SK144594A3 - Quaternary nitrogen-containing phosphate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism - Google Patents

Quaternary nitrogen-containing phosphate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism Download PDF

Info

Publication number
SK144594A3
SK144594A3 SK1445-94A SK144594A SK144594A3 SK 144594 A3 SK144594 A3 SK 144594A3 SK 144594 A SK144594 A SK 144594A SK 144594 A3 SK144594 A3 SK 144594A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
quaternary nitrogen
alkyl
Prior art date
Application number
SK1445-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank H Ebetino
Susan M Kaas
Marion D Francis
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of SK144594A3 publication Critical patent/SK144594A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3821—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fosfonátové zlúčeniny, obsahujúce kvartérny atóm dusíka a ich použitie vo farmaceutickom prostriedku na liečenie abnormálneho metabolizmu vápnika a fosfátu
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových fosfonátových zlúčenín obsahujúcich kvartérny atóm dusíka, vrátane bisfosfonátov, fosfonoalkylfosfinátov, fosfonokarboxylátov a fosfonosulfonátov. Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto nové zlúčeniny a spôsobu liečenia alebo predchádzania niektorých porúch metabolizmu kostí, pre ktoré je charakteristický abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu s použitím zlúčeniny alebo farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu. Vynález sa týka najmä spôsobu liečenia alebo predchádzania osteoporózy a artritídy, zvlášť reumatickej artritídy a osteoartritídy využitím zlúčeniny alebo prostriedku podľa tohto vynálezu.
Doterajší stav techniky
Medzi mnohé patologické stavy teplokrvných živočíchov patrí abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu. Tieto stavy je možné rozdeliť do dvoch veľkých skupín.
1. Stavy, ktoré sa vyznačujú anomálnou mobilizáciou vápnika , .· s· a fosfátu, ktoré vedú k celkovej alebo špecifickej strate kostí, ako je osteoporóza a Pagetova choroba, alebo nadmerne vysokou hladinou vápnika a fosfátu v telových kvapalinách, ako je hyperkalcémia nádorového pôvodu. Tieto stavy sa niekedy označujú ako patologická demineralizácia tvrdých tkanív.
2. Stavy, ktoré spôsobujú alebo sú dôsledkom anomálneho ukladania vápnika a fosfátu v tele, ako je reumatická artritída a osteoartritída. Tieto stavy sa označujú ako patologická kalcif ikácia.
Do prvej skupiny patrí väčšina obvyklých porúch metabolizmu kostí, osteoporóza. Osteoporóza je stav, pri ktorom sa tvrdé tkanivo kosti neúmerne stráca vzhľadom k vývoju nového tvrdého tkaniva. Osteoporóza sa môže definovať ako zníženie množstva kosti alebo ako atrofia kostného tkaniva. Kostná dreň a kostné otvory sa zväčšujú, previazanie vláknami sa znižuje a kompaktná kosť sa stáva krehkou. Osteoporóza sa môže subklasifikovať ako menopauzálna, senilná, indukovaná liečivom (napríklad adrenokortikoidmi, ktoré sa môžu vyskytovať pri steroidnej terapii), vyvolaná ochorením (artritickým a nádorovým), atčf. Príznaky sú však totožné.
Všeobecne existujú dva typy osteoporózy : primárna a sekundárna. Sekundárna osteoporóza je dôsledkom chorobného procesu alebo činidla. Avšak približne 90 % prípadov včetkých osteoporóz sú primárne osteoporózy, medzi ktoré patrí postmenopauzálna osteoporóza, osteoporóza súvisiaca s vekom, osteoporóza z nepoužívania (ovplyvňujúca väčšinou jednotlivcov vo veku nad 70 až 80 rokov) a idiopatická osteoporóza, ktorá ovplyvňuje mužov i ženy stredného veku a tiež mladších mužov a ženy.
U niektorých jednotlivcov s osteoporózou je strata kostných tkanív dostatočne veľká na to, aby spôsobila mechanické poškodenie štruktúry kostí. Dochádza často k zlomeninám kostí, napríklad bedier a chrbtice žien, ktoré trpia na postmenopauzálnu osteoporózu, môže však byť aj príčinou kyfózy (abnormálne zväčšené zakrivenie hrudnej chrbtice).
Predpokladá sa, že mechanizmus straty kostí pri osteoporóze je daný nerovnováhou v procese remodelovania kostí. Remodelovanie kostí (prestavba) kostí nastáva v priebehu života, kedy sa obnovuje kostra a udržuje sa pevnosť kostí. Pri tomto procese dochádza k erózii a doplňovaniu diskrétnych miest na povrchu kostí organizovanou skupinou buniek, ktoré sa volajú základné multice2 lulárne jednotky alebo BMU. BMU primárne pozostávajú z osteoklastov a osteoblastov a ich bunkových prekurzorov. V cykle prestavby (remodelovania) sa kosť rezorbuje v mieste aktivovanej BMU osteoklastom a vytvorí sa tak rezorbčná dutina, ktorá sa potom doplní osteoblastami kosti.
Cyklus prestavby dospelých normálne vedie k malému deficitu kostí vďaka neúplnému doplňovaniu rezorpčnej kavity. Dokonca i u zdravých dospelých vekom teda dochádza k strate kostí, avšak pri osteoporóze existuje zvýšenie počtu BMU, ktoré sú aktivované. Táto zvýšená aktivácia urýchľuje prestavbu kostí, čo má za následok abnormálne vysokú stratu kostí.
Aj keď pôvod nie je úplne pochopený, existuje veľa rizikových faktorov, o ktorých sa predpokladá, že súvisia s osteoporózou. Medzi nich patrí nízka telesná hmotnosť, nízky príjem vápnika, fyzická nečinnosť a nedostatok estrogénu.
Bežné liečenie osteoporózy v prvom rade väčšinou spočíva v podávaní vápnika a estrogénu.
Do druhej skupiny, ktorá zahrňuje stavy, prejavujúce sa anomálnym ukladaním vápnika a fosfátu, patrí progresívna osifikujúca myozitída, všeobecná kalcinóza a také choroby, ako je artritída (vrátane napríklad reumatickej artritídy a osteoartritídy), neuritída, hurzitída, tendonitída a ďalšie stavy, pre ktoré majú dispozíciu tkanivá, v ktorých sa ukladá vápnik.
Okrem osteoporózy môže nastať strata kostí pri reumatickej artritíde a osteoartritide. Reumatická artritída je chronickým, systémovým a artikulárnym zápalovým ochorením, ktoré sa vyznačuje oslabením púzdier kĺbov a väzov s nasledovnou deštrukciou chrupavky, väzov, šliach a kostí, znížením viskozity synoviálnej kvapaliny a s ďalšími zmenami v tejto kvapaline. Medzi príznaky reumatickej artritídy patrí systémová slabosť, únava, lokalizovaná bolesť, stuhlosť a slabosť a opuchy s deformáciami kĺbov. Reumajte <
tická artritída je najčastejšia u žien vo veku 40 až 60 rokov.
Patogenéza reumatickej artritídy, ktorá má za následok deštrukciu kĺbov, je charakterizovaná dvoma fázami : 1) exudatívna fáza, ktorá zahrňuje mikrocirkuláciu a synoviálne bunky, ktoré umožňujú vtok plazmových proteínov a bunkových prvkov do kĺbu a 2) chronická zápalová fáza, ku ktorej dochádza v sub-synoviu a v subchondrálnej kosti, vyznačujúcej sa tvorbou pannusu (granulované tkanivo) v priestore kĺbu, eróziou kostí a deštrukciou chrupavky. Pannus môže tvoriť adhézie a zjazvené tkanivo, ktoré spôsobuje deformáciu kĺbu charakteristickú pre reumatickú artritídu.
Pôvod reumatickej artritídy ostáva neobjasnený. Uvažuje sa o infekčných činidlách, akými sú baktérie a vírusy. Bežnou hypotézou je, že skutočnou príčinou reumatickej artritídy je vírus Epstein-Barr (EBV).
Bežné liečenie reumatickej artritídy spočíva prevažne v odstránení príznakov podávaním nesteroidných protizápalových liečiv. Liečenie proti zápalovým nesteroidným liečivom je účinné hlavne v ranných štádiách reumatickej artritídy. Je nepravdepodobné, že nastane potlačenie zápalu kĺbov, ak choroba existuje dlhšie ako jeden rok. S obmedzeným úspechom bolo použité zlato, metotrexát, imunosupresívne činidlá a kortikosteroidy.
Na druhej strane osteoartri t ída je vrodené nezápalové onemocnenie pohyblivých kĺbov, ktoré sa vyznačuje tým, že nastáva zhoršenie a abrazia artikulárnej chrupavky a tiež tvorba novej kosti na povrchu kĺbu. Ak osteoartritída pokračuje, povrch artikulárnej chrupavky sa naruší a opotrebované častice získajú prístup k synoviálnej kvapaline, ktorá ďalej stimuluje fagocytózu makrofágovými bunkami. Pri osteoartritíde sa teda môže indukovať zápalová odpoveď. Medzi obvyklé klinické príznaky osteoartritídy patrí zväčšenie chrupavky a kostí kĺbov prstov, stuhlosť pri prebudení a bolesť pri pohybe.
Liečenie príznakov osteoartritídy sa uskutočňuje podávaním analgetických činidiel, proti zápalových činidiel, steroidov a fyzikálnou liečbou.
Na liečenie a predchádzanie onemocnenia abnormálneho metabolizmu vápnika a fosfátu boli navrhnuté rôzne deriváty kyseliny fosfónovej. Napríklad, viaceré odkazy, ktoré sú tu zahrnuté ako citácie, popisujú prostriedky, ktoré obsahujú polyfosfonáty, najmä difosfonáty, akým je etan-l-hydroxy-1,1-difosfónová kyselina (EHDP) a ich použitie na inhibovanie anomálneho ukladania a mobilizáciu vápnika a fosfátu v živočíšnom tkanive, viď US patent 3 683 080, vydaný 8. augusta 1972, US patent 4 230 700, vydaný 28. októbra 1980 (obidva Francisa) a US patent 4 868 164 (Ebetina), vydaný 19. septembra 1989. Mnohé ďalšie odkazy popisujú difosfónové kyseliny substituované heterocyklickou skupinou, ktoré sú vhodné na liečenie osteoporózy a/alebo artritídy a ktoré zahrnuté ako citácie, viď US patent 5 071 840 Ebetina a decembra 1991, US patent 4 septembra 1989, US patent apríla 1992, US patent 4 267 108 Bluma a kol., vydaný 12. mája 1981, US patent 4 746 654 Breliera a kol., vydaný 24. mája 1988, US patent 4 876 247 Barbiera a kol., vydaný 24.
októbra 1989, spis európskej patentovej prihlášky č. 100 718 Brešú tu kol. , kol. , kol. , vydaný 10 vydaný 19. vydaný 14.
868 164 Ebetina a 5 104 863 Benedicta a liera a februára kol., publikovaný 15 tentovej prihlášky (Boehringer Mannheim kovaný 5. februára 1986, spis európskej 186 405 Benedicta a Perkinsa, patentová prihláška č 1989, US patent 4 754
1984, spis európskej paGmbH) č. 170 228, publipatentovej prihlášky č.
publikovaný 2. júla 1986, európska 298 553 Ebetina, publikovaná 11. januára 993 Bosiesa a kol., vydaný 15. novembra
1988, US patent 4 939 130 Jaeggiho a kol., vydaný 3. júla 1990, US patent 4 971 958 Bosiesa a kol., vydaný 20. novembra 1990, patent WO 90/12017 Dunna a kol., publikovaný 18. októbra 1990 a WO 91/10646 Youssefyeha R. a kol., publikovaný 25. júla 1991, austrálska patentová prihláška 26738/88 Jaeggiho, publikovaná 15. júla 1989 a 45467/89 (Ciba-Geigy), publikovaná 31. mája 1990.
Konečne, US patent 4 208 401 Baumana, vydaný 17. júna 1980, popisuje ne-heterocyklickým kruhom substituované bisfosfonáty s kvartérnou amóniovou skupinou, ktoré sú vhodné ako činidlá proti tvorbe kameňa.
Nemecký patent Jaeggiho K., publikovaný 18. októbra 1990, popisuje difosfonátové zlúčeniny substituované heterocyklickým kruhom , pričom tento heterocyklický kruh môže byt substituovaný nižšou alkylovou skupinou. Tento heterocyklický kruh je mostíkom naviazaný na skupinu kyseliny fosfónovej kvartérnym nekruhovým atómom dusíka. Tento patent popisuje taktiež to, že tieto zlúčeniny vykazujú významnú inhibíciu rezorpcie kostí a sú teda vhodné na liečenie osteoporózy, zápalových a degeneratívnych ochorení kĺbov, peridentitídy a hyperparatyreoidizmu. Významy týchto odkazov sú tu uvedené ako citácie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú osteoprotektívnu aktivitu v mieste deštrukcie kĺbu pri artritických stavoch a ďalej sú aktívne pri liečení artritídy. Tento účinok presahuje púhu úľavu príznakov zápalu. Pojem osteoprotektívna aktivita tak, ako sa tu používa, predstavuje aktivitu, ktorá upravuje onemocnenie kostí a okolitého mäkkého tkaniva v mieste deštrukcie kĺbu.
S prekvapením bolo zistené, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu s kvartérnym atómom dusíka majú silnejšiu antirezorpčnú aktivitu v kostiach a terapeutickú použiteľnosť pri liečení osteoporózy, reumatickej artritídy a osteoartritídy ako zlúčeniny, ktoré obsahujú atóm dusíka, ale nemajú tento dusík kvartérny. Naviac, zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú neobyčajnú rozpustnost a môžu byť teda ľahko orálne absorbované. Čím sa zlúčenina ľahšie absorbuje, tým je účinnejšia v menších dávkach. Menšie dávky sú veľmi výhodné, pretože znižujú nežiadúce vedľajšie účinky.
Predmetom tohto vynálezu je teda získat nové, aktívnejšie zlúčeniny, ktoré sú účinné pri liečbe osteoporózy, a antiartritické činidlá, ktoré sú zvlášť vhodné na liečenie osteoartritídy a reumatickej artritídy. Ďalším predmetom tohto vynálezu je získať farmaceutické prostriedky vhodné na liečenie a predchádzanie osteoporózy a artritídy, zvlášť reumatickej artritídy a osteoartritídy. Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo predchádzania osteoporózy a artritídy, najmä reumatickej artritídy a osteoartritídy.
Tieto a ďalšie predmety tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného popisu tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka fosfonátových zlúčenín obsahujúcich kvartérny atóm dusíka a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov všeobecného vzorca I
v ktorom m znamená až číslo 10, n znamená číslo 1 až 10 a súčet m+n znamená číslo 12 až 10,
R1 znamená nič, skupinu -SR8 alebo -R9SR8, atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -OR3, -COOR3, -OOCR3, -NR32, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2, atóm halogénu, skupinu -C(0)R3, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú nasýtenú, monocyklickú alebo polycykllckú heterocyklickú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú nasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú karbocyklickú skupinu,
R5 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej zo skupiny -SR8 alebo -R9SR8, atómu vodíka, substituovanej alebo nesubst!tuovanej alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, skupiny -OR3, -COOR3, -OOCR3, -NR32, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2, atómu halogénu, skupiny -C(O)R3, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, substituované alebo nesubstituované nasýtené monocyklické alebo polycyklické heterocyklické skupiny, substituované alebo nesubstituované nasýtené monocyklické alebo polycyklické karbocyklické skupiny, substituované alebo nesubstituované nenasýtené monocyklické alebo polycyklické heterocyklické skupiny, substituované alebo nesubstituované nenasýtené monocyklické alebo polycyklické karbocyklické skupiny a ich kombinácie,
R2 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej zo substituovanej alebo nesubstituovanéj alkylovej skupiny s 1 až 35 atómami uhlíka, nesubstituovanej alebo substituovanej fenylovej skupiny, benzylovej skupiny alebo skupiny -R9SR6 ,
R3 nezávisle od seba znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -R9SR6,
R6 znamená nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 alebo -C(S)OR7, v ktorých R7 znamená atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,
R znamená skupinu -COOH, -SO3H, -PO3H2 alebo -P(O)(OH)R4, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R9 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a
R8 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, atómu halogénu, skupiny -SR6 alebo -R9SR6, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny a substituovanej alebo nesubst ituovane j alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka.
V tomto všeobecnom vzorci musí byť kvartérny atóm dusíka naviazaný na atóm uhlíka obsahujúc i kyselinu fosfonovú väzbovým reťazcom. Nemôže byť naviazaný priamo na atóm uhlíka obsahujúci kyselinu fosfonovú.
Tento vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú bezpečné a efektívne množstvo zlúčeniny podľa toh8 to vynálezu a farmaceutický prijateľné riedidlá. Týka sa aj spôsobu liečenia alebo predchádzania patologických stavov, pre ktoré je charakteristický abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu , ako je osteoporóza a artritída, zvlášť reumatická artritída a osteoartritída ľudí a ostatných cicavcov. Podľa tohto spôsobu sa človeku alebo inému cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva bezpečné a efektívne množstvo zlúčeniny alebo prostriedku podľa tohto vynálezu.
V ďalšej časti tohto vynálezu je uvedený zoznam definícií pojmov, ktoré sú tu používané.
Pojem heteroatóm znamená atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny, ktoré obsahujú jeden alebo viac heteroatómov, môžu obsahovať rôzne heteroatómy.
Pojem alkylová skupina znamená nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Táto uhľovodíková skupina môže byť nasýtená s 1 až 8 atómami uhlíka, a s výhodou, pokiaľ nie je uvedené inak, s 1 až 4 atómami uhlíka. Táto uhľovodíková skupina môže byť aj nenasýtená, s 2 až 8 atómami uhlíka, s výhodou, pokiaľ nie je uvedené inak, s 2 až 4 atómami uhlíka. Tento pojem teda zahrňuje alkenylové uhľovodíkové nenasýtené reťazce s aspoň jednou olefinickou dvojnou väzbou a alkinylové uhľovodíkové nenasýtené reťazce s aspoň jednou trojnou väzbou. Výhodnými alkylovými skupinami sú, ale nie sú nimi obmedzené, metylová, etylová, propylová, izopropylová a butylová skupina.
Pojem karbocyklický kruh tak, ako sa tu používa, znamená nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický uhľovodíkový kruh. Karbocyklická skupina môže znamenať monocyklickú skupinu s 3 až 8, výhodne s 5 až 7 atómami uhlíka, alebo polycyklickú skupinu. Polycyklické karbocyklické skupiny pozostávajúce z dvoch kruhov znamenajú skupinu so 6 až 16, výhodne s 10 až 12 atómami, polycyklické karbocyklické skupiny pozos9 távajúce z troch kruhov obyčajne predstavujú skupinu s 13 až 17, výhodne so 14 až 15 atómami.
Pojem heteroalkylová skupina” znamená nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený reťazec s 3 až 8 členmi, ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden alebo dva heteroatómy.
Pojem heterocyklický kruh” alebo heterocyklus tak, ako sa tu používa, znamená nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh s atómami uhlíka a jedným alebo viacerými heteroatómami v kruhu. Pojem heterocyklická skupina zahrňuje monocyklické alebo polycyklické kruhové systémy.
Monocyklické skupiny všeobecne obsahujú 3 až 8 atómov, výhodne 5 až 7 atómov. Polycyklické skupiny pozostávajúce z dvoch kruhov znamenajú zvyčajne skupiny s 6 až 16, výhodne s 10 až 12 atómami. Polycyklické skupiny pozostávajúce z troch kruhov zvyčajne znamenajú skupinu s 13 až 17, výhodne so 14 až 15 atómami. Heterocyklická skupina môže pozostávať z heterocyklov alebo z heterocyklov a karbocyklov. Každá heterocyklická skupina musí obsahovať aspoň jeden atóm dusíka. Ďalšie heteroatómy môžu byť nezávisle od seba vybraté zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, dusíka a síry, pokiaľ nie je uvedené inak.
Pojem arylová skupina znamená aromatický karbocyklický kruh. Medzi výhodné arylové skupiny patria, ale nie sú nimi obmedzené, fenylová, tolylová, xylylová, kumenylová a naftylová skupina.
Pojem heteroarylová skupina znamená aromatický heterocyklický kruh. Medzi výhodné heteroarylové skupiny patria, ale nie sú nimi obmedzené, tienylová, furylová, pyrrolylová, pyridinylová, pyrazinylová, oxazolylová, tiazolylová, chinolinylová, pyrimidinylová a tetrazolylová skupina.
Pojem alkoxyskupina znamená atóm kyslíka so substituentom, ktorým je uhľovodíkový reťazec, ktorý znamená alkylovú alebo alkenylovú skupinu (napr. -O-alkylovú alebo -O-alkenylovú skupinu). Medzi výhodné alkoxyskupiny patria, ale nie sú nimi obmedzené, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a alkyloxyskupina.
Pojem hydroxya1kýlová skupina znamená substituovaný uhľovodíkový reťazec, ktorý má hydroxylový substituent (napr. skupinu -OH) a môže mat i iné substituenty. Medzi výhodné hydroxyalkylové skupiny patria, ale nie sú nimi obmedzené, hydroxyetylová a hydroxypropylová skupina.
Pojem karboxyalkylová skupina znamená substituovaný uhľovodíkový reťazec, ktorý nesie karboxylový substituent (napríklad -COOH) a môže mať i iné substituenty. Medzi výhodné karboxyalkylové skupiny patrí karboxymetylová a karboxyetylová skupina a ich kyseliny a estery.
Pojem aminoalkylová skupina znamená uhľovodíkový reťazec (napríklad alkylovú skupinu) substituovaný amínovou skupinou (napríklad alkyl-NH-), akou je aminometylová skupina.
Pojem alkylaminová skupina znamená aminovú skupinu s jedným alebo dvoma alkylovými substituentmi (napríklad -N-alkyl), akou je dimetylaminová skupina.
Pojem alkenylaminová skupina znamená aminovú skupinu s jedným alebo dvoma alkenylovými substituentmi (napríklad -N-alkeny1).
Pojem alkinylaminová skupina znamená aminovú skupinu s jedným alebo dvoma alkinylovými substituentmi (napríklad -N-alkiny1)
Pojem alky1iminová skupina znamená iminovú skupinu s jedným alebo dvoma alkylovými substituentmi (napríklad -N-alkyl).
Pojem arylalkylová skupina znamená alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou. Medzi výhodné arylalkylové skupiny patrí benzylová a fenyletylová skupina.
Pojem arylaminová skupina znamená aminovú skupinu substituovanú arylovou skupinou (napríklad -NH-aryl).
Pojem aryloxyskupina znamená atóm kyslíka s arylovým substituentom (napríklad -O-aryl).
Pojem acylová skupina alebo karbonylová skupina znamená atóm uhlíka naviazaný na atóm kyslíka dvojnou väzbou (napríklad R-C(=O). Medzi výhodné acylové skupiny patria, alen nie sú nimi obmedzené, acetylová, propionylová, butanoylová a benzoylová skupina.
Pojem acyloxyskupina znamená atóm kyslíka s acylovým substituentom (napríklad -O-acyl), napríklad 0-C(=0)-alky1.
Pojem acylaminová skupina znamená aminovú skupinu s acylovým substituentom (napríklad -N-acyl), napríklad -NH-(C=0)-alky1.
Pojem atóm halogénu alebo halogenid znamená skupinu odvodenú od atómu chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. Výhodnými atómami .halogénu sú atóm chlóru, brómu a fluóru.
Pojem nižšia uhľovodíková skupina tak, ako sa tu používa (napríklad nižšia alkylová skupina), znamená uhľovodíkový reťazec s 1 až 6, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, pokiaľ nie je uvedené inak.
Pojem tio-substituent tak, ako sa tu používa (SR6 alebo R9SR6) zahrňuje tioly [-SH, ak R6 znamená atóm vodíka], tioestery (-S-C(O)R7, ak R6 znamená skupinu C(O)R7], ditioestery [S-C(S)R7, ak R6 znamená skupinu C(S)R7], tiokarbamáty [-S-C(0)N(R7)2, ak R6 znamená skupinu C(O)(R7)2], ditiokarbamáty [S-C(S)N(R7)2, ak R6 znamená skupinu C(S)N(R7)2, tiokarbonáty [S-C(O)OR7, ak R6 znamená skupinu C(O)OR7] a ditiokarbonáty [SC(S)OR7, ak R6 znamená skupinu C(S)OR7]. Skupina R7 obvykle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka. Hociktoré substituenty SR6 môžu byt samy substituované skupinou R9, t.j. R9SR6, kde R9 znamená substituovanú alebo nésubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka. Ďalšími tiosubstituentmi R9SR6 sú teda alkyltioly, alkyltioestery, alkylditioestery, alkyltiokarbamáty, alkylditiokarbamáty, alkyltiokarbonáty a alkylditiokarbonáty.
Pojem bisfosfonát alebo bisfosfónová kyselina tak, ako sa tu používa, znamená také fosfonáty alebo fosfónové kyseliny, ktoré majú dve fosfonátové skupiny napojené na rovnaký atóm uhlíka. Tieto pojmy sa používajú zameniteľné s pojmami difosfonát a difosfónová kyselina. Pri použití tu popísaných vzorcov skupina R znamená skupinu PO3H2.
Pojem atóm uhlíka fosfónovej kyseliny tak, ako sa tu používa, znamená atóm uhlíka, na ktorý je naviazaná skupina kyseliny fosfónovej (PO3H2). Ak je na tento atóm uhlíka napojená ďalšia skupina kyseliny fosfónovej, výslednou zlúčeninou je bisfosfonát. Ak je na tento atóm uhlíka napojená sulfonátová skupina, výslednou zlúčeninou je fosfonosulfonát. Ak je na tento atóm uhlíka napojená karboxylátová skupina, výslednou zlúčeninou je fosfonokarboxylát. Ak je na tento atóm uhlíka napojená kyselina fosfínová, výslednou zlúčeninou je fosfonoalkylfosfinát.
Pojem farmaceutický prijateľná soľ znamená katiónovú soľ vytvorenú na hociktorej kyslej (napríklad karboxylovej) skupine alebo aniónovú soľ, vytvorenú na hociktorej zásaditej (napríklad aminovej) skupine. Mnohé takéto soli sú odborníkom známe, ako je to popísané vo svetovom patente WO 87/05297 Johnstona a kol., publikovaného 11. septembra 1987, ktorý je tu uvedený ako citácia. Medzi výhodné katiónové soli patria soli alkalických kovov (ako je sodík a draslík) a soli alkalických zemín (ako je horčík a vápnik). Medzi výhodné aniónové soli patria halogenidy (ako je chlorid), acetáty a fosfáty.
Pojem hiohydrolyzovateľný ester znamená ester heterocyklických fosfonátových zlúčenín obsahujúcich kvartérny atóm dusíka, ktorý neinterferuje s terapeutickou aktivitou týchto zlúčenín alebo ktorý sa ľahko metaboli žuje človekom alebo iným cicavcom. Odborníci poznajú veľa takýchto esterov, napríklad podľa toho, ako je to popísané vo svetovom patente WO 87/05297 Johnstona a kol. Medzi tieto estery patria nižšie alkylestery, nižšie acyloxyalkylestery (ako je acetoxymetyl-, acetoxyety1-, aminokarbonyloxymetyl-, pivaloyloxymety1- a pivaloyloxyetyl-ester), laktonylestery (ako je ftalidyl- a tioftalidyl-ester), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako je metoxykarbonyloxymety1-, etoxykarbonyloxyetyl- a izopropoxykarbonyloxyetyl-ester), alkoxyalkylestery, estery cholínu a acylaminoalkylestery (ako sú acetamidometylestery) .
Ako bolo hore uvedené, skupiny substituentov môžu byt samé substituované. Takéto substitúcie sa môžu uskutočniť jedným alebo viacerými substituentmi. Medzi tieto substituenty patria, ale nie sú nimi obmedzené, tie substituenty, ktoré sú uvedené C. Hanschom a A. Leom v Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), ktorý je tu uvedený ako citácia. Medzi výhodné substituenty patria, ale nie sú nimi obmedzené, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, aminová skupina, aminoalkylová skupina (napríklad aminometylová skupina, atď.), kyánová skupina, atóm halogénu, karboxyskupina, alkoxyacetylová skupina (napríklad karboetoxyskupina, atď.), tioskupina, tiolová skupina, arylová, cykloalkylová, heteroarylová, heterocykloalkylová (napríklad piperidinylová, morfolínová, piperazinylová, pyrolidínová skupina, atď.), imínová skupina, tioxoskupina, hydroxyalkylová skupina, aryloxyskupina, arylalkylová skupina a ich kombinácie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú fosfonátovými zlúčeninami obsahujúce kvartérny atóm dusíka a ich farmaceutický prijateľné soli a estery s kvarérnym atómom dusíka. Kvartérny atóm dusíka je naviazaný na atóm uhlíka obsahujúci kyselinu fo3fónovú väzbovým reťazcom.
Atóm uhlíka, na ktorý je skupina kyseliny fosfónovej napojená, môže byť nesubstituovaný (t.j. atóm vodíka), alebo substituovaný. Atóm uhlíka s kyselinou fosfónovou môže obsahovať dve fosfonátové skupiny, potom ide o bisfosfonátovú zlúčeninu, fosfonátovú skupinu a karboxylátovú skupinu, potom ide o fosfonokarboxylátovú zlúčeninu, fosfonátovú skupinu a sulfonátovú skupinu, potom ide o fosfonosulfonátovú zlúčeninu a fosfinátovú skupinu a fosfonátovú skupinu, potom ide o fosfonoalkylfosfinátovú zlúčeninu.
Fosfonátové zlúčeniny s kvartérnym atómom dusíka podlá tohto vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli a estery sú teda zlúčeninami všeobecného vzorca I
V tomto všeobecnom vzorci R1 je vybratý z rôznych necyklických skupín, ako je nič, skupina -SR8 alebo -R9SR8, atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, skupina -OR3 , -COOR3, Skupina -OOCR3, -NR3z, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)z, atóm halogénu, skupina -C(O)R3, nitroskupina, hydroxylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná nasýtená monocyklická alebo polycyklická heterocyklická skupina a substituovaná alebo nesubstituovaná nasýtená monocyklická alebo polycyklická karbocyklická skupina.
V tomto vzorci je kvartérny atóm dusíka napojený na atóm uhlíka fosfónovej kyseliny väzbovým reťazcom a n, ktoré znamená číslo od 1 do 10, znamená uvedený väzbový reťazec.
Členy uvedeného väzbového reťazca sú vybraté z rôznych skupín R5, ktorý môže predstavovať skupiny -SR8 alebo -R9SR8, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -OR3, -COOR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, atóm halogénu, skupinu -C(O)R3, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú nasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu, nesubstituované alebo substituované nasýtené monocyklické alebo polycyklické karbocyklické skupiny, nesubstituované alebo substituované nenasýtené monocyklické alebo polycyklické heterocyklické skupiny, nesubstituované alebo substituované nenasýtené monocyklické alebo polycyklické karbocyklické skupiny a ich kombinácie.
Nakoniec, R vo fosfonátových zlúčeninách obsahujúcich kvartérny atóm dusíka podľa tohto vynálezu môže znamenať skupinu -COOH, -SO3H, -PO3H2 alebo -P(O)(OH)R4, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka. Výhodnou skupinou R je skupina -PO3H2 alebo -P(O)(OH)R4. R8 znamená substituent na atóme uhlíka, ktorý nesie fosfónovú kyselinu a je vybratý zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, atómu halogénu, skupiny -SR8 alebo -R9SR8, aminovej skupiny, hydroxylovej skupiny a substituovanej alebo nesubstituovanéj alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka. Výhodnou skupinou R8 je hydroxylová skupina, atóm halogénu a aminová skupina. R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 35 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo skupinu -R9SR8. Výhodnou skupinou R2 je substituovaná alebo nesubst i tuovaná alkylová skupina 3 1 až 8 atómami uhlíka a skupina -R9 SR8 .
Medzi výhodné fosfonáty obsahujúce kvartérny atóm dusíka, ktoré majú skupinu R1 vybratú z hore uvedených skupín R1 , pátri
CH,
ČH3(CH2)3CH2—r ch3 po3h2
N- (3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl) -N,N-dimetyl-N-pentylamoniumchlorid οη,-ν'^^.οη cr ch, TOA
N-(4-hydroxy-4,4-difosfonobutyl)-N,N,N-trialkylamoniová soľ a
CHj
I
CHj
POaHj
Cľ
N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-N,N,N-trlalkylamoniové soli.
V tomto všeobecnom vzorci skupina R1 môže znamenať tiež nasýtený monocyklický alebo polycyklický heterocyklus.
Medzi výhodné fosfonáty obsahujúce kvartérny atóm dusíka, ktoré majú nasýtený monocyklický alebo polycyklický heterocyklus ako skupinu R1, v ktorej kvartérny atóm dusíka je naviazaný na atóm uhlíka fosfónovej kyseliny väzbovým reťazcom, patrí :
“ CH3 P(O)(OH)a “ ΑΓΆ™ a' |+ P(O)(OH)a CHj
N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-N,N-dimetyl-N-(2-piperidinmetyl) amoniumchlorid.
Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu patria zlúčeniny nasledujúcich všeobecných vzorcov ;
R2
R2 PO3H2
R2 pO3Hj
R’
Medzi výhodné zlúčeniny fosfonáty s tiosubstituovaným rcich všeobecných vzorcov :
R2
ReSRe—
Ŕ2 POjH2 ; pO3H2 podľa tohto vynálezu patria tiež kvártérnym atómom dusíka nasledujúResR® ~ Λ H*
R2 PO^Hj
R2
R’SRe + »^ JLyP°3HJ
R2
PO,H
Medzi špecifické príklady zlúčenín podľa tohto vynálezu patria:
Ň-(4-hydroxy-4,4-difosfonobutyl)-N,N,N-trimetylamoniumjodid,
N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-N,N-dimetyl-N- pentylamoniumjodid,
N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-N,N,N-trimetylamoniumjodid, N-cyklohepty1-N,N-dimetyl-N-(difosfonometyl)amoniumjodid,
N-(2-acety1tioetyl)-N-(4-hydroxy-4,4-difosfonobutyl)-N,N-dimetyl amoniumbromid,
N-(2-acetyl.tioetyl)-N-(3-hydroxy-3,3-d i f osf onopropyl )-N-metyl-N pentylamoniumbromid,
N-(4—hydroxy— 4,4 -difosfonobutyl)-N-(3-merkaptopropyl)-N,N-dime tylamoniumchlorid,
N-(4-hydroxy- 4,4-d i fosfonobutyl)-N-(merkaptomety1)-N,N-d imetyla moniumchlorid,
N-(4-hydroxy- 4,4-difosfonobutyl)-N-(metoxybutyl)-N,N-dimetylamoniumchlorid,
N-(4-hydroxy-2-merkapto-4,4-difosfonobutyl)-N,N,N-trimetylamonium chlorid,
N-(4-hydroxy-2-acetyltio- 4,4- d ifosfonobuty1)-N,N,N-trimetylamoniumchlorid,
N-(3-hydroxy-2-merkapto-3,3-difosfonopropyl)-N,N- dimetyl- N-pentylamoniumchlorid,
N-(3-hydroxy-2-acetyltio-3,3-difosfonopropyl)-N,N-dimetyl- N-pentylamoniumchlorid,
N-(3-hydroxy-3,3-d i fosfonopropyl)-N-metyl-N-pentyl-N- (2-(3-pyridyl)etyl)amoniumchlorid,
N-cykloheptyl-N-(2-merkaptoety1)-N-metyl-N-(difosfonometyl)- amoniumchlorid,
N-cyklohepty1-N-(merkaptometyl)- N-metyl-N-(difosfonometyl)- amoniumchlorid a
N,N-dimetyl-N- (4,4-difosfonobuty1)-N-(2-(3-piperidinyl)etyl)amoniumchlorid.
farmakologickej aktivity sa uskutočňuje na zvieratách
Na stanovenie a vyhodnotenie testovanie fosfonátových zlúčenín rôznymi testami, ktoré sú známe. Tak in vivo antirezorpčná aktivita kostí sa môže konvenčným spôsobom demonštrovať pomocou testu , ktorý j e určený na testovanie schopnosti týchto zlúčenín inhibovat rezorpciu kostí, ktorá je charakteristická pre abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu. Príkladom takého známeho testu je Schenkov model. Iným vhodným testom, ktorý je odborníkom známy, je adjuvantný test artritídy. Vhodný je aj inhibičný test rastu hydroxyapatitových kryštálov in vitro. Tieto a ďalšie príslušné testy farmakologickej aktivity sú popísané a/alebo je o nich pojednávané v nasledujúcich prácach : Shinoda a kol.: Calcified Tissue International 35, 87 (1983), Schenk a kol.: Calcified Tissue Research 11 , 196 (1973), Russel a kol.: Calcified Tissue Research 6, 183 (1970), Muhlhauer a Fleisch : Minerál Electrolyte
Metab. 5, 296 (1981), Nancollas a kol.: Oral Biol.15 , 731 (1970),
US patent 3 683 080 Francisa, vydaný 8. augusta 1972, US patent
134 969 Schmidta-Dunkera, vydaný 16. januára 1979 a spis európskej patentovej prihlášky č. 189 662, publikovaný 6. augusta 1986. Popisy vo všetkých týchto článkoch a patentových spisoch sú tu uvedené ako citácie. Niektoré z týchto testov farmakologickej aktivity sú podrobnejšie popísané tiež v ďalej uvedených príkladoch .
Okrem použitia na liečenie alebo predchádzanie patologických stavov charakterizovaných abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu ďalšie použitie. 0 zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa napríklad predpokladá, že sú vhodné ako skanovacie činidlá kostí po označení technéciom (99). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné tiež ako činidlá odstraňujúce viacmocné ióny kovov, najmä dvojmocných (napríklad vápnika a horčíka) a trojmocných (napríklad india). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú teda vhodné ako zložky detergentných a čistiacich prostriedkov alebo prostriedkov na úpravu vody. Sú vhodné tiež ako stabilizátory zlúčenín, ďalej sú vhodné na predchádzanie tvorby zubného kameňa (t.j. kamienkov) a/alebo povlaku na zuboch. Nakoniec, zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byt použité aj ako herbicídy, ktoré nie sú jedovaté pre zvieratá.
Farmaceutické prostriedky s fosfonátmi obsahujúce kvartérny atóm dusíka podľa tohto vynálezu sa môžu pripravovať podľa nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov 1 až 5.
Nové fosfonátové zlúčeniny obsahujúce kvartérny atóm dusíka podľa tohto vynálezu sa môžu podávať ľudom alebo iným cicavcom rôznymi spôsobmi, ako orálnymi dávkovými formami a injekciami (intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne a subkutánne). Odborník môže ľahko pripraviť mnohé ďalšie dávkové formy, ktoré obsahujú nové fosfonátové zlúčeniny obsahujúce kvartérny atóm dusíka podľa tohto vynálezu využitím vhodných farmaceutických, ďalej uvedených riedidiel. Pre pacienta sú, z dôvodu príjemnosti, najvýhodnejšie orálne dávkové formy.
Pojem farmaceutický prostriedok’' tak, ako sa tu používa, znamená kombináciu, ktorá obsahuje bezpečné a efektívne množstvo fosfonátovéj aktívnej zložky obsahujúcej kvartérny atóm dusíka alebo ich zmesí a farmaceutický prijateľné riedidlá (vehikulá).
Pojem bezpečné a efektívne množstvo tak, ako sa tu používa, znamená také množstvo zlúčeniny alebo prostriedku, ktoré je dostatočné na to, aby významne a pozitívne ovplyvnilo príznaky a/alebo stav, ktorý má byť liečený a aby toto množstvo nevyvolalo vážne vedľajšie účinky (s odôvodneným pomerom prospech/ri ziko). Bezpečné a efektívne množstvo aktívnej zložky pre použitie vo farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu je rôzne a závisí od stavu, ktorý je liečený, od veku a fyzikálneho stavu pacienta, od času liečenia, od povahy súčsne prebiehajúceho liečenia , od príslušnej použitej aktívnej zložky, od príslušných riedidiel a od podobných faktorov.
Pojem farmaceutický prijateľné riedidlá tak, ako sa tu používa, zahrňuje akýkoľvek fyziologicky inertný, farmakologicky neaktívny materiál odborníkom známy, ktorý je zlučiteľný s fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami príslušnej fosfonátovéj zlúčeniny obsahujúcej kvartérny atóm dusíka ako aktívnej zložky vybratej na použitie. Medzi farmaceutický prijateľné riedidlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, polyméry, živice, zmäkčovadlá, plnivá, mazadlá, klzné činidlá, dezintegračné činidlá, rozpúšťadlá, ko-rozpúšťadlá , pufrovacie systémy, povrchovo aktívne činidlá, ochranné činidlá, sladiace činidlá, ochuťovacie činidlá, farbivá alebo pigmenty určené na farmaceutické použitie a činidlá upravujúce viskozitu.
Pojem orálna dávková forma tak, ako sa tu používa, znamená akýkoľvek farmaceutický prostriedok, o ktorom sa predpokladá, že bude systémovo podávaný do zažívacieho traktu jednotlivca ústami tohoto jednotlivca. Na účely tohto vynálezu podávaná forma môže predstavovať potiahnutú alebo nepotiahnutú tabletku, roztok, suspenziu alebo tobolku.
Pojem injekcia tak, ako sa tu používa, znamená akýkoľvek farmaceutický prostriedok, ktorý je určený na systémové podávanie človeku alebo inému cicavcovi, pričom sa podáva ako roztok alebo ako emulzia obsahujúca aktívnu zložku, vpichnutím do kože uvedeného jednotlivca tak, aby sa tento roztok alebo emulzia dostali do cirkulačného systému a to intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne alebo subkutánne injekciou.
Rýchlosť systémového dodávania môže byť odborníkom regulovaná tým, že využije jednu alebo viac z nasledujúcich možností :
a) príslušnú aktívnu zložku,
b) farmaceutický prijateľné riedidlá (vehikulá, excipienty), pokiaľ ovšem takéto zmeny ne interferujú s aktivitou príslušnej vybratej aktívnej zložky,
c) typ riedidla a požadovanú hrúbku a priepustnosť (bobtnacie vlastnosti) uvedených riedidiel,
d) podmienky súvisiace s časom, a to riedidla samotného a/alebo vo vnútri riedidiel,
e) veľkosť častice granúlovanej aktívnej zložky a
f) riedidlo podľa pH.
Vodítkom príslušného výberu môže byť najmä rozpustnosť, kyslosť a citlivosť na hydrolýzu rôznych fosfonátových aktívnych zložiek obsahujúcich kvartérny nekruhový atóm dusíka, akými sú adičné soli s kyselinami, soli tvorené s karboxylovou skupinou, napríklad soli alkalických kovov, soli alkalických zemín, atď. a estery, napríklad alkyl-, aryl- a aralky1-estery. Vhodné pH môže byť vytvorené vo vnútri orálnych dávkových foriem pridaním vhodného pufru k aktívnej zložke podľa požadovaného spôsobu uvoľňovania.
Ako bolo hore uvedené, medzi farmaceutický prijateľné riedidlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, živice, polyméry, plnivá, väzbové činidlá, mazadlá, rozpúšťadlá, klzné činidlá, dezintegračné činidlá, ko-rozpúšťadlá, povrchovo aktívne činidlá, ochranné činidlá, sladidlá, ochuťovacie činidlá, pufrovacie systémy,
J farbivá alebo pigmenty na farmaceutické použitie a činidlá upravujúce viskozitu. Výhodným rozúpúšťadlom je voda.
j[ Medzi výhodné ochutovacie činidlá podľa vynálezu patria tie í! činidlá, ktoré sú popísané v Remington's Pharmaceutical ScienJ ces, 18. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288 až
1330. Táto citácia je tu zahrnutá ako odkaz. Farmaceutické prostriedky vhodné na použitie podľa tohto vynálezu obecne obsahujú do 2% hrootn. ochuťovacích činidiel.
Medzi farbivá a pigmenty podľa vynálezu patria tie, ktoré sú popísané v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81 až í · 90, 1986, American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical j Society Anglicka. Táto citácia je tu zahrnutá ako odkaz. Farmacej utické prostriedky podľa vynálezu obecne obsahujú do 2 % hmotn.
farbív alebo pigmentov.
Medzi výhodné ko-rozpúšťadlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, etanol, glycerín, propylénglykol a polyetylénglykoly. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú do 50 % hmotn. ko-rozpúšťadiel.
Medzi výhodné pufrovacie systémy patria, ale nie sú nimi obmedzené, kyselina octová, boritá, uhličitá, fosforečná, jantárová, jablčná, vínna, citrónová, octová, benzoová, mliečna, glyce♦ rová, glukonová, glutarová a glutamová a ich sodné, draselné a amonné soli. Zvlášť výhodnými sú kyselina fosforečná, vínna, cit* rónová a octová a ich soli. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje do 5 % hmotn. pufrovacích systémov.
Medzi výhodné povrchovo aktívne činidlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselín, polyoxyetylénmonoalkylétery, monoestery sacharózy a estery a étery lanolínu, soli alkylsulfátov a sodné, draselné a amonné soli mastných kyselín. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú do 2 % hmotn. povrchovo aktívnych činidiel.
Medzi výhodné ochranné činidlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, alkylestery parahydroxybenzoovej kyseliny, o-fenyl-fenol, kyselina benzoová a jej soli, kyselina boritá a jej soli, kyselina sorbová a jej soli, chlórbutanol, benzylalkohol, timerosal, fenylmerkuracetát a nitrát, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, metylparaben a propylparaben. Zvlášť výhodnými sú soli kyseliny benzoovej, cetylpyridiniumchlorid, metylparaben a propylparaben. Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú zvyčajne do 2 % hmotn. ochranných prostriedkov.
Medzi výhodné sladidlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, sacharóza, glukóza, sacharín, sorbitol, manitol a aspartam. Zvlášť výhodnými sú sacharóza a sacharín. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú do 5 % hmotn. sladidiel.
Medzi výhodné činidlá upravujúce viskozitu patria, ale nie sú nimi obmedzené, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, hydroxypropylcelulóza, alginát sodný, karbomer, povidon, arabská guma, guarová guma, xantánová guma a tragant. Zvlášť výhodnými sú metylcelulóza, karbomer, xantánová guma, guarová guma, povidon, sodná soľ karboxymetylcelulózy a hlinitokremičitan horečnatý. Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú do 5 % hmotn. činidiel upravujúcich viskozitu.
Medzi výhodné plnivá patria, alen nie sú nimi obmedzené, laktóza, manitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý, mliečny cukor, škrob, síran vápenatý, dextrín a mikrokryštalická celulóza. Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú do 75 % hmotn. plnív.
Medzi výhodné mazadlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, stearát horečnatý, kyselina stearová a talok. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú od 0,5 do 2 % hmotn. mazadiel .
Medzi výhodné klzné činidlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, talok a koloidný oxid kremičitý. Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú od 1 do 5 % hmotn. týchto činidiel.
Medzi výhodné dezintegračné činidlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, škrob, glykolát sodný, crospovidon, sodná soľ croskarmelózy a mikrokryštalická celulóza. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú od 4 do 15 % hmotn. dezintegračných činidiel .
Medzi výhodné väzbové činidlá patria, ale nie sú nimi obmedzené, arabská guma, tragant, hydroxypropylcelulóza, predželatinovaný škrob, želatína, povidon, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, roztoky cukru, ako je sacharóza a sorbitol, a etylcelulóza. Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú 1 až 10 % hmotn. väzbových činidiel.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu predstavovať od 0,1 do 99,9 % hmotn. farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu s výhodou obsahujú od 20 do 80 % hmotn. farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú ako aktívnu zložku od 15 do 95 % hmotn. fosfonátovej zlúčeniny obsahujúcej kvartérny atóm dusíka alebo jej zmesi, do 2 % hmotn. ochuťovacích činidiel, do 50 % hmotn. ko-rozpúšťadiel, do 5 % hmotn. pufrovacieho systému, do 2 % hmotn. povrchovo aktívnych látok, do 2 % hmotn. ochranných činidiel, do 5 % hmotn. sladidiel, do 5 % hmotn. činidiel upravujúcich viskozitu, do 75 % hmotn. plnív, 4 až 15 % hmotn. dezintegračných činidiel a 1 až 10 % hmotn. väzbových činidiel.
Vhodné farmaceutické prostriedky sú popísané v príkladoch 9 až 11. Schopný odborník vie meniť neobmedzujúce príklady a vie získať tak široké spektrum farmaceutických prostriedkov.
Výber farmaceutického riedidla, ktoré sa používa spolu s fosfonátovými zlúčeninami obsahujúcimi kvartérny atóm dusíka v prostriedkoch podľa tohto vynálezu, je v podstate daný spôsobom, ktorým sa fosfonát podáva. Ak sa zlúčenina podáva injekčné, výhodným farmaceutickým nosičom je sterilný fyziologický soľný roztok, ktorého pH sa upraví na hodnotu 7,4. Výhodným spôsobom podávania fosfonátu podľa tohto vynálezu je orálne podávanie. Výhodnou jednotkovou dávkou sú teda tabletky, tobolky a podobné, ktoré obsahujú od 0,1 mg P do 600 mg P v tu popísaných zlúčeninách kyseliny fosfónovej. Farmaceutické nosiče vhodné na prípravu jednotlivých dávkových foriem pre orálne podávanie sú odborníkom dobre známe. Ich výber závisí od sekundárnych úvah, ako je chuť, cena a stabilita obalu, ktoré nie sú rozhodujúce pre účely tohto vynálezu a ktoré môžu byť bez ťažkostí stanovené zručným odborníkom .
Pojem mg P tak, ako sa tu používa, znamená hmotnosť atómov fosforu prítomných v danom množstve zlúčeniny kyseliny fosfónovej. Táto jednotka sa používa na štandardizovanie množstva zlúčenín kyseliny fosfónovej, ktoré sa používa vo farmaceutických prostriedkoch a v spôsoboch podľa tohto vynálezu. Napríklad N-(4-hydroxy-4,4-d i fosfonobuty1) -N,N-dimety1-N-(2-merkaptoety1)amonium-chlori d má molekulovú hmotnosť 373,5 g/mól, z ktorej 17 % (62 g/mól) pripadá na dva atómy fosforu prítomné v molekule. Jeden mg tejto zlúčeniny teda odpovedá 0,17 mg P. Pri príprave farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje 0,17 mg P tejto zlúčeniny, by teda prostriedok mal obsahovať 1 mg tejto zlúčeniny. Pri dávke 0,17 mg P/kg tejto zlúčeniny by mala byť pacientovi s hmotnosťou 50 kg podaná dávka 50 mg tejto zlúčeniny.
Farmaceutický prijateľné riedidlo používané spolu s difosfonátmi podľa tohto vynálezu sa používa v takej koncentrácii, ktoré je dostatočné na dosiahnutie praktického vzájomného vzťahu veľkosti k dávke. Farmaceutický prijateľné nosiče môžu celkom predstavovať od 0,1 do 99,9 % hmotn. z celkovej hmotnosti prostriedku, výhodnejšie od 20 do 80 % hmotn.
lí
Iným účelom tohto vynálezu sú spôsoby liečenia alebo predchádzania onemocneniam, pre ktoré je charakteristický abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu. Medzi tieto spôsoby patrí podávanie bezpečného a efektívneho množstva fosfonátovej zlúčeniny človeku alebo nižšiemu cicavcovi, ktorý toto liečenie potrebuje.
Výhodným spôsobom podávania je orálne podávanie. Možné sú však i iné spôsoby podávania, napríklad dermatomukózne (napr. dermálne, rektálne a pod.) a parenterálne (napr. subkutánnou injekciou, intramuskulárnou injekciou, intraartikulárnou injekciou, intravenóznou injekciou a pod.). Sem patrí tiež inhalačný spôsob podávania. Medzi špecifické spôsoby podávania teda patrí, bez obmedzenia, orálne, transdermálne, mukózne, sublingválne, intramuskulárne, intravenózne, intraperitoneálne a subkutánne podávanie a tiež povrchová aplikácia.
Pojem abnormálny metabolizmus vápnika a fosfátu tak, ako sa tu používa, znamená 1) stavy, ktoré sú charakterizované anomálnou mobilizáciou vápnika a fosfátu, ktorá vedie k celkovej alebo špecifickej strate kostí alebo k nadmerne vysokým hodnotám vápnika a fosfátu v telových kvapalinách, a 2) stavy, ktoré spôsobujú, alebo sú dôsledkom anomálneho ukladania vápnika a fosfátu v tele. Do prvej kategórie patrí, ale nie je ňou obmedzená, osteoporóza, Pagetova choroba, hypertyreoidizmus, hyperkalcémia zhubnosti, heterotopická osifikácia a osteolytická metastáza kostí. Do druhej kategórie patrí, ale nie je ňou obmedzená, progresívna osifikujúca myozitída, všetky typy kalcinózy a také stavy, akými sú artritída, osteoartri tída, neuritída, burzitída, tendonitída a ďalšie zápalové stavy, pri ktorých dochádza k ukladaniu vápnika a fosfátu v tkanivách.
Pojem reumatická artritída tak, ako sa tu používa, znamená chronickú systémovú a artikulárnu zápalovú poruchu neznámeho pôvodu, pri ktorej dochádza k deštrukcii artikulárnej chrupavky, väzov, šliach a kostí.
Pojem osteoartritída tak, ako sa tu používa, znamená nezápalovú poruchu pohyblivých kĺbov, pri ktorej dochádza k poruche a abrazii artikulárnej chrupavky a k tvorbe novej kosti na povrchu kĺbu.
Pojmy osoba s týmto rizikom a osoba, ktorá potrebuje toto liečenie tak, ako sa tu používa, znamená akéhokoľvek človeka alebo nižšieho živočícha, ktorý je vystavený veľkému riziku abnormálneho metabolizmu vápnika a fosfátu, pokiaľ nie je liečený a ktorý je podľa diagnózy ovplyvnený týmto abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu. Napríklad ženy po menopauze, osoby, ktoré sa liečili steroidmi, osoby, ktoré používajú antikonvulzívne liečivá, osoby s Pagetovou chorobou, hyperparatyreoid i zrnom, hyperkalcémiou zhubnosti alebo osteolytickými metastázami kostí, osoby, ktorých diagnózou je jedna alebo viac rôznych foriem osteoporózy, osoby, ktoré patria k populácii, o ktorej je známe, že má významne vyššiu ako priemernú možnosť na rozvinutie osteoporózy, napríklad ženy po menopauze, muži nad 55 rokov a osoby, ktoré sú liečené liekmi, o ktorých je známe, že ich vedľajším účinkom je vznik osteoporózy, osoby s diagnózou progresívnej osifikujúcej myozitídy alebo všetky typy kalcinózy a osoby, ktoré sú postihnuté artritídou, osteoartritídou, neuritídou, burzitídou, tendonitídou a ďalšími zápalovými stavmi, pri ktorých dochádza k ukladaniu vápnika a fosfátu v tkanivách.
Pojem bezpečné a efektívne množstvo tak, ako sa tu používa, znamená také množstvo zlúčeniny alebo prostriedku podľa vynálezu, ktoré je dostatočne vysoké na to, aby významne pozitívne upravovalo stav, ktorý má byť liečený, ale ktoré je dostatočne nízke na to, aby umožnilo vznik vážnych vedľajších účinkov (pri pri jateľnom pomere priaznivého účinku k riziku) v rozsahu, ktorý posúdi lekár. Bezpečné a efektívne množstvo fosfonátových zlúčenín podľa tohto vynálezu je rôzne a závisí od stavu, ktorý má byť liečený, od veku a fyzického stavu pacienta, ktorý je liečený, od vážnosti stavu, od doby trvania liečenia, od povahy súčasne prebiehajúceho liečenia, od špecificky použitého fosfonátu, od pr í s28
;! lušných použitých farmaceutický prijateľných riedidiel a od po! dobných faktorov. Jednotlivé dávky 3a však pohybujú v rozmedzí od
0,01 mg P do 3 500 mg P alebo od 0,0002 do 70 mg P/kg telesnej i hmotnosti (vztiahnuté na hmotnosť 50 kg). Výhodnými dávkami sú
I |i dávky od 1 mg P do 600 mg P alebo od 0,02 do 12 mg P/kg telesnej
Ί ij hmotnosti (vztiahnuté na hmotnosť 50 kg), pričom sa môžu podávať il štyri jednotlivé dávky za deň. Denné dávky vyššie ako 500 mg P/kg
I! nie sú žiadúce, pretože tak dochádza k vedľajším účinkom. V pri• i ij páde orálneho dávkovania sú však potrebné vyššie dávky, pretože ti ji pri orálnom podávaní dochádza k obmedzenej absorpcii.
ii !
ij Nasledujúce príklady ďalej popisujú a demonštrujú výhodné t - Uskutočnenia v rozsahu tohto vynálezu. Príklady sú tu uvedené len ij {j kvôli ilustrácii a nie sú zostavené ako obmedzenie tohto vynáleί zu, pretože sú možné viaceré ich kombinácie bez toho, aby sa tie!j to odchýlili od smeru a rozsahu tohto vynálezu.
i1 '1 tí íl . Príklady uskutočnenia vynálezu i
i Príklad 1 j Syntéza N-(4-hydroxy-4,4-difosfonobuty1)-N,N,N-trimetylamoniumjo| didu
CH, ch3—n^^t-oh Γ 3 , po3h2
I. Syntéza 4-(N,N-di mety1amino)-1-hydroxybuty1 i dén]bi s[fosfónovej kyseliny]
Roztok, ktorý obsahuje 4-(N,N-dimetylamino)butánovú kyselinu (2,9 mmólu), chlorid fosforitý (2,0 mmólu) a dietylfosfit (12mmólov), sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa
I.
Ιι
I
I j zahrieva '24 hodín na teplotu 60° C. Reakčná zmes sa potom ochladí j na teplotu miestnosti a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovo|! díková (50 ml). Reakčná zmes sa zahrieva ďalších 24 hodín pod j spätným chladičom, ochladí sa na teplotu miestnosti a sfiltruje j sa celitom. Filtrát sa zahustí vo vákuu, surový produkt sa rozotj rie s etanolom, odfiltruje a suší vo vákuu.
l!
II. Syntéza N-(4-hydroxy-4,4-difosfonobutyl) -N, N, N-tr imety lamólj niumjodidu |l 'i ‘ Bisfosfónová kyselina (0,30 mmólu) sa rozpustí vo vode (10 ml) a etanole (15 ml) a pH sa pridaním IN NaOH upraví na hodnotu * 7,0. K tomuto roztoku sa pridá metyljodid (1,50 mmólov) a zmes sa zahrieva 24 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladí a zahustí pri zníženom tlaku. Pevný odparok sa rozpustí v minimálj nom množstve vody. Kvarternizovaný produkt sa vyzráža pridaním izopropanolu. Produkt sa odfiltruje, premyje acetónom a vysuší sa vo vákuu.
Príklad 2
Syntéza N-(3-hydroxy-3,3-dlfosfonopropyl)-N,N-dimetyl-N-pentylamóniumjodidu
CH,(CHJ,CH,—
CH, PO,H,
I. Syntéza[3-(N,N-dimetylamino)propylidén]bis(fosfónovej kyseliny]
V podstate rovnakým spôsobom, ako je popísané v časti I v príklade 1 sa 3-(N,N-dimetylamino)propánová kyselina prevedie na 13—(N,N—dimety1amino)propy1 idén]bis[fosfónovú kyselinu].
II. Syntéza N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-N,N-dimetyl-N-pentylamóniumjodidu
Bisfosfónová kyselina (0,50 mmólov) sa rozpustí vo vode (15 ml) a v acetonitrile (20 ml). Pridaním IN NaOH sa pH upraví na hodnotu 7,0, pridá sa pentyljodid (2,50 mmólov) a reakčná zmes sa zahrieva 22 hodín pod spätným chladičom. Zmes sa potom zahustí pri zníženom tlaku. Pevný odparok sa rozotrie s acetónom a produkt sa prekryštalizuje z vody a etanolu.
Príklad 3 * Syntéza N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-N,N,N-trimetylamónlumjodidu
CH3
V podstate rovnakým spôsobom, ako je popísané v časti II v príklade 1, sa [3-(N,N-dimetylamino)propylidén]3bis[fosfónová kyselina], ktorá sa pripraví podľa časti I príkladu 2, prevedie na N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-N,N,N-trimetylamóniumjodid .
’ Príklad 4
Syntéza N-(2-acetyltioety1)-N-(4-hydroxy-4,4-difosfonobutyl)-N,Ndimetylamóniumbromidu
(4-(N,N-dimetylamino)-l-hydroxybutylidén]bis[fosfónová kyselina] (0,75 mmólu), ktorá sa pripraví podľa horeuvedenej časti I
I!
/ príkladu 1, sa rozpustí vo vode (50 ml) a v acetonitrile (35 ml).
j i! K tomuto roztoku sa pridá S-acetyl-2-brómmetantiol (3,75 mmólu) a !( íi reakčná zmes sa zahrieva 12 hodín pod spätným chladičom. Zmes sa t
ii pri zníženom tlaku zahustí, pevný zvyšok sa rozotrie s acetónom.
h
Kvarternizovaný produkt sa prekrystali žuje z vody a etanolu.
Ií j; - .
h Príklad 5
I!
j
Syntéza N-(2-acetyltioetyl)-N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-N) metyl-N-pentylamóniumbromidu i CH, |, ch,c(O)s^ Br
I. Syntéza [3-(N-metyl-N-pentylamino)propylidén]bis[fosfónovej kyseliny] .
V podstate rovnakým spôsobom ako je uvedené v časti I, v príklade 1, sa 3-(N-metyl-N-pentylamino)propánová kyselina prevedie na [3-(N-metyl-N-pentylamino)propylidén]bis[fosfónovú kyselinu].
• II. Syntéza N-(2-acetyltioetyl)-N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl) -N-metyl-N-pentylamóniumbromidu
Λ·
V podstate rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 4, sa [3-(N-metyl-N-pentylamino)propylidén]bis(fosfonová kyselina] prevedie na Nr(2-acetyltioetyl)-N-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropy1)-Nmetyl-N-pentylamóniumbromld.
Príklad 6
Schenkov model ίί |l
Zlúčeniny sa vyhodnocujú na in vivo inhibíciu rezorpcie kostí a na inhibíciu minerál izácie na zvieracom modelovom systéme známom v oblasti metabolizmu kostí ako Schenkov model. Obecné princípy tohto modelu sú popísané Shinodom a kol.: Calcif. Tissue Int. 35, 87 (1983) a Schenkom a kol.: Calcif. Tissue Res. 11, 196 (1973), ktoré sú tu zahrnuté ako citácie.
Materiály a spôsoby :
ίι
Zvieratá dní starí samci krýs Sprague Dawley (30 g) (Charles River Breeding Laboratories) pred odstavením sa premiestnia spoločne so svojimi matkami do plastických klietok. Vo veku 19 dní sa mláďatá, ktoré dostávajú Rat Chow a vodu ad libitum, náhodne rozdelia do skupiny kontrolnej a do skupiny pokusnej po 7 zvieratách v skupine. Prvý deň a znova na 7. deň dostanú všetky zvieratá intraperitoneálne (IP) injekciu Calceinu [1 % ( hmotn.) roztok v 0,9 % (hmotn.) soľnom roztoku, dávkuje sa 0,2 ml/100 g telesnej hmotnosti]. Na štvrtý deň sa všetkým zvieratám podá IP injekcia hydrochloridu tetracyklínu [1 % (hmotn.) roztok v 0,9 % (hmotn.) soľnom roztoku, dávkuje sa 0,2 ml/100 g telesnej hmotnosti]. Tieto zlúčeniny označujú aktívne minerálizujúce kosti a chrupavku.
Dávkovacie roztoky a postup dávkovania
Všetky roztoky sa pre subkutánnu injekciu pripravujú v 0,9% (hmotn.) normálnom soľnom roztoku, pH sa upraví NaOH a/alebo HC1 na hodnotu 7,4. Pri výpočte dávky roztoku sa do úvahy berie hmotnosť prášku (vztiahnuté na molekulovú hmotnosť, hydratáciu) aktívneho materiálu v mg/kg (telesná hmotnosť), čo odpovedá mg P/kg. Koncentrácie sú vztiahnuté na dávkovanie 0,2 ml/100 g telesnej hmotnosti. Typicky sa všetky zlúčeniny podávajú v množstve 0,01, 0,1, 1,0 a 10,0 mg P/kg/deň počas 7 dní. Zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu pri 0,1 mg P/kg/deň, sa potom testujú s logaritmickými úbytkami až na 0,001 mg P/kg/deň. Úprava dávkovania vztiahnutá na zmenu telesnej hmotnosti sa uskutočňuje denne.
I ί
t
I
I
I h
j!
íl h
!i
I
Nekropsia, spracovanie tkaniva a histomorfometria
Na ôsmy deň od začiatku dávkovania sa všetky zvieratá usmrtia IP predávkovaním pentabarbitolom. Vyberie sa holenná kosť a umiestni sa do 70 % (hmotn.) etylalkoholu. Jedna holenná kosť sa dehydratuje v etanolovom roztoku a upevní sa do metylmetakrylátu, ako je to popísané Schenkom : Methods of Calcified Tissue Preparation (G.R. Dickson, red.·, Elsevier Science Publ., Holandsko, 1984), tento odkaz je tu uvedený ako citácia. Holenná kosť sa pozdĺžne rozreže metafyzálnou plochou. Vzorky sa na povrchu vyfarbia dusičnanom strieborným a pripevnia sa na podložné sklíčko mikroskopu na vyhodnotenie analyzátorom Quantiment Image Analyzer (Camhridge Instruments, Inc.) jednak pri žiarivkovom a jednak pri ultrafialovom osvetlení. Obsah metafyzálnej trabekulárnej kosti sa zmeria v režime medzi fluorescenčným označením a rastovou doskou a vyjadrí sa ako percento z celkovej plochy (kosť + kostná dreň). Šírka epifyzálnej rastovej dosky sa získa ako stredná hodnota 10 rovnakých priestorových meraní sekcií.
Štatistické vyhodnotenie údajov sa uskutočňuje parametrovou a neparametrovou variačnou analýzou Wilcoxonovým sumačným testom. Stanoví sa tak štatisticky významný vplyv pri porovnaní s kontrolnými zvieratmi. Schenkov model poskytuje údaje pre in vivo inhibíciu rezorpcie kostí zlúčeninami.
Príklad 7
Model adjuvantnej artritídy
Existujú viaceré zvieracie modely artritídy, medzi ktoré patria artritídy vyvolané adjuvantnými činidlami s použitím Mycobacterium butyricum. Tento model v mnohých prípadoch napodobňuje reumatickú artritídu u človeka (opuchy kĺbov súvisiace s inváziou buniek a pannusu kĺbového priestoru, rezorpcie kostí a uvoľnenie chemotaxických faktorov a lyzozomálnych zložiek do priestoru kĺbu [Pearson C., Wood F.: Arth. Rheum. 2, 440 (1959), Blackman A., Burns J.W., Framer J.B., Radziwonik H., Westwick J..: Agents and
Action 7_, 145 (1977)]. Mnohé profylaktické a terapeutické štúdie poukazujú na potenciálne použitie protizápalových liečiv [Winter C.A., Nuss G.W.: Arth. Rheum. 9, 394 (1966), Winder C.V., Lembke L.A., Stephens M.D.: Arth. Rheum. 12, 472 (1969)] a difosfonátov pri artritíde [Francis M.D., Flóra L., King W.R.: Calcif. Tissue Res. 9, 109 (1972), Flóra L.: Arth. Rheum. 22, 340 (1979)].
nou subkutánnou (SC) injekciou v minerálnom oleji v nultom dni
Adjuvantná artritída je silná celulitída a synovit í da indukovaná u samcov krýs (buď kmene Sprague Dawley alebo Lewis) jediMycobacterium butyricum (8 mg/ml) Zlúčeniny sa podávajú raz denne buď orálne (PO) alebo parenterálne (SC) a môžu sa testovať buď v profylaktickom (odo dňa 0) alebo terapeutickom (odo dňa 9, 10 alebo 14) režime. Antiartritídová účinnosť sa môže merať ako zmenšenie objemu tlapky, strata hmotnosti tela, strata kosti alebo tvorba novej kosti v porovnaní s artritídnou kontrolou liečenou soľným roztokom. Liečenie sa môže zastaviť a skúma sa odpoveď vzplanutia (rýchle zvýšenie zápalu), čo ukazuje na schopnosť zlúčeniny udržiavať si účinnosť.
Materiály a spôsoby
A. Zvieratá
Ako zvieratá boli použití samci krýs Lewis (LEW). Po dodaní sa krysy náhodne rozdelia počítačom riadeným náhodným očíslovaním a umiestnia sa do jednotlivých drátenných závesných klietok. Potrava a voda sa podávajú ad libitum po celý čas pokusu. Rutinná starostlivosť a udržiavanie zvierat sa uskutočňuje podľa štátnych a federálnych predpisov. Každá krysa je identifikovaná číslom, umiestneným na prednej stene klietky a na chvoste krysy.
B. Pokusné podmienky
Prvý deň sa zaznamenáva telesná hmotnosť (BW) a objem zadnej tlapky (PV) (ten sa zmeria vytlačením ortute tlakovým snímačom napojeným na počítač) všetkých krýs. V deň O sa artritída indukuje použitím MFA [Mycobacterium butyricum (Mb), 4,4 mg/kg v oleji] íl i!
j!
nasledujúcim spôsobom : krysy sa anestetizujú a pri septických podmienkach sa im do chvosta podá jediná SC injekcia MFÄ. Potom sa v rôznych dňoch (zvyčajne dvakrát týždenne) merajú objemy tlapiek a telesná hmotnosť. Pre profylaktický pokus sa krysy náhodne rozmiestnia do skupín po 8 až 10 krysách a pokračuje každý deň až do konca pokusu sa krysy náhodne rozdelia do skupín po 8 až 10 krysách podľa ich PV na 10. deň. Dávkovanie začne na 10. deň a pokračuje denne až do konca pokusu. V oboch pokusoch sa zvieratá umiestnia do klietok s hlbokým dnom buď na 10. deň alebo skôr.
Liečenie začne v deň 0 Pre terapeutický pokus
Dávkovacie roztoky
Pre zlúčeniny, u ktorých nie je pravdepodobné, že podliehajú oxidácii
Liečivá sa odvážia na klibrovaných váhach a v odmernej banke sa zmiešajú s desti1ovaňou vodou. pH roztoku sa 0,IN NaOH upraví na hodnotu 7,4. Roztok sa potom sfiltruje 0,45 um sterilným filtrom do sterilnej zásobnej nádobky. Ak sa zásobný roztok nepouživa, udržiava sa v mrazničke.
Pre zlúčeniny, u ktorých je pravdepodobné, že podliehajú oxidácii
Liečivá sa odvážia na kalibrovaných váhach a potom sa zmiešajú s deoxygenovanou vodou v odmernej banke. Zásobný roztok sa sfiltruje 0,45 um steriIným filtrom do sterilnej zásobnej nádobky . Ak sa zásobný roztok nepoužíva, udržiava sa v mrazničke.
Podľa potrebného denného množstva sa zo zásobného roztoku odoberie príslušné množstvo roztoku, dá sa do malej dávkovacej kadinky a pH sa upraví na hodnotu 7,4 podľa vopred stanoveného výpočtu. Ak je to nutné, upravený roztok sa môže zriediť (deoxygenovanou vodou).
Výpočet množstva liečiva je založený na molekulovej hmotnosti, čistote zlúčeniny, množstve v mg/kg (telesná hmotnosť) a požadovanej konečnej koncentrácii v mg P/kg. Podáva sa objem 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti krysy subkutánne, ako injekcia do inj guinálneho záhybu zvieraťa, striedavo na obe strany každý deň,
I í alebo 1 ml/200 g telesnej hmotnosti orálne zhanutou dávkovacou
Í! trubičkou z nehrdzavejúcej ocele. Úprava na základe telesnej {í hmotnosti sa uskutočňuje týždenne.
!i
I , Rádiografia, nekropsia a izolácia tkanív i
i i; Na konci pokusu sa každá krysa intraperitoneálne (IP) usmrtí
ί. 1 ml SocombCU . Okamžite sa urobí rádiogram celého tela jednotkou
Ii j , Torrox 120D x-lúčami pri MA=5, ISUP=50 a čase 60 sekúnd na lekárí sky nepremietací film Kodak. Každej kryse sa odoberú zadné tlapky
I j ·«- a vložia sa do 10 % pufrovaného formalínu spolu s kúskom pečene, í ľadvín, sleziny a brzlíka. Tibiotarzálne kĺby sa dekalci fikujú í v 4% (hmotn.) EDTA, pH 7,4 a rutinne sa spracujú do parafínových j blokov s H+E farbivom. Rovnakým spôsobom sa spracujú časti orgái nov.
Svetelným mikroskopom sa histologický kvalitatívne vyhodnotia poškodenia kostného a mäkkého tkaniva. Získajú sa rádiogramy rezorpcie kostí (BR) v 6 anatomických miestach trabekulárnej kosti v každej zadnej tlapke a v 4 miestach v každej prednej tlapke podľa stupnice 0 až 3, udávajúcej celkovú hodnotu 0 až 60 pre všetky štyri tlapky. Pri tvorbe novej kosti (RNB) sa rádiogramy vyhodnocujú stupnicou 0 až 3 pre laterálne a lekárske povrchy stehennej kosti a potom 0 až 2 pre všetky ostatné hore uvedené plochy, čo dá celkovú hodnotu 0 až 44.
C. Štatistická analýza
Údaje o objeme tlapky, rezorpcii kosti a tvorbe novej kosti sa analyzujú študentovým t-testom a jednosmernou variačnou analýzou (SAS). Rozdiely sú považované za významné pri p 0,05 alebo menšom.
Tento model poskytuje in vivo údaje účinnosti antiartritic37 |ί kých zlúčenín v hodnotách zmenšenia opuchu tlapky, straty kosti a tvorbe novej kosti v porovnaní so zvieratmi s artritídou, ktorým bol podaný soľný roztok.
Príklad 8
Tobolky sa pripravia nasledovným spôsobom :
účinná zložka : mg na tobolku
N-(3-hydroxy-3,3-d i fosfonopropy1)-N,N,N-
trimetylamóniumchlorid 350,0
riedidlá :
laktóza 90,0
mikrokryštalická celulóza 60,0
stearát horečnatý 1,0
Tobolky, ktoré majú hore uvedené zloženie, sa pripravujú známymi spôsobmi nasledovne. Účinná zložka sa mieša s mikrokryštalickou celulózou v miešači s otočnými lopatkami približne 10 minút. Výsledná zmes sa nechá prejst kladivovým mlynom so sitom s veľkosťou ôk 0,177 mm. Táto zmes sa prenesie späť do dvojlopatkového miešača spolu s laktózou a mieša sa približne 15 minút. Pridá sa stearát horečnatý a zmes sa mieša ďalších 5 minút. Výsledná zmes sa potom lisuje piestovým plničom toboliek. Účinná zložka v hore uvedených tobolkách sa môže zameniť za hociktorú zlúčeninu pripravenú podľa príkladov 1 až 5.
Príklad 9
Pripravia sa tabletky nasledovného zloženia :
účinná zložka : mg na tabletku
N-(4-hydroxy-4,4-difosfonobutyl)-N,N-dimetyl- -N-(2-merkaptoetyl)amóniumchlorid 700,0
riedidlá :
laktóza (vysušená rozprášením) 200,0
škrob (1500) 100,0
stearát horečnatý 25,0
Tabletky sa pripravujú v hore uvedenom zložení známymi spôsobmi nasledovne. Účinná zložka sa melie v guľovom mlyne asi 30 minút. Rozomletá účinná zložka sa potom mieša približne 20 minút v dvojlopatkovom miešači s laktózou vysušenou rozprášením. K zmesi sa pridá škrob a zmes sa mieša ďalších 15 minút. Z tejto zmesi sa na štandardnom tabletovacom lise vylisujú tabletky. Účinná zložka v týchto tabletkách sa môže zameniť hociktorou zlúčeninou pripravenou podľa príkladov 1 až 5.
Príklad 10
Injektovatel’né roztoky sa pripravia známymi spôsobmi z 10,0 ml fyziologického soľného roztoku a N-(4-hydroxy-4,4-difosfonobuty 1)-N,N,N-trimetylamóniumchloridu, pH sa upraví na hodnotu 7,4.
Jedna injekcia raz denne počas 4 dní vedie k zreteľnému zlepšeniu reumatickej artritídy pacientov s hmotnosťou asi 70 kg. Účinná zložka v hore uvedenom injektovatel’nom roztoku sa môže zameniť za hociktorú zlúčeninu pripravenú podľa príkladov 1 až 5.
Príklad 11
Kaukazský muž s hmotnosťou asi 92 kg, 72-ročný, trpí miernou až ostrou bolesťou a občasným opuchom pravého kolena. Približne
Íl r
j po jednom roku stále sa zvyšujúceho nepriaznivého stavu navštívil i lekára, ktorý klinickou diagnózou zistil osteoartritídu pravého
J kolena, ktorá bola neskôr potvrdená rontgenovou diagnózou.
í
I j Po skončení liečenia rôznymi NSAID, vrátane aspirínu, naproí senu a ketoprofénu, sa príznaky zhoršili a zdalo sa, že jeho stav í
i! degeneruje. Vrátil sa k svojmu lekárovi, ktorý mu predpísal tahil i! letky, pripravené podľa príkladu 9, ktoré užíval dvakrát denne
I, í! dve hodiny pred jedlom alebo po jedle v priebehu troch mesiacov.
Klinické príznaky bolesti a opuchy, zvlášť pri dlhšej prechádzke, i . sa po 3 mesiacoch liečenia podstatne zlepšili. Na konci trojmeI 'j sačnej liečby pri dávke dvoch tabliet denne sa v liečení pokračuj ·· je polovičnou pôvodne predpísanou dávkou (t. j. jedna tobolka den! ne, ktorá je pripravená podľa príkladu 8, ďalší neurčitý čas.
Príklad 12
Černoška s hmotnosťou asi 65 kg, 55-ročná, trpí opuchom a deformáciou kĺbov prstov na oboch rukách s čiastočnou stratou sily a/alebo zručnosti prstov rúk. Podľa vizuálneho skúmania, rontgenového skúmania a podľa rôznych príslušných klinických testov bola jej diagnóza stanovená ako reumatická artritída.
Po neúspešnej analgetickej a protizápalovej liečbe jej lekár predpísal tabletky, ktoré boli pripravené podľa príkladu 9, « a ktoré užívala dvakrát denne dve hodiny pred alebo po jedle počas 4 mesiacov. Po jednomesačnej liečbe sa príznaky opuchov * kĺbov zreteľne zlepšili a taktiež sa výrazne zlepšila pohyblivosť jej prstov. Liečba pokračovala ďalšie štyri mesiace, potom jej lekár predpísal rovnakú dávku na ďalšie dva mesiace.
Príklad 13
Španielka, 12-ročná, s hmotnosťou asi 37 kg, prišla k svojmu lekárovi s idiopatickou juvenilnou reumatickou artritídou. Medzi príznaky patril zápal viacerých kĺbov komplikovaný teplom a bo40 lesťou pri tlaku, čo ukazovalo na rýchlu a patologickú degeneráciu funkcie kĺbov. Jej lekár ju odkázal na reumatológa, ktorý jej okamžite predpísal agresívnu liečbu IV realizovanú podávaním roztoku pripraveného podľa príkladu 10 po dobu troch dní a s dávkou 1 injekcie denne podávanej dve hodiny. Na záver IV liečby jej lekár predpísal tabletky pripravené podľa príkladu 9 na dobu 2 mesiacov, počas ktorých sa pacientke zlepšila pohyblivosť a zmenšila bolesť. Na nasledujúce dva mesiace jej lekár znížil dávku na 3/4 pôvodnej orálnej dávky, t.j. 3 tabletky vždy na dva dni, a to jeden deň dve tabletky, druhý deň jednu tabletku. Na kone i tejto » liečby sa dávka opäť znížila na 1/4 pôvodnej dávky podávaním tabletiek pripravených podľa príkladu 9, a to 1 tabletky denne počas » ' ďalších 4 mesiacov.
Príklad 14
Kaukazská žena, 60-ročná, s hmotnosťou 62 kg, trpela na veľké bolesti chrbtice. Jej lekár s rádiológom zistili rozdrvenú fraktúru L1 stavca, pravdepodobne vďaka osteoporotickej strate kostí. Bolo jej predpísané používanie 700 mg tabletiek pripravených podľa príkladu 9 raz denne počas 3 mesiacov. Táto 700 mg tabletka sa berie buď dve hodiny pred alebo dve hodiny po akomkoľvek jedle. Po 3 mesiacoch bola dávka znížená na 350 mg tobolku pripravenú podľa príkladu 8 a ktorú užívala raz denne počas 3 mesiacov. Potom jej lekár predpísal už len udržiavaciu dávku 100 mg » tobolky, pripravenej podľa príkladu 8, ktorú užívala raz denne po dobu 6 mesiacov. Po 6 mesiacoch tejto udržiavacej liečby pacient*' ka nepociťovala žiadnu bolesť chrbtice. Nasledujúce rontgenové vyšetrenie nezistilo žiadne ďalšie fraktúry.
Príklad 15
Žena z Orientu, 75-ročná, s hmotnosťou 53 kg, pri páde si zlomila bedro. Bola hospitalizovaná a jej diagnóza bola stanovená ako osteoporóza. Predpísali jej liečenie injekciami kalcitonínu, ktoré sú veľmi bolestivé. Pacientka nebola schopná sa týmto in41 jekciám prispôsobiť. Lekár jej preto zmenil liečbu na orálne podávanie fosfonátov. Pacientka dvakrát denne 1 mesiac užívala 700 mg tabletku pripravenú podľa príkladu 9. Potom užívala 700 mg tabletku raz denne počas dvoch mesiacov a ďalšie 3 mesiace užívala 100 mg tobolku pripravenú podľa príkladu 8. Nasledujúca návšteva jej lekára nezistila žiadny pokles minerálnej hustoty predlaktia (podľa absorpčnej fotometrie).
Príklad 16 * 85-ročný muž, pôvodom Američan, s hmotnosťou 65 kg, uviedol svojmu lekárovi, že má silné bolesti chrbtice. Rontgenom bol zis• tený menší stavcový -kolaps pochádzajúci od významnej straty kostí vďaka osteoporóze. Tomuto pacientovi bola predpísaná 700 mg tabletka a 350 mg tobolka, ktoré užíval denne po ôsmich hodinách po sebe. Po dvoch mesiacoch bola dávka znížená na 350 mg tobolku raz denne počas 2 mesiacov. Rontgenom bola zistená ďalšia fraktúra. Pacient bol potom preradený na udržiavací režim 100 mg tobolkou pripravenou podľa príkladu 8 a podávanou raz denne počas 6 mesiacov. Na konci liečby nebolo zistené žiadne významné a zreteľné zníženie hustoty kostí.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fosfonátové zlúčeniny obsahujúce kvartérny atóm dusíka vhodné na liečenie alebo predchádzanie porúch abnormálneho metabolizmu vápnika a fosfátu a ich farmaceutický prijateľné soli a estery všeobecného vzorca I v ktorom m znamená až číslo 10, n znamená číslo 1 až 10 a súčet m+n znamená číslo 1 až 10,
    R1 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z ničoho, skupiny -SR8 a -R9SR8, atómu vodíka, substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, skupiny -OR3, -COOR3, -OOCR3, -NR32, skupiny -N(R3)C(0)R3, -C(O)N(R3)2, atómu halogénu, skupiny -C(O)R3, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, substituovanej alebo nesubst i tuovane j nasýtenej monocyklickej alebo polycyklickej heterocyklickej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej nasýtenej monocyklickej alebo polycyklickej karbocyklickej skupiny, výhodne zo substituovanej alebo nesubstituovanej nasýtenej monocyklickej alebo polycyklickej heterocyklickej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej nasýtenej monocyklickej. alebo polycyklickej karbocyklickej skupiny, ničoho, atómu vodíka, skupiny -SR8 a -R9SR8,
    R5 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej zo skupiny -SR8 a -R9SR8, atómu vodíka, substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, skupiny -OR3, -COOR3, -OOCR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, ! -C(O)N(R3)2, atómu halogénu, skupiny -C(O)R3, nitroskupiny, j! hydroxylovej skupiny, substituovanej alebo nesuhstituovanej l| nasýtenej monocykl icke j alebo polycykl icke j heterocykl icke j í skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej nasýtenej mono! cyklickej alebo polycyklickej karbocyklickej skupiny, substií tuovanej alebo nesubstituovanéj nenasýtenej monocyklickej alei j bo polycyklickej heterocyklickej skupiny, substituovanej alebo
    I nesubstituovanéj nenasýtenej monocyklickej alebo polycyklickej
    I!
    i! karbocykl icke j skupiny a ich kombinácii, s výhodou zo skupiny ji -SR6 a -R9 SR6 , atómu vodíka, substituovanej alebo nesubstituo'! * vanej alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovai!
    í nej alebo nesubstituovane j nasýtenej monocykl icke j alebo j *' polycykl icke j heterocykl icke j skupiny a substituovanej alebo j nesubstituovanej nasýtenej monocyklickej alebo polycyklickej karbocyklickej skupiny, i R2 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostáva’í júcej zo substituovanej alebo nesubst ituované j alkylovej sku! piny s 1 až 35 atómami uhlíka, nesubstituovanej alebo substituovanej fenylovej skupiny, benzylovej skupiny alebo skupiny -R9SR6, s výhodou zo substituovanej alebo nesubstituovanej al; kýlovej skupiny s 1 až 35 atómami uhlíka a skupiny -R9SR6, j R3 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávaji júcej z atómu vodíka, nesubst i tuovane j alebo substituovanej ij alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a skupiny -R9 SR6 , s tj í výhodou znamená atóm vodíka, ! i R6 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávaj · júcej z atómu vodíka, skupiny -C(O)R7, -C(S)R7, skupiny ! ’ -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 a -C(S)OR7, v ktorej R7 je atóm vodíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová i
    j skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, s výhodou z atómu vodíka a i skupiny -C(O)R7 a -C(S)R7,
    R znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávaj júcej zo skupiny -PO3H2 a -P(O)(OH)R4, v ktorej R4 znamená ali, kýlovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, s výhodou zo skupiny í! -PO3H2 a -P(0) (OH)R4 , !| R9 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a
    R8 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, atómu halogénu, skupiny -SR8 a -R9SR6, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny a substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, s výhodou z atómu vodíka a skupiny -SR6.
  2. 2. Fosfonátové zlúčenina obsahujúca kvartérny atóm dusíka všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej R1 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú nasýtenú monocyklickú alebo poly> cyklickú heterocyklickú skupinu alebo substituovanú alebo nesubst i tuovanú nasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú karbo* cyklickú skupinu.
  3. 3. Fosfonátové zlúčenina obsahujúca kvartérny atóm dusíka všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej R5 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, zo skupiny -SR6 a -R9SR6, substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a substituovanej alebo nesubstituovanej nasýtenej monocyklickej alebo polycyklickej heterocyklickej skupiny.
  4. 4. Fosfonátové zlúčenina obsahujúca kvartérny atóm dusíka všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej R1 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z ničoho, skupiny t -SR6 a -R9SR6 a atómu vodíka.
    *
  5. 5. Fosfonátové zlúčenina obsahujúca kvartérny atóm dusíka všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej R5 znamená skupinu, ktorá je vybratá zo skupiny pozostávajúcej zo skupiny -SR6 a -R9SR6, atómu vodíka a substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka.
  6. 6. Fosfonátová zlúčenina obsahujúca kvartérny atóm dusíka všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej R5 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlí ka.
  7. 7. Fosfonátová zlúčenina obsahujúca becného vzorca I podľa nároku 1, -R9 SR6 .
    kvartérny atóm dusíka všeov ktorej R5 znamená skupinu
    Fosfonátová zlúčenina obsahujúca kvartérny atóm dusíka všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej R5 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu.
    Farmaceutický prostriedok na liečenie stavov súvisiacich s abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu, vyznačuc i sa tým, že obsahuje bezpečné a efektívne množstvo fosfonátovej zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľné riedidlo.
  8. 10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva, ktoré sa používa na liečenie alebo predchádzanie patologických stavov súvisiacich s abnormálnym metabolizmom vápnika a fosfátu ľudí alebo iných živočíchov, ktorí takéto liečenie potrebujú, vyznačujúce sa tým, že sa týmto ľuďom alebo iným živočíchom podáva bezpečné a efektívne množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
SK1445-94A 1992-05-29 1993-05-11 Quaternary nitrogen-containing phosphate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism SK144594A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89135592A 1992-05-29 1992-05-29
PCT/US1993/004469 WO1993024494A1 (en) 1992-05-29 1993-05-11 Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK144594A3 true SK144594A3 (en) 1995-07-11

Family

ID=25398040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1445-94A SK144594A3 (en) 1992-05-29 1993-05-11 Quaternary nitrogen-containing phosphate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0642517A1 (sk)
JP (1) JPH07507305A (sk)
KR (1) KR950701927A (sk)
CN (1) CN1085906A (sk)
AU (1) AU675224B2 (sk)
CA (1) CA2136819A1 (sk)
CZ (1) CZ296694A3 (sk)
FI (1) FI945598A (sk)
HU (1) HUT69732A (sk)
IL (1) IL105831A0 (sk)
MX (1) MX9303245A (sk)
NZ (1) NZ252587A (sk)
RU (1) RU94046139A (sk)
SK (1) SK144594A3 (sk)
WO (1) WO1993024494A1 (sk)
ZA (1) ZA933758B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5728650A (en) * 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
IL115041A0 (en) * 1995-08-23 1995-12-08 Yissum Res Dev Co Novel bisphosphonates process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296694A3 (en) 1995-12-13
FI945598A (fi) 1995-01-25
FI945598A0 (fi) 1994-11-28
HU9403406D0 (en) 1995-02-28
IL105831A0 (en) 1993-09-22
NZ252587A (en) 1997-02-24
RU94046139A (ru) 1996-09-27
AU4245393A (en) 1993-12-30
JPH07507305A (ja) 1995-08-10
KR950701927A (ko) 1995-05-17
HUT69732A (en) 1995-09-28
EP0642517A1 (en) 1995-03-15
MX9303245A (es) 1994-05-31
WO1993024494A1 (en) 1993-12-09
CA2136819A1 (en) 1993-12-09
AU675224B2 (en) 1997-01-30
ZA933758B (en) 1994-01-20
CN1085906A (zh) 1994-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0849272A1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
CZ295994A3 (en) Thiosubstituted heterocyclic phosphonate compounds containing nitrogen for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
RU2136691C1 (ru) Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе
EP0646119B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
DE69327240T2 (de) Quaternäre stickstoff-enthaltende phosphonat-verbindungen zur behandlung abnormalen calzium-und phosphat-metabolismus
KR100268696B1 (ko) 비정상적인 칼슘 및 인산염 대사를 치료하기 위한 티오-치환된 환상 포스포네이트 화합물
SK144594A3 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism