SI8110798A8 - Nov postopek za pripravo cefalosporinskih antibiotikov, novi intermediati, namenjeni za uporabo pri tem postopku ter njihova priprava - Google Patents

Description

Predloženi izum se nanaša na področje organske kemijske sinteze, specifično na postopek za pripravo sin-izomerov cefalosporinskih antibiotikov.

Tehnični problem

Obstajala je potreba po ugotovitvi tehnološko napred nega postopka za pripravo sin-izomerov cefalosporinskih antibiotikov, v dobrih dobitkih in z zadovoljivo čistočo.

Stanje tehnike

Sin-izomeri cefalosporinskih antibiotikov s formulo

OR

N r₃-c-co-nh

Cii., z

I

COOR v kateri je R^ vodik, alkil, fenalkil, karoalkoksialkil, acil, ali karboksialki1,

R2 je vodik, pivaloiloksimetil ali karboksizaščitna skupina,

R^ ϋθ 5-člcnski, kisik ali žveplo vsebujoč, heterocikličen obroč, ki je lahko substituiran z amino ali azido in

Rn je vodik, acetoksil, kartamoiloksil ali -S-Y, »

kjer je Y heterocikličen obroč, ki je lahko substituiran, so znan razred dragocenih cefalosporinskih antibitotikov, opisanih npr. v DT-OS 2 223 375; 2 556 736; 2 702 501;

707 565; 2 715 385; 2 992 036; kot tudi v številnih drugih patentnih in drugačnih objavah.

Ta razred antibiotikov je značilen po prisotnosti oksiminske skupine v 7-acilamidni stranski verigi, vezani na cefalosporinsko jedro. Znano je, da ima ta oksiminska skupina lahko sin ali anti konfiguracijo, vendar so sin-izomeri prednostni.

Heterocikličen obroč v R- vsebuje, kot je označeno, enega ali več atomov kisika in/ali žvepla kot heteroatom ali heteroatome. Poleg tega pa lahko dodatno vsebuje še enega ali več dušikovih heteroatomov. Primerni heterociklični obroči vključujejo furil, tienil, tiazolil, tiadiazolil, oksazolil m oksadiazolil. Heterociklični obroč je lahko - kot je označeno nesubstituiran ali substituiran z amino ali azido, prednostno amino. Prednostno je heterociklični obroč pri P^ tiazolil in le-ta je prednostno substituiran z aminom.

Posebno prednostna skupina sin-izomerov ima for mulo Ia

kjer imajo R^, p£ in R_z, navedeni pomen.

V teh strukturah je ostanek R^ lahko vodik. Lahko pa je tudi karbamoiloksil. Vendar pa je prednostno acetoksii ali -S-Y. Primerne heterociklične skupine, ki jih i lahko predstavlja, so dobro znane, npr. iz številnih publikacij, ki smo jih zgoraj omenili. Prednostni heterociklični obroči vključujejo tiadiazolil, diazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tiatriazolil, oksazolil, oksadiazolil, triazolilpiridil, purinil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil ali triazinil. Ti heterociklični obroči so lahko nesubstituirani ali substituirani, npr. do trikrat. Primerni substituenti vključujejo _Z(alkil, _z,alkoksil, halogen, trihalo-C^^.alkil, hidroksil, okso, merkapto, amino, karboksil, karbamoil, di-CC^^) alkilamino, karboksimetil, karbamoilmetil, sulfornetil in metoksikarbonilamino. Heterociklični deli, ki jih stanje tehnike označuje kot posebno prednostne, vključujejo tetrazolil, z1astr

- 4 1- metil-lH-tetrazol-5~il, in triazinil, zlasti 1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-as-triazin-5-il, 2,5-dihidro-6hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il ali 1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-diokso-as-triazin-3-il. Prednostno je R_Zl_ acetoksil, 1-metil~1II-tetrazol-5-il, aii 2,5-dihidro-6-hidroksi

2- metil-5-okso-as-triazin-3-il.

V teli strukturah je Ρη lahko vodik. Lahko pa je tudi C^^alkil, prednostno ^alkil, zlasti metil. Primerne fenalkilne skupine vključujejo fen-C^ _z,~alkil, zlasti benzil. R^ je lahko tudi kartalkoksialki1, npr. karbCC^^)alkoksi(C^^)alkil, zlasti karbCC^^alkoksimetil, npr. karbetoksimetil. Primerni acilni ostanki vključujejo C^^alkaniol ali C^_^alkoksikarbonil. R^ je lahko tudi karboksi alki 1, zlasti karboksi-C. alkil, upr. karboksimetil.

Kot je na področju cefalosporina dobro znano, imajo snojine lahko obliko prostih kislim (P_O=H) aii soli, npr. soli z alkali j sitimi ali zemel jskoalkali jskimi kovinami, prednostno alkalijskih soli, kot natrijeve soli. Alternativno pa so spojine lahko v obliki estrov, npr. pivaloiloksimetilestra. (1^ ⁼ pivaloiloksimetil). Druge karboksi-zasčitne skupine, ki jih R£ lahko predstavlja, so dobro znane in vključujejo acetoksimetil, 1-acetksietil, 1-etoksikarboniloksietii,

5-indanoil, ali prednostno heksanoilmetil, ftalidil, karbetoksimetoksinetil ali 3-karbetoksi-1-acetonil.

-5 Posebno prednostne spojine so sin-izomeri s formulo Ib

v kateri je R^ acetoksil, 1-metil-1H-tetrazol-5-il, ali 2,5“dihidro~6-hidroksi-2-metil-5-okso-astriazin-3-il, ter njihove soli.

Spojine s formulo Ib so proizvodi, znani kot Cefotaocim (R^ = acetoksil), SCE-1365 (R^_ = 1-netil-1II-tetrazoi5-il) in Ceftrianone (R_o13-990A) (R), = 2,3-Rihidro-6-hidroksi2-metil-5*-okso-as-triazin-5-il), v obliki natrijevih soli (Cefotaodm in SCE-13&5) ali dinatrijeve soli (Ceftriarone).

Kot smo omenili, so spojine s formulo I splošno znane in predlagali so razne metode za njihovo pripravo. Ena izmed takih metod obsega aciliranje ustreznega derivata 7aminocefalosporanove kisline, ki je lahko zaščiten, z reaktivni derivatom kisline s formulo A

Ii-OR, ii

R -C-COOH kjer imata R^ in R^ zgoraj navedeni pomen.

Razni reaktivni derivati, ki smo jih predlagali, vključujejo aktivirane estre. Za pripravo sin-izomerov s formulo I, naj bi bili reaktivni derivati kisline s formulo A tudi v sin-izomerni obliki v kolikor mogoče visoki stopnji čistoče, sin-konfiguracija pa naj bi bila kolikor mogoče neprizadeta pri sledečih stopnjah, zlasti pri stopnji aciliranja.. Razni reaktivni derivati, ki so jih predhodno predlagali, posebno aktivirani estri, pa imajo to hibo, da je sin-konfiguracija nekoliko nestabilna med pripravo ali uporabo, kar vodi do povečane tvorbe anti-izomera in sledečega zmanjšanja dobitka želenih sin-izomerov.

Nadaljnja težava, ki se pojavlja pri pripravi prednostnih spojin s formulo Ia je v tem, da je v praksi bistveno zaščititi aminski substituent v tiazolnem obroču stran ske verige pred stopnjo aciliranja. Sicer pride do drugih kon kurenčnih reakcij, kar vodi do močno zmanjšanih dobitkov končnih proizvodov. Vendar pa uvedba primernih zaščitnih skupin pred stopnjo aciliranja ter njihovo kasnejše odstranjevanje na splošno spremlja zmanjšan dobitek in čistoča želenega končnega proizvoda in znaten dodaten reakcijski čas, energija, trud in stroški.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri Predloženi izum nudi postopek, po katerem se da dobiti želene sin-izomere z visoko čistočo in dobitkom; posebno se da dobiti sin-izomere s formulo Ia z visoko čistočo

- 7 in dobitkom, ne da bi bilo potrebno ščititi aminski substituent v tiazolilnem obroču stranske verige.

Podrobneje nudi predloženi izum postopek za pripravo sin-izomerov s formulo I in njihovih soli, ki obsega presnovo sin-izomera s formulo /^OR1

N

U

R^-C-CO-S-C

II kjer ima R^ zgoraj navedeni pomen,

RI j^e 5-členski, kisik ali žveplo vsebujoč, heterocikličen obroč, ki je lahko substituiran s amino, zaščitenim aminom, ali azido in

C ^Het predstavlja 5- ali 6-členski heterocikličen 'N obroč, i ahko vsebuje poleg atoma dušika se enega an ava naaaijnja neteroatoma na izmen kisika, dušika in žvepla in kateri je lahko substituiran ali sklenjen z benzenovim obročem, kateri je tudi lahko substituiran, s spojino s formulo

III v kateri imata R^ ^ζ·. zgoraj navedeni pomen,

Re, pa je vodik ali amino-zaščitna skupina, po potrebi odstranimo zaščito iz nastalega proizvoda ter po potrebi prevedemo nastali prdzvod, v katerem je Rp vodik, v njegovo sol ali obratno.

Postopek prikladno izvedemo v inertnem organskem topilu, kot kloriranemu ogljikovodiku, npr. metilendikloridu, ali etru, npr. etilacetatu, ali v zmesi takih topil z vodo. Reakcijska temperatura je prikladno od -40 do +60 °C, zlasti -15 do +25 °C, posebno 0 do 20 °C, reakcijski čas pa značilno lahko variira od 1/2 ure do 48 ur. Reagente s formulo II ali III lahko s pridom uporabimo v stehiometričnih količinah. Alternativno pa s pridom uporabimo prebitek do 25 % spojine s formulo II.

Kot smo navedli, je Rp vodik (kot tudi njihovih v izhodnem materialu s formulo m TV' V'. r« -- · 1

U £- -- - P — ± u-. V _ »J C -J ,j 5 - - J v. U.

soli) skupina karboksilne kisline II prikladno zaščitena. Primerne zaščitne skupine 00 dobro znane in ne vključujejo samo tistih, ki smo jih zgoraj navedli kot pomožne pomene za Rp, temveč tudi sililestrske zaščitne skupine, zlasti trimetilsililne zaščitne skupine, katere se da npr. uvesti s presnovo proste kisline z Ν,Ο-bis-trimetilsililacetamidom.

7-aminsko skupino izhodnega materiala s formulo III lahko tudi zaščitimo, kot smo omenili. Primerne zaščitne skupine so enako dobro znane in vključujejo npr. trimetilsililno skupino, katero lahko uvedemo npr. istočasno ito skupin

- 9 karboksilne kisline.

Kadar v želenem proizvodu vsebuje aminski substituent v heterocikličnem obroču, ima ustrezni izhodni material s formulo II lahko ta aminski substituent v prosti ali zaščiteni obliki. Kot smo obravnavali, na splošno zaščita ni potrebna. Če pa jo kljub temu želimo, jo lahko izvedemo na običajen način, pri čemer so primerne zaščitne skupine dobro znane.

Po reakciji spojin s formulo II in III lahko izvedemo sledeče stopnje odstranitve zaščite na običajen način Enako se da medsebojno pretvorbo proste kisline (R£ = H) in njenih soli doseči na dobro znan način.

nastale proizvede so da izolirati in očistiti oh uporabi običajnih tehnik*

Tako postopek v smislu izuma uporablja kot reaktivne derivate kislino s formule d heterociklične tioestre. Presenetljivo smo ugotovili, da se da te estre pripraviti in uporabiti s praktično popolno kontrolo geometrije C=N- sin-kon figuracije. Nadalje smo presenetljivo ugotovili, da v primeru, ko se v heterocikličnemu obroču teh estrov nahaja eminska skupina, estri r.Jreagirajo sami od sebe. Potemtakem zaščita te aminske skupine pri sledečem aciliranju ni bistvena (seveda pa ni izključena, če jo iz kakršnihkoli razlogov želimo).

Sin-izomeri s formulo II so nove spojine in njihova priprava je opisana v P . Narava -c Het ’ obroča v njih ni kritična, prednostne spojine pa so določene s faktorji, kot je lahkota priprave in dostopnost izhodnega materiala. Prednostno pa to pomeni 2-piridil, ali zlasti 2benztiazolil, lahko pa je tudi pirimidinil, triazolil ali tiazolil. Prednostne spojine s formulo II ustrezajo prednostnim končnim proizvodom, namreč sin-izomerom s formulo Ila in Ilb

Ila

Ilb kjer imata R. in ^cZ^iet ' zgoraj navedeni pomen.

Sin-izomeri s formulo I so, kot je navedeno, na splošno znani antibiotiki. Posebno so indicirani z uporabo kot antibakterijska sredstva, kot je razvidno iz in vitro testov razredčin, pri koncentraciji npr. 0,01 do 50 /ug/tnl, ter in vivo na miši pri dozah npr. od 0,1 do 100 mg/kg telesne teže živali, proti raznovrstnim sojem, kot Stapphylococcus aureus,

- 11 Streptococcus pvogenes, Streptococcus faecalis, E. coli,

Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flesneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhinurium, 'Salmonella enteritidis in Neuseria gonorrhoae.

Spojine so zato koristne kot bakterijsko učinkoviti antibiotiki. Za to uporabo bo doziranje seveda variiralo %

S? v odvisnosti od uporabljene spojine, načina dajanja in želene obdelave. Vendar pa na splošno dosežemo zadovoljive rezultate, kadar dajemo dnevno dozo 1 do 6 g, katero s pridom dajemo v porazdeljenih dozah od okoli 0,25 do okoli 5 g spojine, 2 do A-krat dnevno, ali v obliki z zakasnjenim sproščanjem.

Spojine, v katerih je R^ vodik, lahke uporabimo v obliki proste kisline ali v obliki njihovih fiziološko sprejemljivih soli, pri čemer imajo te selec oblike isti red učinkovitosti kot oblike proste kisline. Primerne solne kisline \ vključujejo soli z alkalijskimi in zemeljskoalkalijskimi koVinami, zlasti alkalijskimi kovinami, kot so oblike natrijeve soli. Spojinam lahko primešamo običajna, farmacevtsko .sprejemljiva razredčila in nosilce ter v danem primeru druga polnila in jih dajemo v talcih oblikah kot kapsule ali injekcijske pripravke.

Naslednji primeri, v katerih so vse temperature v stopinjah Celzija, pojasnjujejo r. ί-r ·

PRIMER 1

7-^ [2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-metoksimino jacet amido^-cefalosporanova kislina [CefotaximJ

2,72 g 7-nminocefalosporanove kisline suspendiramo v 5θ ml iaetilen-diklorida. Dodamo 3,5 mi N,O-bis-(trimetilsilil)acetamida ter zmes mešano pri sobni temperaturi, dokler ne dobimo bistre raztopino. Dodamo 3,5 S 2-benztiazoiil-tioestra 2-(2_aminotiazol—4-il)-2-sin-metoksiminoocetne kisline, nakar zmes mešano 15 ur pri sobni temperaturi. Raztopino nato ekstrahiramo z 2 g KHCCh ter 40 ml vode in faze ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo z zmesjo etilacetata/n-butanola (8/2) pri pH 2 ter pred ločbo faz nasitimo vodno fazo z (NH,.)^0/,. Organsko fazo 2-krat .izperemo s 100 ml raztopine natrijevega klorida in uparimo do suhega. Kristalni preostanek stresamo s 100 ml dietiletra, filtriramo in izperemo z etrom. Dobimo naslovni proizvod. Tal. 205° (razp.). Dobitek 4,2 g;

h teoret. na osnovi čistega sin-izouera.

PRIMER 2

7-ζ [2-(2-aminotiazo1-4- il)-2-sin-netoksimino.1acetamido^-cefalosporanova kislina LCefotaxim]

2,72 g 7-arhnocefaiosporancve kisline suspendiramo v 40 ml metilendikiorida in pc kapljicah dodamo 2,75 ml N,0- 13 bis-(trimetilsilil)acetamida. Zmes mešamo, dokler ne dobimo bistre raztopine. Dodamo 2,9 g 2-piridil-tioestra 2-(2-ami~ notiazol-4-il)-2-sin-metaminoocetne kisline, zmes ohladimo na 10° in mešamo pri tej temperaturi 24 ur. Dodamo 2 g KHCO^ v 40 ml vode in zmes mešamo 50 minut, nakar vodno fazo ločimo. Slojimo jo z zmesjo n-butanola/etilacetata ter pH zmesi uravnamo na 2. Organsko fazo uparimo v vakuumu in ostanek pomešamo z etrom. Oborjeno kristalno naslovno spojino odfiltriramo, izperemo z etrom in sušimo. Tal. 205° (ob razpadu). Dobitek 4,1 g 90 % teoret. na osnovi čistega sin-izomera.

PRIMER 5

7-/ [2-(2-anir±otiazol-^z!—ii)j? L(2,5-dihidro-6-hidroksi-2 tio]metil\-5-cef em-4—karbol

2-sir-metoksimino j ace tamido^-5-meti1-5-okso-s,s-triazin-^-il)silna kislina (Ceftrianon)

5,71 S 7-ujiao->-(2,5-dihidro-2-::ietii-6-hidroksi-5-okso-a,s-triazin-5-il) tiometii-5-cef em-^z:— karboksilne kisline suspendiramo v 5° ml suhega metilenklorida v atmosferi inertnega plina. Dodamo 8 ml N,O-bis-(trimetilsilii)acetamida ob mešanju, nakar zmes mešamo 50 minut, ko se tvori bistra raztopina, katero nato ohladimo na +15 °C. Dato dodamo 4 g 2-benztiazolil-tioestra 2-(2-aminotiazol—^—i^^-sin-metoksimino-ocetne kisline in zmes mešamo 5 ur pri 15 do 20 °C, nakar se tvori bistra raztopina. Zmes nato ohladimo na 0° in izlijemo raztopino 5 ml metanola v 120 ml acetonitrila, predhodno ohlajeni na 0°. Iz nastale, prvotno bistre raztopine, se ob nadaljnjem mešanju pri 0 do 5° izoblikuje lahna oborina in le-to odfiltriramo in izperemo z acetonitrilom. Po sušenju v vakuumu pri 5θ °C dobimo 4,7 S (85 h) pretežno čiste naslovne spojine v obliki proste kisline, tal. > 120 °C (razp.).

f

W PRIMER 4

7-^ C2-aminoti azol-4-il) -2-sin-me toksimino ] -ace t amido ^-5-(1-. metil-1H~tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karboksilns. kislina ESCE 1565]

Ha analogen način, kot smo navedli pri kateremkoli izmed primerov 1 do 5, ob uporabi ustrezala izhodnih materialov in približno ekvivalentnih količin , dobimo naslovno spojino.

Navedba o najboljši,prijaviteljici znani izvedbi za gospodarsko izkoriščanje izuma

7-^ [2-(2-aminotiazol-4- il)-2~sin-ne t oksimir· o] acetamido^-cef alosporanova kislina [CefotamimJ

2,72 g /“SEU-ftocefalosporanove kisline suspendiramo v 50 ml metilen-diklorida. Dodamo 3,5 mi n,O-dis-(trimetilsilil)acetamida ter zmes nesemo pri sodni temperaturi, dokler ne dodimo bistre raztopine. Dodamo 5,5 S 2-denztiazolil-tioestra 2-(2-aminotiazol 4-il)-2-sin-metoksiminoocetne kisline, nakar zmes mešamo 15 ur pri sodni -temperaturi. Raztopino nato ekstrahiramo z 2 g KHCO- ter 40 ml vode in laze ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo z zmesjo etilacetata/n-butanola (8/2) pri pH 2 ter pred ločdo faz nasitimo vodno fazo z (NH^^SO^. Organsko fazo 2-krat.izperemo s 100 ml raztopine natrijevega klorida in uparimo do suhega. Kristalni preostanek stresamo s 100 ml dietiletra, filtriramo in izperemo z etrom. Dodimo naslovni proizvod. Tal. 20p° (razp.). Dobitek 4,2 g;

% teoret. na osnovi čistega sin-izomera.

Claims (1)

1. PATENTNI ZAHTEVEK

   Postopek za pripravo sin-izomerov cefalosporinskih antibiotikov s formulo I

   OR / ¹ N v kateri je

   R.j vodik, C.j jj-alkil, fen-C^ ^-alkil, karbiC^ ₂)^alkoksi(C.j ^)alkil, C? ^-alkanoil, ^-alkoksikarbonil ali karboksi-C^ ^alkil,

   R₂ vodik, pivaloiloksimetil ali karboksi-zaščitna skupina, kot so acetoksimetil, 1-acetoksietil, 1-etoksikarboniloksietil,

   5-indanoil, heksanoilmetil, karbetoksimetoksimetil, 3-karbetoksi-1-acetonil,

   R^ 5-členski, kisik ali žveplo vsebujoč, heterocikličen obroč, kot so furil, tienil, tiazolil, tiadiazolil, oksazolil ali oksadiazolil,

   R^ je vodik, acetoksil, karbamoiloksil -S-Y, kjer je Y heterocikličen obroč, kot so tiadiazolil, diazolil, triazolil, tetra zolil, tiadiazolil, tiatriazolil, oksazolil, oksadiazolil, triazolilpiridil, purinil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil ali triazinil, ter njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, označen s tem, da presnovimo sin-izomer s formulo II .OR

   II \

   Rl-C-CO-S-C Het i ³ Z ' kjer ima

   R^ zgoraj navedeni pomen,

   Rg je 5-členski, kisik ali žveplo vsebujoč, heterocikličen obroč, ki je lahko substituiran z amino, zaščitenim amino ali azido in

   -C Het i predstavlja 5- ali 6-členski heterocikličen obroč, / ki lahko vsebuje poleg atoma dušika še enega ali dva nadaljnja heteroatoma, izbrana izmed kisika, dušika in žvepla, v kateri je lahko substituiran ali sklenjen z benzenovim obročem, kateri je tudi lahko substituiran, kot 2-piridil ali 2-benztiazolil, s spojino s formulo III

   III

   COOR^ v kateri imata R^ in zgoraj navedeni pomen in

   Rg pomeni vodik ali amino-zaščitno skupino, v inertnem organskem topilu kot metilendikloridu in pri temperaturi -40° do +60°C, po potrebi odstranimo zaščito iz nastalega proizvoda «ter po potrebi pretvorimo nastali proizvod, v katerem je R₂ vodik, v njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol ali obratno.