SK141396A3 - 2-(AMINOMETHYL)-3,4,7,9-TETRAHYDRO-2H-PYRANO-£2,3-E|INDOL- -8-ONESìAND THEIR DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM AND THEIR APPLICATION - Google Patents

2-(AMINOMETHYL)-3,4,7,9-TETRAHYDRO-2H-PYRANO-£2,3-E|INDOL- -8-ONESìAND THEIR DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM AND THEIR APPLICATION Download PDF

Info

Publication number
SK141396A3
SK141396A3 SK1413-96A SK141396A SK141396A3 SK 141396 A3 SK141396 A3 SK 141396A3 SK 141396 A SK141396 A SK 141396A SK 141396 A3 SK141396 A3 SK 141396A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
pharmaceutically acceptable
hydrogen
acceptable salt
Prior art date
Application number
SK1413-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281085B6 (sk
Inventor
Gary Paul Stack
Richard Eric Mewshaw
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of SK141396A3 publication Critical patent/SK141396A3/sk
Publication of SK281085B6 publication Critical patent/SK281085B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť vynálezu
Snahy o vyvolanie antipsychotického účinku dopaminovými autoreceptorovými agonistami sa ukázali ako úspešné (Corsini et al. , Adv. Biochem. Psychof armacol. 16 . 645 až 648 (1977); Tamminga et al., Science 200. 567 až 569 (1978); Tamminga et al., Psychiatry 398 až 402 (1986)). Nedávno sa zverejnil spôsob na určovanie vlastnej účinnosti v dopamínovom D2 receptore (Lahti et al., Mol. Phyrm. 42, 432 až 438 (1993)). Vlastná účinnosť sa predpovedá využitím pomeru nízko afinitného agonistového (LowAg) stavu uvedeného receptora a vysoko afinitného agonistového (HighAg) stavu receptora teda LowAg/HighAg. Tieto pomery zodpovedajú účinnostiam agonistov, čiastkových agonistov a antagonistov danej zlúčeniny. Určené účinnosti potom charakterizujú schopnosť uvedenej zlúčeniny vyjadriť antipsychotický vplyv.
Doterajší stav techniky
Patent USA číslo 4,314.944 Huffmana a Vilsona opisuje skupinu indolónov, ktoré sú použiteľné pri srdcovocievnych odchýlkach. Patenty USA číslo 5,318.988 a 5,371.094 Bayera nárokujú skupinu benzpyránov, ktoré sú potenciálne užitočné na liečbu porúch centrálnej nervovej sústavy.
Podstata vynálezu
V tomto vynáleze sa predkladá skupina zlúčenín, ktoré sú užitočné ako antipsychotické látky. Uvedené zlúčeniny z tohto vynálezu sú v podstate bez extrapyramidálnych vedľajších účinkov (EPS). Zlúčeniny z tohto vynálezu sú selektívne receptorové agonisty, primárne pôsobiace iba aktiváciou autoreceptorov versus postsynaptickým D£ dopamínovým receptorom. Zlúčeniny samotné funkčne modulujú dopamínový systém mozgu bez nadbytočnej blokády postsynaptických dopamínových receptorov, o ktorej sa zistilo, že je zodpovedná za vážne vedlajšie účinky, ktoré sú často vyvolávané látkami, ktoré sa inak ukázali ako klinicky účinné na liečbu schizofrénie. Aktivácia dopaminových autoreceptorov má za následok znížený neurónový zápal ako aj potláčanie syntézy a uvoľňovanie dopamínu. Preto predstavujú prostriedok na zvládnutie hyperaktivity dopaminových ergických systémov.
Zlúčeniny z tohto vynálezu sú bližšie vyznačené ďalej uvedeným vzorcom I:
R3
/x R1
h-A (I)
)-X
0
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxy-
v ktorom
X je -(CH2)nn j e 1 až 3; je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetyl s 4 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkylmetyl s 7 až 9 atómami uhlíka, alezbo -(CH2)mYAr; kde m je 0 až 4, Y je -CH2- a Ar je fenyl, halogénfenyl, alkylfenyl, v ktorom alkylový substituent má 1- až 6 uhlíkových atómov, dialkylfenyl, v ktorom každý alkylový substituent má vzájomne nezávisle od seba 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo alkoxyfenyl, v ktorom má alkoxy substituent 1 až 6 atómov uhlíka;
R2 je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
Rj je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxy; alebo ich farmaceutický prípustné soli.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom I sú zlúčeniny, v ktorých
R-£ je benzyl, halogénbenzyl, alkylbenzyl, v ktorom sú prítomné jedna alebo dve alkylové skupiny a každý alkylový substituent má vzájomne nezávisle od seba 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxybenzyl, ktorý má v skupine alkoxy od 1 do 6 atómov uhlíka, alebo cyklohexylmetyl. Najvýhodnejšie alkyl a alkoxy substituenty sú také, ktoré majú 1 až 3 atómy uhlíka. Najvýhodnejšie halogény sú chlór, bróm a fluór.
Farmaceutický prípustné adičné soli kyselín sa pripravia spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky všeobecne známe buď z anorganických alebo z organických kyselín, napríklad z kyseliny fumárovej, maleínovej, benzoovej, askorbovej , emboovej, jantárovej, bismetylénsalicylovej, metánsulfónovej, etándisulfónovej, octovej, oxálovej, propiónovej, salicylovej, citrónovej, glukónovej, mliečnej, jablčnej , škoricovej, citrakónovej, aspartovej, stearovej, palmitovej, itakónovej, glykolovej, p-aminobenzoovej, glutámovej, benzénsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, cyklohexylsulfámovej, fosforečnej, dusičnej a z podobných kyselín.
Niektoré zo zlúčenín z tohto vynálezu sú racemáty, ktoré sa môžu rozlišovať bežnými spôsobmi na d- a 1- enantioméry.
Uvedené zlúčeniny so vzorcom I sa všeobecne pripravia postupným sledom reakcií, súhrne uvedenými v schéme I nasledovne :
Schéma I
Ďalej uvedené príklady uvádzajú prípravu predstaviteľov zlúčenín z tohto vynálezu viac na objasnenie vynálezu, ako na jeho vymedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-(benzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-[2,3-e]indol-8-on
Do 5 litrovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, prívodom dusíka a vyhrievacím plášťom s reguláciou teploty sa pridal 2-metyl-3-nitrofenol (210 g, 1,37 molu), nitrobenzén (1680 ml) a acetylchlorid (127 ml, 1,79 molu). Reakčná zmes sa zohriala na 45 °C. Pridalo sa malé množstvo chloridu hlinitého a reakčná zmes sa potom udržiavala za miešania 1 hodinu pri 45 ’C. Potom sa pridal ďalší podiel chloridu hlinitého (183 g, 1,37 molu), teplota sa zvýšila na 60 °C a reakčná zmes sa pomalým ohrevom vyhriala na 120 °C a miešala sa pri tejto teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila ľadovým kúpelom na 15 °C a pomaly sa k nej pridal nasýtený vodný roztok chloridu sodného (2 1), pričom sa teplota udržiavala pod 25 ’C. Organická vrstva sa oddelila a zriedila toluénom, filtrovala cez
Solka Floc^ na odstránenie dechtových nečistôt a premyla vodou. Ďalšie vylúčené dechtové nečistoty sa opäť odfiltrovali n
cez Solka Floc . Organická vrstva sa oddelila, a premyla
0,5 M hydroxidom sodným (4 x 11). Spojené vodné podiely sa n
filtrovali cez Solka Floc , okyslili pomaly pridávanou kyselinou chlorovodíkovou (240 ml). Produkt sa extrahoval do metylénchloridu, sušil pomocou MgS04, odfarbil aktívnym uhlím. Po odstránení rozpúšťadla sa získalo 193 g 2-hydroxy-3-metyl-4-nitro-acetofenónu vo forme hustého oleja, ktorý časom tuhne. Teplota topenia 40 až 41 ’C.
Elementárna analýza na C^H^NC^:
výpočet; 55,39 % C, 4,65 % H, 7,18 % N;
stanovené; 55,30 % C, 4,53 % H, 7,06 % N.
Do 5 litrovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom a prívodom dusíka sa pridal dietyloxalát (167 ml, 1,23 molu) a 21%-ný etoxid sodný v etanole (840 ml,
2,25 molu). Po ochladení zmesi v kúpeli zo zmesou ladu a vody po dobu 10 minút sa pridal roztok 2-hydroxy-3-metyl-4nitro-acetofenónu (192,8 g, 0,99 molu) v etanole (775 ml). Počas pridávania sa reakčná zmes veľmi intenzívne miešala. Roztok sa postupne stával hustým a tuhým. Teplota sa zvýšila na 50 °C a udržiavala 3 hodiny za stáleho miešania zmesi. Pomaly sa pridával roztok koncentrovanej kyseliny sírovej (80 ml) v etanole (280 ml) a reakčná zmes sa udržiavala pri teplote refluxu po dobu 1,5 hodiny. Potom sa zmes nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti. Pridal sa octan sodný (77 g) a zmes sa miešala 20 minút, potom sa po kvapkách pridávala voda (280 ml). Po dvadsaťminútovom miešaní sa tuhý podiel odfiltroval, premyl zmesou etanol/voda (60/40). Tuhý podiel sa rozotieral 1 hodinu s vodou, oddelil sa filtráciou, premyl vodou a sušil vo vákuovej sušiarni, čím sa získalo 193 g (0,696 molu, 70 % teoretického výťažku) etylesteru 8-metyl-7-nitro-4-oxo-4H-chromén-2-karboxylovej kyseliny. Tento produkt sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku. Teplota topenia produktu bola 119,5 až 120 °C.
Elementárna analýza na C-^^H^^NOg.:
výpočet: 56,32 % C, 4,00 % H, 5,05 % N;
stanovené: 56,36 % C, 3,86 % H, 4,88 % N.
Zmes etylesteru 8-metyl-7-nitro-4-oxo-4H-chromén-2-karboxylovej kyseliny (42,2 g, 0,152 molu) a paládia na uhlíku (4,7 g) v ľadovej kyseline octovej sa hydrogenovala pri približne 0,35 MPa (50 psi) po dobu 48 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval Celit -om a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vysokom vákuu. Surový produkt sa chromatografoval (25%-ný roztok octanu etylnatého v hexánoch), čím sa získalo 24,5 g (0,104 molu, 68,4 % teoretického výťažku) etylesteru 7-amino-8-metyl-chroman-2-karboxylovej kyseliny vo forme oranžového oleja, ktorú časom postupne tuhol. Teplota topenia produktu bola 82 až 85 ’C.
Elementárna analýza na C^gH^yNO^:
výpočet: 66,36 % C, 7,28 % H, 5,95 % N;
stanovené: 66,28 % C, 7,33 % H, 5,86 % N.
K roztoku etylesteru 7-amino-8-metyl-chroman-2-karboxylovej kyseliny (7,4 g, 31,5 mmolov) v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml) sa pri 0 °C pridal roztok di-terc-butyldikarbonátu (7,21 g, 33 mmolov) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu okolia a· miešala sa ešte ďalších 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedila dietyléterom (150 ml), premyla vodou (80 ml), roztokom soli (50 ml), sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odstránilo sa rozpúšťadlo. Chromatografické prečistenie (15 %-ný etylacetát v hexáne) poskytlo 9,48 g (28,3 mmolu, 89,9 % teoretického výťažku) etylesteru 7terc-butyloxykarbonylamino-8-metyl-chroman-2-karboxylovéj kyseliny vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 123 až 124 C.
Elementárna analýza na C18H25NO5: výpočet: 64,46 % C, 7,51 % H, 4,18 % N;
stanovené: 64,52 % C, 7,61 % H, 4,15 % N.
K roztoku etylesteru 7-terc-butyloxykarbonylamino-8-metyl-chroman-2-karboxylovej kyeliny (9,4 g, 28,0 mmolov) v bezvodom tetrahydrofuráne (70 ml) sa pomaly pridával 2,0 M roztok bórhydridu lítneho (33,6 ml, 67,3 mmolov). Reakčná zmes sa nechala miešať po dobu 24 hodín a potom sa prerušila opatrným prídavkom metanolu (15 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať ďalšiu 1 hodinu. Po tomto čase sa pridala voda (250 ml) a zmes sa extrahovala éterom (2 x 400 ml). Organická vrstva sa oddelila, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odstránilo sa rozpúšťadlo. Čistením rýchlou chromatografiou (50%-ný octan etylnatý s hexánmi) sa získal 7-(terc-butyloxykarbonylamino-8-metyl-chroman-2-yl)-metanol (12,3 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme hustého oleja.
Zmes 7-(terc-butyloxykarbonylamino-8-metyl-chroman-2yl)-metanolu (7,2 g, 24,5 mmolu), t-butyldimetylsilylchloridu (4,07 g, 27 mmolov) a imidazolu (5,06 g, 73,6 mmolov) v bezvodom dimetylformamide (50 ml) sa miešala po dobu 15 hodín, potom sa naliala do vody (200 ml) a extrahovala dietyléterom (2 x 150 ml). Organické vrstvy sa spojili a znova premyli vodou (80 ml), roztokom soli (80 ml), sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo. Prečistením rýchlou chromatografiou sa získal terc-butylester-[2-(terc-butyldimetyl-silanyloxymetyl)-8-metyl-chroman-7-yl]karbamovej kyseliny vo forme číreho oleja, ktorý časom státím tuhne. Teplota topenia produktu bola
61.5 až 62 °C.
Elementárna analýza na C22H37N04Si výpočet: 64,83 % C, 9,15 % H, 3,44 % N;
stanovené: 64,78 % C, 9,20 % H, 3,32 % N.
K roztoku terc-butylesteru [2-(terc-butyl-dimetyl-silanyloxymetyl)-8-metyl-chroman-7-yl]karbamovej kyseliny (10 g,
24.6 mmolov) v bezvodom tetrahydrofuráne (120 ml), obsahujúcom 10 mg 1,10-fenantrolínu sa pri -40 °C pomaly pridávalo
49,3 ml 1,3 M roztoku s-butyllítia (po pridaní 24 ml s-butyllítia sa objavilo silné červené sfarbenie indikátora). Reakčná zmes sa nechala stať 1,5 hodiny, potom sa reakčná zmes 30 minút prebublávala plynným oxidom uhličitým. Reakcia sa zastavila prídavkom 1 M HCI (4 ml). Potom sa odstránilo rozpúšťadlo. Tmavý olej sa rozpustil v metanole (80 ml), obsahujúcom vodu (8 ml). Potom sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Reakčná zmes sa ponechala pri teplote refluxu po dobu 24 hodín, potom sa odparil metanol a reakčná zmes sa zriedila vodou (80 ml) . Zmes sa extrahovala metylénchloridom (3 x 200 ml), spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala oranžovohnedá tuhá látka. Rozotieraním s dietyléterom sa získalo 2,13 g 2-(3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano[2,3-e]indol-8-on)-metanolu s teplotou topenia 214 až 215 °C.
K roztoku 2-(3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano[2,3-e]indol8-on)-metanolu (1,97 g, 9,0 mmolov) v bezvodom pyridíne (20 ml) sa pridal p-tolylsulfonylchlorid (3,43 g, 18,0 mmolov). Reakčná zmes sa miešala po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakcia zastavila prídavkom vody (10 ml) . Po 30 minútovom miešaní sa reakčná zmes zriedila metylénchloridom (300 ml) a premyla 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 150 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (80 ml), potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala hnedá tuhá látka. Jej rozotieraním so zmesou metylénchloridu-dietyléteru (1:1, 50 ml) sa získal 2-(p-tolylsulfonylmetyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano[2,3-e]indol-8-on ako svetlohnedá tuhá látka (1,84 g). Skoncentrovaním matečného roztoku a rozotieraním získaného zvyšku sa získal ďalší podiel produktu (490 mg). Matečný roztok sa potom znova skoncentroval , spracoval stĺpcovou chromatografiou (3%-ný metanol v metylénchloride), čím sa získalo ďalších 331 mg produktu vo forme oranžovej tuhej látky. Celkový výťažok bol 87 % teoretického výťažku. Teplota topenia produktu bola 209,5 až 210,5 “C.
Zmes 2-(p-tolylsulfonylmetyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-[2,3-e]indol-8-onu (1,1 g, 2,95 mmolov) a benzylamínu (631 mg, 5,89 mmolov) v bezvodom dimetylsulfoxide (15 ml), obsahujúcom trietylamín (2,95 mmolu) sa zahrievala 12 hodín pri teplote 78 °C. Reakčná zmes sa potom naliala do metylénchloridu (150 ml) a extrahovala vodou (2 x 80 ml). Vodná vrstva sa zalkalizovala 50%-ným vodným roztokom uhličitanu draselného a vodná vrstva sa premyla metylénchloridom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali. Čistením pomocou chromatografie (5%-ný metanol v metylénchloride) sa získalo 567 mg (62 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme červenooranžovej olej ovitej látky, ktorá časom státím tuhne. Teplota topenia produktu bola 128 až 129 ’C. Pripravila sa jej soľ s kyselinou oxálovou v prostredí tetrahydrofuránu; Teplota topenia soli bola 254 až 255 °C.
Elementárna analýza na C19H20N2°2·C2H2°4· 0)5 H2°: výpočet: 61,91 % C, 5,69 % H, 6,88 % N;
stanovené: 62,14% C, 5,49% H, 6,75% N.
Podobným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny, ak sa na reakciu použili 4-fluórbenzylamín, 4-metoxybenzylamín, 4-metylbenzylamín, 4-chlórbenzylamín alebo 2,4-dimetylbenzylamín:
(lb) 2-(4-fluórbenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano[2,3-e]indol-8-on
Na analýzu sa pripravila soľ kyseliny oxálovej (s výťažkom 58 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 256 až 259 ’C.
Elementárna analýza na C19H19N2°2F’C2H2°4: výpočet: 60,57 % C, 5,08 % H, 6,73 % N;
stanovené: 60,18 % C, 4,97 % H, 6,55 % N.
(lc) 2-(4-metoxybenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano[2,3-e]indol-8-on
Na analýzu sa pripravil hemihydrát zlúčeniny s kyselinou oxálovou. Produkt mal teplotu topenia 247 až 248 ’C.
Elementárna analýza na Ο2θΗ22Ν2θ3‘^2H2°4’Η2θ: výpočet: 60,41 % C, 5,76 % H, 6,40 % N;
stanovené: 60,57 % C, 5,66 % H, 6,21 % N.
(ld) 2-(4-metylbenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyráno [ 2,3-e]indol-8-on
Na analýzu sa pripravila soľ zlúčeniny s kyselinou oxálovou. Produkt mal teplotu topenia 249 až 250 C.
Elementárna analýza na C20H22N2°2·C2H2°4: výpočet: 64,07 % C, 5,87 % H, 6,79 % N;
stanovené: 64,22 % C, 5,98 % H, 6,89 % N.
(le) 2-(4-chlórbenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano[2,3-e]indol-8-on
Na analýzu sa pripravila soľ zlúčeniny s kyselinou oxálovou. Produkt mal teplotu topenia 250 až 250,5 °C. Elementárna analýza na C19H19N2O2CI.C2H2O4:
výpočet: 58,27 % C, 4,89 % H, 6,47 % N;
stanovené: 58,66 % C, 5,06 % H, 6,15 % N.
(lf ) 2-(2,4-dimetylbenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano[2,3-e]indol-8-on
Na analýzu sa pripravila soľ zlúčeniny s kyselinou oxálovou. Produkt mal teplotu topenia 245 až 246 ’C. Elementárna analýza na C21H24N2O2.C2H2O4:
výpočet: 64,78 % C, 6,15 % H, 6,57 % N;
stanovené: 64,53 % C, 6,12 % H, 6,59 % N.
Príklad 2
Rozlíšenie (±)-2-(benzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano[2,3-e]indol-8-onov (±)-2-(benzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano11 [ 2,3-e]indol-8-on (440 mg), ktorý sa pripravil spôsobom podľa príkladu 1 sa podrobil semipreparatívnej HPLC na stĺpci Chiralcel AS^ s použitím osemnástich nástrekov v priebehu dvoch dní a s použitím eluačného činidla etanolu (0,5 ml.min1, tlak 5 MPa (50 bar), detekcia pri vlnovej dĺžke 280 nm). Prvý pík pri 17,4 minútach reprezentoval frakciu, ktorá po zachytení poskytla (2a) (+)-2-(benzylaminometyl)3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano[2,3-e]indol-8-on (188 mg) vo forme svetlého hustého oleja (99,7%-ná optická čistota), [a]25 +66° (c 1,0, CHCl-j) . Voľná (+)-báza (165 mg) sa spracovala s kyselinou fumarovou v izopropanole, čím sa získalo 176 mg štvrťhydrátu hemifumarátu. Produkt mal teplotu topenia 203 až 204 °C,[a]25 +54,3° (c 1,04,DMSO).
Elementárna analýza na . 0,5 C4H4O4 . 0,25 H2O:
výpočet: 68,00 % C, 6,11 % H, 7,55 % N;
68,25 % C, 5,98 % H, 7,51 % N. mal retenčný čas 27,3 minút; frakcia sa zachytila na získanie (2b) (-)-2-(benzylaminometyl)-3,4,7,9tetrahydro-2H-pyrano[2,3-e]indol-8-onu (198 mg) vo forme svetlého hustého oleja (99,8%-ná optická čistota), [a]25 -69,2° (c 1,0, CHC13). Voľná (-)-báza (153 mg) sa spracovala s kyselinou fumarovou v izopropanole, čím sa získalo 165 mg štvrfhydrátu hemifumarátu. Produkt mal teplotu topenia 201 až 202 ’C, [a]25 -57,6° (c 1,03,DMSO).
Elementárna analýza na C^gP^Q^C^ 0,5 C4H4O4 . 0,25 P^O výpočet: 68,00 % C, 6,11 % H, 7,55 % N;
stanovené: 68,08 % C, 5,94 % H, 7,45 % N.
stanovene: Druhý pík
Zlúčeniny z tohto vynálezu sú dopamínové autoreceptory, čo znamená, že slúžia na moduláciu syntézy a uvoľňovania neurotransmiterového dopamínu. Sú vhodné na dopamínového ergického systému, ako je Parkinsonova choroba, hyperprolaktinémia,
Tourettov syndróm. Ako čiastkové agonisty v postsynaptickom dopamínovom D2 receptore sú tieto zlúčeniny tiež užitočné v liečbe náklonosti k alkoholu a drogám.
Afinita k dôpamínovému äutoreceptoru sa stanovila úpraliečbu porúch schizofrénia, depresia a vou štandardného experimentálneho skúšobného spôsobu Seemena a Schausa [European Journal of Phyrmacology 203. 105 až 109 (1991) ] , v ktorom sa homogenizované striatálne mozgové tkao nivo .inkubovalo [ JH]-chinpirolom (Quin.) za prítomnosti rôznych koncentrácií skúšaných zlúčenín, zmes sa filtrovala, premyla a vyhodnotila pomocou scincilačného počítača Betaplate .
Vysoká afinita k dopamínovému D2 receptoru sa stanovila štandardným experimentálnym skúšobným spôsobom Fieldsa et al. [Brain Res. 136, 5789 (1977) a Yamamura et al., ed., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978) ] , v ktorom sa inkubovalo homogenizované limbické mozQ gové tkanivo s [ H]-spiperidónom za prítomnosti rôznych koncetrácií skúšaných zlúčenín, filtrovalo, premylo a pretrepávalo s scincilačným koktejlom Hydrofluor (National Diagnostics) a vyhodnotilo pomocou scincilačného čítača Packard 460 CD.
Výsledky skúšok v prítomnosti zlúčenín, reprezentujúcich tento vynález sú udané v tabuľke:
Príklad ICs„(nM) ICS0(nM) IC5fí(nM) IC50(nM) Antagonistický
číslo D2 Quin. D2Spiper 5^Tla “1 pomer
la 0,73 142 34 244 194
- lb 0,83 310 16 352 375
lc 0,96 295 38 258 307
ld 0,45 103 10 194 229
le 0,64 148 7,53 184 233
lf 2,62 392 15 81 150
2a 16,4 734 329,5 519 45
2b 0,27 71,5 17,07 330 265
Z uvedeného vyplýva, že zlúčeniny z tohto vynálezu ovplyvňujú syntézu neurotransmiterového dopamínu a preto sú užitočné v liečbe dopamínergických porúch ako je schizofrénia, Parkinsonova choroba, hyperprolaktinémia, depresia, Tourettov syndróm, návyk na alkohol, návyk na kokaín a návyk na obdobné drogy.
Zlúčeniny z tohto vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne, samotné, alebo v kombinácii s bežnými farmaceutickými nosičmi. Použiteľné tuhé nosiče na farmaceutické kompozície, obsahujúce uvedené zlúčeniny z tohto vynálezu môžu zahŕňať jednu alebo viac látok, koré môžu tiež pôsobiť ako príchuťové látky, lubrikanty, solubilizátory, suspendačné činidla, plnivá, glidanty, pomocné látky na lisovanie, spojiva alebo látky zvyšujúce rozpadavosť tabliet, alebo ako zapuzdrovacie materiály. V práškových kompozíciách je nosičom velmi jemná tuhá látka, ktorá je zmiešaná s veľmi jemnou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna látka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má nevyhnutné lisovacie vlastnosti a je lisovaná do vyžadovaného tvaru a velkosti. Uvedené páškové kompozície a tablety prednostne obsahujú až do 99 % účinnej látky. Vhodné tuhé nosiče zahŕňajú napríklad fosfáty vápenaté, stearát horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, sodnú sol karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidín, vosky s nízkou teplotou topenia a iónovýmenné živice.
Tekuté nosiče sa môžu použiť pri príprave roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a tinktúr. Účinné látky z tohto vynálezu sa môžu rozpustiť alebo suspendovať v farmaceutický prípustnom nosiči ako je voda, organické rozpúšťadlo, zmes obidvoch uvedených, alebo farmaceutický prípustné oleje alebo tuk. Tekutý nosič môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické prísady ako sú solubilizéry, emulgátory, tlmivé roztoky, konzervačné látky, sladidlá, príchute a vonné látky , suspendačné činidla, zahusťovadlá, farbivá, látky na úpravu viskozity, stabilizátory alebo látky upravujúce osmotické vlastnosti prípravku. Vhodné príklady tekutých nosičov na orálne alebo parenterálne podávanie zahŕňajú vodu (najmä vodu, obsahujúcu prísady ako sú napríklad už hore uvedené prísady, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy (vrátane monoalkoholov a polyalkoholov, napríklad glykolov) a ich deriváty, ďalej oleje (napríklad frakcionovaný kokosový olej a arašidový olej). Nosičom na parenterálne podávanie môže byť tiež ole14 jový ester, ako je etyloleát alebo izopropylmyristát. Sterilné tekuté nosiče sa použijú v sterilných tekutých kompoziciaách na parenterálne podávanie.
Tekuté farmaceutické kompozície, ktorými sú sterilné roztoky alebo suspenzie, sa môžu použiť napríklad na intramuskulárne, intraperitonálne alebo subkutánne injekcie. Sterilné roztoky sa môžu podávať tiež intravenózne. Na orálne podávanie sa môže použiť buď tekutá alebo tuhá lieková forma kompozície.
Farmaceutická kompozícia je výhodne vo forme jednotkovej dávky, napríklad ako tablety alebo kapsuly. V týchto liekových formách je kompozícia po jednotkových dávkach, obsahujúcich príslušné množstvá účinnej zložky; liekové formy jednotlivých dávok môžu byť ako balené kompozície, napríklad balené prášky, tuby, ampuly, vopred plnené injekčné striekačky alebo sáčky, obsahujúce tekutiny. Jednotková dávková forma môže byť napríklad samotná kapsula alebo tableta, alebo to môže byť príslušný počet niektorej z uvedených liekových foriem v balenej forme.
Určenie dávky, ktorá sa má podať v liečbe špecifických psychóz musí vykonať ošetrujúci lekár. Dávku ovplyvňujú medzi inými špecifickosť psychózy, veľkosť, vek a odozva pacienta. Liečba látkového návyku sa vykonáva rovnakým spôsobom podávania lieku pod dohľadom ošetrujúceho lekára. Na základe veľkosti potenciálneho účinku uvedených zlúčenín z tohto vynálezu, bude dávka pre človeka približne medzi 5 až 100 mg na deň. Ako je bežné, liečba sa začne s nižšou dávkou asi 5 mg na deň, s postupným zvyšovaním dávky, až sa dosiahne vyžadovaná odozva. Optimálne dávkovanie u človeka bude v rozsahu medzi 15 mg na deň až po 75 mg na deň.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorec I
    H.
    y-x (I) v ktorom
    X je -(CH2)nn j e 1 až 3;
    R-^ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetyl s 4 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkylmetyl s 7 až 9 atómami uhlíka, alebo -(CH2)mYAr; kde m je 0 až 4, Y je -CH2- a Ar je fenyl, halogénfenyl, alkylfenyl, v ktorom alkylový substituent má 1 až 6 uhlíkových atómov, dialkylfenyl, v ktorom každý alkylový substituent má vzájomne nezávisle od seba 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo alkoxyfenyl, v ktorom má alkoxy substituent 1 až 6 atómov uhlíka;
    R2 je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R^ Je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxy; alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
    R^ je benzyl, halogénbenzyl, alkylbenzyl, v ktorom sú prítomné jedna alebo dve alkylové skupiny a každý alkylový substituent má vzájomne nezávisle od seba 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxybenzyl, ktorý má v skupine alkoxy od 1 do 3 atómov uhlíka, alebo cyklohexylmetyl, alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(benzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-[2,3-e]-indol-8-on, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (+)-2-(benzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-[2,3-e]-indol-8-on, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)- 2-(benzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-[2,3-e]-indol-8-on, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-fluórbenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-[2,3-e]indol-8-on, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-metoxybenzylaminometyl)-3,4,7,9-teträhydro-2H-[2,3-e]indol-8-on, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-metylbenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-[2,3-e]indol-8-on, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-chlórbenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-[2,3-e]indol-8-on, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(2,4-dimetylbenzylaminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-[2,3-e]-indol-8-on, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
    nu,
  11. 11. Farmaceutická kompozícia látok, zahrnujúca zlúčeníktorá má vzorec:
    (I) v ktorom
    X je -(CH2)n- ; n j e 1 až 3 ;
    R^ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetyl s 4 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkylmetyl s 7 až 9 atómami uhlíka, alebo -(CH2)mYAr; kde m je 0 až 4, Y je -CH2- a Ar je fenyl, halogénfenyl, alkylfenyl, v ktorom alkylový substituent má 1 až 6 uhlíkových atómov, dialkylfenyl, v ktorom každý alkylový substituent má vzájomne nezávisle od seba 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo alkoxyfenyl, v ktorom má alkoxy substituent 1 až 6 atómov uhlíka;
    R2 je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R^ je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxy; alebo jej farmaceutický prípustnú sol a farmaceutický prípustný nosič.
  12. 12. Spôsob zníženia syntézy a uvoľňovania dopamínu u pacienta, ktorý trpí hyperaktivitou dopamínergického sys-
    tému, ktorý zahŕňa podávanie zlúčeniny so vzorcom: Λ R3 ί (I) - h-nVo -<N'r2 >-x 0 v ktorom X je - (CH2) n- ·- n je 1 až 3; R1 je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetyl s 4 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkylmetyl s 7 až 9 atómami uhlíka, alebo -(CH2)mYAr; kde m je 0 až 4, Y je -CH2~ a Ar je fenyl, halogénfenyl, alkylfenyl, v ktorom alkylový substituent má 1 až 6 uhlíkových atómov, dialkylfenyl, v ktorom každý alkylový substituent má vzájomne nezávisle od seba 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo alkoxyfenyl, v ktorom má alkoxy substituent 1 až 6 atómov uhlíka;
    R2 je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R3 je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxy;
    alebo jej farmaceutický prípustnej soli v množstve postačujúcom modulovať dopamínové systémy mozgu.
  13. 13. Spôsob liečby schizofrénie, ktorý zahŕňa orálne alebo parenterálne podávanie pacientovi trpiacemu schizofré-
    niou zlúčeniny, ktorá má vzorec: R1 R3 Η-ν-Φ y-x 0 a 'Nv (I) v ktorom X je -(CH2)n- ; n j e 1 až 3; je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxy-
    alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetyl s 4 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkylmetyl s 7 až 9 atómami uhlíka, alebo -(CH2)mYAr; kde m je 0 až 4, Y je -CH2- a Ar je fenyl, halogénfenyl, alkylfenyl, v ktorom alkylový substituent má 1 až 6 uhlíkových atómov, dialkylfenyl, v ktorom každý alkylový substituent má vzájomne nezávisle od seba 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo alkoxyfenyl, v ktorom má alkoxy substituent 1 až 6 atómov uhlíka;
    R2 je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R3 je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxy;
    alebo jej farmaceutický prípustnej soli v množstve postačujúcom zmierňovať symptómy schizofrénie.
SK1413-96A 1995-11-06 1996-10-31 Deriváty 2-(aminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrán[2,3]-indol- -8-ónov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281085B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US730795P 1995-11-06 1995-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK141396A3 true SK141396A3 (en) 1997-05-07
SK281085B6 SK281085B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=21725405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1413-96A SK281085B6 (sk) 1995-11-06 1996-10-31 Deriváty 2-(aminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrán[2,3]-indol- -8-ónov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0771801B1 (sk)
JP (1) JPH09169764A (sk)
KR (1) KR970027086A (sk)
CN (1) CN1083843C (sk)
AR (1) AR004523A1 (sk)
AT (1) ATE177102T1 (sk)
AU (1) AU701636B2 (sk)
BR (1) BR9605437B1 (sk)
CA (1) CA2189525C (sk)
CZ (1) CZ286649B6 (sk)
DE (1) DE69601611T2 (sk)
DK (1) DK0771801T3 (sk)
ES (1) ES2128145T3 (sk)
GR (1) GR3030132T3 (sk)
HK (1) HK1010104A1 (sk)
HU (1) HUP9603058A3 (sk)
IL (1) IL119483A (sk)
MX (1) MX9605369A (sk)
NO (1) NO964684L (sk)
NZ (1) NZ299680A (sk)
SK (1) SK281085B6 (sk)
TW (1) TW467914B (sk)
ZA (1) ZA969191B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0923576B1 (en) * 1996-08-27 2002-11-06 Wyeth 4-aminoethoxy-indolone derivatives as dopamine d2 agonists
DE69722020T2 (de) * 1996-10-15 2004-01-22 Wyeth Azaheterocyclylmethyl-derivate von 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
CA2278747A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 James Albert Nelson 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
US6541501B2 (en) * 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US6541502B1 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
TW200811182A (en) 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314944A (en) 1980-08-22 1982-02-09 Smithkline Corporation 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones
DE4135474A1 (de) 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
EP0707007B1 (en) * 1994-10-14 2001-12-12 MERCK PATENT GmbH (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane as CNS active agent

Also Published As

Publication number Publication date
CA2189525A1 (en) 1997-05-07
HUP9603058A3 (en) 1998-12-28
ES2128145T3 (es) 1999-05-01
KR970027086A (ko) 1997-06-24
TW467914B (en) 2001-12-11
HUP9603058A2 (en) 1997-05-28
BR9605437A (pt) 1998-08-04
SK281085B6 (sk) 2000-11-07
NO964684D0 (no) 1996-11-05
AU7055496A (en) 1997-05-15
CN1083843C (zh) 2002-05-01
JPH09169764A (ja) 1997-06-30
HK1010104A1 (en) 1999-06-11
MX9605369A (es) 1997-05-31
CA2189525C (en) 2006-04-25
CN1151989A (zh) 1997-06-18
HU9603058D0 (en) 1996-12-30
CZ324096A3 (en) 1997-12-17
DE69601611D1 (de) 1999-04-08
IL119483A (en) 1999-06-20
IL119483A0 (en) 1997-01-10
NO964684L (no) 1997-05-07
EP0771801A1 (en) 1997-05-07
CZ286649B6 (cs) 2000-05-17
AR004523A1 (es) 1998-12-16
EP0771801B1 (en) 1999-03-03
ZA969191B (en) 1998-04-30
DK0771801T3 (da) 1999-09-27
BR9605437B1 (pt) 2009-08-11
ATE177102T1 (de) 1999-03-15
AU701636B2 (en) 1999-02-04
DE69601611T2 (de) 1999-10-21
GR3030132T3 (en) 1999-07-30
NZ299680A (en) 1998-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919364T2 (de) Pyrroloindole, pyridoindole und azepinoindole als 5-ht2c agonisten
CZ26396A3 (en) Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CA1200241A (en) Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro- benzo¬g|quinoline derivatives
DE3640641A1 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4243287A1 (de) N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
JPS60258162A (ja) ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン
SK141396A3 (en) 2-(AMINOMETHYL)-3,4,7,9-TETRAHYDRO-2H-PYRANO-£2,3-E|INDOL- -8-ONESìAND THEIR DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM AND THEIR APPLICATION
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
US5750556A (en) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives
US4977175A (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists
EP0148167A2 (fr) Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2401952C (en) Pyranoindoles for treating glaucoma
EP0233049A1 (en) 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines
US4598093A (en) 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
JPH09501954A (ja) イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法
EP0233483A2 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
EP0146787B1 (de) Indolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US3985732A (en) 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
EP0379529A1 (en) Antipsychotic gamma-carboline n-oxides
KR900005034B1 (ko) 융합 비사이클릭 이미드 및 그의 제조방법
HUT64056A (en) Process for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
DD260068A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5- oder 6-substituierten-beta-carbolin-3-carbonsaeureestern