SK116893A3 - Alcoxymethylsubstituted pyridonebiphenyles - Google Patents

Description

Alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly

Oblasť techniky

Vynález sa týka alkoxymetylsubstituovaných pyridónbifenylov, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách, obzvlášť ako prostriedkov na znižovanie krvného tlaku a antiaterosklerotických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odstiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzinu II, ako je napríklad vazokonstrikcia, retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.

Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch choroby (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdcová insuficiencia) zmnožené rastú a proliferujú.

Možným zásahom do renin-angiotenzínového systému (RAS) je vedľa inhibície renínovej aktivity inhibícia aktivity angiotenzin-konverzného enzýmu (ACE), ako aj blokáda angiotenzín

II-receptorov.

V európskej patentovej prihláške EP 487 745 a 500 297 sú popísané bifenyly, substituované pyridónom, ktoré vykazujú vlastnosti znižovania krvného tlaku.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu . s 1 až 8 uhlíkovými atómami,

R znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,

R³ znamená atóm halogénu, vodíkový atóm alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu,

R⁴ znamená karboxylovú skupinu alebo tetrazolylovú skupinu a

X znamená atóm kyslíka alebo síry a ich soli.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť ich soli s organickými alebo anorganickými bázami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli alkoxymetylsubstituovaných pyridónbifenylov sú kovové alebo amóniove soli zlúčenín podía predloženého vynálezu. Obzvlášť výhodné sú napríklad Utne soli, sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako aj amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických aminov, ako je napríklad etylamín, dietylamin, trietylamín, dietanolamin, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu môžu existovať alebo ako v stereoizomérnych formách, bud ako enantlOméry diastereoméry. Predložený vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich príslušných zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi''spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Okrem toho je možná tiež tvorba atropných izomérov.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou,

R³ znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu,.

R znamena karboxylovú alebo tetrazolylovu skupinu a

X znamená kyslíkový atóm a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R³ znamená a-fcóm ·-fluóru alebo chlóru, vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu,

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a

X znamená kyslíkový atóm a ich soli.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu,

R² znamená etylovú skupinu alebo metylovú skupinu,

R³ znamená atóm fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu. alebo trifluórmetoxyskupinu,

R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a

X znamená kyslíkový atóm a ich soli.

Alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly všeobecného vzorca

I sa vyrobia tak, že sa nechá reagovať [A] pyridón všeobecného vzorca II

(Π), v ktorom majú R¹ a R² vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

o v ktorom ma R vyššie uvedený význam,

á. '

R- znamena alkoxykarbonylovu skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca

E znamená atóm chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti bázy a prípadne za prídavku katalyzátora, alebo [B] v prípade, že R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca IV

(IV),· v ktorom majú R¹, R² a R³ vyššie uvedený význam a

L znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm brómu alebo jódu, metánsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina, fluórsulfonyloxyskupina alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina, výhodne atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

v ktorom znamená vodíkový atóm alebo trifenylmetylovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy a kovového katalyzátora, potom sa v prípade volného tetrazolu (R⁴/T) trifenylmetylová skupina odštiepi pomocou kyseliny v organickom rozpúšťadle a/alebo vody, v prípade karboxylovej kyseliny (R^R¹) sa zodpovedajúci ester zmydelní a zlúčenina sa prípadne prevedie na svoju soľ.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné príkladne znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

[A]

DME

Cs₂CO₃

Acetón

--------►

HCI

[B]

NaoCOg, D M E, EtOH, HgO

TetrakIs(triphenyiphosphin)paJladium

Ako organické nemenia. K dietyléter, uhľovodíky, cyklohexán napríklad dichlóretylén, etylester kyseliny octovej,

rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob [A] vhodné bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok týmto patria výhodne . étery, ... ako . .j. e napríklad, dioxán, tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, alebo ropné frakcie, halogénuhľovodiky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť, zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán, acetón, dimetylformamid a dimetoxyetán.

Ako bázy sú pre spôsob [A] podlá predloženého vynálezu vhodné všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan uhličitan cézny, uhličitany napríklad uhličitan vápenatý, kovov alebo kovov alkalických sodný alebo draselný, me sodný, uhličitan draselný alebo kovov alkalických zemín ako je alkoholáty alebo amidy alkalických zemín, ako je napríklad etanolát tanolát sodný alebo draselný, terc.-butylát draselný alebo litiumdiizopropylamid (LDA), organické aminy (trialkyl/C|-Cg/ - aminy), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Ako bázy je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.-butylát draselný alebo uhličitan cézny.

Všeobecne sa bázy v prípade [A] používajú v množstve 0,05 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny obecného vzorca III.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva pri teplote -100 °C až 100 C, výhodne 0· ’ C - až-SO ·· G .· · —

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Ako rozpúšťadlá pre rozpúšťadlá, ktoré sa K týmto patria výhodne dioxán, tetrahydrofurán napríklad benzén, toluén, xylén, frakcie, halogénované uhľovodíky, trichlórmetán, tetrachlórmetán, alebo chlórbenzén, a ďalej trietylamín, kyseliny nitrometán. rozpúšťadiel.

organické spôsob [B] za daných étery, alebo dimetoxyetán, uhľovodíky, toluén, sú vhodné obvyklé reakčných podmienok nemenia.

ako je napríklad dietyléter, ako je hexán, cyklohexán alebo ropné ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén etylester kyseliny octovej, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo

Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených

Ako výhodný je možné uviesť tetrahydrofurán, acetón, dimetylformamid a dimetoxyetán. Taktiež je možné pracovať v zmesiach uvedených rozpúšťadiel s vodou.

Spôsob [B] podlá predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -20 “C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 40 ’C až 100 °C.

Ako katalyzátory sú vhodné všeobecne kovové komplexy niklu, paládia alebo platiny, výhodne paládium(O)-komplexy, ako je napríklad tetrakistrifenylfosfínpaládium. Taktiež je možné použiť katalyzátory fázového prenosu, ako je napríklad tetra-n-butylamóniumbromid alebo kronenéter.

Katalyzátor sa používa v množstve 0,005 mol až 0,2 mol, výhodne 0,01 mol až 0,05 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Ako bázy sú' vhodne všeobecne organické terciálne nenukleofilné bázy, ako je napríklad diizopropyletylamín alebo organické bázy, uhličitany alkalických kovov alebo hydroxidy trietylamín alebo ako sú napríklad alkalických kovov, výhodne uhličitan sodný, draselný alebo tálny alebo hydroxid draselný, sodný alebo tálny. Taktiež sú vhodné alkoxidy uvedených alkalických kovov. Obzvlášť výhodný je uhličitan sodný alebo draselný.

Všeobecne sa báza používa v množstve 1 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 5 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Anorganické bázy sa prípadne používajú vo vodnom roztoku.

Odštiepovanie trifenylmetylovej skupiny sa vykonáva pomocou kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej a vody alebo pomocou niektorého z vyššie uvedených alkoholov alebo pomocou vodnej kyseliny chlorovodíkovej za prítomnosti acetónu alebo taktiež s alkoholmi alebo s roztokom chlorovodíka v dioxáne.

Odštiepovanie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí

O °Č až 150 ’C, výhodne v rozmedzí 20 C až 100 ’C a za normálneho tlaku.

Ako katalyzátory sú vhodné jodid draselný a jodid sodný, obzvlášť jodid draselný.

Ako bázy pre zmydelnenie esterov sú vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid .draselný,. ........ ...................

Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelnenie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Zmydelnenie sa môže výhodne vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chloristá. Obzvlášť výhodná je kyselina trifluóroctová.

Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 ’C, výhodne 20 ’C až 80 ^:C.

Všeobecne sa zmydelnenie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.

Zmydelňovanie terc.-butylesterov sa vykonáva všeobecne pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, za prítomnosti niektorého z vyššie uvedených rozpúšťadiel a/alebo vody alebo ich zmesi, výhodne s dioxánom alebo tetrahydrofuránom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť pomocou známych metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť pomocou známych metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú v prípade, kedy T = vodíkový atóm, nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechá zreagovať fenyltetrazol najprv pod ochrannou atmosférou v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy a potom sa privedie trimetylester kyseliny boritej a v poslednom stupni sa hydrolyzuje pomocou kyselín.

Ako rozpúšťadlá sú pre tento spôsob vhodné aprotické rozpúšťadlá, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán a diétyléter, toluén, hexán alebo benzén. Ako výhodný je možné uviesť tetrahydrofurán.

Ako bázy sú vhodné n-butyllítium, sek.-butyllítium a terc.-butyllítium a fenyllítium. Ako výhodnú je možno uviesť n-butyllítium.

Báza sa používa v množstve 2 až 5 mol, výhodne 2 mol až 3 mol, vztiahnuté na jeden mol fenyltetrazolu.

Ako kyseliny sú vhodné všeobecne minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyseliny fosforu alebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina octová. Výhodná je kyselina chlorovodíková.

Kyseliny sa všeobecne používajú v množstve 1 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 3 moly.

Uvedený spôsob sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -70 ’C až 25 “C, výhodne v rozmedzí -10 °C až 0 'C.

Spôsob podía predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú z väčšej časti nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VI

R¹

(VI) v ktorom majú R¹ a R² a X vyššie uvedený význam,

v ktorom majú R^J a L vyššie uvedený význam a v

znamená atóm halogénu., výhodne brómu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a/alebo katalyzátora.

Ako rozpúšťadlá pre uvedený spôsob sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia.

K týmto patria výhodne etery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén frakcie, halogénuhľovodíky, ako trichlórmetán, tetrachlórmetán, alebo chlórbenzén, a ďalej dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexán, cyklohexán alebo ropné je napríklad dichlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén etylester kyseliny octovej, dimetoxyetán, triamid kyseliny hexametylfosforečnej , acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán, acetón·,·’......ďíméTýl f ormamid a dimetoxyetán, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol a/alebo voda, toluén a metylalkohol/voda.

Ako bázy sú pre spôsob všeobecne anorganické alebo výhodne hydroxidy alkalických sodný alebo hydroxid draselný, ako je napríklad hydroxid ako je napríklad uhličitan uhličitan cézny, uhličitany napríklad uhličitan vápenatý, kovov alebo kovov alkalických podľa predloženého vynálezu vhodné organické bázy. K týmto patria kovov, ako je napríklad hydroxid hydroxidy kovov alkalických zemín, bárnatý, uhličitany alkalických kovov, sodný, uhličitan draselný alebo kovov alkalických zemín ako je alkoholáty alebo amidy alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, terc.-butylát draselný alebo lítiumdiizopropylamid (LDA), hydroxid alebo uhličitan tália, organické amíny (trialkyl/Cf-C_g/ - amíny), ako je napríklad trietvlamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo-[2.2.2joktán (DABCO), 1,8-diazabicykloΓ5.4.0]-undec-7-en (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidin alebo morfolin. Ako bázu je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.-butylát draselný alebo uhličitan sodný.

Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 2 moly, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca VII.

Spôsob podlá predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -100 ’C až 100 ^:C, výhodne 0 ’C až 80 ’C.

Spôsob podlá predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Ako katalyzátory sú pre tento spôsob vhodné jodid draselný a jod.i.d .sodným,·. Taktiež tak je možné použiť katalyzátory fázového prenosu, ako je napríklad tetra-n-butylamóniumbromid alebo kronenéter.

Katalyzátor sa používa v množstve 0,1 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 2 moly, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca VII.

Vyššie opisované spôsoby sú uvedené len na ozrejmenie. Výroba zlúčenín podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I nie je obmedzená len na opísané spôsoby, každá modifikácia týchto postupov je rovnako použiteľná na výrobu.

Alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladatelným cenným farmakologickým spektrom účinku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, pretože kompetitívne inhibujú väzbu angiotenzinu II na A II-receptory. Potlačujú vazokonstriktorické a sekréciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzinu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.

Uvedené zlúčeniny sa teda môžu používať na liečenie artérielnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť na liečenie koronárnych ochorení srdca, srdcovej insuficiencie, porúch napätia mozgu, ischemických ochorení mozgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie obličiek a nadobličiek, bronchospaticky a vaskulárne spôsobených ochorení dýchacích ciest, retenciu sodíka a opuchlín.

Skúšky blokády kontrakcii, spôsobených agonistami

Králiky oboch pohlaví boli usmrtení ranou do väzov a vykrvácaní alebo pripadne usmrtení po narkóze Nembutalom (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybratá a zbavená priínutých väzbových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1,5 mm a jednotlivo—--bo-li spracované za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g v 10 ml organového kúpela so živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom uhličitým

a temperovaným na	37 ’C, s	nasledujúcim zložením:
119	mmol/1	NaCl
2,5	mmo1/1	CaCl2 x	2 H20
1,2	mmol/1	kh2po4
10	mmol/1	glukóza
4,8	mmol/1	KC1
1,4	mmol/1	MgSO^ x	7 H2O a
25	mmol/1	NaHCO3.

Kontrakcie boli evidované izometricky na Satham UC2-Zellen cez mostíkový zosilňovač (ifd Múlheim, poprípade DSM Aalen) a digitalizované a vyhodnocované pomocou pristroja A/D-Wandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Vyhodnotenie kriviek účinkov agostínov (DWK) prebieha hodinovo. Pre každú DWK boli do kúpela aplikované 3 eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DWK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min vyššie uvedeným živným roztokom) sa konči 28-minútová kludová, poprípade inkubačná fáza, počas ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východiskových hodnôt.

Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DWK, boli použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli u nasledujúcich DWK aplikované do kúpela v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom.

Agonisty a ich štandardné koncentrácie (aplikačný objem pre jednotlivú dávku = 100 μ.1)

KC1	22,7;	3 2,7;	4 2,7;	52,7	mmol/1
1-noradrenalín	3xl0-9;	3xl0~8;	3xl0-7;	3xl0“6	g/ml
serotonín	10-8 ;	10-7;	10-6 ;	10-5	......g/ml.· -
B-HT 920	10-7;	10-6;	10-5		g/ml
metoxamin	10~7;	106 ;	10“5		g/ml
angiotenzin II	3xl0~9;	10“8;	3xl0-8;	ΙΟ’7	g/ml.

Pre výpočet IC₅₀ (koncentrácia, pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50% inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3. = submaximálnych koncentrácii agonistu.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke kontrakcie izolovanej králičej aorty, indukovanej angiotenzínom II. Tieto kontrakcie, indikované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciách.

Meranie krvného tlaku u potkanov infundovaných angiotenzínom II

Samci potkanov Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o telesnej hmotnosti 200 - 350 g, boli anestéziovani tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej vény jeden katéter na infúziu angiotenzinu II a jeden katéter na aplikáciu substancii. Po dávke ganglioblokátora pentolinia (5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzinu II (0,3 gg/kg/rain). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, poprípade roztok v 0,5% tylóze.

Stanovenie antihypertenzívneho hypertenzívnych potkanoch účinku na neuspaných

Orálne antihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podlá predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných potkanoch, u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola striebornou tlačkou a svetlosti obličková artéria hypertónie je plazmová reninová šiestich týždňoch po zásahu.

Arteriálny krvný tlak týchto zvierat časových intervaloch po podaní na chvostovej žile. Skúšané dávkach pomocou pašerákovej rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podlá predloženého

Pri tejto forme zvýšená v prvých látky látky sondy bol meraný v definovaných nekrvavou cestou boli aplikované intragastrálne manžetou vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných potkanov v klinicky relevantnom dávkovaní.

Okrem toho zlúčeniny podlá predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzinu II.

Interakcia zlúčenín podlá vynálezu s receptorom angiotenzinu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)

Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka, ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) pomocou Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.

Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 - 80 μς) , ³H-angiotenzín II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl₂ 0,25 % BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnej dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazaná rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Whatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny íadovým pufrom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PĽG 6000) spektrofotometricky v scintilačnom koktaile. Analýza hrubých dát sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty , poprípade IC₅q (K^: hodnoty IC_5Q, Jcppig.oyané pre použitú rádioaktivitu; IC_5Q: koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50% inhibíciu špecifickej väzby rádioligandov).

Skúmanie inhibicie profilerácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podlá vynálezu

Na zistenie antiproliferačného použité bunky hladkých svalov, získané technikou Media-Explantat (R. Ross, pôsobenia zlúčenín boli z aort potkanov a prasiat J. Cel.1. Biol. 50, 172,

1971). Bunky boli nasadené do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 96 otvormi a kultivované po dobu 2-3 dní v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C0₂ pri teplote 37 ’C. Potom boli bunky pomocou sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou angiotenzínu II, séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 μθί ³H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovatelných DNA buniek.

Na stanovenie hodnoty IC_5Q sa počíta koncentrácia účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom riedení účinnej látky spôsobuje polomaximálnu inhibíciu inkorporácie tymidínu, spôsobené 10% FCS.

Nove účinne latky sa mozu pomocou známych metód previest na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky prítomné v koncentrácii asi 0,5 zmesi, teda v množstve, ktoré farmaceutický vhodných nosičov účinné zlúčeniny tu majú byť až 90 % hmotnostných celkovej je dostatočné k tomu, aby sa dosiahlo uvádzaného dávkovacieho rozmedzia.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, poprípade za použitia emulgačných činidiel . a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zried’ovacieho činidla sa môžu pripadne použiť organické rozpúšťadla ako pomocné rozpúšťadla.

Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii na docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii predstavuje dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Aj napriek tomu môže byť pripadne potrebné od vyššie uvedených množstiev ustúpiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, pripadne na druhu a type prípravku a na okamžiku, pripadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok počas dňa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Východiskové zlúčeniny

Príklad I

Amid kyseliny N-(l-hydroxy-2-metyl-prop-2-yl) -2-metoxybenzoovej

15,2 g (100 mmol) kyseliny 2-metoxybenzoovej sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 ’C sa zmieša so 14,2 g (105 mmol) 1-hydroxy-benzotriazolu x 1 H₂O a 21,66 g (105 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Takto získaná suspenzia sa mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti, opäť sa ochladí na teplotu 0 ’C a zmieša sa s roztokom 9,89 g (111 mmol) l-hydroxy-2-metyl-2-propylamínu a 12,65 (125 mmol) trietylamínu v 300 ml dichlórmetánu. Po jednej hodine je reakcia ukončená. Reakčná zmes sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vo vákuu sa zahustí. Surový produkt sa rozmieša s petroléterom, odsaje sa., ešte sa premyje rozpúšťadlom a za vysokého vákua sa vysuší.

Príklad II

4,D-dihydro-5,o-dimetyl-2-(2-metoxvfenyl)-oxazol

16,0 g (71,7 miestnosti . zmieša mmol) zlúčeniny z príkladu I sa pri teplote so 17,1 ml (283,4 mmol) tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodín. Potom sa prebytočné reagencie odparia, získaný zvyšok sa rozmieša s 500 ml dietyléteru a odsaje sa. Pevná látka sa rozpustí vo vode, prevrství sa dietyléterom a korešpondujúca báza sa uvoľní pomocou

M hydroxidu sodného. Po trojnásobnej- 'extrakcii vodnej fázy etylesterom kyseliny octovej sa spojené organické fázy vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a za vysokého vákua sa zbavia zvyškového rozpúšťadla.

Príklad III

4,5-dihydro-5,5-dimetyl-2-(3’-fluór-4'-metyl-bifenyl-2-yl)-oxazol

14,7 g (605,7 mmol) horčíkových pilín sa pod argónovou atmosférou predloží v 50 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania sa zmieša so 117,7 g (623 mmol) 4-bróm-2-fluór-toluénu v 500 ml tetrahydrofuránu p.a.. Pri teplote v rozmedzí 35 až 40 ^SC vznikne počas dvoch hodín číry roztok. K tomuto roztoku sa prikvapká pri teplote miestnosti roztok 74,0' g (360,5 mmol) zlúčeniny z príkladu II v 500 ml tetrahydrofuránu p.a. a mieša sa najprv za mierneho ochladenia pri teplote asi 25 C po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí a surový produkt sa pri teplote 10 ’C premyje v 600 ml etylesteru kyseliny octovej a 800 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí. Pre čistenie sa vyberie do 600 ml dietyléteru, prípadná pevná látka sa odsaje a surový produkt sa prevedie niekoľkonásobnou extrakciou 2 M kyselinou chlorovodíkovou do vodnej fázy. Táto sa prevrstvi dietyléterom a zalkalizuje sa pomocou hydroxidu sodného na pH 13. Po trojnásobnej extrakcii dietyléterom sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a zvyškové rozpúšťadlo sa za vysokého vákua odstráni.

Príklad IV

2-(3-fluór-4-metylfenyl)-benzonitril

Predloží sa 97,0 g (343 mmol) zlúčeniny z príkladu III v 500 ml pyridinu a pri teplote 0 ’C sa za miešania zmieša s 31,3 ml (343 mmol) fosforylchloridu. Reakčná zmes sa pomaly zahrieva a nakoniec sa vari po dobu jednej hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá dietyléter a toľko 1 M kyseliny chlorovodíkovej, dokiaľ hodnota pH vodnej fázy nie je 1,5. Organická fáza sa trikrát premyje 1 M kyselinou sírovou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahusti sa na rotačnej odparke a za vysokého vákua sa zbaví zvyškového rozpúšťadla.

Príklad V

5-(3'-fluór-4'-metyl-bifen-2-yl)-lH-tetrazol

2,26 g (10,7 mmol) zlúčeniny z príkladu IV sa varí s 3,48 g (53,6 .mmol). . azidu .. sodného a 7,37 g (53,6 mmol) trietylamóniumchloridu v 30 ml dimetylformamidu p.a. po dobu 24 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi dietyléter a 1 M kyselinu sírovú, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa rozmieša s toluénom a po odsatí sa vo vákuu vysuší (1,89 g). Materský luh sa odparí na rotačnej odparke a znova sa čisti vyššie uvedeným spôsobom (0,43 g, 1,7 mmol).

Príklad VI

5-(3-fluór-4-metyl-bifen-2-yl)-N-trifenylmetyl-lH-tetrazol _ζθ(Ο₆Η₅)₃

N-N

U \

N

- 26 50,55 g (199,2 mmol) zlúčeniny z príkladu V sa mieša s 58,58 g (210,0 mmol) trifenylchlórmetánu a 33,2 ml (239,0 mmol) trietylamínu v 700 ml dichlórmetánu po dobu 17 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa raz premyje vodou a raz 1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa na rotačnej odparke a za vysokého vákua sa zbaví zvyškov rozpúšťadla.

Príklad VII

5-(4'-brómmetyl-3'-fluór-bifen-2-yl)-N-trifenylmetyl-lH-tetrazol

82,90 g (173,2 mmol) zlúčeniny z príkladu VI sa varí po dobu 6 hodín v jednom litri tetrachlórmetánu pod spätným chladičom s 30,84 g (173,2 mmol) N-brómsukcinimidu a 0,87 g (5,3 mmol) azoizobutyronitrilu ako s radikálovým štartérom. Po ochladení reakčnej zmesi sa vyzrážaný sukcinimid odsaje a premyje sa tetrachlórmetánom. Získaný filtrát sa zahusti a potom sa za vysokého vákua vysuší.

Príklad VIII metylester kyseliny 2,4-dioxo-5-metoxy-pentánovej

K roztoku 59,4 g (1,1 mol) etylátu sodného v 200 ml metylalkoholu sa pod spätným chladičom prikvapká roztok 88,1 g (1 mol) metoxyacetónu a 118,1 g (1 mol) dimetylesteru kyseliny sťavelovej v 150 ml metylalkoholu v priebehu 30 minút a reakčná zmes sa ďalšie dve hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa vleje do 800 ml ladovej vody, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1,5 a trikrát sa exytahuje vždy 500 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú 500 ml 1% roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a destilujú sa.

Teplota varu : 125 “C/2 kPa.

Príklad IX

3-kyano-4-metoxykarbonyl-6-metoxymetyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin cooch₃

X. ýCN

18,9 g (0,224 mol) kyanoacetamidu, 31 g (0,224 mol) uhličitanu draselného a 34,6 g (0,224 mol) zlúčeniny z príkladu VIII sa v 200 ml acetónu zahrieva po dobu 2 hodín do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom rozpustí v 500 ml vody, dvakrát sa premyje vždy 250 ml dietyléteru, vodná fáza s produktom sa okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1,5 a vytvorená zrazenina sa odsaje.

Teplota topenia : 200

203 C.

Príklad X

4-karboxy-6-metoxy-2-oxo-l, 2-dihydro-pyridin

10,41 g (46,8 mmol) zlúčeniny z a 16,7 ml koncentrovanej kyseliny dobu 4 hodín do 700 ml ladovej sodného na pH = 2, zrazenina sa odsaje príkladu IX sa v 20 ml vody chlorovodíkovej

Reakčná zmes sa zahrieva po potom vleje N hydroxidu pod spätným chladičom.

vody, zalkalizuje sa pomocou 5 roztok sa nasýti chloridom sodným, kalovitá a potom sa lyofilizuje.

Príklad XI

4-metoxykarbonyl-6-metoxymetyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin

K suspenzii 8,95 g (48,9 mmol) zlúčeniny z príkladu x v 100 ml metylalkoholu sa prikvapkajú 4 ml (55,4 mmol) tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša po dobu 18 hodín pri teplote 50 ‘C. Potom sa zahustí do sucha a získaný zvyšok sa chromátografuje na 100 g silikagélu 60 za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu (20 : 1 až 7 : 1).

Teplota topenia : 165 'C.

Príklad XII

4-metoxykarbonyl-6-metoxymetyl-2-oxo-l- {[ 3-f luór-2 ' - (N-trifenylmetyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl}-1,2-dihydropyridin

Suspenzia 1,99 g (10,1 mmol) zlúčeniny z príkladu XI a 3,29 g (10,1 mmol) uhličitanu cézneho v 20 ml dimetoxyetánu sa mieša po dobu 10 minút pri teplote miestnosti, potom sa zmieša s roztokom 5,84 g (10,1 mmol) zlúčeniny z príkladu VII v 20 ml dimetoxyetánu a mieša sa po dobu 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa po dobu 2 hodín zahrieva pod spätným chladičom. Po prídavku 100 ml vody sa reakčný roztok trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Po vysušení, zahustení a chromatografii organickej fázy na silikagéli za použitia zmesi petroléteru a etyléteru kyseliny octovej (5 : 1 -> 1 : 1) sa získa produkt vo forme bezfarebnej penovitej látky.

Príklad XIII

Kyselina 2-(tetrazol-5-yl)-fenylbóronová

Roztok 2,9 g (20 mmol) 5-fenyltetrazolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -5 ’C pod argónovou atmosférou zmieša so 17,6 ml (44 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Reakčná zmes sa nechá miešat po dobu 30 minút pri teplote v rozmedzí -5 ’C až 0 °C a pri tejto teplote sa pridá 10 ml (88 mmol) trimetylesteru kyseliny bóritej. Potom sa chladiaci kúpel odstráni a roztok sa zmieša pri teplote miestnosti s 10 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po jednej hodine sa extrahuje 100 ml etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa a získaný zvyšok sa čisti na silikagéli za použitia zmesi toluénu, ladovej kyseliny octovej a metylalkoholu (38 : 0,1 : 2).

Výťažok : 2,65 g (70 % teórie)

R_f = 0,26 (toluén/metanol/ladová kyselina octová = 32 : 8 : 1) ¹³C-NMR : δ = 156,7; 137,9; 133,5; 129,8; 128,9; 127,7; 126,9 ppm.

Príklad XIV

4-metoxykarbonyl-6-metoxymetyl-2-oxo-l-(2-fluór-4-jódfenylmetyl)1,2-dihydropyridin

Roztok 2 g (10,14 mmol) . zlúčeniny z príkladu XI, 4,12 g (13,1 mmol) 2-fluór-4-jód-benzylbromidu a 4,89 g (15 mmol) uhličitanu cézneho v 20 ml tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou mieša po dobu 16 hodín pri teplote 20 ’C. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi dichlórmetánu a vody, vodná fáza sa raz extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (5 : 1 a 3 : 1) .

Výťažok : 1,3 g (30 % teórie)

Rf = 0,16 (petroléter/etylacetát =3 : 1).

Príklad XV

4-metoxykarbonyl-6-metoxymetyl-2-oxo-l-(2-chlór-4-jódfenylmetyl)1,2-dihydropyridín

Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí analogicky ako je uvedené v príklade XIV.

Rf = 0,25 (petroléter/etylacetát =1 : 2).

Príklad XVI

Metylester kyseliny 3-chlór-4-trifluórmetylsulfonyloxy-benzoovej

K roztoku 5,49 g (29,4 mmol) metylesteru kyseliny 3-chlôŕ-4hydroxy-benzoovej v 15 ml pyridinu sa pri teplote 0 ’C pomaly prikvapká 5,5 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (33 mmol). Po päťminútovom miešaní pri teplote 0 °C a štvorhodinovom pri teplote miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a dietyléter. Organická fáza sa postupne premyje vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a získaný zvyšok sa za použitia metylénchloridu chromatografuje na silikagéli, pričom produkt sa získa vo forme svetložltej viskóznej olejovitej kvapaliny.

Výťažok : 8,93 g (95 % teórie) Rf = 0,63 (hexán/etylacetát =3 : 1).

Príklad XVII

5-(2¹-chlór-4'-metoxykarbonyl-bifen-2-yl)-2-trifenylmety1-1Htetrazol

Roztokom 1,00 g (3,14 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXIII v 50 ml toluénu sa prebubláva argón. Po prídavku 168 mg Pd((C₆H₅)₃)₄ (0,146 mmol), 6 ml metylalkoholu, 1,63 g (3,77 mmol) kyseliny 2-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-fenylbóronovej a roztoku 333 mg (3,14 mmol) uhličitanu sodného v 4 ml odplynenej vody sa táto emulzia mieša cez noc pri teplote 100 “C. Po prídavku rovnakého množstva katalyzátora nasleduje miešanie po dobu 2,5 hodiny pri teplote 100 ’C, a na to je reakcia ukončená.

Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa premyje zriedeným roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a chromatografuje sa na silikagéli za použitia zmesi hexán : etylester kyseliny octovej =10 : 1. Získa sa takto 10,1 g produktu vo forme svetložltej pevnej látky (57,9 % teórie).

Rf = 0,46 (hexán : etylacetát =3 : 1).

Príklad XVIII

5-(2¹-chlór-4'-metoxykarbonyl-bífen-yl)-trifenyImetyl-1Htetrazol

Roztok 22,0 g (39,6 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXIV v 180 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 1,27 g metylalkoholu (39,6 mmol) a 1,29 g lítiumbórhydridu (59,4 mmol) a potom sa reakčná zmes mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti a po dobu jednej hodiny za varu pod spätným chladičom. Reakcia je ukončená po prídavku ďalších 0,63 g metylalkoholu (0,20 mmol) a jednohodinovom miešaní za varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml metylénchloridu a pod silným prúdom argónu sa na ľadovom kúpeli pomaly zmieša so 100 ml IN roztoku hydrogénuhličitanu draselného. Po rozdelení fáz sa vodná fáza extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Takto sa získa 20,5 g produktu vo forme bielych kryštálov ( 98,19 .% . teórie)...

Teplota topenia : 186 - 187 C (rozklad) Rf = 0,15 (hexán/etylacetát =3 : 1).

Príklad XIX

5-(4'-brómmetyl-2'-chlór-bifen-2-yl)-2-trifenylraetyl-lHtetrazol

K roztoku 11,2 g trifenylfosfínu (42,5 mmol) v 100 ml metylénchloridu sa v ľadovom kúpeli pod argónovou atmosférou najprv prikvapká 6,79 g brómu (42,5 mmol) a potom 20,4 g zlúčeniny z príkladu XXXV v 300 ml irietylénchloridu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje cez silikagél a eluuje sa metylénchloridom. Po zahustení filtrátu a digerácii získaného zvyšku pomocou hexánu sa získa 15,8 g produktu vo forme bielych kryštálov (68,9 % teórie).

Teplota topenia : 15-60 ’C

R_f = 0,40 (hexán/etylacetát =3 : 1).

Príklad XX

4-metoxykarbonyl-6-metoxymetyl-2-oxo-l-{[2-chlór-2¹ -(N-trifenylmetyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl}-1,2-dihydropyridin

Analogicky ako je opísané v príklade XII sa v názve uvedená zlúčenina získa z 0,46 g (2,33 mmol) zlúčeniny z príkladu XI a 1,38 g (2,33 mmol) zlúčeniny z príkladu XIX.

Výťažok : 0,17 g (10 % teórie)

Rf = 0,31 (hexán/etylacetát =1 : 1).

Výrobné príklady

Príklad 1

4-metoxykarbonyl-6-metoxymetyl-2-oxo-l-[(3-fluór-2'-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-yl)metyl]-1,2-dihydropyridín

3,19 g (4,61 mmol) zlúčeniny z príkladu XII sa rozpusti v 30 ml metylalkoholu a 1,53 ml (18,4 mmol) 12 N kyseliny chlorovodíkovej. Po jednej hodine sa suspenzia ochladí a vytvorená zrazenina sa odsaje.

Príklad 2

4-karboxy-6-metoxymetyl-2-oxo-l-[(3-fluór-2'-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-1,2-dihydropyridin-dvoj sodná soí

1,04 g (2,4 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa mieša v 5 ml metylalkoholu, 5 ml tetrahydrofuránu a 4,8 ml 1 N hydroxidu sodného po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje a vodný zvyšok sa lyofilizuje.

Príklad3

4-karboxy-6-metoxymetyl-2-oxo-l-[(3-fluór-2'-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-1,2-dihydropyridín

COOH

Roztok 1,2 g (2,78 mmol zlúčeniny z príkladu XIV v 20 ml dimetyléteri sa postupne zmieša s 321 mg tetrakisfenylfosfínpaládia(O), 8,34 ml (16,7 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného, 634 mg (3,34 mmol) zlúčeniny z príkladu XII a 1,5 ml etylalkoholu a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 16 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje cez kremelinu, premyje sa metylalkoholom, rozpúšťadlo sa odstráni a získaný zvyšok sa čistí na silikagéli za použitia zmesi toluénu, etylacetátu a ladovej kyseliny octovej (30 : 10 : 1 a 20 : 20 : 1).

Výťažok : 285 mg (24 % teórie)

Rf = 0,11 (toluén/etylacetát/ladová kyselina octová = 10 : 30 :

D ·

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke sa vyrobia analogicky ako je opísané v príkladoch 1, 2 a 3.

Príklad	R1	R2	R3	sol/kyselina
4	co2h	CH3	2-C1	kyselina
5	co2h	. ch3.....	3-C1,.	kyselina
6	co2h	ch3	2-Me	di-Na
7	CO2CH3	ch3	3-Me	kyselina
8	co2h	C2H5	2-OH	kyselina
9	co2h	C2H5	3-OH	kyselina
10	co2ch3	C2H5	2-CF3	mono-K
11	co2h	C2H5	3-CF3	di-Li
12	CO2C2H5	C2H5	2-OCF3	kyselina
13	co2h	C2H5	3-OCF3	kyselina

Tabu Príklad	1 k a R1	(pokračovanie) R2	R3	sol/kyselina
14	co2h	ch3	2-F	kyselina
15	C02CH3	CH3	2-F	kyselina
16	C02CH3	ch3	2-F	mono-di
17	co2ch3	ch3	2-C1	kyselina
18	CO2CH3	CH. □	2-C1	mono-K
19	co2h	ch3	3-C1	di-K
20	COOH	ch3	3-F	mono-K
21	CO2CH3	ch3	3-C1	kyselina
22	CO2CH3	ch3	3-C1	mono-K

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly všeobecného vzorca I v ktorom

   R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami,

   R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou,

   R³ znamená atóm halogénu, vodíkový atóm alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu,

   R⁴ znamená karboxylovú skupinu alebo tetrazolylovú skupinu a

   X znamená atóm kyslíka alebo síry a ich soli.
2. 2. Alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

   R znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, o

   R znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluóŕmetóxýskupinu,

   R⁴ znamená karboxyskupinu alebo tetrazolylovú skupinu a

   X znamená kyslíkový atóm a ich soli.
3. 3. Alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

   R⁶ znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

   O

   R znamena atóm fluóru alebo chlóru, vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu,

   R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a znamená kyslíkový atóm a ich soli.
4. 4. Alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R¹ znamená karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú alebo etoxykarbonylovú skupinu, skupinu

   R² znamená etylovú skupinu alebo metylovú skupinu,

   R³ znamená atóm hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, fluóru alebo chlóru, trifluórmetylovú metylovú skupinu skupinu, alebo

   R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu a znamená kyslíkový atóm <· a ich soli.
5. 5. Alkoxymetylsubstituované pyridónbifenyly podlá pre terapeutické použitie.

   nároku 1
6. 6. Spôsob výroby alkoxymetylsubstituovaných pyridónbifenylov podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať [A] pyridón všeobecného vzorca II (II).

   v ktorom majú R¹ a R² vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom má R³ vyššie uvedený význam,

   R⁴’ znamená atómami alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými alebo zvyšok vzorca nMT ^O(C8Hs)3 znamená atóm chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti bázy a prípadne za prídavku katalyzátora, alebo [B] v prípade, že R⁴ znamená tetrazolylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom majú R¹, R² a R³ vyššie uvedený význam a

   L znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm brómu alebo jódu, metánsulfonyloxyskupina, toluénsulf onyloxyskupina , fluórsulfonyloxyskupina......alebo,, trifluórmetánsulfonyloxyskupina, výhodne atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V v ktorom

   T znamená vodíkový atóm alebo trifenylmetylovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy a kovového katalyzátora, potom sa v prípade voľného tetrazolu (R⁴/T) trifenylmetylová skupina odštiepi pomocou kyseliny v organickom rozpúšťadle a/alebo vody, v prípade karboxylovej kyseliny (R⁴/R¹) sa zodpovedajúci ester zmydelni a zlúčenina sa prípadne prevedie na svoju soľ.
7. 7. Liečivo obsahujúce aspoň jeden alkoxymetylsubstituovaný pyridónbifenyl všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
8. 8. Liečivo podľa nároku 7 na liečenie vysokého krvného tlaku a aterosklerózy.
9. 9. Použitie alkoxymetylsubstituovaných pyridónbifenylov podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
10. 10. Použitie alkoxymetylsubstituovaných pyridónbifenylov podľa nároku 1 na výrobu antihypertenzívnych a antiaterosklerotických prostriedkov.