SK168990A3

SK168990A3 - Diagnostic agent

Info

Publication number: SK168990A3
Application number: SK168990A
Authority: SK
Inventors: Gyozo Janoki; Eva Barbarics; Janos Harangi; Jeno Lang; Janos Lazar; Endre Lorinczi
Original assignee: Orszagos Frederic Joliot Curie
Priority date: 1990-04-04
Filing date: 1990-04-04
Publication date: 1999-01-11
Also published as: CZ284400B6; SK279625B6; CZ168990A3

Description

Diagnostický prostriedok

Oblasť techniky

Vynález sa týka diagnostického prostriedku vhodného pre značenie ^99mTc na báze aduktu kovovej soli a izokyanoéteru.

Doterajší stav techniky

Z doterajšieho stavu techniky je známe, že technéciové soli izokyanoéterov vo forme komplexov všeobecného vzorca I [ (CN-R-OR') ₆ ^mTc]⁺A· (I), v ktorom

R znamená alkylénovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, na ktorú je prípadne pripojený substituent zo skupiny zahŕňajúcej halogény, fenylovú skupinu alebo halogénfenylovú skupinu,

R' je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

A' predstavuje jednoväzbový anión alebo jeden ekvivalent viacväzbového aniónu, môžu byť výhodne použité na účely izotopovej diagnostiky, najmä pri zisťovaní porúch myokardu. Na tento účel sa najčastejšie používajú soli alebo komplexy C1-C4 alkyľ izokyanotechnéciových (I) katiónov, pričom v tomto smere je možné napríklad odkázať na publikácie: Int. J. Nucl. Med. Biol. 11, 225 (1984); J. Nucl. Med. 25, 1350 (1984); Eur. J. Nucl. Med. 12, 219 (1986); J. Nucl. Med. 27, 404 (1986).

Tieto značené soli alebo komplexy sa pripravujú reakciou príslušného izokyanoéteru všeobecného vzorca II

CN - R - OR' (II), v ktorom majú R a R'už vyššie uvedený význam, so soľou technécia alebo s jeho komplexom, kde je technécium ^99mTc obsiahnuté v oxidačnom stupni vyššom ako 1, pričom táto reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti redukčného činidla (viď USA patent č. 4 452 774) . Uvedený patent opisuje aj látku na prípravu komplexu všeobecného vzorca I. Túto látku tvorí izokyanoéter všeobecného vzorca II a redukčné činidlo.

Nevýhodou tohto prostriedku, opísaného v USA patente č. 4 452 774, je obťažná manipulácia a skladovanie, pretože väčšina izokyanoéterov všeobecného vzorca II sú prchavé látky.

Ďalej možno poukázať na európsky patent č. EP-A 183 555, podlá ktorého sa nevýhoda vyplývajúca z prchavého charakteru izokyanoéterov odstraňuje tak, že sa na izokyanoétery všeobecného vzorca II pôsobí solou kovu s orbitom 3d a získané adukty izokyanoéter-kovová sol sa použijú v danom prostriedku namiesto samotných izokyanoéterov. Okrem aduktu obsahuje tento prostriedok ešte redukčné činidlo. V patente EP-A č. 183 555 sa opisuje použitie solí Zn, Cd, Hg, Ga, In, TI, Sn, Pb a Bi, zatial čo použitie solí Cu, Mo, Pd, Co, Ni, Cr a Rh je opísané v patente č. EP-A 233 368. V obidvoch uvedených patentoch sa uvádza, že druhý ión nemá rozhodujúci význam a okrem toho je možné miesto kovových solí použiť komplex kovov.

Pri príprave rádiodiagnostického komplexu sa prostriedok podlá vyššie uvedených zverejnených európskych patentových prihlášok nechá reagovať, podobne ako pri dosiaľ známych postupoch, so soľou alebo komplexom technécia, ktoré obsahujú technécium ^99mTc v oxidačnom stupni vyššom ako 1. Táto reakcia sa uskutočňuje vo vodnom prostredí za zvýšenej teploty.

Vyššie uvedenými postupmi opísanými v EP-A č. 183 5S5 a č. 233 368 možno odstrániť vyššie uvedené ťažkosti, ktoré vznikajú v súvislosti s manipuláciou a skladovaním uvedeného prostriedku. Nevýhodou je však skutočnosť, že ak diagnostický prostriedok, ktorý obsahuje redukčné činidlo a adukt izokyanoéteru a kovovej soli, reaguje so zdrojom iónu ^99mTc, získa sa rádiodiagnostická komplexná látka s nevhodnou stabilitou. Túto skutočnosť je možné pripísať faktu, že izokyanoéterové ligandy viazané na ión ^99mTc sa pomerne rýchlo rozkladajú a tak už niekoľko hodín po príprave rádiodiagnostickej komplexnej látky je množstvo ligandov nesúcich rádioaktívny ión nedostatočné na uskutočnenie diagnostického merania.

Cieľom vynálezu je nájsť taký diagnostický prostriedok, ktorý by pri reakcii so zdrojom iónu ^99raTc netvoril rádiodiagnostickú komplexnú látku nestabilného charakteru, ale naopak, aby bola vytvorená rádiodiagnostická komplexná látka stabilného charakteru počas dlhej pracovnej doby, to znamená, u ktorej by bol rozklad izokyanoéterových ligandov značne oddialený.

Podstata vynálezu

Podlá uvedeného vynálezu sa zistilo, že uvedené požiadavky spĺňa diagnostický prostriedok známeho zloženia, obsahujúci adukt izokyanoéter-kovová soľ a redukčné činidlo, ktorý je doplnený ochranným koloidom tvoreným sacharidom a/alebo amino;__kyselinou vzorca H₂N-(CH₂)_nCOOH, kde n je celé číslo od 1 do 4, spolu s pufrom a antioxidantom.

Podstata diagnostického prostriedku pre značenie ^99mTc obsahujúceho adukt kovovej soli a izokyanoéteru všeobecného vzorca II

CN - R -OR' (II), v ktorom R znamená alkylénovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s prípadne pripojeným substituentom vybraným zo skupiny, ktorá zahŕňa atómy halogénu# fenylovú skupinu alebo halogénfenylovú skupinu, a

R' je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo zmes takýchto aduktov a 0,03 až 1,0 hmotnostný diel redukčného činidla, vztiahnuté na hmotnosť aduktu, podlá uvedeného vynálezu spočíva v tom, že ďalej obsahuje 0,5 až 5 hmotnostných dielov antioxidantu, vztiahnuté na hmotnosť aduktu, aspoň 10 hmotnostných dielov sacharidu a/alebo aminokyseliny vzorca

H₂N- (CH₂) _n-COOH kde n je celé číslo od 1 do 4, a pufer v množstve, ktoré je nutné na dosiahnutie hodnoty pH medzi 4 a 6 pri rozpustení tohto prostriedku vo vode.

Vo výhodnom uskutočnení obsahuje tento diagnostický prostriedok podlá vynálezu ako uvedenú aminokyselinu glycín.

Adukt izokyanoéter-kovová sol, ktorý je prítomný v tomto diagnostickom prostriedku podľa vynálezu, môže byť rovnaký ako vo vyššie citovaných uverejnených európskych patentových prihláškach. Z nich sú predovšetkým výhodné Cu(I)-tetrafluórborátové adukty izokyanoéterov všeobecného vzorca II. Termín adukt izokyanoéter-kovová soľ zahŕňa vo svojom rozsahu taktiež adukty tvorené s kovovými komplexami, opísanými vo vyššie citovaných dokumentoch.

Ako redukčné činidlo môže byť použitá ľubovoľná látka obvykle používaná na redukciu iónov ^99mTc v oxidačnom stupni vyššom ako 1. V tomto smere možno uviesť napríklad dihydrát chloridu cínatého, vínan cínatý, citrónan cínatý, glukonát cínatý, fluorid cínatý, aprotinín cínatý a pyrofosfát cínatý.

Diagnostický prostriedok podľa vynálezu obsahuje ako pufer látku, ktorá pri reakcii uskutočňovanej so zdrojom iónu ^99mTc upravuje pH vodného reakčného prostredia na 4 až 6, výhodne na 4,5 až 5,5. Ako príklad pufrov použiteľných na tento cieľ možno uviesť citrónan sodný, pyrofosfát sodný, glycín, ftaláty draselné a ftalát sodný.

Ako príklady sacharidov, prítomných v diagnostickom prostriedku podľa vynálezu, možno uviesť manitol, glukózu, inozitol, dextrózu a maltózu. Tieto látky hrajú rolu ochranných koloidov a tak zabraňujú skaleniu roztoku používaného na rádiodiagnostické účely, ďalej zvyšujú rozpustnosť málo rozpustných aduktov izokyanoéter-kovová soľ vo vode.

Diagnostický prostriedok podľa vynálezu môže ako antioxidačnú látku obsahovať napríklad penicilamín, cysteín, α-merkaptopropionylglycín, ditiotreitol, glutatión a/alebo kyselinu askorbovú. Väčšina týchto antioxidantov, ako je penicilamín, cysteín, a-merkaptopropionylglycín, ditiotreitol, glutatión, vykazuje taktiež rádioprotektívne účinky. Tieto látky sú vylučované pečeňou a ľadvinami spolu s rádioaktívnou látkou, a tak je možné pri izotopovej diagnostickej skúške značne potlačiť rádioaktívne zaťaženie pacienta. Ak použitý antioxidant nemá rádioprotektívny účinok (takým antioxidačným činidlom je napríklad kyselina askorbová), potom je výhodné k diagnostickému prostriedku pridávať niektorú rádioprotektívnu látku.

Pod kombinovaným vplyvom sacharidu, pufra a antioxidantu, ktoré sú prítomné v diagnostickom prostriedku podía vynálezu, značne vzrastá stabilita rádiodiagnostickej komplexnej látky získanej reakciou s iónom ^99mTc. Podía meraní, ktoré uskutočnili autori uvedeného vynálezu, sa zistilo, že týmto spôsobom sa zvýši stabilita aspoň trojnásobne v porovnaní s rádiodiagnostickou komplexnou látkou pripravenou z diagnostického prostriedku bežného zloženia podía doterajšieho stavu techniky, ktorý obsahuje len redukčné činidlo a adukt izokyanoéter-kovová sol.

Diagnostický prostriedok podía vynálezu možno pripraviť velmi jednoduchým spôsobom a to zmiešaním jednotlivých zložiek. V prípade potreby možno zložky pred zmiešaním previesť do práškovej formy alebo pripraviť zmes zložiek za súčasného rozmelovania (napríklad mletím) .

Ak diagnostický prostriedok podía vynálezu obsahuje aspoň jednu zložku málo rozpustnú vo vode (ako je napríklad zle rozpustný adukt izokyanoéter-kovová sol), potom sa tento prostriedok výhodne pripraví takto: zložka málo rozpustná vo vode sa rozpustí v organickom rozpúšťadle, ostatné zložky sa pridajú k takto získanému roztoku buď ako také, alebo vo forme vodného roztoku a získaná zmes sa lyofilizuje. Tieto operácie sa vykonajú v atmosfére zbavenej kyslíka.

Rádiodiagnostická komplexná látka pre značenie ^99mTc môže byť z diagnostického prostriedku podľa vynálezu pripravená spôsobom opísaným napríklad v citovaných patentoch, napríklad postupmi podľa EP-A 183 555 a 233 308.

Izokyanoétery všeobecného vzorca II používané ako prekurzory pri príprave aduktov izokyanoéter-kovová soľ, prítomné v diagnostickom prostriedku podľa vynálezu, možno pripraviť známymi postupmi, ako je napríklad postup podľa patentu EP-A 233 308 a v odkazoch v tomto patente uvedených. Ale takisto je možné použiť aj ďalšie postupy prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré sú jednoduchšie, pri ich príprave sa používa menej pracovných stupňov, dosahujú sa pri nich vyššie výťažky za miernejších pracovných reakčných podmienok a/alebo sa používajú ľahšie dostupné východiskové látky. Tieto postupy možno zhrnúť nasledujúcim spôsobom:

(a) kyánová zlúčenina všeobecného vzorca HO-R''-CN v ktorom R'' znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, fenylovou skupinou alebo halogénfenylovou skupinou, sa uvedie do reakcie s alkylačným činidlom všeobecného vzorca

R'-X kde R' má vyššie uvedený význam a X je halogén alebo hydroxyskupina, za prítomnosti katalyzátora typu Lewisovej kyseliny, pričom takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca

R'O-R''-CN kde R' a R'' majú už vyššie uvedený význam, sa redukuje komplexným kovovým hydridom, pričom získaný amín všeobecného vzorca

R'O-R-NH₂ kde R a R' majú už vyššie uvedený význam, sa formyluje kyselinou mravčou a získaná formylová zlúčenina sa dehydratuje;

(b) zlúčenina všeobecného vzorca R' '=CH₂ kde R'' má už vyššie uvedený význam, sa uvedie do reakcie s alkoholom všeobecného vzorca R'-OH kde R' má už vyššie uvedený význam, za prítomnosti octanu ortutnatého, pričom získaná zlúčenina všeobecného vzorca

R'O-R-HgOAc kde R a R' majú už vyššie uvedený význam a Ac znamená acetát, sa uvedie do reakcie s alkalickým halogenidom všeobecného vzorca

Alk-Hal kde Alk je atóm alkalického kovu a Hal je halogén s atómovou hmotnosťou vyššou ako 36, získaná zlúčenina všeobecného vzorca

R'O-R-Hg-Hal kde R, R' a Hal majú vyššie uvedený význam, sa nechá reagovať s halogénom vzorca Hal₂, kde Hal má rovnaký význam ako vyššie a získaná zlúčenina všeobecného vzorca

R'O-R-Hal kde R, R' a Hal majú už vyššie uvedený význam,

I sa uvedie do reakcie s kyanidom strieborným a získaná zlúčenina všeobecného vzorca

R'O-R-NC.Ag-Hal kde R, R' a Hal majú už vyššie uvedený význam, sa podrobí pôsobeniu alkalického kyanidu.

Výhodou postupu (a) je to, že poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca R'O-R-NH₂ jednoduchším spôsobom a vo vyššom výťažku ako postupy podlá doterajšieho stavu techniky, čím sa tiež zvýši celkový výťažok procesu. Výhodou postupu (b) je použitie ľahko dostupných surovín a reakčný postup uskutočňovaný za miernych reakčných podmienok.

V prvom stupni postupu (a) možno ako katalyzátor vo forme Lewisovej kyseliny použiť napríklad chlorid zinočnatý alebo chlorid hlinitý. Komplexným kovovým hydridom predstavujúcim redukčné činidlo, ktoré je používané v druhom stupni, môže byť napríklad lítium-alumíniumhydrid alebo bórhydrid sodný. Na formyláciu amínu všeobecného vzorca R'0-R-NH₂ je výhodné použiť nižšie alkylmravčany alebo zmiešaný anhydrid kyseliny mravčej a nižšiu alkánkarboxylovú kyselinu, ako je napríklad reaktívny derivát kyseliny mravčej. Posledným stupňom série reakcií je dehydratácia, ktorú je možné uskutočňovať pomocou bežného dehydratačného činidla, ako je napríklad difosgén, oxychlorid fosforitý, chlorid fosforitý alebo tionylchlorid, za prítomnosti organickej bázy, ako je napríklad pyridín, diizopropylamín alebo trietylamín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Diagnostický prostriedok podľa uvedeného vynálezu, jeho príprava, vlastnosti á charakteristika a príprava východiskových látok budú v ďalšom ilustrované na konkrétnych príkladoch uskutočnenia, ktoré iba bližšie ilustrujú uvedný vynález bez toho, aby ho obmedzovali len na príklady uskutočnenia.

Príklad 1

Príprava 2-metoxy-2-etylbutyrokyánu

Podlá tohto uskutočnenia sa 145 ml vody a 46,0 g (0,94 mol) kyanidu sodného vložilo do banky vybavenej absorbérom HCN, miešadlom, teplomerom a prikvapkávacím lievikom. Do tohto roztoku sa potom pridalo 86,0 g (1,0 mol) dietylketónu a potom sa po kvapkách za chladenia banky ladom pri teplote v rozmedzí od 5 do 10 °C pridalo 252 ml vodného roztoku kyseliny sírovej s koncentráciou 40 % hmotnostných. Táto zmes sa potom premiešavala pri teplote v rozmedzí od 5 do 10 °C počas ďalších 30 minút. Potom sa fázy rozdelili a oddelená vodná fáza sa dvakrát premyla 100 ml dietyléteru. Premyté fázy sa spojili s organickou fázou, organický roztok sa vysušil pomocou bezvodého síranu sodného a potom sa odparil dietyléter a zvyšok sa predestiloval pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získalo 78,0 g 2-hydroxy-2-etylbutyrokyánu (výťažok 69 %) .

Teplota varu: 116,5 °C (5 kPa) .

NMR (CDC1₃) : 1,05 (6H,2CH₃), 1,8 (4H,2CH_Z), 3,45 (ΙΗ,ΟΗ).

Potom sa zmes obsahujúca 56,5 g (0,5 mol) 2-hydroxy-2etylbutyrokyánu získaného vyššie uvedeným postupom, 24 g (0,75 mol) absolútneho metanolu a 68,1 g (0,5 mol) bezvodého chloridu zinočnatého premiešavala 6 hodín pri teplote 60 °C. Takto získaná reakčná zmes sa nechala

I ochladiť pri izbovej teplote a potom sa pridalo 100 ml vody a 100 ml dietyléteru. Jednotlivé fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla štyrikrát 30 ml vody a vodná fáza sa premyla štyrikrát 30 ml dietyléteru. Organické fázy sa spojili, vysušili síranom sodným a potom sa odparil dietyléter a zvyšok sa predestiloval. Týmto spôsobom sa získalo 33,0 g (výťažok 52 %) 2-metoxy-2-etylbutyrokyánu s teplotou varu 147 °C.

NMR (CDC1₃) : 0,96 (6H,2CH₃), 1,76 (4H,2CH₂), 3,36 (3H,OCH₃) .

Príklad 2

Príprava 2-metoxyizobutyrokyánu

Pri uskutočňovaní postupu podía tohto uskutočnenia sa zmes obsahujúca 85 g (1,0 mol) zmesi acetón-kyánhydrín, 48 g (1,5 mol) absolútného metanolu a 136,2 g (1,0 mol) bezvodého chloridu zinočnatého premiešavala 4 hodiny pri teplote 60 °C. Takto získaná reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom sa pridalo 200 ml vody a 200 ml dietyléteru. Vzniknuté fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla štyrikrát 50 ml vody a vodná fáza sa premyla štyrikrát 50 ml dietyléteru. Éterové fázy sa potom spojili, vysušili pomocou síranu sodného, potom sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa predestiloval. Týmto spôsobom sa získalo 73,0 g 2-metoxyizobutyrokyánu (výťažok 74 %) . Teplota varu: 117 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,48 (6H,2CH₃), 3,33 (3H,OCH₃).

Príklad 3

Príprava 2-metoxy-2-metylbutyrokyánu

I

Pri uskutočňovaní postupu podlá tohto príkladu sa zmes obsahujúca 99 g (1,0 mol) 2-hydroxy-2-metylbutyrokyánu, 48 g (1,5 mol) absolútného metanolu a 136,2 g (1,0 mol) bezvodého chloridu zinočnatého premiešavala 5 hodín pri teplote 60 °C. Takto získaná reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom sa pridalo 200 ml vody a 200 ml dietyléteru. Takto získané fázy sa oddelili, organická fáza sa premyla štyrikrát 50 ml vody a vodná fáza sa premyla štyrikrát 50 ml dietyléteru. Takto vzniknuté organické roztoky sa spojili, sušili sa pomocou síranu sodného, dietyléter sa odparil a zvyšok sa predestiloval. Týmto postupom sa získalo 61,0 g 2-metoxy-2-metylbutyrokyánu (výťažok 54 %).

Teplota varu: 135 °C.

NMR (CDC1₃): 0,99 (3H,CH₃), 1,45 (3H,CH₃), 1,74 až 1,79 (2H,CH₂), 3,37 (3H,OCH₃).

Príklad 4

Príprava 2-metoxyizobutylamínu

Podľa tohto uskutočnenia zmes obsahujúca 20,9 g (0,55 mol) lítiumalumíniumhydridu a 600 ml suchého dietyléteru sa za miešania pod dusíkovou atmosférou chladila na teplotu pod 20 ^eC a do tohto roztoku sa potom za chladenia po kvapkách pridávala zmes obsahujúca 49,5 g (0,5 mol) 2metoxyizobutyrokyánu a 100 ml suchého dietyléteru. Potom sa do tejto zmesi najprv pridalo po kvapkách 35 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 10 % hmotnostných a potom 70 ml vody. Takto vzniknutá biela zrazenina sa odstránila prefiltrovaním a potom sa trikrát premyla 50 ml i

dietyléteru. Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a získaný roztok sa sušil pomocou síranu sodného, potom sa odparilo použité rozpúšťadlo a zvyšok sa predestiloval pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získalo 45,3 g 2metoxyizobutylamínu (výťažok 88 %) .

Teplota varu: 58 °C (16 kPa) .

NMR (CDCla) : 1,13 (6H,2CH₃), 1,82 (2H,NH₂), 2,62 (2H,CH₂),

3,19 (3H,OCH₃).

Príklad 5

Príprava 2-metoxy-2-metylbutylamínu

Pri uskutočňovaní postupu podlá tohto príkladu zmes obsahujúca 20,9 g (0,55 mol) lítiumalumíniumhydridu a 600 ml suchého dietyléteru sa za miešania pod dusíkovou atmosférou ochladzovala pod teplotu 20 ’C a do tohto roztoku sa potom za chladenia po kvapkách pridávala zmes obsahujúca 56,5 g (0,5 mol) 2-metylizobutyrokyánu a 150 ml suchého dietyléteru. Takto získaná zmes sa premiešavala ďalších 30 minút a potom sa do tejto zmesi pridalo najprv 35 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 10 % hmotnostných a potom 70 ml vody. Takto vznikla zrazenina bielej farby, ktorá sa odfiltrovala a trikrát premyla 50 ml dietyléteru. Získaný filtrát a premývacie roztoky sa spojili, vysušili pomocou síranu sodného, pričom sa odparil éter a zvyšok sa predestiloval pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získalo 52,6 g 2-metoxy-2-metylbutylamínu (výťažok 90 %).

Teplota varu: 76 °C (13 kPa).

NMR (CDC1₃) : 0,61 (3H,CH₃), 0,85 (3H,CH₃), 1,13 (2H,NH₂),

1,29 (2H,CH₂), 2,41 (2H,CH₂), 2,92 (3H,OCH₃).

Príklad 6

Príprava 2-metoxy-2-etylbutylamínu

Pri uskutočňovaní postupu podlá tohto príkladu zmes obsahujúca 10,5 g (0,275 mol) lítiumalumíniumhydridu a 300 ml suchého dietyléteru sa za miešania pod dusíkovou atmosférou ochladzovala na teplotu pod 20 ’C, pričom sa potom za chladenia do tejto zmesi po kvapkách pridávala zmes obsahujúca 31,75 g (0,25 mol) 2-metoxy-2-etylizobutyrokyánu a 50 ml suchého dietyléteru. Táto zmes sa premiešavala 30 minút pri izbovej teplote a potom sa za chladenia do tejto zmesi najprv pridalo po kvapkách 18 ml roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 10 % hmotnostných a potom 35 ml vody. Týmto spôsobom vznikla biela zrazenina, ktorá sa odfiltrovala a trikrát premyla 25 ml dietyléteru. Týmto spôsobom sa získal filtrát a premývacie roztoky, ktoré sa spojili a spojený podiel sa sušil pomocou bezvodého síranu sodného, potom sa odparil éter a zvyšok sa predestiloval pri zníženom tlaku. Týmto postupom sa pripravilo 29,5 g 2-metoxy-2-etylbutylamínu (výťažok 90 %). Teplota varu: 94 °C (13 kPa) .

NMR (CDC1₃) : 0,78 (6H,2CH₃), 1,04 (2H,NH₂), 1,35 (4H,2CH₂), 2,31 (2H,CH₂), 2,82 (3H,OCH₃).

Príklad 7

Príprava 2-metoxyi zobuty1formamidu

Podlá tohto uskutočnenia sa zmes obsahujúca 43,2 g 2metoxyizobutylamínu (0,42 mol) a 200 ml etylmravčanu (čo je 184,6 g, t.j. šesťnásobok stechiometrického množstva) spracovávala ža varu 16 hodín v autokláve za tlaku 0,8 MPa.

Zvyšný etylmravčan a vzniknutý etanol sa odparili. Týmto postupom sa získalo 55,0 g surového 2-metoxyizobutylformamidu (výťažok 99 %) . Táto látka bola dostatočne čistá pre uskutočnenie ďalšej operácie (dehydratácia).

NMR (CDC1₃) : 1,18 (6H,2CH_a), 3,12 (2H,CH₂), 3,27 (3H,OCH₃), 6,56 (ΙΗ,ΝΗ), 8,18 (1H,HCO).

Príklad 8

Príprava 2-metoxy-2-metylbutylformamidu

Podlá tohto uskutočnenia sa zmes obsahujúca 49,14 g (0,42 mol) 2-metoxy-2-metylbutylamínu a 200 ml etylmravčanu (184,6 g, čo odpovedá šesthásobku stechiometrického množstva) spracovala za varu počas 20 hodín v autokláve za tlaku 0,8 MPa. Zvyšný etylmravčan a vzniknutý etanol sa odparili. Týmto spôsobom sa získalo 60,4 g surového 2metoxy-2-metylbutylformamidu (výťažok 99 %) . Táto látka bola dostatočne čistá pre ďalšiu operáciu (dehydratáciu).

Príklad 9

Príprava 2-metoxy-2-etylbutylformamidu

Podlá tohto uskutočnenia sa zmes obsahujúca 27,5 g 2metoxy-2-etylbutylamínu (0,21 mol) a 100 ml etylmravčanu (92,3 g, čo odpovedá šesťnásobku stechiometrického množstva) spracovala za varu počas 24 hodín v autokláve za tlaku 0,8 MPa. Zvyšný etylmravčan a vzniknutý etanol sa odparili. Týmto spôsobom sa získalo 33,1 g surového 2metoxy-2-etylbutylformamidu (výťažok 99 %). Táto látka bola dostatočne čistá pre uskutočnenie ďalšej operácie (dehydratácia).

Príklad 10

Príprava 2-metoxyizobutylizokyánu

Pri uskutočňovaní postupu podlá tohto príkladu 76,7 g (0,5 mol) oxychloridu fosforitého sa za miešania a chladenia na teplotu 0 ^eC pridávalo po kvapkách do zmesi 52,4 g 2-metoxyizobutylformamidu (0,4 mol), 101,2 g (1 mol) diizopropylamínu a 300 ml dichlórmetánu. Potom sa do tejto zmesi pridal roztok obsahujúci 75 g uhličitanu sodného v 300 ml vody. Takto vzniknuté fázy sa rozdelili, pričom vodná fáza sa trikrát premyla 100 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyla trikrát 150 ml vody. Organické roztoky sa potom spojili, sušili pomocou síranu sodného a použité rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa predestiloval pri zníženom tlaku. Týmto postupom sa získalo 35,2 g 2metoxyizobutylizokyánu (výťažok 78 %) .

Teplota varu: 64 °C (3 kPa) .

NMR (CDC1₃) : 1/24 (6H,2CH₃), 3,23 (3H,OCH₃), 3,35 (2H,CH₂) .

Príklad 11

Príprava 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu

Podlá tohto uskutočnenia sa 76,6 g (0,5 mol) oxychloridu fosforitého po kvapkách pridávalo do miešanej a chladenej zmesi obsahujúcej 58 g 2-metoxy-2metylbutyl f ormamidu (0,4 mol), 101,2 g (1 mol)

YJ diizopropylamínu a 300 ml dichlórmetánu pri teplote 2 °C. Potom sa do tejto zmesi za chladenia pridal po kvapkách roztok obsahujúci 75 g uhličitanu sodného v 300 ml vody. Týmto spôsobom sa vytvorili jednotlivé fázy, ktoré sa rozdelili, vodná fáza sa trikrát premyla 100 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyla trikrát 150 ml vody. Organické roztoky sa spojili, vysušili pomocou síranu sodného, použité rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa predestiloval pri zníženom tlaku. Podlá tohto uskutočnenia sa získalo 38,1 g 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu (výťažok 75 %) ·

Teplota varu: 75 °C (3 kPa) .

NMR (CDC1₃) : 0/72 (3H,CH₃), 0,94 (3H,CH₃), 2,37 (2H,CH₂),

3,12 (3H,OCH₃), 3,28 (2H,CH₂) .

Príklad 12

Príprava 2-metoxy-2-etylbutylizokyánu

Pri uskutočňovaní tohto postupu sa 38,35 g (0,5 mol) oxychloridu fosforitého po kvapkách pridávalo do miešanej a chladenej zmesi obsahujúcej 31,8 g (0,2 mol) 2-metoxy-2etylbutylformamidu, 50,6 g (0,5 mol) diizopropylamínu a 150 ml dichlórmetánu pri teplote 4 ’C. Potom sa do tejto zmesi za chladenia po kvapkách pridal roztok obsahujúci 38 g uhličitanu sodného v 150 ml vody. Týmto spôsobom vznikli fázy, ktoré sa rozdelili, vodná fáza sa trikrát premyla 50 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyla trikrát 80 ml vody. Získané organické fázy sa spojili, vysušili pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo sa odparilo, pričom zvyšok sa predestiloval pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získalo 20,6 g 2-metoky-2-etylbutylizokyánu (výťažok 73 %) .

Teplota varu: 87 °C (3 kPa) .

NMR (CDCls) : 0/85 (6H,2CH₃), 2,14 (4H,2CH₂), 2,91 (3H,OCH₃), 3,17 (2H,CH₂).

Príklad 13

Príprava 2-etoxyizobutyrokyánu

Pri uskutočňovaní postupu podlá tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 2 s tým rozdielom, že namiesto absolútneho metanolu sa použilo 69 g absolútneho etanolu (1,5 mol). Podlá tohto uskutočnenia sa získalo 94 g 2-etoxyizobutyrokyánu (výťažok 83 %).

Teplota varu: 124 °C.

Príklad 14

Príprava 2-n-propoxyizobutyrokyánu

Podlá tohto uskutočnenia sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 2 s tým rozdielom, že namiesto absolútneho metanolu sa použilo 99 g absolútneho npropanolu (1,5 mol). Týmto spôsobom sa získalo 102,9 g 2-npropoxyizobutyrokyánu (výťažok 81 %) .

Teplota varu: 129 °C.

Príklad 15

Príprava 2-izopropoxyizobutyrokyánu

Podlá tohto uskutočnenia sa postupovalo rovnakým

I spôsobom ako v príklade 2 s tým rozdielom, že namiesto absolútneho metanolu sa použilo 99 g absolútneho izopropanolu (1,5 mol). Týmto spôsobom sa získalo 97,8 g 2izopropoxyizobutyrokyánu (výťažok 77 %) .

Teplota varu: 127 °C.

Príklad 16

Príprava 2-etoxyizobutylamínu

Podlá tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 4 s tým rozdielom, že namiesto 2metoxyizobutyrokyánu sa použilo 56,5 g 2-etoxyizobutyrokyánu (0,5 mol). Podlá tohto príkladu sa získalo 54,4 g 2-etoxyizobutylamínu (výťažok 93 %).

Teplota varu: 62 °C (16 kPa).

Príklad 17

Príprava 2-n-propoxyizobutylamínu

Pri uskutočňovaní tohto postupu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 4 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutyrokyánu sa použilo 63,5 g 2-npropoxyizobutyrokyánu (0,5 mol). Týmto postupom sa získalo 58,9 g 2-n-propoxyizobutylamínu (výťažok 90 %).

Teplota varu: 66 °C (16 kPa) .

Príklad 18

Príprava 2-i zopropoxyi zobuty1 ami nu

Podlá tohto uskutočnenia sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 4 s tým rozdielom, že namiesto 2metoxyizobutyrokyánu sa použilo 63,5 g 2-izopropoxyizobutyrokyánu (0,5 mol). Podľa tohto príkladu sa získalo 57,0 g 2-izopropoxyizobutylamínu (výťažok 87 %).

Teplota varu: 65 °C (16 kPa) .

Príklad 19

Príprava 2-etoxyizobutylformamidu

Podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 7 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutylamínu sa použilo 49,14 g 2-etoxyizobutylamínu (0,42 mol). Podľa tohto uskutočnenia sa získalo 60,29 g 2etoxyizobutylformamidu (výťažok 99 %).

Príklad 20

Príprava 2-n-propoxyi zobutylformamidu

Postup podľa tohto príkladu sa uskutočňoval rovnako ako v príklade 7 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutylamínu sa použilo 55,02 g 2-n-propoxyizobutylamínu (0,42 mol). Týmto spôsobom sa získalo 66,11 g 2-npropoxyizobutylformamidu (výťažok 99 %) .

Príklad 21

Príprava 2-izopropoxyizobutylformamidu

Postup podlá tohto príkladu sa uskutočňoval rovnako ako v príklade 7 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutylamínu sa použilo 55,02 g 2-izopropoxyizobutylamínu (0,42 mol). Postupom podlá tohto príkladu sa získalo 66,11 g 2-izopropoxyizobutylformamidu (výťažok 99 %).

Príklad 22

Príprava 2-etoxyizobutylizokyánu

Postup podlá tohto príkladu sa uskutočňoval rovnako ako v príklade 10 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutylformamidu sa použilo 58,0 g 2-etoxyizobutylformamidu (0,4 mol). Týmto spôsobom sa získalo 40,64 g 2etoxyizobutylizokyánu (výťažok 80 %).

Teplota varu: 67 °C (3 kPa) .

Príklad 23

Príprava 2-n-propoxyi zobúty1i zo kyánu

Postup podlá tohto príkladu sa uskutočňoval rovnako ako v príklade 10 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutylformamidu sa použilo 63,6 g 2-n-propoxyizobutylformamidu (0,4 mol). Postupom podlá tohto príkladu sa pripravilo 44,0 g 2-n-propoxyizobutylizokyánu (výťažok 78 %) .

Teplota varu: 69 °C (3 kPa) .

Príklad 24

Príprava 2-i zopropoxyi zobutyli zo kyánu

Postup podľa tohto príkladu sa uskutočňoval rovnakým spôsobom ako postup v príklade 10 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutylformamidu sa použilo 63,6 g 2izopropoxyizobutylformamidu (0,4 mol). Postupom podľa tohto príkladu sa pripravilo 43,4 g 2-izopropoxyizobutylizokyánu (výťažok 77 %).

Teplota varu: 67 °C (3 kPa) .

Príklad 25

Príprava aduktu 2-metoxyizobutylizokyano-tetrafluórborát medi

Podľa tohto uskutočnenia sa roztok obsahujúci 2,47 g chloridu meďného (0,025 mol) a 2,65 g tetrafluórborátu sodného (0,025mol) v 60 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol/liter pridal do 11,3 g 2-metoxyizobutyl i zokyánu (0,1 mol). Táto zmes sa potom udržovala dve hodiny na teplote 0 ’C, pričom vzniknuté kryštáliky sa odfiltrovali, premyli vodou a malým množstvom alkoholu a potom sa vysušili. Týmto spôsobom sa získalo 10,5 g bieleho kryštalického produktu (výťažok 70 %).

NMR (CDC1₃) : 1,24 (6H,2CH₃), 3,23 (3H,OCH₃), 3,35 (2H,CH₂) .

Príklad 26

Príprava aduktu 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu a tetrafluórborátu medi

Podľa tohto uskutočnenia sa roztok obsahujúci 2,47 g chloridu meďného (0,025 mol) a 2,65 g tetrafluórborátu sodného (0,025 mol) v 60 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol/liter za chladenia a miešania pridal do 12,7 g 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu (0,1 mol). Táto zmes sa potom udržovala dve hodiny na teplote 0 ’C, potom sa oddelené kryštáliky sa odfiltrovali, premyli vodou a malým množstvom alkoholu a potom sa vysušili. Týmto spôsobom sa získalo 11,8 g bledožltej kryštalickej látky (výťažok 72 %) .

NMR (CDC1₃) : 0,72 (3H,CH₃), 0,94 (3H,CH₃), 2,37 (2H,CH₂),

3,12 (3H,OCH₃), 3,28 (2H,CH₂).

Príklad 27

Príprava aduktu 2-metoxy-2-etylbutylizokyánu a tetrafluórborátu medi

Pri uskutočňovaní postupu podía tohto príkladu sa roztok obsahujúci 2,47 g chloridu meďného (0,025 mol) a 2,65 g tetrafluórborátu sodného (0,025 mol) v 60 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol/liter za chladenia a miešania pridal do 14,1 g 2metoxy-2-etylbutylizokyánu (0,1 mol). Takto pripravená zmes sa potom udržovala dve hodiny na teplote 0 *C, potom sa oddelené kryštáliky sa odfiltrovali, premyli vodou a malým množstvom alkoholu a potom sa vysušili. Týmto spôsobom sa získalo 11,6 g bledožltej kryštalickej látky (výťažok 65 %) ·

NMR (CDC1₃) : 0,85 (6H,2CH₃), 2,14 (4H,2CH₂), 2,91 (3H,OCH₃), 3,17 (2H,CH₂).

Príklad 28

Príprava aduktu 2-etoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medi

Pri uskutočňovaní postupu podlá tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 25 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutylizokyánu sa použilo 12,7 g 2-etoxyizobutylizokyánu (0,1 mol). Týmto spôsobom sa získalo 12,78 g aduktu 2-etoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medného (výťažok 78 %).

Príklad 29

Príprava aduktu 2-n-propoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého

Pri uskutočňovaní tohto postupu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 25 s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxyizobutylizokyánu sa použilo 14,1 g 2-npropoxyizobutylizokyánu (0,1 mol). Podlá tohto postupu sa získalo 12,49 g aduktu 2-n-propoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého (výťažok 70 %).

Príklad 30

Príprava aduktu 2-izopropoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medného

Podlá tohto uskutočnenia sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 25 s tým rozdielom, že namiesto 2metoxyizobutylizokyánu sa použilo 14,1 g 2izopropoxyizobutylizokyánu (0,1 mol). Postupom podlá tohto príkladu sa získalo 12,85 g aduktu 2-izopropoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu meďného (výťažok 72 %) .

Príklad 31

Príprava diagnostického prostriedku

Podía tohto príkladu sa pripravil diagnostický prostriedok tohto zloženia: adukt 2-metoxyizobutylizokyánu a

tetrafluórborátu meďného	0,43 mg
dekahydrát pyrofosfátu sodného	1,2 mg
glukóza	12,0 mg
L-cysteínhydrochlorid	0,54 mg
dihydrát chloridu cínatého	0,03 mg

Pri príprave tohto diagnostického prostriedku sa uvedený adukt rozpustil v etanole nasýtenom dusíkom a do tohto etanolického roztoku sa pridal vodný roztok ostatných zložiek. Všetky tieto operácie sa uskutočňovali v dusíkovej atmosfére. Získaný roztok sa po 1 ml naplnil do liekoviek a obsah liekoviek sa lyofilizoval.

Príklad 32

Príprava diagnostického prostriedku rovnakým pripravený

Podía tohto uskutočnenia sa postupovalo spôsobom ako v príklade 31, pričom bol diagnostický prostriedok tohto zloženia: adukt 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu a tetrafluórborátu meďného dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného

0,50 mg 1,2 mg

glukóza	12,0 mg
L-cysteínhydrochlorid	0,54 mg
dihydrát chloridu cínatého	0,03 mg.

Príklad 33

Príprava diagnostického prostriedku

Podlá tohto uskutočnenia sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 31, pričom bol pripravený diagnostický prostriedok nasledovného zloženia:

adukt 2-metoxy-2-etylbutylizokyánu a

tetrafluórborátu meďného	0,	55	mg
dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného	1,	2 mg
glukóza	12	,0	mg
L-cysteínhydrochlorid	0,	54	mg
dihydrát chloridu cínatého	0,	03	mg.

Príklad 34

Príprava diagnostického prostriedku

Podľa tohto uskutočnenia sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 31, pričom bol pripravený diagnostický prostriedok nasledovného zloženia:

adukt 2-metoxyizobutylizokyánu a

tetrafluórborátu medhého	0,45 mg
dihydrát citrónanu sodného	1,2 mg
maltóza	12,0 mg
L-cysteínhydrochlorid	0,43 mg
dihydrát chloridu cínatého	0,03 mg.

Príklad 35

Príprava diagnostického prostriedku

Podía tohto uskutočnenia sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 31, pričom bol pripravený diagnostický prostriedok nasledovného zloženia:

adukt 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu a

tetrafluórborátu meďného	0,50 mg
dihydrát citrónanu sodného	1,2 mg
maltóza	12, 0 mg
L-cysteínhydrochlorid	0,45 mg
dihydrát chloridu cínatého	0,03 mg.

Príklad 36

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-metoxy-2-etylbutylizokyánu a

tetrafluórborátu medhého	0,55 mg
dihydrát citrónanu sodného	1,2 mg
maltóza	12,0 mg
L-cysteínhydrochlorid	0,45 mg
dihydrát chloridu cínatého	0,03 mg.

Príklad 37

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-metoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu meďného 0,45 mg glycín 0,3 mg inozitol 12,0 mg a-merkaptopropionylglycín 0,3 mg dihydrát chloridu cínatého 0,03 mg.

Príklad 38

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu a tetrafluórborátu meďhého 0,50 mg glycín 0,3 mg inozitol 12,0 mg a-merkaptopropionylglycín 0,3 mg dihydrát chloridu cínatého 0,03 mg.

Príklad 39

Príprava diagnostického prostriedku

J adukt 2-metoxy-2-etylbutylizokyánu a tetrafluórborátu meďhého 0,55 mg glycín 0,3 mg inozitol 12,0 mg a-merkaptopropionylglycín 0,3 mg dihydrát chloridu cínatého 0,03 mg.

Príklad 40

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-metoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu meďného 0,5 mg dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného 5,2 mg glycín 16,0 mg

L-cysteínhydrochlorid 2,0 mg dihydrát chloridu cínatého 0,3 mg.

Príklad 41

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,5 mg dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného 5,2 mg glycín 16,0 mg

L-cysteínhydrochlorid 2,0 mg t

dihydrát chloridu cínatého 0,3 mg.

Príklad 42

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-metoxy-2-etylbutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,5 mg dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného 5,2 mg glycín 16,0 mg

L-cysteínhydrochlorid 2,0 mg dihydrát chloridu cínatého 0,3 mg.

Príklad 43

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-metoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,25 mg adukt 2-metoxy-2-metylbutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,25 mg dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného 5,2 mg glycín 16,0 mg

L-cysteínhydrochlorid 2,0 mg dihydrát chloridu cínatého 0,3 mg.

Príklad 44

Príprava diagnostického prostriedku

Pod.Xa tohto uskutočnenia §a postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 31, pričom bol pripravený diagnostický prostriedok nasledovného zloženia:

adukt 2-etoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,5 mg dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného 5,2 mg glycín 16,0 mg

L-cysteínhydrochlorid 2,0 mg dihydrát chloridu cínatého 0,3 mg.

Príklad 45

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-etoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,25 mg adukt 2-metoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,25 mg dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného 5,2 mg glycín 16,0 mg

L-cysteinhydrochlorid 2,0 mg dihydrát chloridu cínatého 0,3 mg.

Príklad 46

Príprava diagnostického prostriedku

Podía tohto uskutočnenia sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 31, pričom podía tohto príkladu bol pripravený diagnostický prostriedok nasledovného zloženia:

adukt 2-n-propoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,5 mg dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného 5,2 mg glycín 16,0 mg

L-cysteínhydrochlorid 2,0 mg dihydrát chloridu cínatého 0,3 mg.

Príklad 47

Príprava diagnostického prostriedku

adukt 2-izopropoxyizobutylizokyánu a tetrafluórborátu medhého 0,5 mg dekahydrát dvoj fosforečnanu sodného 5,2 mg glycín 16,0 mg

L-cysteínhydrochlorid 2,0 mg dihydrát chloridu cínatého 0,3 mg.

Príklad 48

Skúška stability diagnostického prostriedku

Podía tohto príkladu sa skúmala stabilita prostriedku podía vynálezu, pričom diagnostický prostriedok opísaný v príkladoch 31 až 33 sa nechal reagovať vo vodnom prostredí s 2,0 ml ^99mTc-pertechnetátu (aktivita: 370 až 1110 Mbq). Táto reakcia prebiehala počas 10 minút na parnom kúpeli.

Zo získaných rádiodiagnostických komplexných látok sa periodicky odoberali vzorky a u týchto vzoriek sa chromatografickým spôsobom stanovil obsah komplexu ^99mTcizokyanoéter, ktorý je rozpustný v tukoch. Chromatografické analýzy sa uskutočňovali za týchto podmienok:

adsorbent A : silikagélová doska 2,5 x 20 cm, elučné činidlo : etanol, adsorbent B : doska s oxidom hlinitým 2,5 x 20 cm, elučné činidlo : etanol.

Obsah komplexnej látky ^99mTc-izokyanoéter, ktorá je rozpustná v tukoch, bol v jednotlivých vzorkách vyjadrený v percentách, vztiahnuté na východiskové množstvo. Výsledky sú uvedené v nasledovnej tabulke č. I.

Tabúlka I

Komplex ^99mTc-izokyanoéter, rozpustnosť v tukoch, %

Časový	Príklad	31	Príklad	32	Príklad	33
interval	A	B	A	B	A	B
15 minút	98,9	99,1	98,6	99,0	98,4	98, 6
1 hodina	98, 6	98,8	98,3	98,8	98, 2	98, 5
2 hodiny	98,5	98, 6	98,2	98,7	98,1	98,3
3 hodiny	98,3	98,3	98,0	98,4	98,0	98,3
8 hodín	98,8	98,2	97,3	98,3	97,2	98,1
24 hodín	94,7	96,0	94,4	95,4	95,3	95,7

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Diagnostický prostriedok pre značenie ^99mTc obsahujúci adukt kovovej soli a izokyanoéteru všeobecného vzorca II

CN - R -OR' (II), v ktorom R znamená alkylénovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s prípadne pripojeným substituentom, ktorým môže byť halogén, fenylová skupina alebo halogénfenylová skupina, a

R' je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo zmes týchto aduktov a 0,03 až 1,0 hmotnostný diel redukčného činidla, vztiahnuté na hmotnosť aduktu, vyznačujúci sa tým , že ďalej obsahuje 0,5 až 5 hmotnostných dielov antioxidantu, vztiahnuté na hmotnosť aduktu, aspoň 10 hmotnostných dielov sacharidu a/alebo aminokyseliny vzorca

H₂N- (CH₂) n-COOH kde n je celé číslo od 1 do 4, vztiahnuté na množstvo aduktu, a pufer v množstve, ktoré je potrebné na dosiahnutie hodnoty pH v rozmedzí od 4 a do 6 pri rozpustení tohto prostriedku vo vode.