SK179499A3 - The use of insulin sensitiser and alpha-glucosidase inhibitive antihyperglycaemic agent - Google Patents

The use of insulin sensitiser and alpha-glucosidase inhibitive antihyperglycaemic agent Download PDF

Info

Publication number
SK179499A3
SK179499A3 SK1794-99A SK179499A SK179499A3 SK 179499 A3 SK179499 A3 SK 179499A3 SK 179499 A SK179499 A SK 179499A SK 179499 A3 SK179499 A3 SK 179499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
comprises administering
dione
benzyl
Prior art date
Application number
SK1794-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Gordon Giles
Norman John Lewis
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9712865.6A external-priority patent/GB9712865D0/en
Priority claimed from GBGB9806708.5A external-priority patent/GB9806708D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK179499A3 publication Critical patent/SK179499A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia inzulínového senzibilizátora a a-glukozidázovej inhibičnej antihyper-glykémickej látky na liečbu diabetes mellitus, najmä od inzulínu nezávislej diabetes (NIDDM, diabetes II. typu), a stavov spojených s diabetes mellitus.
Doterajší stav techniky
V liečbe NIDDM (II. typu diabetes) sa bežne používajú a-glukozidázové inhibičné antihyperglykémické látky ako je akarbóza (v pôvodnom texte: acarbose), emiglitát (emiglitate) a miglitol (miglitol).
Prihláška európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 306 228 sa týka určitých tiazolidíndiónových derivátov u ktorých sa uvádza, že majú antihyperglykémické a hypolipidémické účinky. Jeden špecifický tiazolidíndión, zverejnený v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (v ďalšom texte označený ako zlúčenina (I)). W094/05 659 zverejňuje niektoré soli zlúčeniny (I), vrátane maleátu, v príklade 1.
Zlúčenina (I) je príkladom skupiny anti-hyperglykémických látok známych ako inzulínové senzibilizátory. Zlúčenina (I) je potom tiazolídíndiónový inzulínový senzibilizátor.
Prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 330 332, 0 528 734, 0 508 740; prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a patenty USA čísla 5 104 888 a 5 478 852 tiež zverejňujú niektoré tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory.
Ďalšia skupina zlúčenín, všeobecne hodnotená ako látky s inzulínovým senzibilačným účinkom sú látky charakterizované zlúčeninami, ktoré sú zverejnené
-2v medzinárodných prihláškach patentov s číslami zverejnení WO93/21 166 a WO94/01 420. Tieto zlúčeniny sú v tomto texte označené ako acyklické inzulínové senzibilizátory. Ďalšie príklady acyklických inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v patente USA 5 232 945 a v medzinárodných prihláškach patentov, čísla zverejnení WO92/03 425 a WO91/19 702.
Príklady ďalších inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v prihláške európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 533 933, prihláške japonského patentu pod číslom zverejnenia 05 271 204 a v patente USA 5 264 451.
Hore uvedené publikácie sa zahŕňajú do tohto textu týmito odkazmi.
V súčasnosti sa celkom neočakávane ukázalo, že zlúčenina (I) v kombinácii s α-glukozidázovou inhibičnou antihyperglykémickou látkou mimoriadne výhodne účinkuje pri ovládaní glykémie, s minimálnymi vedľajšími nepriaznivými účinkami. Taká kombinácia je preto mimoriadne užitočná na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu cukrovky a stavov, súvisiacich s diabetes mellitus.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I) a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej na výrobu liečiva na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus, u cicavcov, napríklad u človeka; uvedené použitie zahŕňa podávanie účinného, netoxického a farmaceutický prípustného množstva inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I) a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej.
Uvedené použitie zahŕňa alebo súčasné podávanie inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky spoločne, alebo ich postupné podávanie za sebou.
Spoločné podávanie zahŕňa podávanie farmaceutického prostriedku, ktorý zahŕňa inzulínový senzibilizátor, napríklad zlúčeninu (I), spolu s a-glukozidázovou inhibičnou antihyperglykémickou látkou, alebo podávanie, v podstate súčasné, samostatných prostriedkov každej z účinných látok.
-3Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa použitie inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky na výrobu farmaceutického prostriedku na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus.
Ďalšie vhodné tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory zahŕňajú (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2/-/-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión (troglitazón), 5-[4-[(1-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (ciglitazón), 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (pioglitazón), alebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2l4-dión (englitazón).
Vhodná α-glukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka je akarbóza (acarbose).
Ďalšie výhodné α-glukozidázové inhibičné antihyperglykémické látky sú emiglitát (emiglitate) a miglitol (miglitol).
V jednom uskutočnení použitie zahŕňa podávanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 2 až 4, 4 až 8, alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I) za deň.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 4 až 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
-4Je pochopiteľné, že inzulínový senzibilizátor, napríklad zlúčenina (I) a aglukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka sa podávajú vo farmaceutický prípustnej forme, vrátane farmaceutický prípustných derivátov, ako sú napríklad farmaceutický prípustné soli, estery a ich solváty, relevantných farmaceutických účinných látok. V niektorých prípadoch sa v tomto texte používa názov relevantného α-glukozidázového inhibítora, ktorý môže súvisieť s príslušnou farmaceutickou formou príslušnej účinnej látky; je zrejmé, že v rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté všetky farmaceutický prípustné formy uvedených účinných látok ako takých.
Výhodné, farmaceutický prípustné formy inzulínových senzibilátorov zahŕňajú formy, opísané v hore uvedených publikáciách.
Výhodné, farmaceutický prípustné formy zlúčeniny (I) zahŕňajú formy, opísané v EP 0 306 228 a WO9405 659, najmä formy farmaceutický prípustných solí. Výhodná, farmaceutický prípustná soľ je maleát.
Výhodné, farmaceutické prípustné solvátované formy zlúčeniny (I) zahŕňajú solvátové formy opísané v EP 0 306 228 a WO94/05 659, najmä hydráty.
Výhodné, farmaceutický prípustné formy α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky závisia od použitej látky, pričom zahŕňajú známe, farmaceutický prípustné formy vybraných zlúčenín. Uvedené deriváty, alebo odkazy na ne možno nájsť v základných referenčných príručkách ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).
Inzulínové senzibilizátory možno pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi uvedenými v hore citovaných publikáciách, ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Zlúčenina (I), alebo jej farmaceutický prípustná soľ, alebo jej farmaceutický prípustný solvát sa môže pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi zverejnenými v EP 0 306 228 a WO94/05 659. Zverejnenia EP 0 306 228 a WO94/05 659 sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Zlúčenina (I) môže jestvovať v jednej alebo viacerých tautomérnych formách; všetky také formy sú zahrnuté do výrazu zlúčenina (I), či sa jedná o jednotlivé tautomérne formy, alebo o ich zmesi. Zlúčenina (I) má chirálny uhlíkový atóm a
-5preto môže jestvovať až v dvoch stereoizomérnych formách; výraz zlúčenina (I) zahŕňa všetky izomérne formy, či sa jedná o jednotlivé izoméry alebo o zmesi izomérov, vrátane racemátov.
Príslušnú α-glukozidázovú antihyperglykémickú látku možno pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi, ktoré možno nájsť alebo odkazy na ne v základných referenčných príručkách ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany), alebo ako sú opísané v hore uvedených publikáciách.
Výraz stav spojený s diabetes mellitus tu znamená také stavy, ktoré sú v spojení s pre-diabetickým stavom, stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus a stavy komplikácií spojených s diabetes mellitus.
Výraz stav spojený s pre-diabetickým stavom zahŕňa stavy ako je inzulínová rezistencia vrátane dedičnej inzulínovej rezistencie, porušená glukózová tolerancia a hyperinzulinémia.
Výraz stav spojený s vlastnou diabetes mellitus zahŕňa hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu, vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezitu. Ďalšie stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hypertenziu a srdcovocievne choroby, najmä aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezistenciou. Stavy spojené s inzulínovou rezistenciou zahŕňajú polycystový ovariálny syndróm, steroidmi vyvolanú inzulínovú rezistenciu a tehotenskú diabetes.
Komplikácie spojené s diabetes mellitus zahŕňajú obličkové ochorenia, najmä choroby obličiek spojené s diabetes II. typu, neuropatiu a retinopatiu.
Obličkové ochorenia spojené s II. typom diabetes zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomerulárnu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a posledný stupeň choroby obličiek.
Výraz farmaceutický prípustný sa tu používa tak, že zahŕňa humánne aj veterinárne použitie; napríklad výraz farmaceutický prípustný zahŕňa veterinárne prípustnú zlúčeninu.
Aby sa predišlo nesprávnemu pochopeniu vyjadrovania skalárnych veličín, vrátane mg množstiev zlúčeniny (I) v farmaceutický prípustnej forme, skalárne
-6množstvo sa vzťahuje k zlúčenine (I) per se; napríklad 2 mg zlúčeniny (I) vo forme maleátu (adičnej soli) je také množstvo maleátovej soli zlúčeniny (I), ktoré obsahuje 2 mg zlúčeniny (I).
Diabetes mellitus výhodne znamená II. typ diabetes.
Mimoriadne priaznivý účinok pri ovládanie glykémie liečbou podľa tohto vynálezu, zistený pri porovnávacích skúškach sa javí ako synergický účinok, účinok je vyšší ako súčet účinkov jednotlivých účinných látok.
Ovládanie glykémie možno charakterizovať bežnými spôsobmi, napríklad stanovovaním typicky používaného glykémického indexu, napríklad hladiny plazmového cukru pri diéte alebo glykozylovaného hemoglobínu (Hb A 1c). Uvedené ukazovatele sa stanovujú bežnými postupmi, napríklad postupmi, ktoré opisuje Tuescher A., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobín Measurements, Clinical Products 1988.
Vo výhodnom uskutočnení je úroveň dávkovania každej z účinných látok pri použití na liečbu podľa tohto vynálezu nižšia, ako by sa vyžadovala na rovnaké ovládanie glykémie v prípade iba súčtu účinku jednotlivých látok.
Ukazuje sa, že liečba podľa tohto vynálezu spôsobuje tiež zlepšenie (v porovnaní s účinkom jednotlivých látok) hladín vyšších glykozylačných konečných produktov (AGE), leptínu a lipidov v sére, vrátane celkového cholesterolu, HDLcholesterolu, LDL-cholesterolu, vrátane zlepšenia aj pomerného zastúpenia uvedených látok.
V spôsobe podľa tohto vynálezu sa účinné látky výhodne podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov. Ako už bolo uvedené, farmaceutické prostriedky môžu zahŕňať obidve liečiva alebo iba jedno z uvedených liečiv.
Jedno uskutočnenie tohto vynálezu môže podľa uvedeného zahŕňať farmaceutický prostriedok, pozostávajúci z inzulínového senzibilizátora, ako je zlúčenina (I) v množstve najmä 2 až 12 mg, α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky a farmaceutický prípustného nosiča pre uvedené účinné látky.
Uvedené farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním inzulínového senzibilizátora, ako je zlúčenina (I), v množstve najmä 2 až 12 mg, aglukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky a farmaceutický prípustného nosiča pre uvedené účinné látky.
-7Farmaceutický prostriedok sa zvyčajne upraví tak, aby bol vhodný na orálne podávanie. Môže sa ale upraviť na iné spôsoby podávania, napríklad na parenterálne podávanie, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.
Farmaceutické prostriedky môžu byť v liekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, granulátov, pastiliek, čapíkov, rekonštitučných práškov, alebo vo forme tekutých preparátov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Aby sa dosiahla spoľahlivosť pri podávaní liečiva bude výhodné, ak farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu bude vo forme jednotkovej dávky.
Liekovou formou jednotkových dávok na orálne podávanie môžu byť tablety alebo kapsuly a farmaceutický prostriedok môže obsahovať bežne používané pomocné látky a prísady ako sú spojivá, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie mazivá, napríklad stearan horečnatý; rozvoľňovadlá, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodná soľ glykolátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prípustné zmáčadlá, napríklad laurylsulfát sodný.
Uvedené farmaceutické prostriedky sú výhodne vo forme jednotkovej dávky v množstve, ktoré zodpovedá príslušnej dennej dávke.
Vhodné jednotkové dávky zlúčeniny so vzorcom (I) zahŕňajú 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11 alebo 12 mg zlúčeniny (I).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať 1 krát až 6 krát denne, najvýhodnejšie ale jedenkrát až dvakrát denne.
Jednotlivé dávky zlúčeniny (I) sú 2 mg.deň'1, 4 mg.deň'1, vrátane 2 mg dvakrát denne, a 8 mg.deň'1, vrátane 4 mg dvakrát denne.
Vhodné jednotkové dávky inzulínového senzibilátora alebo a-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky zahŕňajú dávky týchto zlúčenín tak, ako sa tu opisujú alebo ako sú určené v základných príručkách ako je British a US Pharmacopoieas, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31st Edition, strana 341 a strany tam uvedené), alebo v tomto texte uvedených publikáciách.
-8Typická denná dávka akarbózy je v rozmedzí od 50 do 600 mg, napríklad 100 mg alebo 200 mg za deň.
Tuhé orálne farmaceutické prostriedky možno pripraviť bežne používanými spôsobmi miešania, plnenia alebo tabletovania. Pri použití veľkého podielu plnív možno na rozmiešanie účinnej látky vo farmaceutickom prostriedku operáciu miešania opakovať. Tieto operácie sú v odbore bežne známe. Tablety možno obaľovať spôsobmi, ktoré sú v farmaceutickom odbore dobre známe, najmä povlakmi, ktoré sa rozpúšťajú v črevnom trakte.
Orálne tekuté liečivé prípravky môžu mať formu napríklad emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu mať formu suchých prípravkov na rekonštitúciu (pred použitím) vo vode, alebo inom vhodnom nosiči. Tieto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady ako sú dispergátory, napríklad sorbitoi, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgátory, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu, alebo arabská guma; nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery ako napríklad estery glycerolu, propylénglykol, alebo etanol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; ak sa vyžaduje, môžu obsahovať bežne používané chuťové látky a/alebo farbivá či pigmenty.
Tekuté jednotkové dávkové formy na parenterálne podávanie sa pripravia z uvedených účinných zlúčenín a sterilného nosiča; v závislosti od zvolenej koncentrácie môžu byť účinné látky rozpustené alebo suspendované v nosiči. Pri príprave roztokov sa účinná zlúčenina rozpustí vo vode na injekcie, pred plnením do vhodnej ampulky alebo liekovky a uzavretím sa sterilizuje filtráciou. V nosiči sa výhodne môžu rozpustiť adjuvantá, napríklad miestne anestetikum, konzervačné a tlmivé látky. Na zvýšenie stálosti sa farmaceutické prostriedky môžu po plnení vymrazovať a voda sa odstráni vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ale s tým, že zlúčenina (I) sa miesto rozpúšťania v nosiči suspenduje a sterilizácia sa nemôže vykonať filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať vystavením zlúčeniny účinku etylénoxidu pred dispergovaním v
-9sterilnom nosiči. Do nosiča sa výhodne zahrnie povrchovo aktívna látka, aby sa uľahčilo rovnorodé rozptýlenie zlúčeniny v suspenzii.
Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať od 0,01 % do 99 % (hmotnostne) výhodne od 10 do 60 % (hmotnostných) účinnej zložky v závislosti od spôsobu podávania.
Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky môžu byť balené aj s pripojenými písanými alebo tlačenými pokynmi na používanie.
Farmaceutické prostriedky sa formulujú podľa všeobecných zásad, ako sú zverejnené v základných príručkách ako sú British a US Pharmacopoieas, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31st Edition, strana 341 a strany tam uvedené), alebo v Cosmeticology (Harry, Leonard Hill Books).
Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci inzulínový senzibilizátor ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, α-glukozidázovú inhibičnú antihyperglykémickú látku a farmaceutický prípustný nosič uvedených účinných látok, na použitie ako účinný terapeutický prípravok.
Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci inzulínový senzibilizátor ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, α-glukozidázovú inhibičnú antihyperglykémickú látku a farmaceutický prípustný nosič uvedených účinných látok, na použitie v liečbe diabetes mellitus, najmä typu II diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus.
Rozsah 2 až 4 mg zahŕňa rozsah 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4, 2,8 až 4, 2,9 až 4, alebo 3 až 4 mg.
Rozsah 4 až 8 mg zahŕňa rozsah 4,1 až 8,4,2 až 8, 4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8,4,7 až 8,4,8 až 8,4,9 až 8, 5 až 8, 6 až 8, alebo 7 až 8 mg.
Rozsah 8 až 12 mg zahŕňa rozsah 8,1 až 12, 8,2 až 12, 8,3 až 12, 8,4 až 12,
8,5 až 12, 8,6 až 12, 8,7 až 12, 8,8 až 12, 8,9 až 12, 9 až 12, 10 až 12, alebo 11 až 12 mg.
V uvedených rozsahoch dávok farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu neboli zaznamenané nijaké nepriaznivé toxikologické účinky.
-10Ďalej uvedený príklad bližšie objasňuje vynález, ale v žiadnom smere neobmedzuje rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
Táto štúdia hodnotí, či akarbóza (A) mení farmakokinetiku (Pharmacokinetics, PK) súčasne podávanej zlúčeniny (I). Šestnástim mužským dobrovoľníkom vo veku od 24 do 59 rokov sa orálne podávala zlúčenina (I) v jednej dávke 8 mg v deň 1, nasledovalo 7 dní opakovaného podávania (spolu 100 mg, s jedlom). V 8. deň sa jedna orálna dávka zlúčeniny (I) podala spolu s rannou dávkou A. Porovnávali sa farmakokinetické profily zlúčeniny (I) a látky A v 1. a 8. dni. Súčasné podávanie zlúčeniny (I) a A boli bezpečné a dobre znesiteľné. Vyhodnocovali sa PK údaje (na úrovni 95 % intervalu spoľahlivosti) pomeru zlúčenina (I) + A: zlúčenina (I) samotná.
Parameter [jednotka] zlúčenina (I) samotná zlúčenina (I) + A
AUC(0 až inf.) [ng.h.mľ1] 2 793 (571) 2 502 (755)
C max. [ng.mľ1] 428 (86) 451 (141)
T max’ [hodiny] 1,48 (0,97 až 5,95) 1,24 (0,95 až 3,98)
T1/2 [hodiny] 4,93 (0,78) 3,79 (0,78)
* uvádzajú sa: medián (interval)
Absorpcia zlúčeniny (I) (C max a T max) nebola ovplyvnená spoločným podávaním s A, ale expozícia zlúčeniny (I) [ AUC(O-inf)] sa znížila priemerne o 12 % (PE 0,88[0,79, 0,98]) v priebehu podávania zlúčeniny (I) spolu s A a bola sprevádzaná približne jednohodinovým znížením T1/2. Zdá sa, že akarbóza trocha zvyšuje pokles zlúčeniny (I), hoci zmeny sú malé a nie sú klinicky významné. Z uvedeného vyplýva záver, že zlúčeninu (I) možno podávať spoločne s akarbózou
-11 bez nepriaznivého ovplyvňovania farmakokinetiky zlúčeniny (I) a jej potenciálneho klinického prínosu.
Farmaceutické prostriedky zlúčeniny (I)
A) Príprava koncentrátu
Približne 2/3 monohydrátu laktózy sa preosialo vhodným sitom a zmiešalo s mletým maleátom zlúčeniny (I). Vhodným sitom sa preosiali sodná soľ glykolátu škrobu, hydroxypropyl metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza a zvyšok laktózy a pridali sa do zmesi. Zmes sa dokonale zmiešala. Výsledná zmes sa granulovala za vlhka pomocou čistenej vody. Vlhký granulát sa potom preosial a sušil vo fluidnej sušiarni a vysušený granulát sa preosial ďalším sitom a nakoniec homogenizoval.
Látkové zloženie granulovaného koncentrátu:
Zložka farmaceutického prostriedku Množstvo (%)
Mletá zlúčenina (I) ako soľ s kyselinou maleínovou 13,25 (čistého maleátu)
sodná soľ glykolátu škrobu 5,00
hydroxypropyl metylcelulóza 2910 5,00
Mikrokryštalická celulóza 20,0
Monohydrát laktózy, bežná akosť do 100
čistená voda *
* voda počas spracovania unikne
B) Formulácia koncentrátu do tabliet
Granulát, pripravený v A) sa vložil do miešača. Do miešača sa pridali asi 2/3 preosiatej laktózy; vhodným sitom sa preosiali mikrokryštalická celulóza, sodná soľ glykolátu škrobu, stearan horečnatý a zvyšok laktózy a pridali sa do miešača. Zmes sa dokonale premiešala. Získaná zmes sa potom lisovala rotačným lisovacím
- 12zariadením na určenú hmotnosť 150 mg pre 1, 2 a 4 mg tablety a na hmotnosť 300 mg pre 8 mg tablety.
Pripravené jadro tablety sa potom prenieslo do obaľovača tabliet. Materiál sa predhrial teplým vzduchom (približne 65 °C) a pokryl filmom tak, aby sa hmotnosť tablety zvýšila o 2 až 3,5 %.
sila tabliet (farmakologicky) 1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg
účinná zložka: zlúčenina (I), koncentrát maleátového granulátu množstvo (mg na tabletu)
10,00 20,00 40,00 80,00
ďalšie zložky:
sodná soľ glykolátu škrobu 6,96 6,46 5,46 10,92
mikrokryštalická celulóza 27,85 25,85 21,85 43,70
monohydrát laktózy 104,44 96,94 81,94 163,88
stearan horečnatý 0,75 0,75 0,75 1,50
hmotnosť jadra tablety spolu 150,0 150,0 150,0 300,0
vodný obaľovací materiál 4,5 4,5 4,5 9,0
hmotnosť obalenej tablety spolu 154,5 154,5 154,5 309,0
Pv

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie inzulínového senzibilizátora a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky na výrobu liečiva na liečbu diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus u cicavcov.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom α-glukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka je akarbóza, emiglitát alebo miglitol.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, v ktorom α-glukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka je akarbóza.
  4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorom inzulínový senzibilizátor je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - zlúčenina (I).
  5. 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I).
  6. 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 4, 4 až 8, alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I).
  7. 7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I).
  8. 8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 4 až 8 mg zlúčeniny (I).
  9. 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I).
  10. 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I).
  11. 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I).
  12. 12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny (I).
  13. 13. Použitie podľa nároku 1, v ktorom inzulínový senzibilizátor je (+)-5-((4[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2/-/-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión - troglitazón,
    5-(4-((1 -metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - ciglítazón, 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - pioglitazón, alebo
    5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión - englitazón, alebo ich farmaceutický prípustné formy.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inzulínový senzibilizátor, α-glukozidázovú inhibičnú antihyperglykémickú látku a farmaceutický prípustný nosič pre uvedené účinné látky.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že α-glukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka je akarbóza, emiglitát alebo miglitol.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že α-glukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka je akarbóza.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 14 až 16, v y značujúci sa tým, že inzulínový senzibilizátor je zlúčenina (I).
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 17, vyzná č u j ú c i sa tým, že obsahuje 2 až 12 mg zlúčeniny (I).
  19. 19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14 na použitie ako účinná terapeutická látka.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14 na použitie na liečbu diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14, 20 alebo
    21,vyznačujúci sa tým, že inzulínový senzibilizátor je (+)-5-((4-((3,4dihydro-6-hydroxy-2l5,7,8-tetrametyl-2F/-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4tiazolidíndión - troglitazón,
    5-(4-((1 -metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - ciglitazón, 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - pioglitazón, alebo
    5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión - englitazón, alebo ich farmaceutický prípustné formy.
SK1794-99A 1997-06-18 1998-06-15 The use of insulin sensitiser and alpha-glucosidase inhibitive antihyperglycaemic agent SK179499A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712865.6A GB9712865D0 (en) 1997-06-18 1997-06-18 Novel method of treatment
GBGB9806708.5A GB9806708D0 (en) 1998-03-27 1998-03-27 Novel method
PCT/EP1998/003691 WO1998057635A1 (en) 1997-06-18 1998-06-15 Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK179499A3 true SK179499A3 (en) 2000-11-07

Family

ID=26311746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1794-99A SK179499A3 (en) 1997-06-18 1998-06-15 The use of insulin sensitiser and alpha-glucosidase inhibitive antihyperglycaemic agent

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0975343A1 (sk)
JP (1) JP2001523271A (sk)
KR (1) KR20010013845A (sk)
CN (1) CN1274282A (sk)
AP (1) AP9901720A0 (sk)
AR (2) AR014881A1 (sk)
AU (1) AU8799998A (sk)
BG (1) BG103966A (sk)
BR (1) BR9810186A (sk)
CA (1) CA2294134A1 (sk)
CO (1) CO4940453A1 (sk)
DZ (1) DZ2519A1 (sk)
EA (1) EA200000040A1 (sk)
IL (1) IL133138A0 (sk)
MA (1) MA26510A1 (sk)
NO (1) NO996270D0 (sk)
NZ (1) NZ501345A (sk)
OA (1) OA11631A (sk)
PE (1) PE89199A1 (sk)
PL (1) PL337577A1 (sk)
SK (1) SK179499A3 (sk)
TR (1) TR199903072T2 (sk)
UY (1) UY25051A1 (sk)
WO (1) WO1998057635A1 (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ3155A1 (fr) 1999-04-23 2000-11-02 Smithkline Beecham Plc Nouvelle composition pharmaceutique.
JP4590159B2 (ja) 2001-04-04 2010-12-01 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド グルコース再吸収阻害剤およびｐｐａｒモジュレーターを含んで成る併用療法
WO2002080935A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
FR2832930A1 (fr) * 2001-12-03 2003-06-06 Lipha Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete
JP2004067575A (ja) * 2002-08-06 2004-03-04 Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd 糖尿病治療薬効果促進剤
CN101121004B (zh) * 2006-08-08 2010-07-21 鲁南制药集团股份有限公司 含有胰岛素增敏剂和米格列醇的药物组合物
CN101584688B (zh) * 2008-05-24 2010-11-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物
CN101584705B (zh) * 2008-05-24 2010-10-27 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0601001T3 (da) * 1991-08-26 1997-10-20 Upjohn Co Flydende næringsmiddelprodukt indeholdende 3-guanidinopropionsyre.
US5917052A (en) * 1994-09-28 1999-06-29 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemic agent from cryptolepis
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
BG103966A (bg) 2000-07-31
TR199903072T2 (xx) 2000-07-21
JP2001523271A (ja) 2001-11-20
MA26510A1 (fr) 2004-12-20
CN1274282A (zh) 2000-11-22
AU8799998A (en) 1999-01-04
DZ2519A1 (fr) 2003-02-01
BR9810186A (pt) 2000-08-08
AP9901720A0 (en) 1999-12-31
PE89199A1 (es) 1999-10-23
AR014881A1 (es) 2001-04-11
WO1998057635A1 (en) 1998-12-23
EP0975343A1 (en) 2000-02-02
CA2294134A1 (en) 1998-12-23
IL133138A0 (en) 2001-03-19
AR013352A1 (es) 2000-12-27
PL337577A1 (en) 2000-08-28
NO996270L (no) 1999-12-17
KR20010013845A (ko) 2001-02-26
NO996270D0 (no) 1999-12-17
NZ501345A (en) 2001-10-26
EA200000040A1 (ru) 2000-08-28
OA11631A (en) 2004-11-22
UY25051A1 (es) 2000-09-29
CO4940453A1 (es) 2000-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK179299A3 (en) Use of insulin sensitiser and a biguanide antihyperglycaemic agent
US20050059706A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
SK592000A3 (en) USE OF INSULIN SENSITISER, INSULIN SECRETAGOGUE PROMOTOR ANDì (54) BIGUANIDE ANTIHYPERGLYCAEMIC AGENT FOR THE TREATMENT OF
JP2005247865A (ja) チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療
SK179399A3 (en) Use of insulin sensitiser and an insulin
SK179499A3 (en) The use of insulin sensitiser and alpha-glucosidase inhibitive antihyperglycaemic agent
US20050054687A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
SK286028B6 (sk) Farmaceutický prostriedok a jeho použitie
SK612000A3 (en) Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition
US20020045649A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20030073645A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
MXPA99012078A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
SK5322000A3 (en) Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
MXPA99012098A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
NZ520542A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU1011902A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
UA68352C2 (en) Method for treatment of diabetes mellitus with thiazolidin and metformin
MXPA00003634A (en) Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
CA2549864A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin