SI8911357A - Postopek za pripravo farmacevtskega preparata za preprečevanje spolno prenesljivih bolezni - Google Patents

Abstract

Opisan je postopek za pripravo farmacevtskega preparata za preprečevanje spolno prenesljivih bolezni, ki je namenjen temu, da ga spravimo v stik s sluznico in je označen s tem, da po eni strani združimo vsaj eno aktivno sestavino proti virusom in bakterijam, ki so odgovorni za te spolno prenosljive bolezni, in po drugi strani proizvod za inhibiranje prodiranja aktivne sestavine na poti skozi sluznico s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Prednostno je proizvod za inhibiranje prodiranja sredstvo za tvorbo filma. Drugi način izvedbe postopka v smislu izuma je označen s tem, da damo farmacevtski preparat na gel v vaginalnem tamponu in potem pustimo, da gel prodre v tampon na osnovi kapilamosti.

Description

SSPL Safe Sex Products Licensing

Postopek za pripravo farmacevtskega preparata za preprečevanje spolno prenesljivih bolezni

Področje tehnike, v katero spada izum

Izum je s področja farmacevtske kemije.

Tehnični problem

Tehnični problem, ki ga rešuje predloženi izum, se nanaša na preprečevanje spolno prenesljivih bolezni, kot je zlasti AIDS, ki jih tukaj kasneje označujemo z okrajšavo SPB.

Stanje tehnike

SPB najčešče povzročajo virusi, bakterije, parazitski organizmi in glivice. Proti razvoju teh bolezni danes ne obstaja dovolj učinkovito in dostopno sredstvo kot alternativa uporabi prezervativov, kije, kot je znano nedovršena in neugodna.

Dejansko je znano, da imajo različna kemična sredstva določeno učinkovitost proti povzročiteljem SPB. Izmed sredstev, ki se danes najpogosteje uporabljajo, lahko navedemo dimetilalkilbenzalkonijev klorid ali benzalkonijev klorid in nonilfenolpolioksietilen ali nonoksinol 9.

Vendar imajo ti proizvodi samo relativno učinkovitost v tem smislu, da je po eni strani njihov spekter učinka ozek, ker se lahko uporabljajo le proti nekaterim povzročiteljem SPB-a, po drugi strani pa je rok, ki je potreben za njihovo delovanje, dolg in so zato nesprejemljivi za preprečevanje SPB.

Znano je npr., da lahko kontaminacija z virusom AIDS-a nastopi od prvih minut naprej pri kontaktu z zdravo sluznico. Nasprotno pa se inaktivacija virusa z benzalkonijevim kloridom v koncentraciji 1 % pojavi po kontaktnem času najmanj 10 minut, to pa dopušča zelo veliko možnost kontaminacije in ni sprejemljivo v praksi. Zaradi tega uporaba znanih proizvodov ne omogoča učinkovitega preprečevanja SPB ne glede na to, da imajo virucidne lastnosti.

Med drugim je znano, da lahko v skladu z dokumentom EP-A-0 113 998 derivate bolne kisline: v glavnem dezoksiholno kislino in dehidroholno kislino, uporabijo pri zdravljenju virusnih infekcij, ki jih povzroči virus Herpes Simplex I ali II.

Vendar gre za terapevtski, ne pa preventivni učinek, kar je smoter predloženega izuma, ki je natančneje, da zagotovimo sredstvo za preprečevanje. Meja med terapijo in preprečevanjem ni vedno popolnoma jasna, vendar je razumevanje razlike med tema dvema načinoma delovanja tukaj bistvo, ker je izbira načina delovanja tisto, kar pogojuje določanje uporabljenega farmacevtskega preparata, izvajanje zdravljenja, obliko preparata, način njegovega delovanja kot tudi obseg njegove uporabe. Za razliko od preventivnega učinka, ki se nanaša na zdrave osebe, terapevtski učinek, kot je tisti, kije predviden v patentu EP-A-0 113 998, proizvaja svoje učinke na že bolnem pacientu. V tem primeru se uporablja kot zdravilo, kadar je infekcija vidna ali jo je vsaj lahko odkriti in tako tudi dokazati. Možno je, da se natančneje določi mesto, ki gaje napadel virus Simplex I ali II, da se odloči o načinu uporabe zdravljenja, kadar se uporablja lokalni način.

Dejansko sta predvidena dva načina dajanja: parenteralni način ali lokalni način v smislu zelo lokalizirane uporabe na natančnem mestu, kjer se infekcija nahaja.

Pri predloženem izumu dajanje lokalno označuje uporabo farmacevtskega preparata ne v striktno omejeni coni, ki jo je napadla infekcija, ampak v široki coni, pogosto kompleksni in vedno nenatančni, zato infekcija, ki lahko nastopi, ni lokalizirana.

Tako izraza lokalno, ki se uporablja v smislu terapije, ki se uporablja v patentu EPA-0 114 998 (zdravljenje natančne že prizadete točke) ni treba izenačiti z istim iz3 razom, ki se tukaj uporablja za preprečevanje, katerega pomen, kot je navedeno zgoraj, je popolnoma različen.

Med drugim je s ciljem preprečevanja SPB lokalni način zaželen glede na parenteralni način, ker so prisotne določene nujne spojine za realizacijo učinkovitosti, kijih ne moremo vnesti v organizem. Dejansko se lahko pokažejo toksične za metabolizem organizmov, kadar se absorbirajo v važnih dozah.

Nazadnje je v zvezi s patentom EP-A-0 113 998 potrebno poudariti, da je opisan samo učinek na virus Herpes Simplex I in 11, medtem ko se predloženi izum nanaša na preprečevanje proti širokemu spektru virusov, ki so odgovorni za SPB, od katerih pa so glavni naslednji primeri:

- virus genitalnega herpesa I in II,

-virus AIDS HIV lin HIV II,

- virus hepatitisa B,

- virus papiloma (HPV).

Za ta namen predloženi izum predvideva zaščito širokih kompleksnih con.

Vendar se opis iz patenta EP-A-0 113 998 ne nanaša na uporabo enega od derivatov holne kisline:

- po eni strani za efektiven preventivni učinek več ur, za kar je potrebna uporaba farmacevtskega preparata na enakomeren in zadovoljiv način v coni, ki je slabo definirana in ki je bodisi zdrava ali je občutljiva za kontaminacijo ali je prizadeta in tako zmožna kontaminirati partnerja,

- po drugi strani za širok spekter virusov, ki ustreza različnim manifestacijam celic Herpes Simplex in vendar z mnogo bolj splošnim dosegom.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenim primerom

Tako se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo farmacevtskega preparata, ki vsebuje eno ali več aktivnih sestavin, ki je učinkovit za preprečevanje SPB.

Predloženi izum se prav tako nanaša na postopek za pripravo farmacevtskega preparata, ki omogoča lokalno zaščito con z visokim rizikom, kot je vagina ženske.

Vagina je sluznica, ki po svoji naravi favorizira prehajanje snovi tako s tem, da jih pošilja proti svoji zunanjosti kot tudi z absorpcijo proti notranjosti organizma.

Vendar za učinkovito preprečevanje SPB ni potrebno, da aktivno sestavino ali aktivne sestavine organizem absorbira, zlasti ne preko vaginalne sluznice.

Dosedaj se dejansko določenih snovi ni moglo uporabiti za tako preprečevanje, čeprav so bile učinkovite, ker so se te snovi hitro difundirale v organizmu.

To je problem, ki ga rešuje predloženi izum.

Da se to realizira, je cilj izuma postopek za pripravo farmacevtskega preparata za preprečevanje (preventivo) spolno prenesljivih bolezni, ki je namenjen temu, da pride v stik s sluznico, označen s tem, da združuje po eni strani vsaj eno aktivno sestavino proti virusom ali bakterijam, ki so odgovorni za navedene spolno prenesljive bolezni, in z druge strani proizvod, ki inhibira prodiranje omenjene aktivne sestavine skozi sluznico, s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.

Izum bo najbolje razumljiv na osnovi podrobnega opisa, ki sledi in ki je podan za ilustracijo izuma, nikakor pa ne za njegovo omejitev.

Inhibitor prodiranja (penetracije), ki se uporablja, je inertno in netoksično sredstvo, kije sposobno tvorbe filma, ki izvaja izolacijo in zaščito na sluznici ali na koži.

Med ostalim mora zaščita, da bi bila zadovoljiva, učinkovita po celi vaginalni odprtini in pokrivati celotno sluznico, kar je zelo težko realizirati glede na številne gube na le-tej.

Po postopku v smislu izuma uvedemo primerno inertno in netoksično sredstvo, ki dispergira aktivno sestavino ali sestavine tako, da pride do enakomerne in zadovoljive porazdelitve v preparatu, ki je rezultat postopka.

Prednostno obstoji sredstvo za inhibiranje prodiranja in sredstvo za dispergiranje, ki se uporabljata v postopku v smislu izuma, iz iste spojine, zlasti iz družine silikonov.

Po postopku v smislu predloženega izuma uporabljamo kot aktivno sestavino npr. sol holne kisline.

Znano je, da je holna kislina naravna sestavina žolča in se dejansko uporablja v terapiji kot tudi njene farmacevtsko sprejemljive soli kot holeretično sredstvo.

Iz patenta EP-A-0 285 285 je znana uporaba sredstva za dispergiranje, ki ga v tem dokumentu opisujejo kot: katerokoli sredstvo, ki lahko zmanjša medpovršinsko napetost v vodnem mediju, v kombinaciji z derivatom holne kisline za zdravljenje virusnih bolezni. Če vemo, da virus uporablja celične proteine kot parazit za tvorbo lupine okoli verige nukleinske kisline (DNA ali RNA), obstoji antivirusni učinek sredstva za dispergiranje, kot je navedeno v patentu EP-A-0 285 285, v porušitvi lupine virusa, ki tako propade, ker ne more več vdreti v druge celice.

Tukaj je važno precizirati, da sredstvo za dispergiranje, katerega učinek je naveden zgoraj, vstopi v farmacevtski preparat, ki ga dajejo parenteralno. Farmacevtski preparat, ki vsebuje to sredstvo za dispergiranje, injicirajo direktno v krvni obtok.

Učinek sredstva za dispergiranje, ki spremlja enega ali več aktivnih sredstev v postopku v smislu predloženega izuma, je povsem različen.

Dejansko v tem primeru sredstvo ne učinkuje direktno na virus, kar je v nasprotju s tistim, kar je opisano v gornjem patentu.

Preparat, ki ga dobimo po postopku v smislu izuma, je namenjen za lokalno dajanje v nasprotju z načini dajanja (parenteralno ali oralno), ki so opisani v patentu EP-A-0 285 285.

Glavna kvaliteta sredstva, ki tvori film, ki se uporablja po postopku v smislu izuma, je, da tvori po celi površini cone, ki jo je treba zaščititi, enakomeren in izolirni film, ki igra vlogo bariere:

- inhibira prodiranje aktivne sestavine v organizem, pri čemer se izognemo temu, da bi bila metabolizirana; po razporeditvi se pusti čas za učinkovanje aktivne sestavine;

- izognemo se difuziji virusov, ki so odgovorni za SPB na poti skozi sluznico. Tako so nezaželeni virusi v stiku z aktivno sestavino, ki jih lahko uniči;

- njegova izolirna in zaščitna vloga je podvojena v tem smislu, da po eni strani ščiti zdravo žensko pred morebitno kontaminacijo (okužbo) z bolnim partnerjem in z druge strani v primeru, ko je ženska okužena, ščiti njenega partnerja s pomočjo istega izolimega učinka.

Kombinacija filmogenega učinka in dispergirnega učinka omogoča širjenje po celotni površini gub, ki sestavljajo sluznico vagine.

Sol holne kisline, ki se uporablja pri postopku v smislu izuma, je prednostno natrijev holat.

Natrijev holat je močno virucidno in baktericidno sredstvo. Ta spojina je snov, ki je brez toksičnosti, istočasno pa je aktivna v nizkih koncentracijah.

Količina natrijevega holata, ki se uporablja pri postopku v smislu izuma, je primerno med 0,2 in 1,5 mas.%, prednostno med 0,25 in 1 mas.% glede na celotno maso uvedenih spojin.

Prednostno filmogeno sredstvo (sredstvo za tvorbo filma) in sredstvo za dispergiranje za cilje izuma je dimetilpolisiloksan, ki ima prav tako antiadhezivni učinek, ki ojača izolirni učinek filma.

Količina dimetilpolisiloksana, ki se uporablja pri postopku, ki je predmet predloženega izuma, je reda 10 mas.% glede na celotno maso uvedenih spojin.

Opažamo, da je v smislu izuma zelo važna količina filmogenega sredstva, ki se uporablja, v primerjavi s količinami aktivne sestavine.

To pa zato, ker želimo tvorbo filma ne samo po celotni površini, ki jo je treba ščitit (ki je v primeru vaginalne sluznice velika), ampak je zaželeno, da dosežemo zadovoljivo kapaciteto za doseganje učinka izolirne bariere, tako da se maksimalno povečuje učinkovitost za naslednja dva cilja:

- minimizirajo se (ali še bolje se popolnoma preprečijo) riziki prenosa patogenih sredstev iz smeri sluznice;

Ί

- izognemo se temu, da bi sluznica absorbirala aktivne sestavine v filmu, in tako obdržimo tukaj te aktivne sestavine, tam kjer je potreben njihov lokalni učinek.

To količino lahko prednostno razširimo, ker se zmanjšuje zaradi dejstva, da filmogeni učinek teži k temu, da se povečuje s koncentracijo.

Farmacevtsko prenesljiv nosilec, ki ustreza ciljem izuma, je klasičen nosilec, ki je prilagojen za dajanje dobljenega preparata lokalno. V primeru zaščite vaginalne sluznice mora nosilec omogočiti interno in podaljšano uporabo.

Prednostno izberemo vodni nosilec, ki omogoča adhezijo in razredčenje s prisotnimi naravnimi tekočinami.

Za primerno uporabo postopka v smislu izuma lahko dodamo tako pufrsko sredstvo, kot je klorovodikova kislina, z naravnavo pH na 4,7. Ta vrednost omogoča, da se upošteva vaginalna fluora in bacil Doederlein. Ne-uničenje bacila Doederlein je zelo važno, ker ima pomembne obrambne lastnosti proti genitalnim infekcijam. Zato je potrebno, da se ohrani.

Postopek v smislu izuma omogoča pripravo farmacevtskega preparata, ki se lahko formulira v obliko raztopine (vaginalni tuši), krem ali gelov.

Tako izberemo farmacevtsko prenesljiv nosilec, ki je prilagojen za navedene namene.

Izbira oblike, v kateri se sedanji preparat, dobljen po postopku v smislu izuma, formulira, je v zvezi z njegovim načinom uporabe. Med drugim ima ta preparat lahko določeno viskoznost, kije prilagojena načinu, kako se bo uporabljal.

Za ta cilj postopek v smislu izuma vsebuje dodajanje sredstva za zgostitev, kar omogoča doseganje primernih reoloških lastnosti.

Med klasičnimi sredstvi za zgostitev je prednostna spojina za namene izuma hidroksipropilmetilceluloza, ki jo pod trgovskim imenom Metholose 60 SH 4000 prodaja družba SEPPIC, 70 Avenue des Champs-EIvsees, 75008 Pariz (Francija).

Tako zgoščevanje omogoča naravnavanje viskoznosti do stopnje, ki je najbolje prilagojena obliki izbranega preparata (raztopina, krema, gel itd.). Tako dobljena viskoznost se ne modificira na opazen način, kadar se pH preparata spreminja v teku njegove izdelave.

Pomembnost tega sredstva bomo najbolje razumeli na osnovi uporabe, ki je prikazana kasneje.

Tako so doze, ki se najpogosteje uporabljajo za spojine, ki se uporabljajo v postopku v smislu izuma, podane v tabeli I:

Tabela I

- 0,25 do 1 mas.% natrijevega holata

-10 mas.% emulzije, ki vsebuje 35 % dimetilpolisiloksana

- 4 mas.% hidroksipropilmetilceluloze

- klorovodikova kislina : potrebna količina za pH = 4,7

- voda: potrebna količina do 100 %.

Po najbolj izdelani izvedbi postopka v smislu izuma kombiniramo več aktivnih sestavin zaradi ojačanja učinka natrijevega holata, zlasti za določene bakterije.

Zato lahko v postopku v smislu izuma v natrijev holat in filmogeno in dispergirno sredstvo dodamo eno ali več virucidnih in baktericidnih sredstev, ki imajo med drugim tudi spermicidne lastnosti. Izmed teh virucidnih, baktericidnih in spermicidnih sredstev je prednostno, da izberemo benzalkonijev klorid in/ali nonoksinol 9.

Tukaj treba poudariti, da možnost uporabe nonoksinola 9 prikazuje prednosti, ki jih zagotavlja izum. Dejansko lahko nonoksinol 9 razvije določeno toksičnost, ko prodre v organizem v pomembnih količinah, ker se akumulira zlasti v ledvicah. Nadalje se njegova kapaciteta, da prodre skozi vaginalno sluznico, dvigne na okoli 80 %. Vendar je uporaba nonoksinola 9 pri postopku v smislu izuma povsem možna in brez rizika zaradi prisotnosti izolirnega filma, ki tvori filmogeno sredstvo pri postopku, in zaradi prisotnosti inhibitorja, ki se upira prodiranju aktivne sestavine v organizem.

Količine, ki se uporabljajo, so prednostno med 0,5 in 1 mas.% in 0,25 in 1 mas.% glede na skupno maso uvedenih spojin, te količine pa se nanašajo na benzalkonijev klorid oz. nonoksinol 9.

Tako so količine, ki se določeno uporabljajo za namene izuma, prednostno tiste, ki so prikazane v spodnji tabeli 11:

Tabela II

- 0,25 do 1 mas.% natrijevega holata

- 0,50 do 1 mas.% benzalkonijevega klorida

- 0,25 do 1 mas.% nonoksinola 9

-10 mas.% emulzije, ki vsebuje 35 % dimetilpolisiloksana

- 4 mas.% hidroksipropilmetilceluloze

- klorovodikova kislina : potrebna količina za pH = 4,7

- voda : potrebna količina do 100 %.

Postopek v smislu izuma, ki ga izvedemo v skladu s količinami iz zgornje tabele II, omogoča izdelavo farmacevtskega preparata, ki je zlasti prilagojen za preprečevanje SPB zaradi specifičnosti tega preparata. Omogoča, da se doseže zelo učinkovita zaščita.

Dejansko je njegov učinek istočasno viruciden, spermiciden in baktericiden.

Tako je omogočena učinkovita inaktivaeija virusov, ki so odgovorni za SPB, prav tako pa bakterij in glivic, ki so prav tako odgovorne za SPB, izmed katerih lahko navedemo:

. Staphylococcus Aureus, . Candida Albicans, . Streptococcus Agalactiae, . Neisseria Gonorrhoeae, . Gamella Vaginalis, . Trichonomas Vaginalis.

Tri aktivna sredstva, kombinirana pri postopku v smislu izuma po tabeli II, učinkujejo na komplementaren način in imajo tako širok spekter učinka.

Kot primer lahko navedemo efektivni učinek nonoksinola 9 na Chlamidia

Trachomatis, ki povzroči zelo važno povečanje infekcij, povzročenih s Candida Albicans. Vendar tudi benzalkonijev klorid, ki se tudi dodaja po postopku v smislu izuma, tudi sam poseduje zelo jasen učinek na Candida Albicans.

Po eni varianti izuma postopek po eni strani obstoji iz priprave farmacevtskega preparata, kot je opisano zgoraj, in po drugi strani iz priprave vaginalnega tampona, nato pa se tampon impregnira s farmacevtskim preparatom. Vaginalni tampon pripravimo, kot je izumitelj opisal v patentu FR-A-2 614 525. Ta tampon ublaži pomanjkljivosti, ki so neločljive s tamponi klasičnega tipa, ki se uporabljajo v kontracepciji: težave pri uvajanju, draženje, pomanjkanje diskrecije. To je posledica prisotnosti, na njegovem telesu, vsaj ene izvotline, ki služi kot naprava za vstavljanje in izvlačenje. Za ustrezno izvedbo postopka v smislu predloženega izuma mora imeti tampon med drugim naslednje relativne karakteristike glede na svojo sestavo in način priprave.

Tako se pri postopku v smislu izuma tampon, ki se uporablja kot nosilec za farmacevtski preparat za preventivo SPB, pripravi iz pene tipa z odprtimi celicami, kot je npr. poliuretan-etrska pena.

Poliuretan-etrska pena, iz katere je narejen tampon v smislu izuma, ima prednostno gostoto med 15 in 28. Po drugi strani ima poliuretan-etrska pena porušitveno odpornost, kije prednostno med 70 do 150 kilopaskalov (kPa).

Končno je povprečna dimenzija celic, ki se nahajajo v poliuretan-etrski peni, prednostno med 0,67 in 0,53 milimetrov (mm).

Za primerno izvedbo postopka tampon pripravimo na tak način, da ne vsebuje kože, t.j. zunanje površine, kije bolj ali manj kontinuirna in brez odprtih celic.

Da to dosežemo, tampon narežemo v ploščo primerne debeline in to samo narežemo v blok pene, ker se predhodno znebi zunanje kože s pomočjo operacije rezanja.

Nato rutinsko izberemo po preje razloženih kriterijih obliko in dimenzije tamponov tako, da so prilagojeni anatomiji uporabnice.

Po postopku v smislu izuma je prednostno, da farmacevtski preparat pripravimo v obliki vodnega gela; vodnega glede na del telesa, kjer se tampon uporablja. Namenjen je dejansko za notranjo uporabo v zelo občutljivi coni: vaginalni sluznici, ki ne sme biti razdražena ali poškodovana. Po drugi strani je ta oblika gela zelo prilagojena zadrževanju v tamponu. Dejansko preparat ne more zelo obilno zapuščati tampona, ko npr. uporabnica izvaja nanj pritisk zaradi vstavljanja v vagino. Tampon mora med ostalim vzdrževati in zlasti odložiti učinkovitost za precej dolgo časa, vsaj nekaj ur, zato mora biti oblika farmacevtskega preparata, ki impregnira tampon, taka, da ni pretiranega izločanja le-tega v prvih minutah njegove uporabe. Uporaba gela je pomembna, ker ublaži pomanjkljivosti, ki spremenijo učinkovitost. Ta oblika gela prav tako omogoča zaradi svoje določene viskoznosti dober stik s sluznico kot tudi enakomerno in zadovoljivo porazdelitev.

Na osnovi prejšnjega je treba prav tako poudariti važnost vloge zgoščevanja, kadar je potrebna viskoznost, da dosežemo, da gel impregnira tampon.

Količina vodnega gela, ki se uporablja za impregniranje tampona, je odvisna od dimenzij in njegove sestave. Vendar izkušnja kaže, da je prednostno, da tampon ni popolnoma impregniran, ker bo to po eni strani omogočilo izločanje velike količine gela, kadar uporabnica pritiska tampon pri njegovem vstavljanju v vagino, in po drugi strani ostaja naravnim tekočinam možnost, da se absorbirajo (s substitucijo) in nevtralizirajo. Količina potrebnega gela za impregniranje tampona, ki ustreza gornjim pogojem, mora biti reda 25 % glede na celoten volumen tampona za absorpcijo.

Vsak tampon pakiramo posamezno v hermetično zaprto kapsulo. Za tampon premera 45 mm in debeline 20 mm izberemo kapsulo, ki ima notranji premer 46 mm in višino 24 mm. Tako razpoložljivo sredstvo ustreza načinu impregniranja v smislu izuma.

Kapsula ima periferni obod velikosti 5 mm zaradi omogočanja zapiranja kapsule z zavatjenjem pokrova na ta obod.

Zapiranje je olajšano s prisotnostjo majhnega svobodnega prostora, ki se nahaja nad tamponom in je enak razliki dimenzije kapsule (24 mm) in tampona (20 mm).

Kapsula lahko obstoji iz materiala polivinilnega tipa. Pokrov obstoji iz aluminijevega kompleksa, ki se klasično uporablja za zapiranje sestavin iz plastike.

V smislu izuma impregniranje izvedemo na naslednji način:

Potrebno količino gela damo na dno kapsule. Za tampon dimenzij 45 x 20 mm bo količina okoli 5 g gela. Ta količina potem ustreza finemu sloju po celi površini kapsule.

Tampon nato damo preko gela in kapsulo zapremo.

Gel prodira v tampon na osnovi kapilarnosti.

Čas impregnira nja je reda 30 sekund in nato s pridom izvajamo zapiranje nekoliko sekund, kar izvedemo takoj po polnjenju tampona, t.j. predenje impregniranje tampona končano.

Zato dosežemo impregniranje v času sledečih operacij kondicioniranja. Drugače rečeno dosežemo impregniranje v maskiranem času.

Obraten postopek, ki obstoji v tem, da damo gel na tampon, ne pa na dno kapsule, ni priporočljiv, ker je po logiki notranji volumen kapsule zelo blizu zunanjemu volumnu tampona. Dejansko v tem primeru obstoje velike možnosti, da se gel slučajno povleče na rob kapsule v času njenega zapiranja. Ko je treba pokrov fiksirati na ta obod, v glavnem z varjenjem, vrivanje gela predstavlja oviro za ta zvar in situacija je še slabša, kadar gel vsebuje silikon. Dovolj je neznatna količina gela, da pride do nepopolnega zapiranja, t.j., da ni hermetične nepropustnosti.

Poleg ostalega ni neobhodno potrebna sterilizacija tampona zaradi visoke vsebnosti virucidnih in baktericidnih sredstev.

Tako uporaba tampona v smislu izuma, ki je impregniran z več kombiniranimi aktivnimi sestavinami, nudi zaradi komplementarne aktivnosti teh spojin nove prednosti in je specifično prilagojena za preprečevanje SPB.

Dejansko tampon, ker je opremljen z odprtimi celicami na svoji celotni površini, omogoča vodnemu gelu, s katerim je impregniran, da je prisoten in aktiven pri uporabi tampona, pri čemer upoštevamo, da se uvede v vaginalno odprtino in da polagoma preplavi kompletno vaginalno sluznico, kar se izvaja postopoma v skladu z njegovim napredovanjem, to pa so imperativni pogoji za zagotovitev zanesljive in hitre zaščite.

Del vodnega gela, ki se cedi iz tampona v časti njegovega potiskanja naprej, se zamenjuje na periferiji tampona z gelom, ki se na začetku nahaja v celicah njegove centralne cone zaradi povezovanj, ki obstoje med odprtimi celicami. Nadalje je zaradi tega notranjega transfera količina gela, ki izhaja, večja v času seksualnih odnosov zaradi gibov, ki se predpostavljajo v času odnosa, to pa je izrazito ugodno za uničevanje klic, ki se nahajajo v vaginalnem okolju, kot tudi v spermi in v spermatozoidih.

Prednost je, daje fizična porazdelitev prisotnega gela konstantna in pravilna, to pa se ne more doseči z običajnim tamponom. To izhaja iz ojačevalnega učinka dimetilpolisiloksana, ki omogoča vzporedno s svojimi dispergirnimi lastnostmi tvorbo zaščitnega filma na sluznici in koži. Izolirni in hidrofobni učinek sta spremljevalna posledica same narave dimetilpolisiloksana, ki spada v družino silikonov.

Ob upoštevanju dejstva, da ima gel nizko koncentracijo aktivnih sestavin in da ima filmogeno sredstvo inhibirni učinek na prodiranje sestavin v organizem, se lahko gel v smislu izuma uporablja večkrat in v podaljšanem času.

Tako uporabnica lahko ponovno uporabi impregniran tampon, in to tako pogosto, kot želi. Isti tampon je lahko na mestu nekoliko ur brez rizika, da pride do razdraženja vaginalne sluznice, prav tako pa tudi v primeru, če se pozabi.

Med drugim priporočamo, da se tampon obdrži vsaj 6 ur po zadnjem seksualnem odnosu zaradi zagotovitve najboljše možne zaščite.

Prisotnost benzalkonijevega klorida v receptu po tabeli II služi za to, da se ojača učinek obstoječega natrijevega holata in da se izognemo riziku sindroma toksičnega šoka.

Sindrom toksičnega šoka nastane zaradi hitrega širjenja Staphylococus Aureus, ko so druga patogena sredstva uničena. Resnost tega sindroma izhaja iz dejstva, da Staphylococus Aureus ustvarja močne toksine, ki se hitro izkažejo kot smrtonosni. Vendar imata tako benzalkonijev klorid kot tudi natrijev holat znaten učinek proti temu nevarnemu patogenu.

Tampon, ki je impregniran, kot je opisano zgoraj, zagotavlja dvojno zaščito. Npr. za AIDS je predvidenih več primerov:

- seksualni odnos med zdravo žensko in partnerjem, ki je bolan ali seropozitiven; ženski organizem je izoliran in zaščiten s pomočjo filma, ki prekriva vaginalno sluznico. Aktivne sestavine uničijo infektivna sredstva, ki se nahajajo v spermi od partnerja.

- Seksualni odnos med bolno ali seropozitivno žensko in zdravim partnerjem: pokrivanje vaginalne votline s filmom gela izolira sluznico in možne točke prehajanja virusa (erozije, strganine). Virus tako ne more zapustiti bolnega ženskega organizma. Gel, ki izhaja iz tampona, se prav tako fiksira na udu moškega partnerja, zato film ščiti z direktnim kontaktom in učinkom oprijemanja na kožo.

- Seksualni odnos med žensko in partnerjem, ki sta oba bolna ali seropozitivna; delovanje gela zmanjša težko reinfekcijo seropozitivnih z recipročnim izoliranjem in uničenjem infektivnih sredstev iz obeh izvorov.

Tako impregniran je zlasti prilagojen za preprečevanje AIDS-a.

Tampon, kije impregniran, kot je prej opisano, lahko uporabimo za preprečevanje SPB in nadalje kot klasično kontracepcijsko sredstvo (vstavki, sterilizirna sredstva). Zlasti ga lahko uporabimo brez kakršnegakoli rizika kot zamenjavo za vstavke določenih sredstev za sterilizacijo.

Prav tako ima prednost, daje diskreten. Dejansko ga par z razliko od prezervativa ne opazi. Ta faktorje v primeru prezervativa zelo omejujoč in ovira njegovo uporabo. Pri predloženem izumu je ta zapreka odstranjena.

Nadalje je impregniran tampon dostopen za uporabo v enkratni in primerni embalaži in to omogoča njegovo zaščito in pravilno vzdrževanje, zato se zelo olajša njegova uporaba. Posebno prednostna, vendar ne izključitvena, varianta postopka, ki je tukaj opisan, služi za zatiranje širjenja AIDS-a.

Izum bomo sedaj podrobneje opisali z naslednjimi primeri.

PRIMERI

Uporabljeni proizvodi

Natrijev holat, ki ga prodaja družba CIPEC, 7 rue Lincoln, 75008 Pariz (Francija).

Benzalkonijev klorid, ki ga prodaja pod trgovskim imenom REWOQUAT B 50 družba SCHERING, 5 rue Le Carbusier, 94150 Rungis (Francija). Nonoksinol 9, ki ga prodaja pod trgovskim imenom S1MULSOL 930 NP družba SEPPIC, 70 Avenue des Champs-Elysees, 75008 Pariz (Francija). Dimetilpolisiloksan, ki ga prodaja pod trgovskim imenom 365 MEDICAL GRADE EMULSION družba D0W CORNING CORPORATION, Midland, Michigan 48640 (ZDA).

Hidroksipropilmetilceluloza, ki jo prodaja pod trgovskim imenom METHOLOSE 60 SH 4000 družba SEPPIC, 70 Avenue des Champs.Elysees, 75008 Pariz (Francija).

PRIMER I: Priprava vaginalnega tampona, ki je impregniran z vodnim gelom po receptu iz tabele I

Tampon:

Pripravimo ga iz poliuretan-etrske pene, ki ima naslednje karakteristike:

. gostota : okoli 22 . porušitvena odpornost: okoli 130 kPa . povprečna dimenzija celic : 0,6 mm nareže se v ploščo brez kože na površini z dimenzijami: premer 45 mm in debelina 20 mm naredimo dva izreza na njegovem telesu, kot je opisano v patentu FR-A-2 614 525.

Gel:

Potrebujemo 5 g gela za impregniranje tampona, ki ima gornje karakteristike.

(Skupen volumen absorpcije tega tampona je 20 g).

Količine spojin, ki se uporabljajo za pripravo gela, so naslednje:

. natrijev holat . dimetilpolisiloksan (35 %-na raztopina) . hidroksipropilmetilceluloza . klorovodikova kislina (IN) . očiščena voda

0,025 g (0,5 %) 0,50 g (10%) 0.20 g (4%) do pH = 4,7 do 5 g

Priprava gela:

(ta način dela se lahko uporabi z zgornjimi količinami sestavin)

V kadi iz nerjavečega jekla (kad B) raztopimo natrijev holat pri običajni temperaturi v polovici količine očiščene vode. Nato dodamo dimetilpolisiloksan. To raztopino potem mešamo z mešalnikom do homogene raztopine. Ker so proizvodi površinsko aktivni, dobimo zmes z mešanjem z majhno hitrostjo.

V drugi kadi iz nerjavečega jekla (kad A) z dvojno steno segrevamo polovico količine očiščene vode na 70 °C s kroženjem vodne pare v dvojni steni. Nato uvedemo hidroksipropilmetilcelulozo in dispergiramo z mešanjem do homogenega gela. Ta gel nato ohladimo na običajno temperaturo s kroženjem hladne vode v dvojni steni kadi.

Dobljeno raztopino v kadi B dodajamo progresivno pri običajni temperaturi v gel, pripravljen v kadi A ob mešanju, dokler ne dobimo homogenega gela. pH naravnamo z dodatkom IN raztopine klorovodikove kisline v zadostni količini, da dosežemo pH 4,7.

Skupno maso gela spravimo na 5 g z dodatkom očiščene vode v zadostni količini.

Impregniranje tampona:

Zgoraj dobljeni gel damo na dno kapsule z notranjim premerom 46 mm, višino 24 mm in perifernim obodom velikosti 5 mm.

Tampon postavimo na gel in ta prodira v tampon na osnovi kapilarnosti. Kapsulo zapremo z varjenjem pokrova na tak način, da je hermetično neprepustna.

PRIMER II: Priprava vaginalnega tampona, kije impregniran z vodnim gelom po receptu iz tabele II

Tampon:

Pripravimo ga z istimi karakteristikami kot v primeru I.

Gel:

Potrebujemo 5 g gela za impregniranje tampona.

Količine spojin, ki se uporabljajo za pripravo gela, so naslednje:

natrijev holat	0,025 g (0,5 %)
benzalkonijev klorid	0,050 g (1 %)
nonoksinol 9 dimetilpolisiloksan (35 %-na	0,025 g (0,5%)
raztopina)	0,50 g (10%)
hidroksipropilmetilceluloza	0,20 g (4%)
klorovodikova kislina (IN)	do pH = 4,7
očiščena voda	do 5 g (4 do 4,2 g)

Priprava gela:

Izvedemo jo na isti način kot pri primeru 1.

Benzalkonijev klorid in nonoksinol 9 dodamo istočasno kot dimetilpolisiloksan.

Impregniranje tampona:

Identično kot v primeru I.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

A- Virucidne lastnosti

V raztopini, inficirani z virusom AIDS-a HIV 1. ugotovimo z doziranjem aktivnosti inverzne transkriptaze inhibiranje encimatskega sredstva virusa:

a: s pomočjo natrijevega holata ob sledečih pogojih:

% koncentracija natrijevega holata	% inhibiranja inverzne transkriptaze	čas obdelave
0,04	70	15 minut
0,25	90	5 minut
0,50	99	1 minuto

b: s pomočjo gela s sestavo, ki ustreza sestavi iz primera II:

Koncentracija gela (vo./vol.)	% inhibiranja inverzne transkriptaze	čas obdelave
ίο·6	5
10'5	7
ίο-4	99
10'3	100	manj kot 2 minuti
ΙΟ'2	100	manj kot 2 minuti

B- Baktericidne lastnosti

Gel s sestavo, ki ustreza sestavi iz primera 11 ima pri 32 °C, naslednjo baktericidno aktivnost:

sevi	antiseptična koncentracija (vol./vol.)	potreben čas kontakta
Staphylococus Aureus CP 53127	0,5 %	5 minut
Candida Albicans CIP 1180.79	5%	5 minut
Streptococus Agalactiae CP 55 118	0,5%	5 minut
Neisseria Gonorrhoeae CP 79 18	0,1 %	5 minut
Garnella Vaginalis CIP 7074	0,5 %	5 minut

Bakterijski sevi, navedeni v tabeli, predstavljajo vrste, odgovorne za spolno prenesljive vaginalne infekcije.

Po francoksi farmakopeji je minimalna antiseptična koncentracija 5 % (g/ml) v 15 minutah.

C - Antaparazitske lastnosti

V koncentraciji 0,5 % (g/ml) v vodi s kontaktnim časom 5 minut pri 37 °C ima gel (katerega sestava ustreza sestavi iz primera II) trenutni antiparazitski učinek, ki zmanjšuje populacijo Trichomonas Vaginalis za faktor najmanj 1000.

Za

SSPL Safe Sex Products Licensing:

Najboljši način za gospodarsko uporabo izuma, ki je znan prijavitelju

S pripravo gela za farmacevtski preparat je najbolje, da uporabimo naslednji postopek:

Za pripravo gela uporabimo naslednje količine spojin:

. natrijev holat . dimetilpolisiloksan (35 %-na raztopina) . hidroksipropilmetilceluloza . klorovodikova kislina (IN) . očiščena voda

0,025 g (0,5 %)

0,50 g (10%) 0,20 g (4%) do pH = 4,7 do 5 g

Postopek:

V kadi iz nerjavečega jekla (kad B) raztopimo natrijev holat na običajni temperaturi, v polovici količine očiščene vode. Nato dodamo dimetilpolisiloksan. To raztopino nato mešamo z mešalnikom, dokler ne dobimo homogene raztopine. V drugi kadi iz nerjavečega jekla z dvojno steno (kad A) polovico količine očiščene vode segrevamo na 70 °C s kroženjem vode v dvojni steni. Nato uvedemo hidroksipropilmetilcelulozo in dispergiramo ob mešanju do homogenega gela. Ta gel nato ohladimo na običajno temperaturo s kroženjem hladne vode skozi dvojno steno kadi. Dobljeno raztopino v kadi B dodajamo progresivno na običajni temperaturi na gel, pripravljen v kadi A, ob mešanju do homogenega gela. pH naravnamo z dodatkom 1 N klorovodikove kisline v zadostni količini, da dosežemo pH 4,7. Končno skupno maso gela spravimo na 5 g z dodatkom zadostne količine očiščene vode.

Claims (20)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo preparata, ki preprečuje prenašanje spolnih bolezni (SPB), označen s tem, da obsega mešanje vsaj ene sestavine, aktivne proti virusom ali bakterijam, ki povzročajo SPB, in silikona zaradi tvorbe filma, ki inhibira penetracijo aktivne sestavine skozi sluznico v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da se uporablja silikon v obliki emulzije.
3. 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, daje silikon dimetilpolisiloksan.
4. 4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da je dimetilpolisiloksan prisoten v količini okoli 3,5 mas.%.
5. 5. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4, označen s tem, da je aktivna sestavina sol holne kisline.
6. 6. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 5, označen s tem, da je aktivna sestavina natrijev holat.
7. 7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da je natrijev holat prisoten v količini 0,2 do 1,5 mas.%.
8. 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da je natrijev holat prisoten v količini 0,25 do 1 mas.%.
9. 9. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 8, označen s tem, da je farmacevtsko sprejemljiv nosilec vodni nosilec.
10. 10. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 9, označen s tem, da dodamo pufer.
11. 11. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 10, označen s tem, da dodamo zagostilno sredstvo.
12. 12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, daje zagostilno sredstvo hidroksipropilmetilceluloza.
13. 13. Postopk po enem od zahtevkov 1 do 12, označen s tem, da dodamo tudi spermicidno sredstvo.
14. 14. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da je spermicidno sredstvo benzalkonijev klorid in/ali 9-nonoksil.
15. 15. Postopek po zahtevku 14, označen s tem, da je benzalkonijev klorid prisoten v količini 0,5 do 1 mas.%, 9-nonoksil pa v količini 0,25 do 1 mas.%.
16. 16. Postopek za pripravo vaginalnega tampona, označen s tem, da vaginalni tampon impregniramo s preparatom, dobljenim po zahtevkih 1 do 15.
17. 17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da vaginalni tampon vsebuje vsaj en izrez, ki služi za njegovo vstavljanje in izvlečenje.
18. 18. Postopek po zahtevku 16 ali 17, označen s tem, da tampon obstoji iz pene tipa z odprtimi celicami.
19. 19. Postopek po zahtevku 18, označen s tem, da tampon obstoji iz poliuretan-etrske pene z gostoto med 15 in 28, s porušitve no odpornostjo med 70 in 150 kPa in z dimenzijo celic med 0,67 in 0,53 nm.
20. 20. Postopek po zahtevku 19, označen s tem, da tampon na svoji površini nima kože, tako da vsebuje odprte celice po celi svoji površini.