SK1112002A3 - Sample arrays and high-throughput testing thereof to detect interactions - Google Patents

Sample arrays and high-throughput testing thereof to detect interactions Download PDF

Info

Publication number
SK1112002A3
SK1112002A3 SK111-2002A SK1112002A SK1112002A3 SK 1112002 A3 SK1112002 A3 SK 1112002A3 SK 1112002 A SK1112002 A SK 1112002A SK 1112002 A3 SK1112002 A3 SK 1112002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
samples
sample
component
common
less
Prior art date
Application number
SK111-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
David Putnam
Hongming Chen
Nicholas Galakatos
Robert S Langer
Original Assignee
Transform Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Transform Pharmaceuticals Inc filed Critical Transform Pharmaceuticals Inc
Publication of SK1112002A3 publication Critical patent/SK1112002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q3/00—Condition responsive control processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/0061—The surface being organic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00614—Delimitation of the attachment areas
    • B01J2219/00621—Delimitation of the attachment areas by physical means, e.g. trenches, raised areas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00623—Immobilisation or binding
    • B01J2219/0063—Other, e.g. van der Waals forces, hydrogen bonding
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00639—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being trapped in or bound to a porous medium
    • B01J2219/00644—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being trapped in or bound to a porous medium the porous medium being present in discrete locations, e.g. gel pads
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00686—Automatic
    • B01J2219/00689—Automatic using computers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00702—Processes involving means for analysing and characterising the products
    • B01J2219/00707—Processes involving means for analysing and characterising the products separated from the reactor apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00756—Compositions, e.g. coatings, crystals, formulations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález je zameraný na získanie a analýzu údajov týkajúcich sa viaczložkových chemických sústav, najmä farmaceutických a iných prostriedkov. Bližšie je vynález zameraný na spôsoby, systémy a zariadenia na vysoko výkonné merania a skúšania vzoriek s cieľom optimalizácie vlastností vzoriek a zistenia nových zložení sústav.
Táto prihláška je čiastkovým pokračovaním patentovej prihlášky č. 09/540 462 podanej 31. marca 2000, ktorá uplatňuje prínos US patentových predbežných prihlášok č. 60/146 019, podanej 28. júla 1999 a 60/127 755, podanej
5. apríla 1999, ktorých celé obsahy sa tu zahŕňajú odkazom. Táto prihláška nárokuje tiež prioritu US patentovej predbežnej prihlášky číslo 60/146 019, podanej
28. júla 1999.
Doterajší stav techniky
Dôležitou súčasťou farmaceutického vývoja a výskumu je odhaľovanie farmaceutických formulácií, ktoré by optimalizovali biologickú dostupnosť a trvanie účinku farmaceutických prostriedkov a minimalizovali ich vedľajšie nežiaduce vlastnosti. Farmaceutické prostriedky sú zriedkavo dodávané vo forme čistých zlúčenín nakoľko vznikajú ťažkosti medzi iným aj so stálosťou, rozpustnosťou a biologickou dostupnosťou čistých zlúčenín. Farmaceutické prostriedky sú vo väčšine prípadov podávané vo forme liekových foriem v formuláciách, zahŕňajúcich účinné látky a pomocné látky. Je preukázané, že fyzikálne a chemické vlastnosti ako stálosť (stabilita), rozpustnosť, rozpúšťanie, priepustnosť a rozdeľovanie (medzi fázami) väčšiny farmaceutických prostriedkov priamo súvisí s prostredím, v ktorom sa po podaní nachádzajú. To preto, že prostredie vplýva na fyzikálne a chemické vlastnosti účinnej zložky, to znamená liečiva. Fyzikálne a chemické vlastnosti zmesí formulovaných s liečivom sú v priamom vzťahu s farmakologickými
-2a farmakokinetickými vlastnosťami ako je absorpcia, biologická dostupnosť, metabolický profil, toxickosť a účinnosť. Tieto vplyvy sú spôsobované fyzikálnymi a chemickými interakciami medzi pomocnými látkami a účinnou látkou a/alebo fyzikálnymi a chemickými interakciami medzi samotnými pomocnými látkami. Formuláciou účinnej látky sú ovplyvňované aj ďalšie vlastnosti, zahrnujúce mechanické vlastnosti, ako je stlačiteľnosť, zhutniteľnosť a tokové vlastnosti a senzorické vlastnosti, ako je chuť, vôňa a farba.
Cieľom vývoja formulácie je potom nájsť formulácie, ktoré majú optimálne vyžadované vlastnosti farmaceutického prostriedku ako je jeho stálosť, rozpustnosť a biologická dostupnosť účinnej látky v podmienkach, v ktorých je podávaný. Bežne je optimalizácia zdĺhavý proces, v ktorom sa oddelene hodnotí vplyv každej premennej v niekoľkých bodoch v rozsahu podmienok alebo kombinácií. Napríklad, ak formulácia obsahuje účinnú farmaceutickú látku vyznačujúcu sa nízkou rozpustnosťou, musí sa účinná látka pripraviť a skúšať v kombináciách v rozmedzí koncentrácií solí, pH, pomocných látok a koncentrácií účinnej látky, na zistenie interakcie medzi účinnou látkou a pomocnými látkami alebo vzájomné interakcie medzi pomocnými látkami, ktoré ovplyvňujú rozpustnosť účinnej látky. Hoci jestvujú všeobecné pravidlá, vplyv pomocných látok a kombinácií pomocných látok na fyzikálne a chemické vlastnosti farmaceutického prostriedku sa nedajú vopred predvídať. Pri návrhu farmaceutických formulácií je naviac na výber viac ako 3000 pomocných látok, pričom každá z nich sa odlišuje stupňom a druhom interakcií s každou ďalšou pomocnou látkou a/alebo účinnou látkou. Pretože sa jedná o veľký počet premenných, v priemysle nie je dostatočný čas alebo zdroje na identifikáciu, meranie alebo využitie interakcií medzi pomocnými látkami a účinnými látkami a tak nemožno poskytovať optimalizované farmaceutické formulácie, vypracované vzhľadom na určitú účinnú látku. Taká práca by vyžadovala skúšky stoviek až tisícok vzoriek denne. Ak predpokladáme, že na zistenie vhodnej účinnej pomocnej látky do farmaceutickej formulácie treba skúšať tristo látok a to ešte bez zmeny jej koncentrácie a bez zmeny jej chemických a fyzikálnych vlastností, potom počet možných kombinácií je enormný; ak sa vyberú dve látky na skúšanie, potom je možných 44 850 kombinácií, pri spracovaní troch látok je možných 4 455 100 kombinácii a pri štyroch zložkách je to 330 791 175 možných kombinácií. Zložitosť
-3sa ešte zvýrazní, ak sa uvažujú aj vzájomné pomery každej zložky. Žiaľ, nie sú doteraz známe technológie, ktoré by umožňovali súčasne pripravovať veľa kombinácií účinná látka-pomocné látky, potom je automaticky podávať do systému na identifikáciu kombinácií s optimalizovanými vlastnosťami. Pre ekonomickú výhodnosť sa väčšina farmaceutických prostriedkov dodáva a podáva v bežných, neoptimalizovaných formuláciách, pozri napríklad Allen's Compounded Formulations: US Pharmacist Collection 195 až 199, editor Loyd Alien.
Súčasný výskum a vývoj farmaceutických formulácií sa žiaľ stále spolieha na výber z niekoľkých málo pomocných látok a na prispôsobenie účinných zložiek do bežných perorálnych alebo parenterálnych systémov. Tento vynález ale odporuje tradičnému prístupu.
Potreba optimalizovaných formulácií nie je obmedzená na formulácie, v ktorých je účinnou zložkou farmaceutická látka. S podobnými problémami sa stretávame pri podávaní doplnkov výživy, alternatívnych liečiv, nutraceutík, senzorických látok, agrochemikálií a pri formulácii spotrebiteľských a priemyselných výrobkov. Podobne ako u farmaceutických formulácií možno napríklad vitamínové formulácie charakterizovať zlou stálosťou, rozpustnosťou, biologickou dostupnosťou, chuťou alebo vôňou. V inom príklade môžu priemyselné výrobky, ako sú bieliace prostriedky v priemysle papiera, získať preformulovaním väčšiu stálosť tak, že sa ich účinnosť počas expedície a dopravy neznižuje.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka vysoko výkonných spôsobov prípravy kombinácií vysokého počtu zložiek, pri zmenách ich koncentrácií a podstaty, v rovnakom čase a vysoko výkonných spôsobov skúšania každej kombinácie. Uvedené spôsoby umožňujú zistiť alebo merať interakcie medzi neaktívnymi zložkami a aktívnymi zložkami, medzi viacerými neaktívnymi zložkami navzájom alebo medzi viacerými aktívnymi zložkami. Uvedené spôsoby umožňujú tiež zistenie neprítomnosti interakcií medzi neaktívnymi zložkami a aktívnymi zložkami, medzi viacerými neaktívnymi zložkami navzájom alebo medzi viacerými aktívnymi zložkami. Vynález je vhodný najmä na spracovanie veľkého počtu kombinácií farmaceutická účinná látka - pomocná látka,
-4následné rýchle skúšanie každej kombinácie na zistenie alebo meranie interakcií alebo na zistenie neprítomnosti interakcií medzi farmaceutický účinnou látkou a pomocnými látkami, medzi pomocnými látkami navzájom alebo medzi viacerými farmaceutický účinnými látkami. Po identifikácii interakcií alebo po zistení neprítomnosti interakcií možno zistené údaje využiť na vývoj optimalizovaných formulácii na farmaceutické podávanie.
Vynález tak zahŕňa vysoko výkonné skúšanie farmaceutických formulácií s cieľom stanoviť celkovú optimálnu formuláciu pre akúkoľvek pomocnú látku, alebo s cieľom optimalizovať ktorúkoľvek jednotlivú vyžadovanú vlastnosť alebo výsledok, napríklad biologickú dostupnosť, účinnosť, uvoľňovanie, stálosť a podobné, alebo s obidvoma cieľmi súčasne. Podľa poznatkov pôvodcov vynálezu doteraz nebol zverejnený systematický, vysoko výkonný spôsob generovania, vyhľadávania a výberu (skríningu), skúšania a analýz formulácií. Naviac v tomto vynáleze je zahrnutý automatizovaný systém generovania, vyhľadávania a výberu a skúšania uvedených formulácií. Vynález nakoniec zahŕňa počítačom podporovanú analýzu získaných údajov. V ďalšom texte sa opisujú jednotlivé uskutočnenia tohto vynálezu.
Podstatou vynálezu je súbor vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka súboru vzoriek sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky.
Výraz spoločná zložka všetkým vzorkám v súbore znamená, že zložka je prítomná v každej vzorke súboru. Spoločná zložka je výhodne účinná zložka, výhodnejšie farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, nutraceutikum, senzorická látka, agrochemikália, účinná zložka formulácie spotrebiteľského výrobku alebo účinná zložka formulácie priemyselného výrobku. Uvedené vzorky a zložky môžu byť vo forme tuhých látok, kvapalín, gélov, peny, pást, mastí, práškov, suspenzií alebo emulzií.
-5Ďalej sa vynález týka spôsobu merania alebo zisťovania interakcií medzi zložkami, pričom uvedený spôsob zahŕňa:
a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky, a
b) skúšanie jednej alebo viac vlastností každej vzorky.
V ešte ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu merania alebo zisťovania interakcií medzi zložkami, pričom uvedený spôsob zahŕňa:
a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje najmenej dve zložky, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje identitou zložiek, vzorky sa ďalej môžu líšiť pomerom zložiek, alebo fyzikálnym stavom uvedených zložiek, a
b) skúšanie jednej alebo viac vlastností každej vzorky.
V tomto uskutočnení vzorky nemajú k všetkým vzorkám v súbore spoločnú zložku. Tento spôsob je vhodný na skúšanie zmesí zložiek ako sú chemické vonné zmesi, kde každá zložka má inú podstatu alebo chemický vzorec.
Vzorky sa výhodne pripravujú, skúšajú a analyzujú automatizovaným systémom a údaje sa ukladajú a/alebo analyzujú počítačom. Uvedená, všetkým vzorkám v súbore vzoriek spoločná zložka je výhodne účinná zložka, výhodnejšie farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, nutraceutikum, senzorická látka, agrochemikália, účinná zložka formulácie spotrebiteľského výrobku alebo účinná zložka formulácie priemyselného výrobku. Najvýhodnejšie je, ak spoločná zložka je farmaceutická účinná látka. Uvedené vzorky a zložky môžu byť vo forme tuhých látok, kvapalín, gélov, peny, pást, mastí, práškov, suspenzii alebo emulzií.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu skúšania alebo optimalizácie jednej alebo viacerých vlastností formulácie aktívnej zložky, pričom uvedený spôsob zahŕňa:
a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore vzoriek spoločnú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky;
b) skúšanie každej vzorky na najmenej jednu vlastnosť na zistenie vzťahu vlastnosťvýsledok u každej vzorky; a
c) porovnanie generovaných vzťahov vlastnosť-výsledok každej vzorky so základnou úrovňou alebo kontrolou pre uvedenú vlastnosť aby sa získal výsledok porovnania pre jednotlivú vzorku.
Vzorky sa výhodne pripravia, skúšajú a analyzujú automatizovaným systémom a údaje sa ukladajú a/alebo analyzujú počítačom. Uvedená účinná zložka je výhodne farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, nutraceutikum, senzorická látka, agrochemikália, účinná zložka formulácie spotrebiteľského výrobku alebo účinná zložka formulácie priemyselného výrobku. Najvýhodnejšie je, ak spoločná zložka je farmaceutická účinná látka. Uvedené vzorky a zložky môžu byť vo forme tuhých látok, kvapalín, gélov, peny, pást, mastí, práškov, suspenzií alebo emulzií.
Ďalej sa vynález týka systému merania alebo zisťovania interakcií medzi zložkami, pričom uvedený systém zahŕňa:
a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od kažciej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky;
b) skúšobné zariadenie na skúšanie každej vzorky na jednu alebo viac vlastností.
Uvedená účinná zložka je výhodne farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo, nutraceutikum, senzorická látka, agrochemikália, účinná zložka formulácie spotrebiteľského výrobku alebo účinná zložka formulácie priemyselného výrobku. Najvýhodnejšie je, ak spoločná zložka je farmaceutická
-7účinná látka. Uvedené vzorky a zložky môžu byť vo forme tuhých látok, kvapalín, gélov, peny, pást, mastí, práškov, suspenzií alebo emulzií.
Uvedené a ďalšie uskutočnenia, hľadiská a účelnosť tohto vynálezu budú lepšie zrozumiteľné z nasledujúceho podrobného opisu, z príkladov a pripojených patentových nárokov.
Výraz súbor vzoriek sa v tomto texte používa vo význame veľkého počtu vzoriek združených v spoločnom pokuse, pričom každá zo vzoriek obsahuje najmenej dve zložky; jedna zo zložiek je spoločná všetkým vzorkám súboru. Výraz zložka spoločná všetkým vzorkám súboru vzoriek jednoducho znamená, že určitá zložka je prítomná v každej vzorke určitého súboru vzoriek s výnimkou negatívnych kontrolných vzoriek. Uvedený súbor vzoriek je navrhovaný tak, aby poskytol súbor údajov, ktorých analýzou je umožnené zistenie interakcií (vrátane neprítomnosti interakcií) medzi spoločnou zložkou a ďalšími zložkami. Každá vzorka súboru vzoriek sa odlišuje od ktorejkoľvek ďalšej vzorky tohto súboru vzoriek najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky.
Súbor vzoriek môže obsahovať 24, 36, 48, 96 alebo viac vzoriek, výhodne 1000 alebo viac vzoriek, výhodnejšie 10 000 alebo viac vzoriek. Súbor vzoriek vo všeobecnosti pozostáva z jedného alebo viacerých podsúborov. Napríklad, podsúborom môže byť 96 jamková platňa.
Výraz vzorka sa tu používa tak, že znamená zmes spoločnej zložky a jednej alebo viacerých ďalších zložiek. Vzorka výhodne obsahuje 2 alebo viac ďalších zložiek, výhodnejšie 3 alebo viac ďalších zložiek. Vo všeobecnosti bude vzorka obsahovať jednu všetkým vzorkám súboru vzoriek spoločnú zložku, ale môže obsahovať viac spoločných zložiek. Vzorka môže byť prítomná v akejkoľvek nádobe alebo držiaku, alebo na akomkoľvek materiáli alebo povrchu; jedinou požiadavkou je aby jednotlivé vzorky boli umiestnené oddelene na rôznych miestach. Vzorky sú výhodne vložené do jamiek na vzorky, napríklad do 24, 36, 48 alebo 96 jamkových platní (alebo filtračných platní s objemom 250 μΙ, dodávané firmou Milipore, Bedford, MA). Vzorka môže obsahovať menej ako približne 100 miligramov spoločnej zložky,
-8výhodne menej ako približne 1 miligram, výhodnejšie menej ako približne 100 mikrogramov a ešte výhodnejšie menej ako približne 100 nanogramov. Vzorka má výhodne celkový objem 150 až 200 μΙ. Vzorka má výhodne 2 alebo viac ďalších zložiek, výhodnejšie 3 alebo viac ďalších zložiek.
V opise tohto vynálezu výraz fyzikálny stav zložky najprv znamená či je vzorka kvapalná alebo v tuhom stave. Ak je vzorka v tuhom stave, potom fyzikálny stav opisuje veľkosť častíc a či je zložka kryštalická alebo amorfná. Ak je zložka kryštalická, fyzikálny stav sa delí podľa toho: (1) či kryštalická matrica zahŕňa koadukt, alebo či kryštalická matrica pôvodne zahŕňala koadukt, ale uvedený koadukt bol odstránený a zanechal za sebou vakanciu; (2) podľa habitu kryštálov; (3) morfológie, to znamená podľa habitu kryštálov a rozdelenia veľkosti častíc; a (4) podľa vnútornej štruktúry (polymorfizmus). V prítomnosti koaduktu môže kryštálová matrica zahŕňať stechiometrické alebo nestechiometrické množstvo aduktu, napríklad kryštalizačného rozpúšťadla alebo vody, to znamená solvát alebo hydrát. Nestechiometrické solváty a hydráty zahŕňajú inklúzie alebo klatráty tam, kde rozpúšťadlo alebo voda sú zachytené v náhodných intervaloch v kryštalickej matrici, napríklad v štruktúrnych kanáloch. Stechiometrický solvát alebo hydrát je vtedy, keď kryštalická matrica obsahuje rozpúšťadlo alebo vodu na určitých miestach v určitom pomere. To znamená, že molekuly rozpúšťadla alebo vody sú súčasťou kryštalickej matrice v určitom usporiadaní. Fyzikálny stav kryštalickej matrice sa ďalej môže zmeniť odstránením koaduktu, pôvodne prítomného v kryštalickej matrici. Ak sa napríklad rozpúšťadlo alebo voda odstráni zo solvátu alebo hydrátu, v kryštalickej matrici sa vytvorí dutina, čím vzniká nový fýzikálny stav. Habitus kryštálov znamená opis vonkajšieho vzhľadu jednotlivého kryštálu, napríklad kryštál môže mať kubický, tetragonálny, ortorombický, monoklinický, triklinický alebo hexagonálny tvar. Habitus kryštálov môže ovplyvniť parametre spracovania. Vnútorná štruktúra kryštálu sa týka kryštalickej formy alebo polymorfizmu. Daná zlúčenina môže jestvovať ako rôzne polymorfy, to znamená ako určité kryštálové druhy. Vo všeobecnosti rozdielne polymorfy danej zlúčeniny majú rozdielne štruktúry a vlastnosti, podobne ako kryštály dvoch rozdielnych zlúčenín. Polymorfné formy môžu mať vzájomne odlišnú rozpustnosť, teplotu topenia, hustotu, tvrdosť, kryštálový tvar, optické a elektrické vlastnosti, tenziu pár a stálosť a ďalšie vlastnosti.
-9Pri odvolávaní sa na interakciu medzi zložkami výraz interakcia znamená, žs zložky v zmesi prejavujú vlastnosť (napríklad schopnosť zvyšovať rozpustnosť riektorého liečiva) v odlišnej veľkosti alebo hodnote, ako túto vlastnosť prejavuje každá zložka izolovane. Interakcie medzi zložkami budú ovplyvňovať vlastnosti vzoriek. Iba ako príklad, určitá kombinácia a pomer pomocných látok môžu vyvolávať interakciu tak, že ich kombinácia zvyšuje účinok týchto látok na rozpúšťanie určitého liečiva. Po zistení interakcie možno ju využiť na vývoj zlepšenej formulácie pre dané liečivo.
V tomto opise sa používa výraz zložka, ktorý znamená akúkoľvek látku. Zložka môže byť aktívna alebo neaktívna. Výraz aktívna zložka sa tu používa tak, že znamená látku, ktorá formulácii dodáva prvotnú užitočnosť, ak sa formulácia použije na určený účel. Príklady aktívnych zložiek zahŕňajú vlastné farmaceutické účinné látky, výživové doplnky, alternatívne liečiva, nutraceutiká, senzorické látky, agrochemikálie, aktívne zložky formulácií spotrebiteľských výrobkov a aktívne zložky formulácií priemyselných výrobkov. Výraz neaktívna zložka tu znamená zložku, ktorá je vo formulácii na podávanie účinnej zložky užitočná alebo potenciálne užitočná, ale sama významne neprispieva k účinným vlastnostiam aktívnej zložky. Príklady vhodných neaktívnych zložiek zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené, farmaceutické pomocné látky, prísady, rozpúšťadlá, riedidlá, stabilizátory a ich kombinácie.
Vzorky v súbore výhodne obsahujú aktívnu, všetkým vzorkám spoločnú zložku a neaktívne zložky. Počet permutácií je zrejmý odborníkovi v danej oblasti, napríklad ak aktívna zložka je farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo alebo nutraceutikum, výhodné neaktívne zložky sú farmaceutické pomocné látky. Ak je aktívnou zložkou senzorická látka, ako je voňavka alebo príchuť, neaktívnou zložkou sú výhodne také neaktívne (to znamená nie senzorické) látky alebo prísady, ktoré sú v danej oblasti známe na podávanie senzorických látok. Ak je aktívna zložka agrochemikália, neaktívne zložky budú výhodne také neaktívne látky, ktoré sa bežne používajú v agrochemikáliách. Ak je aktívna zložka súčasťou formulácie spotrebiteľského alebo priemyselného výrobku, neaktívne zložky sú výhodne neaktívne látky známe v odbore, ktorý uvedené aktívne zložky dodáva.
-10Výraz analytické činidlo sa tu používa vo význame spôsobu analýzy (analytickej metódy), biologického materiálu, alebo činidla ako je enzým alebo bunková línia, užitočných na meranie vlastností vzorky.
Výraz formulácia sa tu používa vo význame prostriedku, obsahujúceho vopred určený pomer jednej alebo viacerých aktívnych zložiek a jednej alebo viacerých neaktívnych zložiek. Formulácia sa použije podľa predpisu na podávanie aktívnej zložky.
Výraz podávanie znamená úkon dodávania alebo nanášania účinnej zložky na určené použitie vo forme jej formulácie. Napríklad podávanie farmaceutických prostriedkov, doplnkov výživy, altenatívnych liečiv a nutraceutík zahŕňa (ale nie je na nasledujúce obmedzené) perorálne prijímanie liečiva, intravenóznu injekciu a topikálnu aplikáciu. Podávanie agrochemikálií zahŕňa (ale nie je na nasledujúce obmedzené) postrek zrnín a poprašovanie. Podávanie senzorických látok zahŕňa (ale nie je na nasledujúce obmedzené) nanášanie parfumov a dezodorantov na ľudské telo alebo jedenie potravín alebo sladkostí, ktoré boli doplnené príchuťami. Podávanie formulácií spotrebiteľských alebo priemyselných výrobkov znamená jednoducho ich použitie podľa návodu výrobcu. Napríklad, podávanie farby znamená nanášanie farby na povrch pomocou štetca a podávanie lubrikačného činidla znamená nanášanie lubrikácie na povrch, kde sa taká lubrikácia vyžaduje.
Podľa tohto vynálezu sa pomer spoločnej zložky k niektorej ďalšej zložke bude medzi vzorkami meniť, keďže ich pomery sú zámerne menené na vyvolanie merateľných zmien vlastností vzoriek.
Výraz vlastnosť sa tu používa vo význame fyzikálnej alebo chemickej charakteristiky vzorky. Výhodné vlastnosti sú tie, ktoré majú vzťah k účinnosti, bezpečnosti, stálosti alebo použiteľnosti formulácií pred alebo po podaní.
Pokiaľ sa týka farmaceutických prostriedkov, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv a nutraceutických formulácií vlastnosti napríklad zahŕňajú fyzikálne vlastnosti ako reológiu, drobivosť, stálosť, rozpustnosť, rozpúšťanie, priepustnosť a rozdeľovanie (medzi fázami), ďalej mechanické vlastnosti ako stlačiteľnosť, zhutniteľnosť a tokovú charakteristiku, senzorické vlastnosti ako pocit v ústach, vzhľad, textúra, farba, chuť a vôňa, a vlastnosti ktoré ovplyvňujú využitie ako absorpcia, biologická dostupnosť, toxickosť, metabolický profil, účinnosť, rýchlosť
- 11 uvoľňovania a rýchlosť dispergovania. Optimalizácia fyzikálnych, senzorických a úžitkových vlastností môže vyústiť do nižších potrebných dávok aktívnej zložky pri rovnakom terapeutickom účinku potenciálne s nižšími vedľajšími reakciami a tým aj do zlepšenej pohody pacienta.
Súbor vzoriek pozostáva najmenej z dvoch vzoriek a výhodne zahŕňa 24, 36, 48, 72, alebo viac vzoriek, výhodnejšie 96 alebo viac vzoriek, ešte výhodnejšie 1000 alebo viac vzoriek, najvýhodnejšie 10 000 a viac vzoriek. Vzorky sú oddelene umiestené a môžu byť upevnené v akejkoľvek nádobe alebo držiaku, absorbované do vhodného materiálu, alebo môžu byť oddelene nanesené na plochom povrchu. Výhodné je umiestenie vzoriek v jamkách platní. Jamky na vzorky môžu byť ľubovoľných rozmerov alebo objemu. Jamky na vzorky majú výhodne objem v rozmedzí 200 až 300 μΙ, výhodnejšie 250 μΙ. Súbory vzoriek možno pripraviť pridaním spoločnej zložky a ďalšej(ďalších) zložky(zložiek) do jamiek na vzorky. Spoločnú vzorku zvolí skúsený odborník v danej oblasti techniky podľa interakcie, ktorá sa má identifikovať alebo merať. Spoločná zložka je výhodne aktívna zložka (to znamená aktívna spoločná zložka), výhodnejšie farmaceutická účinná látka (to znamená spoločná farmaceutická zložka). V niektorých prípadoch ale spoločná zložka je neaktívna zložka, napríklad keď sa súbor vzoriek navrhuje na zisťovanie alebo meranie interakcie medzi niektorou pomocnou látkou (spoločná pomocná látka) a ostatnými pomocnými látkami. Aktívne zložky a neaktívne zložky možno vybrať zo známych zoznamov látok, publikovaných v literatúre alebo zložkou môže byť novo objavená látka. Výhodné neaktívne látky sú látky, ktoré sú už známe v odbore podávania skupiny študovanej aktívnej látky. Ak napríklad spoločná zložka je farmaceutická účinná látka, neaktívna zložka sa môže vybrať zo zoznamov známych farmaceutických pomocných látok.
V každej vzorke súboru vzoriek je spoločná zložka v určitom pomere s každou inou zložkou. Pomery spoločnej zložky k ďalším zložkám sú rôzne od vzorky k vzorke a určí ich odborník v danej oblasti podľa identity spoločnej zložky a podľa informácií, ktoré má návrh súboru vzoriek poskytnúť.
Zložky vzorky sa výhodne zmiešajú na roztok alebo homogénnu suspenziu. Odborníkovi je na základe osobitnej štúdie zrejmé, ako pridať a zmiešať zložky v
-12každej vzorke. Zložky možno pridať a zmiešať alebo ručne alebo s využitím automatizácie.
Zložky sa výhodne pridajú do jamiek na vzorky a automatizovaným postupom zmiešajú. Výraz automatizovaný sa týka vzoriek, pripravených použitím programového vybavenia (softvéru) a robotiky na pridanie a zmiešanie zložiek. Po pridaní a zmiešaní zložiek sa vzorky v jamkách spracujú dobre známymi technikami ako je ohrev, filtrácia a vymrazovanie. Odborníkovi je zrejmé ako podľa skúšaných vlastností zvoliť spôsob spracovania vzorky. Vzorky možno spracúvať jednotlivo alebo súčasne ako skupinu vzoriek, výhodne ako skupinu.
Podľa spôsobov tohto vynálezu sa každá vzorka v súbore skúša alebo analyzuje na určitú vlastnosť tak, aby sa získal súbor údajov. Vzorky možno skúšať rôznymi známymi spôsobmi v závislosti od zložiek a sledovanej vlastnosti. Vlastnosť možno iba zisťovať alebo možno vlastnosť merať, aby sa získala hodnota alebo údaj o jej veľkosti. Hodnotu alebo veľkosť vlastnosti možno porovnať s kontrolnou alebo štandardnou vzorkou a zhodnotiť, či zložky vzorky vstupujú do interakcie alebo či vzorka bude potenciálne vhodná na formuláciu na podávanie účinnej zložky. Napríklad pri skúšaní súboru vzoriek - každá vzorka pozostáva z rovnakého známeho liečiva ale rozdielnych pomocných látok - na vyhľadanie kombinácie pomocných látok, v ktorej má liečivo najvyššiu rozpustnosť možno rozpustnosť použitého liečiva v každej formulácii porovnať s hodnotou rozpustnosti kontrolnej alebo štandardnej vzorky. Napríklad rozpustnosť liečiva v každej vzorke možno porovnať s rozpustnosťou liečiva v komerčnej formulácii alebo s rozpustnosťou samotnej účinnej látky.
Farmaceutické účinné látky, výživové doplnky, alternatívne liečivá a nutraceutiká
Opisovaný vynález je užitočný na zisťovanie alebo meranie interakcií medzi farmaceutickými účinnými látkami, výživovými doplnkami, alternatívnymi liečivami alebo nutraceutikami a pomocnými látkami, čím sa umožňuje vývoj ich formulácií s optimálnymi vlastnosťami.
V jednom uskutočnení sa tento vynález týka súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú zložku a najmenej jednu
-13dälšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky.
Výraz farmaceutická účinná látka tu znamená ktorúkoľvek látku, ktorá má po podaní zvieraťu alebo človekovi terapeutický, proti chorobe preventívny, diagnostický alebo profylaktický účinok. Výraz farmaceutický účinný zahŕňa predpisované liečiva a voľne predávané liečiva. Farmaceutické účinné látky na použitie v tomto vynáleze zahŕňajú všetky známe liečiva alebo liečiva, ktoré budú vyvinuté.
Príklady vhodných farmaceutických účinných látok zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce látky obmedzené: kardiovaskulárne liečiva ako je besilát amlodipínu, draselná soľ losartanu, irbesartan, hydrochlorid diltiazemu, bisulfát clopidogrelu, digoxín, abciximab, furosemid, hydrochlorid amiodaronu, beraprost, tokoferylnikotinát, protiinfekčné zložky ako je amoxicilín, draselná soľ kyseliny klavulánovej, azitromycín, itrakonazol, acyklovir, flukonazol, hydrochlorid terbinafínu, erytromycínetylsukcinát a acetylsulfizoxazol; psychoterapeutické zložky ako je hydrochlorid sertalínu, vanlafaxín, hydrochlorid bupropiónu, olanzapín, hydrochlorid buspirónu, alprazolam, hydrochlorid metylfenidátu, maleát fluvoxamínu a ergoloidné mesiláty; gastrointestinálne výrobky ako lansoprazol, hydrochlorid ranitidínu, famotidín, hydrochlorid ondansetrónu, hydrochlorid granisetrónu, sulfasalazín a infliximab; respiračné terapeutiká ako loratadín, hydrochlorid fexofenadínu, hydrochlorid cetirizínu, flutikazónpropionát, salmeterolxinofoát a budesonid; liečivá znižujúce cholesterol ako vápenatá soľ atorvastatínu lovastatín, bezafibrát, ciprofibrát a gemfibrozil; protirakovinové terapeutiká a terapeutická proti chorobám spojeným s rakovinou ako paclitaxel, karboplatín, tamoxiféncitrát, docetaxel, hydrochlorid epirubicínu, leuprolidacetát, bikalutamid, goserelinacetátový implantát, hydrochlorid irinotecanu, hydrochlorid gemcitabínu a sargramostim; krvné modifikátory ako epoetín alfa, sodná soľ enoxaparínu a antihemofilný faktor; antiartritídové zložky ako celecoxib, nabumetón, misoprostol a rofekoxib; liečiva AIDS a stavov príbuzných
-14AIDS ako lamivudín, indinavirsulfát, stavudín a lamivudín; terapeutiká pre diabetes a stavov príbuzných s diabetes ako hydrochlorid metformínu, troglitazón a akarbóza; biologické účinné látky ako vakcína hepatitídy B a hepatitídy A; hormóny ako estradiól, mykofenolát mofetilu a metylprednizolón; analgetiká ako hydrochlorid tramadolu, fentanyl, metamizol, ketoprofén, morfín sulfát, lyzínacetylsalicylát, ketoralaktrometamín, morfín, sodná soľ luxoprofénu a ibuprofén; dermatologické výrobky ako izotretinoín a clindamycínfosfát; anestetiká ako propofol, hydrochlorid midazolamu a hydrochlorid lidokaínu; migrénové terapeutiká ako sumatriptan sukcinát, zolmitriptan a rizatriptan benzoát; sedatíva a hypnotiká ako zolpidem, vínan zolpidemu, triazolam a hycozínbutylbromid; zobrazovacie látky ako iohexol, technécium TC99M, sestamibi, iomeprol, gadodiamid, ioversol a iopromid; diagnostické a kontrastné látky ako alsaktid, amerícium, betazol, histamín, manitol, metyrapon, petagastrín, fentolamín, rádioaktívny B12, gadodiamid, kyselina gadopentéciová, gadoteridol a perflubrón. Ďalšie farmaceutický účinné látky na použitie v tomto vynáleze zahŕňajú látky uvedené v nasledujúcej tabuľke 1; použitie týchto látok je spojené s problémami, ktoré môžu byť zmiernené vývojom nových formulácií pomocou súborov a spôsobov podľa tohto vynálezu.
Tabuľka 1 - Príklady farmaceutických účinných látok
Obchodný názov Chemický názov Vlastnosti
Sandimmune cyklosporín Zlá absorpcia v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode
Taxol paclitaxel Zlá absorpcia v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode
Viagra sildenafil citrát Zlá absorpcia v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode
Norvir ritonavir Počas dopravy a skladovania môže nastať polymorfná zmena
Fulvicín griseofulvín Zlá absorpcia v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode
Fortovase sakvinavir Zlá absorpcia v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode
-15Ešte ďalšie príklady vhodných farmaceutický účinných látok sa uvádzajú v 2000 Med Ad News W, 56-60 a v The Physicians Desk Reference, 53. vydanie, strany 792-796, Medical Economics Company (1999), ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Príklady vhodných veterinárnych farmaceutik zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené, vakcíny, antibiotiká, rastové stimulátory a prípravky proti červom. Ďalšie príklady vhodných veterinárnych farmaceutických účinných látok sa uvádzajú v The Merck Veterinary Manual, Merck & Co., Inc. Rahway, NJ 1998; The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer 24. zväzok (4. vydanie na strane 826) (1997); a v Veterinary Drugs v ECT, 2. vydanie, Vol. 21 od autorov A. L. Shore a R. J. Magee, Američan Cyanamide Co.
Výraz doplnok výživy sa tu používa vo význame nie energetickej alebo nevýznamné energetickej látky, podávanej zvieraťu alebo človekovi na doplnenie potravy vhodnou látkou, alebo vo význame nie energetickej alebo nevýznamné energetickej látky podávanej v potrave na dosiahnutie estetického, texturálneho, stabilizujúceho alebo výživového účinku. Výživové doplnky zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené: tukové spojivá ako je kaducean; rybie oleje; rastlinné extrakty ako je cesnakový extrakt a extrakt z čierneho korenia; vitamíny a minerálne látky; potravinárske prísady ako sú konzervačné látky, kyslé zložky, protispekavé prísady, odpeňovače, antioxidanty, objemové prísady, farbiace zložky, prášky na pečenie, potravinárske vlákniny, emulgátory, enzýmy, stužovadlá, zvlhčovadlá, droždie, lubrikanty, nie energetické potravinárske sladidlá, potravinárske rozpúšťadlá, zahusťovače, tukové náhradky, chuťové prísady; a výživové pomocné látky ako napríklad prísady na potlačenie chuti. Príklady vhodných doplnkov výživy sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 11. zväzok (4. vydanie na strane 805-833)(1994). Príklady vhodných vitamínov sú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 25. zväzok (4. vydanie na strane 1) (1998) a v Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, strana 1547, editori Joel G. Harman a Lee E. Limbird, McGraw-Hill 1966, ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Príklady vhodných minerálnych látok sú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer,
-1616. zväzok (4. vydanie na strane 746) a v Minerál Nutrients v ECT, 3. vydanie, Vol. 15, strany 570 - 603 od C. L. Rollinsona a M. G. Eniga, University of Maryland; obe sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Výraz alternatívne liečivo tu znamená látku, výhodne prírodnú látku ako je bylina alebo bylinný extrakt alebo koncentrát, podávanú subjektu alebo pacientovi na liečbu choroby alebo na všeobecné zdravie alebo pohodu, pričom u uvedených látok sa nevyžaduje úradné schválenie FDA. Príklady vhodných alternatívnych liečiv zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené: ginkgo biloba, koreň ginseng, valeriánový koreň, dubová kôra, kava kava, rudbekia, harpagophyti radix, ďalšie sa uvádzajú v The Complete Germán Commision E Monographs: Therapeutic Guide to Herbal Medicíne, Mark Blumenthal a ďalší, editori, Integrative Medicíne Communications 1998, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Výraz nutraceutikum tu znamená potravinu alebo potravinársky výrobok, ktorý má energetickú hodnotu a súčasne farmaceutické alebo terapeutické vlastnosti. Príklady nutraceutík zahŕňajú cesnak, čierne korenie, otruby a vlákniny a zdravotné nápoje. Príklady vhodných nutraceutík sa uvádzajú v M. C. Linder, editor, Nutritional Biochemistry and Metabolism with Clinical Applications, Elsevier, New York 1985; Pszcola a ďalší, Food Technology 52, 30-37 (1998) a Shukla a ďalší, Cereal Foods World 37, 665-666 (1992).
Ak je v súbore spoločnou zložkou farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo alebo nutraceutikum, ďalšou zložkou (zložkami) sú výhodne farmaceutické pomocné látky. Výraz farmaceutické pomocné látky znamená neaktívne látky použité na formuláciu farmaceutickej účinnej látky pri spracovaní alebo výrobe odborníkmi na formuláciu farmaceutických účinných látok, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv a nutraceutík na podávanie zvieratám alebo ľuďom. Výhodné farmaceutické pomocné látky sú látky schválené alebo považované za bezpečné na podávanie zvieratám alebo ľuďom. Príklady vhodných pomocných látok zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené: kyslé zložky napríklad kyselinu mliečnu, kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu vínnu; zložky podporujúce rozpúšťanie (solubilizátory) ako neiónové, katiónové a aniónové tenzidy; absorbenty ako bentonit, celulóza a kaolín; zásadité zložky ako dietanolamín, citran draselný a hydrogénuhličitan sodný; prísady proti spekaniu ako fosforečnan vápenatý,
-17trikremičitan horečnatý a mastenec; protimikrobiálne zložky ako kyselina benzoová, kyselina sorbová, benzylalkohol, benzetóniumchlorid, bronopol, alkylparabény, cetrimid, fenol, octan fenylortuťnatý, timerosol, a fenoxyetanol; antioxidanty ako kyselina askorbová, α-tokoferol, propylgalát a metabisulfit sodný; spojivá ako akácia, kyselina algínová, karboxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, dextrin, želatína, gumy, hlinitokremičitan horečnatý, maltodextrín, povidón, škrob, rastlinný olej a zeín; zložky s pH tlmivou schopnosťou ako fosforečnan sodný, kyselina jablčná a citran sodný; chelačné zložky ako EDTA, kyselina jablčná a maltol; poťahovacie alebo obaľovacie zložky ako cukor, cetylalkohol, polyvinylalkohol, karnaubský vosk, mliečny maltitol, oxid titaničitý; nosiče na formulácie s riadeným uvoľňovaním ako mikrokryštalický vosk, biely vosk a žltý vosk; vysušovadlá ako síran vápenatý; povrchovo účinné látky ako laurylsíran sodný; riedidlá ako fosforečnan vápenatý, sorbitol, škrob, mastenec, latitol, polymetakryláty, chlorid sodný a palmitostearan glycerolu; látka podporujúce rozpad ako koloidný oxid kremičitý, sodná soľ karboxymetylcelulózy, hlinitokremičitan horečnatý, polakrilín draselný a sodná soľ glykolátu škrobu; dispergátory ako poloxamér 386 a estery polyoxyetylénových mastných kyselín (polysorbáty); zvláčňujúce zložky ako cetearylalkohol, lanolín, minerálny olej, petrolatum, cholesterol, izopropylmyristát a Iecitín; emulgačné zložky ako aniónový emulgátorový vosk, monoetanolamín a triglyceridy so stredne dlhým reťazcom; vonné a/alebo chuťové zložky ako etylmaltol, etylvanilín, kyselina fumárová, kyselina jablčná, maltol a mentol; zvlhčovadlá ako glycerol, propylénglykol, sorbitol a triacetín; lubrikačné zložky ako stearan vápenatý, kanolový olej, palmitostearan glycerolu, oxid horečnatý, poloxymér, benzoan sodný, kyselina stearová a stearan zinočnatý; rozpúšťadlá ako alkoholy, benzylfenylmravčan, rastlinné oleje, dietylftalát, etyloleát, glycerol, glykofurol, karmín na indigo, polyetylénglykol, slnečná žltá, tartazín, triacetín; stabilizačné zložky ako cyklodextríny, albumín, xantánové gumy; osmoticky účinné zložky ako glycerol, dextróza, chlorid draselný a chlorid sodný; a zmesi uvedených látok. Farmaceutické pomocné látky zahŕňajú zložky ktoré menia rýchlosť absorpcie, biologickú dostupnosť alebo iné farmakokinetické vlastnosti liečiv, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv alebo nutraceutík. Ďalšie príklady vhodných
-18pomocných látok, napríklad spojív a plnív sa uvádzajú v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995 a Handbook of Pharmaceutical Expicients, 3. vydanie, editor H. Kibbe, Američan Pharmaceutical Association, Washington D.C. 2000, ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Výraz excipient tu zahŕňa tiež rozpúšťadlá. Vodné rozpúšťadlá možno použiť aj ako zmesné rozpúšťadlá, ako suspenzie a matrice vytvorené z rozpustných polymérov. Organické rozpúšťadlá sa typicky použijú na rozpúšťanie hydrofóbnych a niektorých hydrofilných polymérov. Výhodné organické rozpúšťadlá sú prchavé rozpúšťadlá alebo rozpúšťadlá s pomerne nízkou teplotou varu alebo tie, ktoré možno odstrániť vo vákuu a ktoré sú netoxické alebo sú v stopových množstvách prípustné na podávanie ľuďom, ako napríklad metylénchlorid. Možno použiť aj ďalšie rozpúšťadlá, ako etylacetát, etanol, metanol, dimetylformamid, acetón, acetonitril, tetrahydrofurán, kyselinu octovú, dimetylsulfoxid a chloroform a ich zmesi. Výhodné rozpúšťadlá sú tie, ktoré sú zaradené do triedy 3 zvyškových rozpúšťadiel Úradom pre potraviny a liečivá (Food and Drug Administration), ako je zverejnené v Federálnom registri zv. 62, číslo 85, strany 24301 až 24309 (máj 1997). Rozpúšťadlá do liečiv, ktoré sa podávajú parenterálne alebo ako roztok alebo suspenzia budú typicky destilovaná voda, tlmený roztok chloridu sodného, laktátový Ringerov roztok alebo niektorý ďalší farmaceutický prípustný nosič.
V jednom uskutočnení, týkajúceho sa súboru vzoriek, v ktorom spoločná zložka je vybraná zo skupiny farmaceutických účinných látok, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv a nutraceutík sa ďalšia zložka vyberie tiež zo skupiny farmaceutických účinných látok, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv a nutraceutík. To znamená, že každá vzorka môže obsahovať viac aktívnych zložiek, pričo n určitá aktívna látka je prítomná vo všetkých vzorkách (spoločná zložka). Súbor vzoriek takých vzoriek možno použiť na zisťovanie výhodných alebo synergických interakcií medzi účinnými látkami, výživovými doplnkami, alternatívnymi liečivami a nutraceutikami a ďalšími účinnými látkami, výživovými doplnkami, alternatívnymi liečivami a nutraceutikami. Napríklad súbor vzoriek, v ktorom každá vzorka pozostáva z rovnakej spoločnej zložky a každá vzorka obsahuje tiež inú, ďalšiu zložku vybranú zo skupiny účinných látok, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv
-19alebo nutraceutík možno použiť na identifikáciu najviac výhodných kombinácií aktívnych zložiek. Tieto výhodné kombinácie nemôžu byť založené na vlastnostiach iba izolovanej zložky. Súbor vzoriek takých vzoriek s viacerými účinnými zložkami možno tiež použiť na hľadanie vhodných kombinácií pomocných látok na koformuláciu dvoch alebo viacerých aktívnych zložiek, napríklad na formuláciu dvoch alebo viacerých farmaceutický účinných látok do násobnej dávkovej formy. Násobné dávkové formy zbavujú pacienta nevyhnutnosti jednotlivo užívať viac liečiv (polyfarmácia), pretože predpísané farmaceutiká sú zvyčajne obsiahnuté vždy iba v jednej formulácii.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu merania alebo zisťovania (detekcie) interakcií medzi zložkami, pričom uvedený spôsob zahŕňa:
a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú zložku ktorou je farmaceutický účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo alebo nutraceutikum a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky;
b) skúšanie každej vzorky na niektorú vlastnosť na získanie súboru údajov; a
c) analýzu súboru údajov s cieľom zmerať alebo zistiť interakcie.
Vzorky sa výhodne skúšajú na vlastnosti, ktoré sú vo vzťahu k podávaniu a famnakokinetike farmaceutických prostriedkov, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv a nutraceutík. Výhodné vlastnosti zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené: fyzikálne vlastnosti ako reológiu, zdrobniteľnosť, stálosť, rozpustnosť, rozpúšťanie, priepustnosť a rozdeľovanie medzi viac fáz, ďalej mechanické vlastnosti ako zhutniteľnosť, stlačiteľnosť a tokovú charakteristiku, zmyslové (senzorické) vlastnosti ako pocit v ústach, vzhľad, textúra, farba, chuť a vôňa, a vlastnosti ktoré ovplyvňujú využitie ako je absorpcia, biologická dostupnosť, toxickosť, metabolický profil, účinnosť, rýchlosť uvoľňovania a rýchlosť dispergovania. Niektoré biologické vlastnosti súvisia s pôsobením aktívnej zložky in vivo, napríklad farmaceutické formulácie, no možno ich merať skúškami in vitro, ktorých výsledky možno extrapolovať na správanie sa in vivo.
-20Toxickosť je sklon farmaceutických formulácií spôsobovať po podaní subjektu alebo pacientovi škodlivé vedľajšie účinky. Toxickosť zahŕňa precitlivelosť a alergické reakcie. Účinnosť je aktivita, ktorú formulácia má na zamýšľaný účel. Toxickosť aj účinnosť sú biologické vlastnosti a možno ich merať technikami in vitro, napríklad mikrobiologickými analytickými postupmi. Diskusiu biologického skúšania pozri napríklad v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, str. 499 - 500, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995.
Absorpcia je spôsob presunu aktívnej zložky, napríklad farmaceutickej účinnej látky, z miesta aplikácie cez fyziologickú bariéru, napríklad cez gastrointestinálny trakt v prípade perorálneho dávkovania; cez pokožku do krvného obehu v prípade transdermálneho dávkovania; alebo cez stratum corneum a do kožnej vrstvy v prípade intradermálneho dávkovania. Ľahkosť s ktorou je farmaceutický prostriedok absorbovaný je určovaná značným počtom faktorov, napríklad koncentráciou farmaceutickej účinnej látky, rozpustnosťou a schopnosťou prenikať. Hoci jestvujú techniky, ktorými možno merať každú z týchto vlastností, sú dostupné aj niektoré všeobecné postupy stanovenia absorpcie priamo, napríklad použitím komory Ussing s konštruovanými bunkami HT Caco-2/MS (Lennernas H., J. Pharm. Sci. 87, 403-410 (1998)). Podrobná diskusia teórie a spôsobov merania absorpcie farmaceutických prostriedkov pozri v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, str. 710-714, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, tu zahrnutá týmto odkazom.
Výraz rozpustnosť sa tu týka rovnovážnej rozpustnosti alebo ustáleného stavu a vyjadruje sa ako hmotnosť zložky na objem rozpúšťadla. Ak je rozpustnosť aktívnej zložky, napríklad farmaceutickej účinnej látky vo vode v fyziologickej oblasti pH 1 až 7 menšia ako približne 1 miligram na mililiter, môžu nastávať ťažkosti s biologickou dostupnosťou liečiva. Na slovný opis rozpustnosti sa používa vyjadrenie podľa počtu častí rozpúšťadla potrebných na rozpustenie jednej časti účinnej látky: veľmi rozpustná (<1 časť rozpúšťadla), dobre rozpustná (od 1 do 10 častí), rozpustná (od 10 do 30 častí), málo rozpustná (od 30 do 100 častí), slabo rozpustná (od 100 do 1000 častí), veľmi slabo rozpustná (od 1000 do 10 000 častí) a nerozpustná (>10 000 častí rozpúšťadla). Diskusiu roztoku a fázových rovnováhach
-21 pozri v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, tu zahrnutá týmto odkazom.
Rozpustnosť možno skúšať zmiešaním vzorky so skúšaným rozpúšťadlom a miešaním vzorky pri stálej teplote až sa dosiahne rovnováha. Dosiahnutie rovnováhy miešaním vzorky zvyčajne trvá 6 až 24 hodín. Ak je vzorka kyslá alebo zásaditá, jej rozpustnosť môže byť ovplyvnená hodnotou pH a odborník pri skúšaní rozpustnosti vzorky musí brať tieto okolnosti do úvahy. Po dosiahnutí rovnováhy možno vzorku skúšať stanovením rozpusteného podielu zložky bežnými analytickými technológiami ako je hmotnostná spektrometria, HPLC, UV spektroskópia, fluorescenčná spektroskópia, plynová chromatografia, stanovením optickej hustoty alebo kolorimericky. Diskusiu teórie a spôsobov merania rozpustnosti pozri v Streng a ďalší, J. Pharm. Sci. 63, 605 (1984); Kaplan, Drug Metab. Rev. 1, 15 (1972) a v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, strany 1456-1457, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Diskusiu o rozpúšťačom teple, pKa a pH vplyvov na profily rozpustnosti a o technikách ich merania pozri v Fiese a ďalší, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. vydanie, Lachman L., Lieberman H. A., a Kanig J. L. (editori), strany 185 až 188, Lea a Febiger, Philadelphia USA 1986, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Výraz rozpúšťanie sa týka postupu, ktorým iba priemerne rozpustná tuhá látka prechádza do roztoku. Rozpúšťanie ovplyvňujú rôzne faktory ako rozpustnosť látky, veľkosť častíc, kryštalický stav a prítomnosť riedidiel, látok podporujúcich rozpadanie a ďalších pomocných látok. Teória a spôsoby merania rozpúšťania pozri v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, kapitola 34, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, tu zahrnutá týmto odkazom.
Výraz stálosť sa týka chemickej a fyzikálne stálosti (stability) zložky počas spracovania, balenia, dodávania, skladovania a podávania aktívnej zložky (zložiek), a vzťahuje sa k formulácii ako celku, alebo vzhľadom iba na jej zložky.
Chemická stálosť sa týka odolnosti formulácie k chemickým reakciám, vyvolaným napríklad teplom, ultrafialovým žiarením, vlhkosťou, chemickou reakciou vzájomne medzi zložkami alebo s kyslíkom. Chemická stálosť sa tiež týka schopnosti zlúčenín zachovať si určitú stereoizomérnu formu bez premeny na inú
-22stereoizomérnu formu, napríklad zachovanie optickej aktivity. Dobre známe spôsoby merania chemickej stálosti zahŕňajú hmotnostnú spektrometriu, UV-VIS spektroskópiu, polarimetriu, chirálnu a nechirálnu HPLC, chirálnu a nechirálnu plynovú chromatografiu a kvapalinovú chromatografiu v kombinácii s hmotnostnou spektrometriou (LC-MS). V prípade povrchovej zmeny farby v dôsledku oxidácie aktívnej zložky, alebo pre reakciu aktívnej zložky s pomocnými látkami, alebo v dôsledku reakcie aktívnej zložky samej so sebou môžu byť viac citlivé merania povrchovej odrazivosti ako iné spôsoby. Diskusiu teórie a spôsobov merania chemickej stálosti pozri Xu a ďalší, Stability-lndicating HPLC Methods for Drug Analysis, Američan Pharmaceutical Association, Washington D.C. 1999 a v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, strany 1458-1460, editor Alfor.so Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, obidve tu zahrnuté týmto odkazom.
Fyzikálna stálosť sa týka schopnosti formulácie zachovať si fyzikálny stav, napríklad zachovanie veľkosti častíc, kryštalickej alebo amorfnej formy, komplexnej formy ako sú hydráty alebo solváty, odolnosť k absorpcii vlhkosti z okolitého prostredia (to znamená hygroskopickosť), zachovanie mechanických vlastností ako je zhutniteľnosť a toková charakteristika. Spôsoby merania fyzikálnej stálosti zahŕňajú spektroskópiu, preosievanie, mikroskópiu, sedimentáciu, skenovanie a rozptyl svetla. Napríklad polymorfné zmeny sa zvyčajne zisťujú diferenciálnou skenovacou kalorimetriou (DSC) alebo kvantitatívnou infračervenou spektroskópiou. Diskusiu teórie a spôsobov merania fyzikálnej stálosti pozri v Fiese a ďalší, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. vydanie, Lachman L., Lieberman H. A., a K^nig J. L. (editori),strany 193 až 194, Lea a Febiger, Philadelphia USA 1986, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, strany 1448-1451, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, obidve sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Výraz priepustnosť (permeabilita) sa týka prenikania zložky biologickými membránami. Pre väčšinu farmaceutických účinných látok pôsobia biologické membrány ako lipidové bariéry a pasívnou difúziou umožňujú absorpciu v tukoch rozpustných látok. Látky v tukoch nerozpustné môžu uvedenú bariéru prekonávať iba ťažko. Spôsob in vitro merania priepustnosti je založený na systéme vodná
-23fáza/organická-lipidová vrstva/vodná fáza. Iný in vitro spôsob je obrátenou sac technikou s použitím segmentov tenkého čreva potkana. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, strany 1460-1461, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, zahrnutá týmto odkazom.
Rozdeľovanie aktívnej zložky medzi viac fáz sa tu vzťahuje na rozdelenie samotnej zložky medzi dve fázy tak, že sa nasýtia. Ak sa zložka pridá do systému nemiešateľných rozpúšťadiel v množstve ktoré nepostačuje na nasýtenie roztokov, zložka sa rozdelí medzi rozpúšťadlami v určitom pomere. Pochopenie vplyvu rozdeľovania umožňuje určovať miesto absorpcie, napríklad či je zložka absorbovaná v žalúdku alebo v tenkom čreve. Diskusiu teórie a spôsobov merania rozoeiovania pozri v Hansch a ďalší, J. Pharm. Sci. 61,1 (1972); Dressman a ďalší, J. Pharm. Sci. 73, 1274 (1984); Suzuki a ďalší, J. Pharm. Sci. 59, 644 (1970); a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, strany 1451-1452, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, všetky sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Metabolický profil alebo metabolizmus sa tu rozumie premena farmaceutický účinnej látky, výživového doplnku, alternatívneho liečiva alebo nutraceutika po užití v tele človeka alebo zvieraťa na inú chemickú látku. Farmaceutický účinná látka po vstupe do organizmu je vystavená rôznym enzymatickým alebo chemickým metabolickým pochodom v žalúdku, črevách a pečeni ako aj v iných orgánoch tela. Metabolizmus sa môže uskutočňovať na odlišných miestach tela a z tohto hľadiska sú preto formulácie liečiv výnimočne dôležité v optimalizácii napríklad transdermálneho, dermálneho a žalúdočného metabolizmu. Metabolizmus môže nastávať zmenami funkčných skupín ako je hydroxylácia kruhu alebo bočných reťazcov, redukcia nitroskupín, oxidácia aldehydov, dealkylácia, deaminácia a podobné, alebo konjugáciou, pričom farmaceutický účinná látka sa viaže so solubilizačnou skupinou ako je kyselina glukurónová alebo glycín za vzniku z organizmu vylúčiteľnej zlúčeniny. Metabolizmus aktívnej zložky ako je farmaceutický účinná látka možno podporiť alebo potlačiť v závislosti od formulácie, v ktorej sa aktívna zložka podáva. Hoci metabolizmus prebieha v organizme, možno ho merať s využitím analýz in vitro. Napríklad niektoré perorálne podávané liečivá ako je penicilín sú nežiaduco metabolizované kyslou hydrolýzou v zažívacom trakte. Na
-24stanovenie účinnosti formulácie pre uľahčení ich metabolizmu a umožnení, aby liečivo prešlo do krvného obehu sa liečivo môže vložiť do prostredia, ktoré sa svojimi vlastnosťami približuje žalúdočným šťavám a príslušnou analytickou technikou ako je HPLC sa meria rýchlosť alebo stupeň hydrolýzy. Podobne u liečiv, ktoré sú známe svojím metabolizmom účinkom niektorých enzýmov možno účinnosť formulácií na podporu alebo potlačenie metabolizmu skúšať vystavením farmaceutického prostriedku účinku uvedeného enzýmu alebo účinku podobného enzýmu vo vhodných podmienkach a merať rýchlosť úbytku liečiva. Diskusiu teórie a spôsobov merania metabolizmu pozri v Remington's Pharmaceutical Sciences,
18. vydanie, strany 431, 742, 1665, 1753 a 1831, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Výraz stlačiteľnosť sa tu vzťahuje na schopnosť práškov zmenšiť svoj objem účinkom tlaku, zatiaľ čo zhutniteľnosť sa týka schopnosti zlisovateľnosti práškov do tabliet určitej pevnosti a tvrdosti. Keď je prášok vystavený účinku tlaku, reorganizáciou častíc sa častice prášku prispôsobujú do viac výhodnejšieho nového usporiadania a ďalším zvyšovaním tlaku nastáva ich elastická alebo vratná deformácia. Ak sa v tejto fáze preruší pôsobiaca sila, prášok nadobudne predchádzajúce výhodné usporiadanie častíc. Ďalšie pôsobenie tlaku má za následok zhutnenie, to znamená nevratnú deformáciu prášku. Zhutňovanie je veľmi dôležitá operácia pri výrobe tabliet. Farmaceutické formulácie zmesí na tabletovanie musia byť náchylné k nevratnej deformácii (zhutňovanie) a po končení lisovania tableta musí byť dostatočne tvrdá aby odolávala erózii a rozpadaniu a dostatočne pevná, aby odolávala krehkému lomu. Pozri Remington's Pharmaceutical Sciences,
18. vydanie, strany 1457 - 1458 a kapitolu 92, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, a Jones a ďalší Pharmazeutische Industrie 39, 469 (1977), obidve sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Na meranie stlačiteľnosti a zhutniteľnosti bol zverejnený celý rad skúšobných techník, pozri napríklad Rees a ďalší, J. Pharm. Pharmacology, 30, 601 (1987) a Jones v edícii Polermand: Formulation and Preparation of Dosage Forms, strana 29, Elsevier, North Holland 1977.
Tokové vlastnosti alebo sypkosť sa týka schopnosti objemu prášku tiecť.
Prášky možno zoširoka označiť ako voľne tečúce alebo ako kohezívne prášky.
Toková charakteristika prášku môže byť ovplyvnená veľkosťou častíc, tvarom častíc a morfológiou ako aj ďalším faktorom ako je hustota, elektrostatický náboj, prítomnosť absorbovaného vzduchu alebo vlhkosti. Voľne tekuté prášky možno charakterizovať v jednoduchej prietokovej aparatúre, pozostávajúcej z uzemnenej kovovej rúry z ktorej štrbinou vyteká prášok liečiva na elektronickú váhu. Diskusiu merania tokových vlastností a faktorov ovplyvňujúcich tokové vlastnosti pozri Kaye Chemical Analysis: Direct Characterization of Fine Particles, Vol. 61, John Wiley and Sons, New York 1981; Sutton a ďalší, Characterization of Powder Surfaces, strany 1, 7 a 158, Academic Press, Londýn 1976; Hiestand a ďalší J. Pharm. Sci. 62. 1513 (1973) a Hiestand a ďalší, J. Pharm. Sci. 63. 605 (1974), všetky sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Drobivosť je ukazovateľom kohezívnosti a tvrdosti práškových tuhých dávkových foriem, napríklad tabliet farmaceutický účinných látok, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv a nutraceutík. Drobivosť možno merať všeobecne známymi spôsobmi, napríklad Rocheho zariadením na meranie drobivosti (friabilitorom). Diskusiu drobivosti a spôsobov na jej meranie pozri Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, strany 1639-1640, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Reológia sa týka deformácie a toku materiálov. V prípade farmaceutických prostriedkov, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv, nutraceutík, formulácií spotrebiteľských výrobkov a formulácií priemyselných výrobkov sa reológia týka mechanických vlastností ako je priľnavosť, lepivosť a viskozita. Reológia je dôležitá najmä pri farmaceutickom použití biopolymérov a mukoadhezív; napríklad pri transdermálnych alebo dermálnych použitiach, pri ktorých musí najskôr bioadhezívny prostriedok priľnúť a držať na pokožke a neskôr ho treba zasa bezbolestne odstrániť. Reológia je tiež dôležitá pre formulácie spotrebiteľských a priemyselných výrobkov ako sú polyméry, adhezivá, lepidlá, gély, gumy, atramenty a plasty. Reologické vlastnosti možno merať známymi spôsobmi, diskusiu pozri v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, kapitola 22, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Výraz disperzia sa tu týka mechanickej rozpadavosti tuhých látok a kvapalín na malé častice a ich rozdelenia a rozpúšťania v tekutom nosiči. Dispergovateľnosť
-26je dôležitá najmä v formuláciách farmaceutických účinných látok, doplnkov výživy, alternatívnych liečiv a nutraceutík. Dispergovateľnosť formulácií možno podporiť prísadami, ako sú dezintegračné a lubrikačné prísady. Diskusiu disperzií a ich vzťah k rozpúšťaniu a rozpadavosti a ich skúšanie pozri v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, strany 595-596, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA 1995, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Výraz rýchlosť uvoľňovania sa týka uvoľňovania farmaceutický účinnej látky z farmaceutickej formulácie a tým jej absorpciu. Riadené uvoľňovanie umožňuje časovať dodávanie liečiva dlhší čas alebo okamžité uvoľnenie celej dávky. Rýchlosť uvoľňovania je v úzkom vzťahu s vlastnosťami formulácie ako napríklad sú drobivosť, dispergovateľnosť, rozpadavosť, koncentrácia účinnej látky, interakcie liečiva s pomocnými látkami, druh a veľkosť častíc, pH, polárnosť, povrchové napätie a reologické vlastnosti. Diskusiu a spôsoby merania rýchlosti uvoľňovania pozri Chemical Aspects of Drug Delivery Systems, editori Karsa D. R. a Stephenson R. A., The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK 1996, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Senzorické materiály
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločný senzorický materiál a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločného senzorického materiálu k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločného senzorického materiálu.
Výraz senzorický materiál tu znamená akúkoľvek chemickú látku, známu alebo ktorá bude vyvinutá, ktorá sa použije na čuchový alebo chuťový účinok u človeka alebo zvieraťa; výhodne vonné látky, príchute alebo korenie. Senzorický materiál zahŕňa tiež chemickú látku, použitú na maskovanie pachu alebo príchuti. Príklady vhodných vonných látok zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené: pižmové látky, ako je civeton, ambretolid, etylénbrasylát, pižmový xylén, Tonalid® a Glaxolid®, jantárové materiály ako je ambrox, ambreinolid a ambrinol; materiáy
-27získané zo santalového dreva ako a-santalol, β-santalol, Sandalore® a Bacdanol®; pačuli a drevné materiály ako je pačuli-olej, pačuli-alkohol, Timberol® a Polywood®; látky s kvetinovou vôňou ako Givescone®, damascon, irones, linalool, Lilial®, Lilestralis® a dihydrojasmonát. Ďalšie príklady vhodných vonných materiálov na použitie podľa tohto vynálezu pozri v Perfumes: Art, Science, Technology, P. M. Muller, editor, Elsevier, New York 1991, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom. Príklady rôznych vhodných chuťových materiálov zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené: benzaldehyd, anetol, dimetylsulfid, vanilín, metylantranilát, cypruštek a cinnamylacetát. Príklady vhodných korení zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené: nové korenie, estragón, klinček, čierne korenie, tymián a koriander. Ďalšie príklady vhodných príchuti a korení pozri Flavor and Fragrance Materials, Allured Publishing Corporation, Wheaton, IL 1989; Bauer a Garbe, Common Flavor and Fragrance Materials, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1985; a The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 11. zväzok, (4. vydanie v časti 1-61) 1994; všetky sa zahŕňajú týmto odkazom.
Spolu so senzorickými materiálmi sú na použitie výhodné tie zložky, ktoré sú známe v odbore skladania vôni a chutí, napríklad zložky používané na prípravu účelových výrobkov ako sú tie, ktoré sa používajú na formuláciu kolínskych vôd a parfumov, prostriedkov na čistenie pokožky, prostriedkov na sprchovanie, prostriedkov na ochranu pokožky, gélov, opaľovacích prostriedkov, dezodorantov a antiperspirantov, vlasovej kozmetiky a šampónov a kozmetiky. Ďalšie príklady vhodných zložiek sú pomocné látky uvedené hore na použitie s farmaceutickými účinnými látkami, nakoľko ich rovnako možno použiť na formuláciu formulácií obsahujúcich senzorické materiály. Ďalšie príklady vhodných zložiek do vzoriek obsahujúcich senzorické materiály pozri Perfumes: Art, Science, Technology, P. M. Muller, editor, strany 338 - 345, 347 - 362, 40 - 42, Elsevier, New York 1991, The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk - Othomer, 18. zväzok, (4. vydanie strany 171-201) 1996; obidve sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Z jedného hľadiska uskutočnenia, týkajúceho sa súborov vzoriek vynález zahŕňa vzorky, v ktorých spoločnou zložkou je senzorický materiál a ďalšou zložkou (ďalšími zložkami) sú ďalšie senzorické materiály. To znamená, že každá vzorka
-28môže obsahovať viac senzorických materiálov pričom určitý senzorický materiál je prítomný vo všetkých vzorkách (spoločný senzorický materiál). Súbor takých vzoriek možno použiť na zisťovanie výhodných alebo synergických interakcií medzi senzorickými materiálmi, napríklad na identifikáciu kombinácie senzorických materiálov, ktorá je výnimočne výhodná v dôsledku vzájomných interakcií zložiek vzorky. Tieto výhodné kombinácie nemožno predvídať iba na základe vlastností jednotlivých izolovaných materiálov.
V inom uskutočnení sa vynález týka spôsobu merania alebo zisťovania interakcie medzi senzorickým materiálom a ďalšou zložkou, pričom uvedený spôsob zahŕňa:
3) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú senzorickú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej senzorickej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej senzorickej zložky;
b) skúšanie vlastnosti každej vzorky, aby sa získal súbor údajov; a
c) analýzu získaného súboru údajov s cieľom zmerať alebo zistiť interakcie.
Vzorky obsahujúce senzorický materiál sa skúšajú na vlastnosti, ktoré sú vo vzťahu s ich použitím v funkčných výrobkoch ako sú parfumy, osviežovače, dezodoranty, kolínske vody, potraviny, sladkosti, aromatizované alebo ochutené liečivé prostriedky. Výhodné vlastnosti senzorických materiálov zahŕňajú silu a kvalitu vône, pôsobnosti (ako dlho vôňa vydrží), rýchlosť vyparovania, rozpustnosť, rozdeľovanie, biologická odbúrateľnosť, vôňa, chuť, pocit v ústach, vzhľad, neprítomnosť pachov a pachutí, toxickosť, textúra, farba, fyzikálna a chemická stálosť. Odborník v danej oblasti ľahko vyvinie spôsob merania takých vlastností, napríklad spôsobmi, ktoré sa uvádzajú hore na meranie vlastností farmaceutických formulácií. Napríklad silu a kvalitu vône možno merať jednoducho ovoňaním vzorky alebo neurosenzorickými technikami ako je elektronický nos, pozri napríklad Matzger a ďalší, J. Comb. Chem. 2, 301 - 304 (2000); Gibson a ďalší, Chem. Ind. (Londýn) 8, 287 - 289 (2000); Ormancey a ďalší, Semin. Food. Anál. 3, 77 - 84 (1998); Bain H., Measurement of Consumer Perceptions and Evaluation of Odor as
-29an Aid to Perfume Selection, v: ESOMAR Seminár Research for Flavors and
Fragrances, Lyon 1989, Esomar Amsterdam 1989; všetky štyri sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Vlastnosti ako pôsobnosť, rýchlosť odparovania, rozpustnosť, rozdeľovanie, fyzikálna a chemická stálosť možno merať prispôsobením spôsobov uvádzaných hore pre farmaceutické prostriedky.
Agrochemikálie
V ešte ďalšom uskutočnení sa vynález týka súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje spoločnú zložku - agrochemikáliu a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej agrochemickej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej agrochemickej zložky.
Výraz agrochemický, agrochemikália tu znamená látku, ktorá je známa alebo bude vyvinutá na použitie na farmách (statkoch), v sadoch a záhradách, v domácnosti alebo v obývaných oblastiach na podporu záhradných rastlín, zrnín, ozdobných kvetín, krovín alebo zeleniny, alebo na ničenie škodlivého hmyzu, burín alebo plesní. Príklady vhodných agrochemikálií na použitie v tomto vynáleze zahŕňajú pesticídy, herbicídy, fungicídy, repelenty hmyzu, hnojivá a rastové stimulátory. Diskusiu agrochemikálií pozri v The Agrochemical Handbook, 2. vydanie, Hartley a Kidd, editori, The Royal Society of Chemistry, Nottingham, UK
1987.
Pesticídy zahŕňajú chemické prípravky, zmesi a látky podávané na ničenie škodlivých živočíchov ako je škodlivý hmyz, myši a potkany a na odpudzovanie záhradných škodcov ako drobnej hávade a svišťov. Príklady vhodných pesticídov, ktoré možno použiť podľa tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené: abamectín (akaricid), bifentrín (akaricid), cyfenotrín (insekticíd), imidakloprid (insekticíd) a pralletrín (insekticíd). Ďalšie príklady vhodných pesticídov na použitie v tomto vynáleze sa uvádzajú v Crop Protection Chemicals Reference,
6. vydanie, Chemical and Pharmaceutical Press, J. Wiley and Sons Inc., New York 1990; The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer 18. zväzok (4.
vydanie na stranách 311-341); a Hayes a ďalší, Handbook of Pesticíde Toxicology, Academic Press Inc., San Diego, CA 1990, obidve sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Herbicídy zahŕňajú selektívne a neselektívne chemikálie, zmesi a látky podávané na ničenie rastlín alebo potláčanie ich rastu. Príklady vhodných herbicídov zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené: fotosystémové I inhibítory, ako je actifluorfén; fotosystémové II inhibítory ako je atrazín; bieliace herbicídy ako je fluridón a difunón; inhibítory syntézy chlorofylu ako je DTP, cletodim, setoxydim, metylhaloxyfop, tralkoxydim a alacholor; látky vyvolávajúce poškodenie antioxidačného systému ako je paraquat; inhibítory biosyntézy aminokyselín a nukleotidov ako je faseolotoxín a imazapyr; inhibítory delenia buniek ako je pronamid; a inhibítory rastu a funkcie rastových regulačných systémov ako je dicamba, chloramben, dichlofop a ancymidol. Ďalšie príklady vhodných herbicídov sa uvádzajú v Herbicíde Handbook, 6. vydanie, Weed Science Society of America, Champaign, IL 1989; The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 13. zväzok (4. vydanie na stranách 73-136); a v Duike, Handbook of Biologically Active Phytochemicals and Their Activities, CRC Press, Boca Raton, FL 1992, všetky sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Fungicídy zahŕňajú chemikálie, zmesi a látky podávané na rastliny a obiloviny, ktoré selektívne alebo neselektívne ničia plesne. Podľa tohto vynálezu možno použiť systémové aj nesystémové fungicídy vrátane, ale nie iba: tiokarbamáty a tiuramové deriváty ako je ferbam, ziram, thiram a nabam; imidy ako kaptan, folpet, kaptafol a dichlofluanid; aromatické uhľovodíky ako je kvintozén, dinokap a chloroneb; dikarboximidy ako je vinclozolin, chlozolinat a iprodión. Príklady systémových fungicídov zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené: mitochondriálne respiračné inhibítory ako je karboxín, oxykarboxín, flutolanil, fenfuram, mepronil a metfuroxam; mikrotubulínové polymerizačné inhibítory ako je tiabendazol, fuberidazol, karbéndazín a benomyl; inhibítory sterolovej biosyntézy ako je triforín, fenarimol, nuarimol, imazalil, triadimefon, propikonazol, flusilazol, dodemorf a fenpropidín; a inhibítory biosyntézy RNA ako je etirimol a dimetirimol; inhibítory fosfolipidovej biosyntézy ako je edifenofos a iprobenfos. Ďalšie príklady vhodných fungicídov sa uvádzajú v Torgeson, editor, Fungicides; An Advance
-31 Treatise, Zväzky 1 a 2, Academic Press Inc., New York 1967 a The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 12. zväzok (4. vydanie na stranách 73-227), obidve sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Zložky ktoré sa majú kombinovať s agrochemikáliami na vzorky zahŕňajú látky, ktoré sú známe v odbore agrochemických zmesí, napríklad inertné zložky ako sú rozpúšťadlá, emulgátory, tenzidy, dispergátory, stabilizátory, konzervačné činidlá, sekvenstračné látky, farbivá, vône a chute. Príklady vhodných zložiek vzoriek, obsahujúcich agrochemikálie sa uvádzajú v Stevens a ďalší, Pesticíde Science 38, 103 - 122 (1993) a v Adjuvants for Agrochemicals, editor C. L. Foy, CRC Press, Boca Raton, FL 1992.
Z jedného hľadiska uskutočnenia, týkajúceho sa súboru vzoriek podľa tohto vynálezu, v ktorom spoločnou zložkou je agrochemikália môžu vzorky obsahovať ďalšie agrochemikálie ako ďalšie zložky. To znamená že každá vzorka môže obsahovať niekoľko agrochemikálií, pričom určitá agrochemikália je prítomná vo všetkých vzorkách (spoločná agrochemická zložka). Súbor takých vzoriek možno použiť na zistenie výhodnej alebo synergickej interakcie medzi agrochemikáliami, napríklad najmä na identifikáciu výhodnej kombinácie pesticídov. Tieto výhodné kombinácie nemožno predpokladať, ak sa vychádza z vlastností izolovaných jednotlivých agrochemikálií.
V inom uskutočnení sa vynález týka spôsobu merania alebo zisťovania interakcií medzi zložkami, pričom uvedený spôsob zahŕňa:
a) prípravu súboru vzoriek, každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú agrochemickú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej agrochemickej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej agrochemickej zložky;
b) skúšanie vlastnosti každej vzorky na zistenie súboru údajov; a
c) analýzu súboru údajov s cieľom zmerať alebo zistiť interakcie.
Vzorky obsahujúce agrochemikálie sa výhodne skúšajú na vlastnosti, ktoré súvisia s ich použitím a podávaním. Výhodné vlastnosti agrochemikálií zahŕňajú biologickú odbúrateľnosť (to znamená rýchlosť odbúravania v dôsledku chemickej
-32nestálosti alebo mikrobiologického metabolizmu), rýchlosť absorpcie pôdou, účinnosť, toxickosť, trvanie účinku, rýchlosť vyparovania. Tieto vlastnosti sú v priamom vzťahu k rozpustnosti (najmä vo vodných prostrediach), rozdeľovaniu, fyzikálnej a chemickej stálosti, ktoré možno merať spôsobmi uvedenými pre meranie vlastností farmaceutických formulácií. Odborník v danej oblasti techniky ľahko vyvinie spôsob na ich meranie. Odkazy napomáhajúce vývoju spôsobov merania agrochemických vlastností pozri v Soimasundaram a ďalší, Pesticíde Transformation Products: Fate and Significance in the Environment, ACS Symposium, Šerieš No. 459, Američan Chemical Society 1991; Tweedy a ďalší, Pesticíde Residues and Food safety: A Harvest of Viewpoints, ACS Symposium, Šerieš No. 446, Američan Chemical Society 1991; Van Emon a ďalší, Immunochemical Methods for Environmental Analysis, ACS Symposium, Šerieš No. 442, Američan Chemical Society 1990; a Cairns a ďalší, Emerging Strategies for Pesticíde Analysis, CRC Press, Boca Raton, FL 1992 zo série Modem Methods of Pesticíde Analysis; všetky uvedené sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Formulácie spotrebiteľských a priemyselných výrobkov
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje spoločnú zložku, pričom spoločnou zložkou je aktívna zložka formulácie spotrebiteľského výrobku alebo aktívna zložka formulácie priemyselného výrobku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky.
Výraz formulácia spotrebiteľského výrobku znamená formuláciu na spotrebiteľské účely, nie na absorpciu alebo prehltnutie do organizmu človeka alebo zvieraťa, obsahujúcu aktívnu zložku. Formulácie spotrebiteľských výrobkov zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené: kozmetické výrobky ako sú kozmetické vody a kozmetické prostriedky na úpravu tváre (mejkap); antiperspiranty a dezodoranty, holiace prípravky a výrobky na starostlivosť o nechty; vlasová
-33kozmetika ako sú šampóny, farby na vlasy, kondicionéry; mydlá na ruky a telo; farby; mastivá; adhezíva; tenzidy a čistiace prostriedky.
Výraz formulácia priemyselného výrobku znamená formuláciu na priemyselné použitie, nie na absorpciu alebo prehltnutie do tela človeka alebo zvieraťa. Priemyselné formulácie zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené: polyméry; gumy; plasty; priemyselné chemikálie ako sú rozpúšťadlá, bielidlá, atramenty, farbivá, retardéry horenia, nemrznúce zmesi a formulácie na odmrazovanie ciest, aut, kamiónov, lietadiel; priemyselné mastivá; priemyselné adhezíva; stavebné látky ako je cement.
Odborník v danej oblasti techniky je schopný vybrať aktívne zložky a neaktívne zložky používané do formulácií spotrebiteľských a priemyselných výrobkov a pripraviť súbory vzoriek podľa tohto vynálezu na zisťovanie alebo meranie interakcií medzi aktívnymi zložkami a ďalšími zložkami. Údaje o interakciách môžu napomáhať optimalizovať formulácie spotrebiteľských a priemyselných výrobkov. Uvedené aktívne a neaktívne zložky sú z literatúry dobre známe a nasledujúce odkazy na literatúru sa uvádzajú najmä ako príklady. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do kozmetických formulácií sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 7. zväzok, (4. vydanie, strany 572-619) 1993; M. G. Navarre, The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, D. Van Nostrand Company Inc., New York 1941; CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 8. vydanie, CTFA, Washington D. C. 2000; a A. Nowak, Cosmetics Preparations, Micelle Press, London 1991. Všetky sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do vlasových prípravkov sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk - Othomer, 12. zväzok, (4. vydanie, strany 881-890) 1994; a Wall F. E., Shampoos and Hair Preparations, v: ECT, 1. vydanie, zv. 12, strany 221-243) obidve sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie v mydlách na telo a na ruky sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk Othomer, 22. zväzok, (4. vydanie, strany 297-396) 1997, zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do farieb sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 17. zv., (4. vydanie, strany
-341049-1069) 1996; a Paint, v: ECT, 1. vydanie, Vol. 9, strany 770-803 od H. E. Hillmna, Eagle Paint and Vamish Corp.; obidve sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do spotrebiteľských a priemyselných mastív sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 15. zväzok, (4. vydanie, strany 463-517) 1995; D. D. Fuller, Theory and Practice of Lubrication for Engineers, 2. vydanie, John Wiley and Sons Inc., 1984; a A. Raimondi a A. Z. Szeri v: E. R. Booser, editor, Handbook of Lubrication, Vol. 2, CRC Press Inc., Boca Raton, FL 1983; všetky sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do spotrebiteľských a priemyselných adhezív sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 1. zväzok, (4. vydanie, strany 445-465) 1991; a I. M. Skeist, editor, Handbook of Adhesives, 3. vydanie, Van Nostrand-Reinhold, New York 1990; obidve sa tu zahŕňajú týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do polymérov sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 19. zväzok, (4. vydanie, strany 881-904) 1996; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do gúm sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 21. zväzok, (4. vydanie, strany 460-591) 1997; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do plastov sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 19. zväzok, (4. vydanie, strany 290-316) 1996; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do priemyselných chemikálií sa uvádzajú v Ash a ďalší, Handbook of Industrial Chemical Additives, VCH Publishers, New York 1991; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do bielidiel sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 4. zväzok, (4. vydanie, strany 271-311) 1992; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do atramenotv sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 14. zväzok, (4. vydanie, strany 482-503) 1995; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do farbív sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 11. zväzok, (8. vydanie, strany 533-860) 1993; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do retardérov
-35horenia sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 10. zväzok, (4. vydanie, strany 930-1022) 1993; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie do nemrznúcich zmesí a do odmrazovacích prostriedkov sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 3. zväzok, (4. vydanie, strany 347-367) 1992; zahŕňa sa tu týmto odkazom. Aktívne zložky a neaktívne zložky na použitie v cemente sa uvádzajú v The Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othomer, 5. zväzok, (4. vydanie, strana 564) 1993; zahŕňa sa tu týmto odkazom.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu merania alebo zisťovania interakcie medzi zložkami, pričom tento spôsob zahŕňa:
a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú zložku, pričom spoločná zložka je aktívna zložka formulácie spotrebiteľského alebo aktívna zložka formulácie priemyselného výrobku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
(i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky;
b) skúšanie každej vzorky na niektorú vlastnosť na získanie súboru údajov; a
c) analýzu súboru údajov s cieľom zmerať alebo zistiť interakcie.
Vzorky, ktoré obsahujú aktívnu zložku spotrebiteľského alebo priemyselného výrobku a ďalšiu zložku sa výhodne skúšajú na vlastnosti, ktoré sú vo vzťahu k použitiu spotrebiteľskej alebo priemyselnej formulácie výrobku. Výhodné skúšané vlastností vzoriek obsahujúcich aktívnu zložku formulácií priemyselného alebo spotrebiteľského výrobku zahŕňajú rozpustnosť (najmä rozpustnosť vo vodnom prostredí), biologickú odbúrateľnosť, rozdeľovanie, fyzikálnu a chemickú stálosť. Tieto vlastnosti možno merať prispôsobením postupov uvádzaných hore na meranie vlastností farmaceutických formulácií.
Po identifikácii ideálnej formulácie podľa opísaného vynálezu možno formuláciu pripraviť vo veľkom na použitie ako formuláciu na dodávanie účinných zložiek, pričom sa využijú bežné, v odbore známe spôsoby prevodu z laboratórnej
-36mierky do prípravy vo veľkom. Napríklad možno pripraviť vo veľkom sľubnú vzorku ako farmaceutickú formuláciu na podávanie liečiv.
Systémy prípravy vzoriek a testovania
Základné požiadavky na prípravu vzorky, jej spracovanie a skúšanie sú:
(1) distribučný mechanizmus na pridávanie zložiek na oddelené miesta súborovej platne, napríklad do jamiek na vzorky. Distribučný mechanizmus je výhodne automatizovaný a ovládaný počítačovým softvérom a môže meniť najmenej jednu ďalšiu premennú, napríklad identitu zložky (zložiek) a/alebo koncentráciu zložky, výhodnejšie dve alebo viac premenných. Napríklad pridanie spoločnej farmaceutickej zložky a pomocnej látky do vzorkovej jamky vyžaduje technológie manipulácie s materiálom a robotiku, dobre známe odborníkom v odbore spracovania a výroby liečiv. Ak sa vyžaduje, možno jednotlivé zložky samozrejme vložiť do príslušných jamiek súboru vzoriek ručne. Táto technika vyhľadaj a vlož je v odbore tiež známa.
(2) skúšobný mechanizmus na skúšanie jednej alebo viac vlastností každej vzorky. Skúšobný mechanizmus je prednostne automatizovaný a ovládaný počítačom. Systém ďalej výhodne pozostáva zo spracovateľského mechanizmu na spracovanie vzoriek po pridaní zložky. Po pridaní zložky napríklad možno vzorku spracovať miešaním, trepaním, filtrovaním, odstreďovaním, emulgáciou alebo odstránením rozpúšťadla (napríklad lyofilizáciou) a rekonštitúciou a inými spôsobmi a zariadeniami, ktoré sú v odbore dobre známe. Vzorky sa výhodne spracujú automatizovane a súčasne.
Obr. 1 je vývojový diagram zobrazujúci prípravu súboru vzoriek, spracovanie vzoriek, analyzovanie vzoriek na jednu alebo viac vlastností, zber a uloženie údajov, analýzu údajov, zistenie alebo meranie interakcie alebo zistenie neprítomnosti interakcie. Prvý krok zahŕňa výber zdrojov zložiek 2, to znamená spoločnej zložky a jednej alebo viac ďalších zložiek v jednej alebo viac koncentráciách. Ďalej pridanie spoločnej zložky a ďalších zložiek na viaceré vzorkové miesta, napríklad do jamiek na vzorky na vzorkovej platni čím vzniká vzorka, potom spracovanie vzoriek napríklad miešaním, pretrepávaním, filtrovaním, odstreďovaním, emulgáciou alebo skoncentrovaním a rekonštitúciou, čím vzniká súbor vzoriek 4. Každú vzorku v súbore 4 možno skúšať na jednu alebo viac vlastností, ďalej zberať a uložiť 6
-37získané údaje pre nasledujúcu analýzu údajov 8 na zistenie alebo meranie interakcie (interakcií) alebo na zistenie neprítomnosti interakcie (interakcií) 9 medzi zložkami. Napríklad spoločná zložka ako je farmaceutická účinná látka a ďalšie zložky ako sú pomocné látky alebo iné farmaceutické účinné látky, v rôznych množstvách, pri rôznom pH, v rôznom fyzikálnom stave môžu byť distribuované v kvapalnej alebo tuhej forme, alebo v kombinácii oboch, na jednotlivé vzorkové miesta ako sú jamky na vzorky, čím tvoria súbor vzoriek. Rôzne vzorky pozostávajúce z odlišných kombinácií zložiek možno spracovať a skúšať ich vlastnosti. Údaje zo skúšok sa ukladajú a analyzujú, výhodne počítačom, aby sa zmerali alebo zistili interakcie medzi spoločnou farmaceutickou zložkou a pomocnými látkami alebo inými farmaceutickými účinnými látkami. Zistené interakcie možno použiť na vývoj optimálnych formulácií na podávanie liečiv.
Automatizovaný distribučný mechanizmus môže distribuovať alebo pridávať zložky vo forme kvapalín, gélov, peny, pást, mastí, suspenzií alebo emulzií alebo v tuhej forme ako prášky, tablety alebo peletky. Tuhé látky sú výhodne vo forme mikropeliet alebo mikrotabliet, pripravené mikropeletizáciou alebo mikrotabletovaním. Mikropeletky možno pripraviť bežnými farmaceutickými tabletovacími strojmi, prípadne prispôsobenými. Tieto zariadenia sú v odbore dobre známe, pozri napríklad v Remington's Pharmaceutical Sciences, kapitola 92, 18. vydanie, editor Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom. Tabletovací stroj má výhodne malé formy s priemerom približne od 1,6 do 4,8 mm (1/16 do 3/16). Odborník ľahko môže urobiť potrebné úpravy. Upravené mikrotabletovacie zariadenie môže produkovať mikrotablety takmer z každej tuhej zložky. Ak je zložkou spoločná aktívna zložka, napríklad farmaceutická účinná látka, je výhodné, ak sa disperguje do matrice zhutniteľného inertného nosiča, napríklad do chloridu draselného. Pomer aktívnej zložky k nosiču je približne 0,5 do 10 dielov aktívnej zložky k približne 90 do 99,5 dielov nosiča, výhodnejšie približne 1 diel aktívnej zložky k 99 dielom nosiča. Hotové mikrotablety majú výhodne hmotnosť približne 0,1 až do 50 miligramov, výhodnejšie od 1 do približne 10 miligramov, najvýhodnejšie približne 5 miligramov. Výhodné je tiež, ak hotové mikrotablety obsahujú od približne 1 do približne 100 mikrogramov aktívnej zložky, výhodnejšie od približne 10 do približne 75 mikrogramov a najvýhodnejšie, ak obsahujú približne
-3850 mikrogramov aktívnej zložky. Ak je zložkou neaktívna zložka ako je farmaceutická pomocná látka, možno ju rovnako dispergovať do inertného materiálu ako hore, alebo sa môže peletovať bez prítomnosti inertného nosiča.
Ďalší spôsob vytvárania mikropeletiek, ktorý ale neobmedzuje výber spôsobov, zahŕňa vtláčanie pasty obsahujúcej zložku a inertný nosič do formy, sušenie pasty a potom vytláčanie peliet. V tomto spôsobe sa peletovaná zložka najprv homogenizuje s inertným nosičom a rozpúšťadlom. Inertný nosič je výhodne laktóza alebo manitol. Možno použiť ktorékoľvek rozpúšťadlo a odborník ho ľahko vyberie podľa použitej zložky. Je výhodné, ak je rozpúšťadlo pomerne prchavé, výhodnejšie je také rozpúšťadlo, ktoré má teplotu varu približne 100 °C alebo nižšiu, napríklad alkoholy ako je metanol alebo etanol. Pomer rozpúšťadla k aktívnej zložke v zmesi s inertným nosičom je výhodne od približne 10:1 do približne 1:10, výhodnejšie približne 1:6 do približne 1:1, ešte výhodnejšie od približne 5:1 do približne 3:1. Uvedená zložka, rozpúšťadlo a inertný nosič sa homogenizujú na pastu a rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa suchý prášok. Prášok sa potom zmieša s ďalším rozpúšťadlom, výhodne s vodou, za vzniku homogénnej pasty, ktorá sa vtláča do jednotlivých foriem trubičkového tvaru. Je výhodné, ak rozmery foriem sú približne od 1,6 do 4,8 mm (1/16 do 3/16) na výšku, výhodnejšie 3,2 mm (1/8) na výšku a vnútorný priemer od približne 0,8 mm (1/32) do približne 3,2 mm (1/8), výhodnejšie približne 2 mm (5/64). Pasta sa nechá minútu až približne 5 hodín vyschnúť, výhodne približne 5 minút až hodinu, výhodnejšie približne 10 minút pri teplote od približne 15 °C do približne 100 °C, výhodnejšie od približne 20 °C do približne 30 °C a pri tlaku od približne 1,33 kPa (10 mm Hg) do približne 133 kPa (1000 mm Hg), výhodne pri približne 2,66 kPa (20 mm Hg). Pasta sa nechá vo forme vyschnúť výhodne 10 minút pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku, vysušená pasta vo forme mikropeliet sa potom vyráža z foriem, výhodne vtláčaním plochej hlavy s kolíkmi do formy, pričom kolíky majú približne rovnaký priemer ako vnútorný priemer foriem, výhodne o niečo menší priemer ako vnútorný priemer foriem. Odformované mikropeletky možno potom sušiť pri zníženom tlaku, výhodne od približne 6 hodín do približne 24 hodín, výhodnejšie približne 12 hodín, pri teplote približne od15 °C do 100 °C, výhodne pri
-39teplote miestnosti, pri tlaku od približne 1,33 kPa do 133 kPa (10 mm Hg do 1000 mm Hg), výhodne približne pri 2,66 kPa (20 mrri Hg).
Výhodný automatizovaný mechanizmus na pridávanie tuhých zložiek, výhodne mikropeliet, do jamiek na vzorky, zahŕňa zásobníky alebo nádrže pre každú zložku. Výtok z týchto nádrží je ovládaný tak, že jednotlivé mikrotablety možno dávkovať po jednej do určených jamiek na vzorky v súbore. Po vložení ďalších zložiek a spoločnej zložky v súbore do jamiek na vzorky skúšobný proces pokračuje tak, ako sa uvádza ďalej.
Obr. 2A a 2B sú podrobnejšie schémy, dokladajúce systém podľa tohto vynálezu na prípravu súboru vzoriek vkladaním zložiek do jamiek na vzorky, spracovaním vzoriek, skúšaním vzoriek na jednu alebo viac vlastností aby sa získali údaje o vlastnosti (vlastnostiach) vzoriek, zberom, uložením a analýzou údajov s cieľom zmerať alebo zistiť interakcie alebo zistiť neprítomnosť interakcií. Obr. 2A a 2B sú zamerané na spoločnú zložku farmaceutický účinnej látky, ktorá je vo vode málo rozpustná a na pomocné látky ako ďalšie zložky, pričom uvedené systémy a spôsoby vyznačené v Obr. 2A a 2B vyhovujú rovnako na všetky už uvedené aktívne a neaktívne zložky.
Obr. 2A zobrazuje systém, v ktorom zdroj 10 tuhej spoločnej zložky, napríklad zdroj tuhej farmaceutický účinnej zložky a zdroj 12 tuhej ďalšej zložky, napríklad zdroj tuhej pomocnej látky sa automatizovaným systémom distribuujú, výhodne vo forme mikropeliet na miesta jednotlivých vzoriek, napríklad do jamiek na vzorky na 96 jamkovú filtračnú platňu (komerčne dostupné napríklad od firmy Milipore, Bedford, MA), čím sa získa značný počet suchých vzoriek 14. Kombinácie spoločnej zložky a ďalších zložiek v rôznych kombináciách sa generujú s využitím štandardného programového vybavenia (napríklad softvér Matlab, komerčne dostupný od firmy Mathworks, Natick, Massachusetts). Generované kombinácie možno načítať do hárku tabuľkovej aplikácie (napríklad aplikácie Microsoft Excel). Z tabuľkového procesora možno generovať pracovný zoznam s pokynmi pre automatizovaný distribučný mechanizmus na prípravu súboru vzoriek podľa rôznych kombinácií, generovaných softvérom formulačného programu. Pracovný zoznam možno generovať s použitím štandardných programovacích postupov vzhľadom na použitý automatizovaný distribučný mechanizmus. Použitie takzvaných pracovných
-40zoznamov umožňuje jednoducho použitie súboru informácií (filé) ako procesného príkazu skôr ako použitie jednotlivých programovacích krokov. Pracovný zoznam kombinuje výstup formulácií z formulačného programu s príslušnými príkazmi vo formáte, ktorý je priamo čitateľný automatizovaným distribučným mechanizmom. Automatizovaný distribučný mechanizmus dodáva do každej jamky na vzorku najmenej jednu spoločnú zložku, napríklad farmaceutický účinnú látku, ako aj rôzne ďalšie zložky, napríklad farmaceutické pomocné látky. Automatizovaný distribučný mechanizmus výhodne môže dodávať rôzne množstvá rôznych zložiek. Automatizované distribučné mechanizmy kvapalín sú známe a komerčne dostupné, napríklad Tecan Genesis od firmy Tecan-US, RTP, North Carolina. Automatizované distribučné mechanizmy na dávkovanie tuhých látok možno ľahko získať úpravou komerčne dostupných robotických systémov. Týmto spôsobom pripravený veľký počet suchých vzoriek sa zmieša s jedným alebo viacerými rozpúšťadlami použitím automatizovaného systému pipetovania od firmy Tecan, čím sa dosiahne vytvorenie súboru vzoriek 20, v ktorom každá vzorka obsahuje roztok alebo suspenziu. Počas pridávania alebo po ďalšom pridaní možno vzorky miešať alebo pretrepávať, výhodne ale vzorku dostatočne premieša prúd pridávanej kvapaliny. Ak sa vyžaduje, suspenziu možno filtrovať, aby sa oddelila tuhá od kvapalnej fázy a tak vznikne súbor vzoriek filtrátov 22. Na uskutočnenie filtrácie sa filtračná platňa so vzorkami suspenzií umiestni na predlohu - platňu na zachytávanie filtrátu, obsahujúcu rovnaký počet jamiek na vzorky ako má filtračná platňa, každá z jamiek predlohy zodpovedá jamke na vzorku na filtračnej platni. Použitím odstreďovania alebo odsávania sa kvapalná fáza z filtračnej platne pretlačí filtrom na dne každej jamky na vzorku filtračnej platne do príslušnej jamky na vzorku v predlohe. Vhodná odstredivka je komerčne dostupná, napríklad od firmy DuPont, Wilmington, DE. Predloha je konštruovaná tak, aby bola možno analyzovať filtráty jednotlivých vzoriek.
Analýzy filtrátov môžu poskytnúť údaje týkajúce sa rozpustnosti zložiek použitím zariadení 24, napríklad UV-Vis spektroskopických zariadení (s použitím čítačov platní, známych odborníkom v danej oblasti, napríklad zariadenia SpectraMax Plus od spoločnosti Molecular Devices, Sunnyvale, CA), GC, HPLC a LC-MS. V prípade GC, HPLC a LC-MS sa na zavedenie vzoriek použije automati
-41 zovaná pietážna stanica (napríklad Genesis od firmy Tecan alebo niektoré zo zariadení dodávaných firmou Gilson, Midleton, Wl). Analytické zariadenia na meranie stálosti 26 zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené: UV-Vis spoktroskopické prístroje, MS, GC, HPLC alebo LC-MS. Tieto prístroje sú tiež upravené na súčasné analyzovanie celých súborov, ako už bolo uvedené hore. Analytické prístroje na meranie absorpcie 28 zahŕňajú prístroje Caco-2 celí line a Ussing Chambers. Prístroj Caco-2 celí line je známy odborníkom v danej oblasti ako náhrada za meranie intestinálnej permeability. Sú prístroje, ktoré sú dodávané špecificky na analýzu absorpcie, menovite firmou Tecan-US (na základe rastu buniek a výživy buniek). Zariadenie Ussing Chambers sa široko používajú odborníkmi v danej oblasti techniky na meranie intestinálnej permeabilty zlúčenín. Sú to komerčne dostupné prístroje, napríklad prístroje dodávané firmou World Precision Instruments, Sarasota, Florida na meranie absorpcie. Systémy na meranie metabolizmu 30 zahŕňajú P-450, mikrozómy a lyzozómy možno získať od spoločností ako je In Vitro Technologies, 1450 South Rolling Road, Baltimore, MD; pozri tiež Trouet A. a ďalší, Methods in Enzymology, Vol. 31, strany 287 - 313, 323 - 329, Academic Press Inc., New York 1987; a analýzy in vivo. Ďalšie analytické prístroje, ktoré možno použiť v spôsoboch a súboroch podľa tohto vynálezu zahŕňajú snímače pH, snímače iónovej sily, optické spektrometre, zariadenia na meranie zákalov, kalorimetre, infračervené spektrometre, polarimetre, čítače rádioaktivity, merače elektrickej vodivosti a prístroje na meranie rozpúšťacieho tepla. Údaje zo skúšok vlastnosti sa zhromažďujú a ukladajú 32, potom analyzujú 34 na zistenie alebo meranie interakcií 36.
Zber údajov a uloženie 32 sa výhodne uskutočňuje počítačom s použitím príslušného softvéru. Počítače a softvér na zber a uloženie údajov sa ľahko vyberú odborníkom v danej oblasti. Vzorky sa najprv analyzujú s použitím príslušného prístroja na hodnotenú vlastnosť aby sa získal súbor údajov. UV-spektrofotomeírickú analýzu každej vzorky možno uskutočniť napríklad spektrofotometrom Spectramax Plus™, dodávaným firmou Moiecular Devices, Sunnyvale, CA. Zber údajov a ich uloženie sa typicky uskutočňuje pomocou programového vybavenia, dodávaného výrobcom zariadenia. Napríklad pri práci s spektrofotometrom Spectra
-42Max a údaje zhromažďujú a ukladajú pomocou aplikácie Softpro od firmy Molecular Devices. Súbor údajov možno potom načítať do banky dát a analyzovať.
Analýzu údajov 34 možno uskutočniť použitím vizualizačného softvéru ako je Spotfire (komerčne dostupný od Spotfire Inc., Cambridge, MA). Graficky znázornené údaje možno analyzovať priamo a prejsť na optimalizované formulácie a interakcie 36. Alebo sa údaje spracujú algoritmami vyhľadávajúcimi údaje a tak optimalizovať úsilie vedeckého pracovníka zistiť viacrozmerové interakcie alebo neprítomnosť interakcií medzi zložkami, alebo umožňuje viesť budúce pokusy pri optimalizácii formulácií. Príklady vhodných vyhľadávacích softvérov zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené: Spotfire, Matlab (Mathworks, Natick, Massachussets), Stastitica (Statsoft, Tulsa, Oklahoma). Všetky záznamy výsledných analýz sa uchovávajú v ústrednom zázname servera, to znamená v banke údajov, kde sú súbory údajov tradičným spôsobom prístupné odborníkom v danej oblasti techniky.
Obr. 2B znázorňuje rovnaký postup ale pre kvapalné spoločné zložky 38 ako sú kvapalné liečivá a kvapalné ďalšie zložky 40, napríklad farmaceutické pomocné látky. Kvapalné zložky možno dávkovať použitím automatizovaného distribučného mechanizmu a vytvoriť tak súbor vzoriek 42. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku alebo odparením, čím sa pripraví súbor suchých vzoriek 44. Na odstránenie rozpúšťadla zo súboru vzoriek 42 možno ľahko prispôsobiť postup lyofilizácie alebo iné spôsoby odstraňovania rozpúšťadla. Komerčne dostupné lyofilizačné zariadenia možno použiť bez úpravy. Súbor suchých vzoriek 44 možno rekonštituovať na súbor rekonštituovaných vzoriek 46 pridaním jedno- alebo viaczložkového rozpúšťadla použitím automatického pipetovacieho zariadenia na kvapaliny, ktoré už bolo opísané hore. Súbor rekonštituovaných vzoriek 46 možno potom analyzovať podobne ako sa uvádza hore pre Obr. 2A.
Hoci sa vynález opísal do značných podrobností s odkazmi na určité výhodné uskutočnenia, možné sú aj ďalšie uskutočnenia tohto vynálezu. Preto myšlienky a rozsah pripojených nárokov nemôžu byť obmedzované ďalej uvádzanými príkladmi výhodných uskutočnení.
Tento vynález sa ďalej ozrejmuje nasledujúcimi, rozsah a podstatu vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi súborov a spôsobov podľa tohto vynálezu. Nasledujúce
-43príklady sa uvádzajú iba na objasnenie a nemožno ich v žiadnom prípade považovať za obmedzenia rozsahu vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje schému spôsobu prípravy súboru vzoriek, spracovania vzoriek, analyzovania vzoriek na jednu alebo viac vlastností, zberu a uloženia údajov, analyzovania údajov, zistenia alebo merania interakcií alebo zistenia neprítomnosti interakcií, kde vzťahovou značkou 2 sú označené zdroje zložiek, 4 súbor vzoriek, 6 zber a uloženie údajov, 8 analýza údajov a 9 interakcie.
Obr. 2A a 2B sú podrobnejšie schémy procesu formulovania a analýzy veľkého počtu vzoriek na vlastnosti ako je rozpustnosť (UV-VIS HPLC) a očakávaná perorálna absorbancia; Obr. 2A je schéma procesu v ktorom súbor vzoriek tvoria tuhé látky vložené do jamiek na vzorky, tuhé látky sa potom rekonštituujú a skúšajú; Obr. 2B je schéma procesu v ktorom súbor vzoriek tvoria kvapaliny v jamkách platne, vzorky sa potom sušia, rekonštituujú, oddelí sa tuhý podiel od kvapalného podielu a nasleduje skúšanie.
Na obr. 2A sú vzťahovou značkou 10 označené zdroj(e) farmaceutík (tuhých), 12 zdroj(e) pomocných látok (tuhých), 14 značný počet vzoriek na 96 jamkovej filtračnej platni (platniach), 20 súbor vzoriek, 22 oddelenie kvapalných a tuhých fáz, 24 rozpustnosť (UV-Vis spektroskópia, HPLC, LC-MS), 26 stálosť, (UVVis spektroskópia, HPLC, LC-MS), 28 absorpcia (Caco-2 celí line, Ussing-komora), 30 metabolizmus (P-450, mikrozómy, lyzozómy, analýzy in vivo), 32 zber a uloženie údajov, 34 analýza údajov a 36 interakcia.
Na obr. 2B sú vzťahovou značkou 38 označené zdroj(e) farmaceutík (kvapalných), 40 zdroj(e) pomocných látok (kvapalných), 42 značný počet vzoriek na 96 jamkovej filtračnej platni (platniach), 44 súbor vzoriek, 46 rekonštituované vzorky, 22 oddelenie kvapalných a tuhých fáz, 24 rozpustnosť (UV-Vis spektroskópia, HPLC, LC-MS), 26 stálosť, (UV-Vis spektroskópia, HPLC, LC-MS), 28 absorpcia (Caco-2 celí line, Ussing-komora), 30 metabolizmus (P-450, mikrozómy, lyzozómy, analýzy in vivo), 32 zber a uloženie údajov, 34 analýza údajov a 36 interakcia.
-44Obr. 3A graficky znázorňuje rozpustnosť (podľa absorbancie) vo vode 3500 jednotlivých formulácií, obsahujúcich griseofulvín s rôznymi pomocnými látkami. Obr. 3B znázorňuje údaje z Obr. 3A tak, že sú rozlíšené podľa štandardných odchýlok pre každú z jednotlivých formulácií.
Obr. 4 znázorňuje porovnanie rozpustností (podľa absorbancie) komerčne dostupného liečiva a piatich hlavných predstaviteľov formulácií (TPI-1 až TPI-5).
Obr. 5 znázorňuje pomer rozpustností rôznych preformulovaných vzoriek jednej z hlavných formulácií (TPI-3), s preformulovanou iba jednou alebo dvoma pomocnými látkami; vzájomné pomery sú znázornené v priloženom kruhovom diagrame.
Obr. 6 znázorňuje pomer rozpustností rôznych preformulovaných vzoriek jednej z hlavných formulácií (TPI-1); porovnáva sa vplyv preformulácie jednej alebo dvoch z troch pomocných látok v uvedenej hlavnej formulácii a graf ukazuje, že niektoré pomocné látky skutočne znižujú rozpustnosť.
Obr. 7 znázorňuje pomer rozpustností rôznych preformulácií jednej z hlavných formulácií (TPI-2); porovnáva sa vplyv preformulácie jednej alebo dvoch z troch pomocných látok v hlavnej formulácii a graf ukazuje, že niektoré pomocné látky majú na rozpustnosť synergický účinok.
Obr. 8 znázorňuje porovnanie rozpúšťania a rovnovážnych rozpustností formulácie TPI-2 a griseofulvínu; TPI-2 sa v porovnaní s griseofulvínom rýchlejšie rozpúšťa a súčasne má aj vyššiu rovnovážnu rozpustnosť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na príklady sa ako spoločná zložka vybralo komerčné antibiotikum griseofulvín, ktoré má zložitú štruktúru derivátov benzofuráncyklohexánu. Uvedené antibiotikum sa použilo v súbore vzoriek na identifikáciu kombinácií farmaceutických pomocných látok, ktoré účinnejšie solubilizujú liečivo vo vodnom prostredí ako doterajšie, komerčné dostupné formulácie griseofulvínu. Zlúčenina sa dodáva vo formulácii na perorálne podávanie. Typické dávky u detí pod 22,7 kg (50 Ib.) sú 3,3 miligramov na 454 g (1 Ib.) telesnej hmotnosti na deň a 330 miligramov za deň u dospelých. Vybraná zlúčenina je vo vode prakticky nerozpustná, málo rozpustná v
-45polárnych organických rozpúšťadlách ako je etanol, metanol, acetón a kyselina octová, a rozpustná v dimetylformamide a dioxáne. Nízka rozpustnosť vo vode obmedzuje biologickú dostupnosť liečiva. Komerčne dostupné prípravky, použité v týchto príkladoch ako štandard, pozostávajú z ultramikronizovaných kryštálov zlúčeniny, čiastočne rozpustenej v nosiči vrátane polyetylénglykolu 8000 alebo čiastočne dispergovanej v ďalších inertných pomocných látkach (kukuričný škrob, laktóza, stearan horečnatý a laurylsíran sodný).
S použitím spôsobov podľa tohto vynálezu sa veľmi rýchlo pripravil súbor vzoriek; každá vzorka obsahovala griseofulvin a rôzne zmesi pomocných látok; vzorky sa systematicky analyzovali aby sa identifikovali kombinácie pomocných látok, ktoré vstupujú do interakcie jedna s druhou a so zlúčeninou a zvyšujú rozpustnosť vo vode v porovnaní doterajšou komerčnou formuláciou.
V nasledujúcich príkladoch sa ako farmaceutické pomocné látky použili nasledujúce GRAS (generaly regarded as safe, GRAS, všeobecne považované za bezpečné) pomocné látky (všetky dodané od firmy Sigma-Aldrich Fine Chemicals alebo od BASF), uvedené v zozname v tabuľke 2.
Tabuľka 2 - Farmaceutické pomocné látky použité v príkladoch (1) arabská guma zo stromu akácie (vetvený polymér galaktózy, rammózy, arabinózy a kyseliny glukurónovej, molekulová hmotnosť približne 25 000) (2) β-cyklodextrín (cykloheptaamylóza) (3) dodecylsíran sodný (SDS) (4) dokuzát sodný (bis[2-etyl-hexylester] kyseliny sulfobutándiovej alebo dioktylsulfosukcinát) (5) sodná soľ benzetóniumchloridu (6) benzalkóniumchlorid (alkyldimetylbenzylamóniumchlorid) (7) cetrimid (dodecyltrimetylamóniumbromid) (d) kyselina olejová (c/s-9-oktadecénová kyselina) (9) dihydrát vínanu sodného (10) polyetylénglykol 1000 (11) polyetylénglykol 10 000 (12) polyvinylalkohol (13) Poloxamer® 237 (polyoxyalkylénoxidový blokový kopolymér) (14) polyoxyetylén 40 stearát (15) polyoxyetylén 100 stearát (í6;Tween 80® (polyoxyetylénsorbitan) (17) Brij 35® (23 lauryléter) (18) Brij 97® (10 oleyléter)
Vzorky sa pripravili, spracovali a analyzovali tak, ako sa uvádza v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 1
Príprava a identifikácia griseofulvinových formulácií so zvýšenou rozpustnosťou
Príprava formulácií so zvýšenou rozpustnosťou
Z každej z uvedených 18 pomocných látok sa pripravili zásobné roztoky v troch rôznych koncentráciách: 0,015 mg.ml’1, 0,15 mg.mľ1 a 1,5 mg.ml'1; pripravilo sa tak 54 zásobných roztokov. Do každej vzorkovej jamky sa pridali tri rôzne pomocné látky v jednej z troch koncentrácií zásobných roztokov. Do každej jamky na vzorky v súbore (96 jamkové filtračné platne Milipore, objem jamky 250 μΙ, vrátane polytetrafluóretylénových membrán s pórmi veľkosti 1 μη na dne každej jamky, použilo sa zariadenie na manipuláciu s kvapalinami Tecan® a zariadenie Genesis (Teca-US, RTP, NC)) sa tak pridali tri z uvedených 18 pomocných látok, vždy v objeme 20 mikrolitrov. Počet možných jednotlivých kombinácií 3 rôznych pomocných látok, každá pomocná látka vybraná z troch jej rozdielnych koncentrácií zásobných roztokov, sa vypočíta:
33 x 18! x [3! x (18-3)! J'1
Celkový počet generovaných jednotlivých vzoriek je 22 032 (spolu 66 096 vzoriek pre n = 3), pričom na jednej skúšobnej platni je 32 jednotlivých vzoriek a spolu je 689 skúšobných platní. Všetky permutácie pomocných látok, koncentrácií a griseofulvinu podľa uvedeného vzťahu sa generovali formulačným softvérom
-47 programu MathLab. Týmto spôsobom generované permutácie sa načítali do zošita programu Microsoft Excel a z tohto sa bežnými programovacími spôsobmi konštruoval pracovný súbor, čo je známe odborníkom v danej oblasti techniky. Pracovný súbor údajov sa potom použije na riadenie distribučného mechanizmu na prípravu rôznych permutácií pomocných látok a griseofulvinu, generovaných programom MatLab. Ako automatizovaný distribučný mechanizmus sa použilo zariadenie na manipuláciu s kvapalinami Genesis. Pracovný súbor údajov spája výstup formulácie z programu MatLab s príkazmi vhodnými pre zariadenie Genesis (ako ich možno nájsť v návode na používanie Genesis) vo formáte, ktorý je priamo čitateľný zariadením Genesis. Zariadenie na manipuláciu s kvapalinami Genesis dodáva týmto spôsobom do každej vzorkovej jamky 20 mikrolitrov griseofulvin/dioxánového roztoku (0,15 miligramov griseofulvinu v jednom mililitri dioxánu) a rôzne kombinácie a koncentrácie pomocných látok, ktoré generoval program MathLab. Mechanický účinok pridávaných roztokov pomocných látok postačoval na primerané premiešanie zložiek každej vzorky.
Skúšanie vzoriek
Všetky rozpúšťadlá sa odstránili lyofilizáciou, potom sa do každej vysušenej vzorky na filtračnej platni pridala voda (200 μΙ), pričom sa opäť použilo zariadenie Genesis na manipuláciu s kvapalinami. Platne sa potom hodinu inkubovali pri 37 °C v inkubátore Inova 4 200 (New Brunswick Scientific, Edison, NJ). Aby sa oddelili nerozpustné tuhé podiely, platne sa potom odstred’ovali. Použila sa odstredivka Sorvall RT6000B (od firmy DuPont, Wilmington, DE). Filtrát z každej jamky sa zachytával do UV priepustných 96 jamkových zásobných platní - predlôh (Corning, Corning, NY) na meranie pomocou UV čítača platní pri 290 nm (prístroj SpectraMax Plus, Molecular Device, Sunnyvale, CA).
Na stanovenie základnej úrovne rozpustnosti sa griseofulvin skúšal samotný bez pomocných látok.
Výsledky
Rozpustnosť vyjadrená absorbanciou (pri 290 nm) filtrátov je znázornená pre 3500 jednotlivých vzoriek na Obr. 3A. Komerčný griseofulvinový prípravok Fulvicin
-48(Shering-Plough) samotný poskytol základnú úroveň absorbancie (rozpustnosti) 0,3 jednotiek absorbancie. Väčšina vzoriek mala v porovnaní s komerčným griseofulvinovým prípravkom lepšiu rozpustnosť. Približne 1200 vzoriek, znázornených na Obr. 3A malo významne vyššie rozpustnosti ako zvyšok vzoriek.
Vzorky predstavujúce 100%-né zvýšenie rozpustnosti v porovnaní s griseofulvinom samotným (podľa merania absorbancie) sa označili ako predstavitelia formulácií. Z nich sa vybralo päť vzoriek, ktoré sú vyznačené na Obr. 3A štvorčekmi. Zloženie týchto piatich hlavných predstaviteľov formulácií (TP1 až TP5) sa uvádza v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 3 - Päť hlavných predstaviteľov formulácií zvyšujúcich rozpustnosť griseofulvinu
TP1 TP2 TP3 TP4 TP5
excipient % hmotn. excipient % hmotn. excipient % hmotn. excipient % hmotn. excipient % hmotn.
(10) 83,3 (10) 90 (10) 90 (11) 83,3 (12) 90
(2) 8,3 (3) 1 (14) 9 (1) 8,3 (5) 9
(14) 8,3 (14) 9 (1) 1 (7) 8,3 (10) 1
Obr. 3B znázorňuje naviac štandardnú odchýlku pre každú z 3500 jednotlivých vzoriek (každá skúšaná pri n = 3). Väčšina skúšaných vzoriek poskytla reprodukovateľné výsledky so štandardnou odchýlkou nižšou ako 10 %.
Tieto vzorky možno ďalej optimalizovať rovnakou skúšobnou technikou ako hore uskutočnením doplnkových zmien koncentrácií každej zo zložiek vo vzorkách.
Príklad 2
Overenie hlavných predstaviteľov formulácií na väčšom počte vzoriek
Päť hlavných predstaviteľov formulácií, identifikovaných v Príklade 1 sa 10 000 násobne overovalo v laboratórnych podmienkach ako mikrosúbory vzoriek v 96 jamkových platniach navážením každej zložky a zmiešanie v tuhom stave v
-49scintilačných skúmavkách. Do každej formulácie sa navážil griseofulvin (30 miligramov). Každá formulácia sa pripravila a hodnotila tri razy.
Formulácie:
TPI-1: 300 mg PEG 1000, 30 mg β-cyklodextrínu, 30 mg polyoxyetylén 40 stearátu; TPI-2: 300 mg PEG 1000, 30 mg SDS, 3 mg polyoxyetylén 40 stearátu;
TPI-3: 300 mg PEG 1000, 30 mg polyoxyetylén 40 stearátu, 3 mg akácie; TPI-4: 300 mg PEG 1000, 30 mg akácie, 30 mg cetrimidu;
TPI-5: 300 mg polyvinylalkoholu, 30 mg benzetóniumchloridu, 3 mg PEG 1000.
Do každej skúmavky sa pridalo 15 ml vody a formulácie sa hodinu inkubovali pri 37 °C, potom sa filtrovali filtrami s pórmi 0,2 μίτι na odstránenie nerozpustených tuhých podielov. Filtráty sa merali UV spektrometrofotometrom pri 290 nm v kremenných kyvetách hrúbky 1 cm.
Komerčne dostupný Fulvicin (ktorý má 165 mg griseofulvinu) vo forme tabliet sa rozdrvil na prášok a na skúšku sa použilo také množstvo prášku, ktoré zodpovedalo 30 mg griseofulvinu. Skúšky sa uskutočnili rovnako ako u hlavných predstaviteľov formulácií s cieľom vzájomného porovnávania.
Výsledky
Výsledky laboratórnych vyšetrení rozpúšťania sú znázornené na Obr. 4 v jednotkách absorbancie pri 290 nm spolu so štandardnými odchýlkami z troch meraní. V porovnaní s komerčnou formuláciou sa dosiahlo až 300%-né zvýšenie rozpustnosti (podľa UV meraní). Všetkých päť hlavných predstaviteľov formulácií pri skúškach mikrosúborov v tuhej forme v laboratórnej mierke (10 000 x) hodnotením rozpúšťania potvrdilo zvýšenú rozpustnosť v porovnaní s komerčne dostupným liečivom a súčasne potvrdilo, že mikrosúborový formát možno teraz preniesť do normálnej laboratórnej mierky.
Príklad 3
Hodnotenie jednotlivých vplyvov jednotlivých farmaceutických pomocných látok
-50Na vyšetrenie vplyvu jednotlivých pomocných látok na rozpustnosť griseofulvinu sa de-konvoluvali mikrosúborové formulácie prvých troch hlavných predstaviteľov formulácií (TPI-1 až TPI-3) na laboratórnu úroveň griseofilvinových formulácií, ktoré obsahovali (1) iba jednu z uvedených troch pomocných látok, alebo (2) dve z troch uvedených pomocných látok v rôznych kombináciách (príklad: zložky 1 a dva, dva a tri, a jedna a tri). Z každej vzorky sa merala rozpustnosť hore opísaným spôsobom a vyjadrila sa v jednotkách absorbancie pri 290 nm.
Rozpustnosti uvedených de-konvoluvaných formulácií sú znázornené na Obr. 5, 6 a 7 ako pomery vzhľadom na príslušnú hlavnú formuláciu (treba poznamenať, že niektoré preformulácie mali väčšie alebo menšie rozpustnosti ako sa stanovili u hlavných predstaviteľov formulácií z Príkladu 1, ale výsledky sa udávajú vzhľadom k východiskovým hlavným formuláciám; nie absolútne absorbancie).
Podľa Obr. 5 pomocná látka 14 (polyoxyetylén 40 stearát) (ktorý je prítomný v malom množstve v TPI-3, čo je znázornené plochou na kruhovom diagrame) podstatne zvýšila rozpustnosť liečiva, ktorá sa ešte mierne zvýšila pomocnou látkou 10 (PEG 1000). Tým sa preukázala priaznivá interakcia medzi pomocnou látkou 14 a griseofulvinom na rozpustnosť liečiva.
Ako je znázornené na Obr. 5 pomocná látka 14 (polyoxyetylén 40 stearát) bola jedinou dôležitou pomocnou látkou v TPI-3 a prídavok pomocnej látky 10 (PEG 1000) a pomocnej látky 1 (akácia) nemali nijaký účinok na celkovú rozpustnosť. Prídavok pomocnej látky 2 (β-cyklodextrín) v skutočnosti znížil celkovú rozpustnosť griseofulvinu v TPI-1 ako je zrejmé z Obr. 6, čo z hľadiska rozpustnosti liečiva poukazuje na antagonistickú interakciu medzi uvedenými zložkami.
Naproti tomu, ako je zrejmé z Obr. 7 pomocné látky 3 (SDS), 10 (PEG 1000) a 14 (polyoxetylén 40 stearát) vzhľadom na rozpustnosť liečiva vykazujú synergiu interakcie, nakoľko zvýšili rozpustnosť griseofulvinu.
Príklad 4
Porovnanie rýchlosti rozpúšťania v simulovaných podmienkach podľa USP
-51 Na laboratórnej úrovni sa porovnali rýchlosti rozpúšťania formulácie TPI-2 a komerčnej formulácie griseofulvinu (165 miligramov); použilo sa 1 000 ml deionizovanej vody v 1 000 ml Erlenmayerovej banke, pracovalo sa pri teplote 37 °C, násady sa miešali rýchlosťou 300 otáčok za minútu magnetickým miešadlom približne 3,75 cm (1,5) dlhým. Rýchlosť rozpúšťania každej formulácie sa stanovila samostatne. Formulácia sa pridala vždy za miešania do deionizovanej vody a odobral sa 1 ml alikvót vzorky v čase 0 sekúnd, 30 sekúnd, 1 minúta, 3 minúty, 6 minút, 10 minút, 15 minút, 25 minút, 40 minút a 50 minút. Každý alikvót sa pipetoval do Eppendorfovej skúmavky, odstredil 10 sekúnd pri 14 000 otáčkach za minútu pri teplote miestnosti na odstránenie tuhých podielov a merala sa absorbancia v UV oblasti pri 290 nm v 1 centimetrových kremenných kyvetách.
Výsledky
Rýchlosti rozpúšťania sú znázornené na Obr. 8. Formulácia TPI-2 sa rýchlejšie rozpúšťala a mala aj vyššiu rovnovážnu rozpustnosť v porovnaní s komerčným prípravkom fulvicinu, čo ďalej potvrdzuje výsledky overovania hlavných predstaviteľov formulácií z mikrosúborov.
Tieto výsledky ukazujú na účinnosť prenosu výsledkov do väčšej mierky s vysokým stupňom reprodukovateľnosti.
V opise sa pomerne zoširoka vysvetlili podstatné a dôležité znaky tohto vynálezu. Hoci je zrejmé, že opis vynálezu je zameraný na splnenie vytýčeného cieľa počíta sa s tým, že odborníkom môže napadnúť veľa ďalších úprav a uskutočnení. Všetky také úpravy sa považujú za zahrnuté v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims (43)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Súbor vzoriek, vyznačujúci sa tým, že každá vzorka obsahuje spoločnú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, kde každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky.
  2. 2. Súbor vzoriek podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že spoločná zložka je farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo alebo nutraceutikum.
  3. 3. Súbor vzoriek podľa nároku 1, množstvo spoločnej zložky je menšie ako
  4. 4. Súbor vzoriek podľa nároku 1, množstvo spoločnej zložky je menšie ako
  5. 5. Súbor vzoriek podľa nároku 1, množstvo spoločnej zložky je menšie ako
  6. 6. Súbor vzoriek podľa nároku 1, množstvo spoločnej zložky je menšie ako
    vyznačujúci približne 100 miligramov. s a t ý m, že vyznačujúci približne 1 miligram. s a t ý m, že vyznačujúci sa približne 100 mikrogramov. t ý m, že vyznačujúci sa približne 100 nanogramov. t ý m, že
  7. 7. Súbor vzoriek podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že ďalšia zložka zvyšuje rozpustnosť alebo zlepšuje rozpúšťanie spoločnej zložky.
  8. 8. Súbor vzoriek podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo alebo nutraceutikum je účinná pri topikálnom, transdermálnom, intradermálnom, pulmonárnom, mukozálnom alebo očnom podávaní.
  9. 9. Súbor vzoriek podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že ďalšia zložka účinne mení rýchlosť absorpcie, biologickú dostupnosť, metabolizmus alebo iné farmakokinetické alebo farmakologické vlastnosti farmaceutický účinnej látky, výživového doplnku, alternatívneho liečiva alebo nutraceutika.
  10. 10. Súbor vzoriek podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ďalšia zložka je bioadhezívna pomocná látka, bioadhezívny povlak, pomocná látka účinne zvyšujúca rozpustnosť alebo rozpúšťanie spoločnej zložky, alebo enkapsulačné činidlo.
  11. 11. Súbor vzoriek podľa nároku 1,vyznačujúci pozostáva najmenej z 24 vzoriek.
  12. 12. Súbor vzoriek podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa t ý m, že pozostáva najmenej zo 48 vzoriek.
  13. 13. Súbor vzoriek podľa nároku vyznačujúci sa t ý m, že pozostáva najmenej z 96 vzoriek.
  14. 14. Spôsob merania alebo zisťovania interakcie medzi zložkami, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:
    a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje všetkým vzorkám v súbore spoločnú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    i) identitou ďalšej zložky, ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky, a
    b) skúšanie každej vzorky na jednu alebo viac vlastností.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že spoločná zložka je farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo alebo nutraceutickum.
    -5416. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že vlastnosťou je absorpcia, biologická dostupnosť, toxickosť, metabolický profil, účinnosť, stálosť, rozpustnosť, rozpúšťanie, rozdeľovanie, drobivosť, vzhľad, pocit v ústach, rýchlosť uvoľňovania, rýchlosť dispergácie, reológia, priepustnosť, stlačiteľnosť, zhutniteľnosť, toková charakteristika, farba, chuť alebo vôňa.
  16. 17. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že skúšanie vlastnosti každej vzorky generuje súbor údajov.
  17. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa analýzu súboru údajov na zistenie alebo meranie interakcie.
  18. 19. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa analýzu súboru údajov na zistenie neprítomnosti interakcie.
  19. 20. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že príprava súboru vzoriek a skúšanie vzoriek sa uskutočni automatizovaným systémom prípravy a skúšania vzoriek.
  20. 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že súbor údajov sa analyzuje počítačom.
  21. 22. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci spoločnej zložky je menšie ako približne 100 miligramov.
  22. 23. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo sa t ý m, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 1 miligram.
  23. 24. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa spoločnej zložky je menšie ako približne 100 mikrogramov.
    t ý m, že množstvo
  24. 25. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 100 nanogramov.
  25. 26. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 24 vzoriek.
  26. 27. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 48 vzoriek.
  27. 28. Spôsob podľa nároku 14, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 96 vzoriek.
  28. 29. Spôsob podľa nároku 14, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa skúša najmenej 1000 vzoriek za deň.
  29. 30. Spôsob skúšania alebo optimalizácie jednej alebo viacerých vlastností formulácie aktívnej zložky, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje aktívnu zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom aktívnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom aktívnej zložky;
    b) skúšanie každej vzorky na najmenej jednu vlastnosť, aby sa u každej vzorky generoval výsledok skúšky vlastnosti; a
    c) porovnanie výsledku skúšky vlastnosti generovaného u každej vzorky so základnou úrovňou alebo kontrolou pre uvedenú vlastnosť, aby sa získal výsledok porovnania pre jednotlivú vzorku.
  30. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že aktívna zložka je farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo alebo nutraceutikum.
  31. 32. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že vlastnosťou je absorpcia, biologická dostupnosť, toxickosť, metabolický profil, účinnosť, stálosť, rozpustnosť, rozpúšťanie, rozdeľovanie, drobivosť, vzhľad, pocit v ústach, rýchlosť uvoľňovania, rýchlosť dispergácie, reológia, priepustnosť, stlačiteľnosť, zhutniteľnosť, toková charakteristika, farba, chuť alebo vôňa.
  32. 33. Spôsob podľa nároku 30, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že skúšanie vlastnosti každej vzorky a porovnanie výsledku vlastnosti so základnou úrovňou alebo kontrolou generuje súbor údajov.
  33. 34. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že príprava súboru vzoriek a skúšanie vzoriek sa uskutoční automatizovaným systémom prípravy a skúšania.
  34. 35. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci analýzu súboru údajov počítačom.
  35. 36. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci aktívnej zložky je menej ako približne 100 miligramov.
  36. 37. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci aktívnej zložky je menej ako približne 1 miligram.
  37. 38. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci aktívnej zložky je menej ako približne 100 mikrogramov.
  38. 39. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa sa t ý m, že množstvo sa t ý m, že množstvo sa t ý m, že množstvo sa t ý m, že množstvo aktívnej zložky je menej ako približne 100 nanogramov.
  39. 40. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 24 vzoriek.
    41. Spôsob podľa nároku 30, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 48 vzoriek. 42. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa t ý m, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 96 vzoriek. 43. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že sa skúša
    najmenej 1000 vzoriek za deň.
  40. 44. Systém na meranie alebo zisťovanie interakcie medzi zložkami, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:
    a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje spoločnú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom aktívnej zložky; a
    b) skúšobný prístroj na skúšanie jednej alebo viac vlastnosti každej vzorky.
  41. 45. Systém podľa nároku 44, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa mechanizmus na usmernenie každej vzorky zo súboru vzoriek do skúšobného prístroja.
  42. 46. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že spoločnou zložkou je farmaceutická účinná látka, doplnok výživy, alternatívne liečivo alebo nutraceutikum.
  43. 47. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že skúšobný prístroj je vhodný na skúšky absorpcie, biologickej dostupnosti, toxickosti, metabo' ckého profilu, účinnosti, stálosti, rozpustnosti, rozpúšťania, rozdeľovania, drobivosti, vzhľadu, pocitu v ústach, rýchlosti uvoľňovania, rýchlosti dispergácie,
    -58reológie, priepustnosti, stlačiteľnosti, zhutniteľnosti, tokovej charakteristiky, farby, chuti alebo vône.
    48. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa automatizovaný systém prípravy a skúšania na prípravu a skúšanie vzoriek. 49. Systém podľa nároku 47, vyznačujúci sa počítač na analýzu súboru údajov. t ý m, že zahŕňa 50. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa spoločnej zložky je menšie ako približne 100 miligramov. t ý m, že množstvo 51. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa spoločnej zložky je menšie ako približne 1 miligram. t ý m, že množstvo 52. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa spoločnej zložky je menšie ako približne 100 mikrogramov. t ý m, že množstvo 53. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa spoločnej zložky je menšie ako približne 100 nanogramov. t ý m, že množstvo 54. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa vzoriek obsahuje najmenej 24 vzoriek. t ý m, že súbor 55. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa vzoriek obsahuje najmenej 48 vzoriek. t ý m, že súbor 56. Systém podľa nároku 44, vyznačujúci sa vzoriek obsahuje najmenej 96 vzoriek. t ý m, že súbor 57. Súbor vzoriek, vyznačujúci sa tým, že každá vzorka
    obsahuje pre všetky vzorky v súbore spoločný senzorický materiál a najmenej jednu ďalšiu zložku, kde každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločného senzorického materiálu k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločného senzorického materiálu.
    58. Súbor vzoriek podľa nároku 57, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že množstvo spoločného senzorického materiálu je menšie ako približne 100 miligramov.
    59. Súbor vzoriek podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločného senzorického materiálu je menšie ako približne 1 miligram.
    60. Súbor vzoriek podľa nároku 57, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že množstvo spoločného senzorického materiálu je menšie ako približne 100 mikro g rámov.
    61. Súbor vzoriek podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločného senzorického materiálu je menšie ako približne 100 nanog rámov.
    62. Súbor vzoriek podľa nároku 57, obsahuje najmenej 24 vzoriek.
    63. Súbor vzoriek podľa nároku 57, obsahuje najmenej 48 vzoriek.
    64. Súbor vzoriek podľa nároku 57, obsahuje najmenej 24 vzoriek.
    vyznačujúci s a t ý m, že vyznačujúci s a t ý m, že vyznačujúci s a t ý m, že
    65. Spôsob merania alebo zisťovania interakcie medzi senzorickým materiálom a ďalšou zložkou, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:
    a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje spoločný senzorický materiál a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločného senzorického materiálu k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom aktívnej zložky; a
    b) skúšanie každej vzorky na jednu alebo viac vlastností.
    66. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci sa tým, že vlastnosťou je kvalita vône, dĺžka jej pôsobenia, rýchlosť vyparovania, rozpustnosť, rozdeľovanie, biologická odbúrateľnosť, vôňa, chuť, neprítomnosť pachov a pachutí, toxickosť, účinnosť, textúra, farba, vzhľad, fyzikálna a chemická stálosť.
    67. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci sa tým, že skúšanie vlastnosti každej vzorky generuje súbor údajov.
    68. Spôsob podľa nároku 67, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa analyzovanie súboru údajov s cieľom zistiť alebo zmerať interakciu.
    69. Spôsob podľa nároku 67, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa analyzovanie súboru údajov na zistenie neprítomnosti interakcie.
    70. Spôsob podľa nároku 65, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že príprava a skúšanie vzoriek sa uskutoční automatizovaným systémom prípravy a skúšania.
    71. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že súbor údajov sa analyzuje počítačom.
    72. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločného senzorického materiálu je menšie ako približne 100 miligramov.
    73. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločného senzorického materiálu je menšie ako približne 1 miligram.
    74. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločného senzorického materiálu je menšie ako približne 100 mikrogramov.
    75. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločného senzorického materiálu je menšie ako približne 100 nanogramov.
    76. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci vzoriek obsahuje najmenej 24 vzoriek.
    77. Spôsob podľa nároku 65, v y z n a č u j ú c i vzoriek obsahuje najmenej 48 vzoriek.
    78. Spôsob podľa nároku 65, v y z n a č u j ú c i vzoriek obsahuje najmenej 96 vzoriek.
    79. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci sa t ý m, že súbor sa t ý m, že súbor sa t ý m, že súbor sa t ý m, že sa skúša najmenej 1000 vzoriek za deň.
    80. Súbor vzoriek, vyznačujúci sa tým, že každá vzorka obsahuje spoločnú agrochemickú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej agrochemickej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej agrochemickej zložky.
    81. Súbor vzoriek podľa nároku 80, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej agrochemickej zložky je menšie ako približne 100 miligramov.
    82. Súbor vzoriek podľa nároku 80, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej agrochemickej zložky je menšie ako približne 1 miligram.
    83. Súbor vzoriek podľa nároku 80, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej agrochemickej zložky je menšie ako približne 100 mikrogramov.
    84. Súbor vzoriek podľa nároku 80, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej agrochemickej zložky je menšie ako približne 100 nanog rámov.
    85. Súbor vzoriek podľa nároku 80, v y z n a č u j ú c i sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 24 vzoriek.
    86. Súbor vzoriek podľa nároku 80, vyznačujúci sa tým, že pričom súbor vzoriek obsahuje najmenej 48 vzoriek.
    87. Súbor vzoriek podľa nároku 80, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 96 vzoriek.
    88. Spôsob merania alebo zisťovania interakcie medzi zložkami, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje spoločnú agrochemickú zložku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej agrochemickej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej agrochemickej zložky; a
    b) skúšanie každej vzorky na jednu alebo viac vlastností.
    89. Spôsob podľa nároku 88, vyznačujúci sa tým, že vlastnosťou je biologická odbúrateľnosť, účinnosť, rozpustnosť, stálosť alebo rozdeľovanie.
    90. Spôsob podľa nároku 88, vyznačujúci sa tým, že skúšanie vlastnosti každej vzorky generuje súbor údajov.
    91. Spôsob podľa nároku 90, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa analýzu súboru údajov na zistenie alebo meranie interakcie.
    92. Spôsob podľa nároku 90, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa analýzu súboru údajov na zistenie neprítomnosti interakcie.
    93. Spôsob podľa nároku 88, vyznačujúci sa tým, že príprava súboru vzoriek a skúšanie vzoriek sa uskutoční automatizovaným systémom prípravy a skúšania vzoriek.
    94. Spôsob podľa nároku 91,vyznačujúci sa tým, že súbor údajov sa analyzuje počítačom.
    95. Spôsob podľa nároku 88, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že množstvo spoločnej agrochemickej zložky je menšie ako približne 100 miligramov.
    96. Spôsob podľa nároku 88, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 1 miligram.
    97. Spôsob podľa nároku 88, vyznačujúci sa spoločnej zložky je menšie ako približne 100 mikrogramov.
    98. Spôsob podľa nároku 88, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo t ý m, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 100 nanogramov.
    99. Spôsob podľa nároku 88, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 24 vzoriek.
    100. Spôsob podľa nároku 88, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 48 vzoriek.
    101. Spôsob podľa nároku 88, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 96 vzoriek.
    102. Spôsob podľa nároku 88, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa skúša najmenej 1000 vzoriek za deň.
    103. Súbor vzoriek, vyznačujúci sa tým, že každá vzorka obsahuje spoločnú zložku, pričom spoločná zložka je aktívna zložka formulácie spotrebiteľského výrobku alebo aktívna zložka formulácie priemyselného výrobku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) identitou ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky.
    104. Súbor vzoriek podľa nároku 103, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 100 miligramov.
    105. Súbor vzoriek podľa nároku 103, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 1 miligram.
    106. Súbor vzoriek podľa nároku 103, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 100 mikrogramov.
    107. Súbor vzoriek podľa nároku 103, vyznačujúci sa tým, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 100 nanogramov.
    108. Súbor vzoriek podľa nároku 103, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 24 vzoriek.
    109. Súbor vzoriek podľa nároku 103, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 48 vzoriek.
    110. Súbor vzoriek podľa nároku 103, vyznačujúci sa tým, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 96 vzoriek.
    111. Spôsob merania alebo zisťovania interakcie medzi zložkami, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) prípravu súboru vzoriek, v ktorom každá vzorka obsahuje spoločnú zložku, pričom spoločná zložka je aktívna zložka formulácie spotrebiteľského výrobku alebo aktívna zložka formulácie priemyselnému výrobku a najmenej jednu ďalšiu zložku, pričom každá vzorka sa od každej inej vzorky súboru vzoriek odlišuje najmenej jedným z:
    (i) podstatou (identitou) ďalšej zložky, (ii) pomerom spoločnej zložky k ďalšej zložke, alebo (iii) fyzikálnym stavom spoločnej zložky; a
    b) skúšanie každej vzorky na jednu alebo viac vlastnosti.
    112. Spôsob podľa nároku 111, vyznačujúci sa tým, že vlastnosťou je biologická odbúrateľnosť, účinnosť, rozpustnosť, stálosť, rozdeľovanie, stlačiteľnosť, zhutniteľnosť, vôňa, neprítomnosť pachu alebo toková charakteristika.
    113. Spôsob podľa nároku 111, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že skúšanie vlastnosti každej vzorky generuje súbor údajov.
    114. Spôsob podľa nároku 113, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa analýzu súboru údajov na zistenie alebo meranie interakcie.
    115. Spôsob podľa nároku 113, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa analýzu súboru údajov na zistenie neprítomnosti interakcie.
    116. Spôsob podľa nároku 111,vyznačujúci sa tým, že príprava súboru vzoriek a skúšanie vzoriek sa uskutoční automatizovaným systémom prípravy a skúšania vzoriek.
    117. Spôsob podľa nároku 114, vyznačujúci sa t ý m, že sa súbor údajov analyzuje počítačom.
    118. Spôsob podľa nároku 111,vyznačujúci sa t ý m, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 100 miligramov.
    119. Spôsob podľa nároku 111,vyznačujúci sa t ý m, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 1 miligram.
    120. Spôsob podľa nároku 111,vyznačujúci sa t ý m, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 100 mikrogramov.
    121. Spôsob podľa nároku 111,vyznačujúci sa t ý m, že množstvo spoločnej zložky je menšie ako približne 100 nanogramov.
    122. Spôsob podľa nároku 111,vyznačujúci sa t ý m, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 24 vzoriek.
    123. Spôsob podľa nároku 111,vyznačujúci sa t ý m, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 48 vzoriek.
    124. Spôsob podľa nároku 111,vyznačuj úci sa t ý m, že súbor vzoriek obsahuje najmenej 96 vzoriek.
    125. Spôsob podľa nároku 111,vyznačujúci sa t ý m, že sa skúša najmenej 1000 vzoriek za deň.
SK111-2002A 1999-07-28 2000-07-28 Sample arrays and high-throughput testing thereof to detect interactions SK1112002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14601999P 1999-07-28 1999-07-28
US54046200A 2000-03-31 2000-03-31
PCT/US2000/020717 WO2001009391A1 (en) 1999-07-28 2000-07-28 Sample arrays and high-throughput testing thereof to detect interactions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1112002A3 true SK1112002A3 (en) 2002-06-04

Family

ID=26843497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK111-2002A SK1112002A3 (en) 1999-07-28 2000-07-28 Sample arrays and high-throughput testing thereof to detect interactions

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1204766A4 (sk)
JP (1) JP2003509657A (sk)
KR (1) KR20020034168A (sk)
AU (1) AU6502300A (sk)
BR (1) BR0012767A (sk)
CA (1) CA2379160A1 (sk)
CZ (1) CZ2002334A3 (sk)
IL (1) IL147646A0 (sk)
MX (1) MXPA02000890A (sk)
SK (1) SK1112002A3 (sk)
WO (1) WO2001009391A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE50203769D1 (de) * 2001-06-13 2005-09-01 Rpd Tool Ag Muttenz Vorrichtung und verfahren zur stabilitätsbestimmung von substanzen und formulierungen
EP1425577A4 (en) 2001-08-10 2004-12-29 Symyx Technologies Inc APPARATUSES AND METHODS FOR PREPARING AND TESTING PRE-FORMULATIONS AND CORRESPONDING SYSTEMS
EP1351053A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-08 Quest International Fragrance Company Method for preparing fragrance composition with plurality of sampling ports

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399687A (en) * 1980-12-23 1983-08-23 Carter Collins Apparatus for analyzing and identifying odorants
US5985214A (en) * 1997-05-16 1999-11-16 Aurora Biosciences Corporation Systems and methods for rapidly identifying useful chemicals in liquid samples
BR9809138A (pt) * 1997-05-21 2001-08-28 Trustees For The Leland Stanfo Conjugado e método para aumentar o transporte de um composto selecionado atravessando uma membrana biológica
IL145715A0 (en) * 1999-04-05 2002-07-25 Millennium Pharm Inc Formulation arrays and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2379160A1 (en) 2001-02-08
BR0012767A (pt) 2002-07-23
WO2001009391A1 (en) 2001-02-08
AU6502300A (en) 2001-02-19
MXPA02000890A (es) 2003-10-15
IL147646A0 (en) 2002-08-14
KR20020034168A (ko) 2002-05-08
EP1204766A1 (en) 2002-05-15
CZ2002334A3 (cs) 2002-06-12
JP2003509657A (ja) 2003-03-11
EP1204766A4 (en) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001277887B2 (en) System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds
KR20020071931A (ko) 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석
US20020177167A1 (en) Method and system for planning, performing, and assessing high-throughput screening of multicomponent chemical compositions and solid forms of compounds
AU775665B2 (en) Formulation arrays and use thereof
SK1112002A3 (en) Sample arrays and high-throughput testing thereof to detect interactions
EP1381857A2 (en) Method and system for planning, performing, and assessing high-throughput screening of multicomponent chemical compositions and solid forms of compounds
WO2002093297A2 (en) Methods for high-throughput screening and computer modelling of pharmaceutical compounds
ZA200200503B (en) Sample arrays and high-throughput testing thereof to defect interactions.
US20060057734A1 (en) Preformulation analysis and optimization
JP4526838B2 (ja) 配合適性試験用試料の調製方法及びそれに用いるキット
Nagesh et al. A review on recent trends in oral drug delivery-lyophilized wafer technology
Naruka et al. RP-HPLC ANALYTICAL METHOD DEVELOPMENT, FORMULATION AND EVALUATION OF ENTERIC COATED TABLETS OF PACLITAXEL USED AS BIO-ENHANCER
US20080182293A1 (en) Computerized control of high-throughput transdermal experimental processing and digital analysis of comparative samples
ZA200205291B (en) High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms.