SI21783A - Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba - Google Patents
Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba Download PDFInfo
- Publication number
- SI21783A SI21783A SI200400144A SI200400144A SI21783A SI 21783 A SI21783 A SI 21783A SI 200400144 A SI200400144 A SI 200400144A SI 200400144 A SI200400144 A SI 200400144A SI 21783 A SI21783 A SI 21783A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- common
- coenzyme
- coq10
- cyclodextrin
- cdq10
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Bistvo izuma je inkluzijski kompleks koencima Q10 z beta-ciklodekstrinom, ki ga na presenetljiv nacin pripravimo tako, da beta-ciklodekstrin raztopimo v vodi pri temperaturi visji od sobne, prednostno med 55 stopinj Celzija in temperaturo vrelisca, dodamo koencim Q10 v trdni obliki ali raztopljen v primernem topilu, prednostno v trdni obliki, ter mesamo najprej pri povisani temperaturi, nato pa pri sobni temperaturi ali temperaturi pod sobno temperaturo. S tvorbo tega kompleksa se bistveno poveca vodotopnost koencima Q10, s tem pa se izboljsajo njegove disolucijske lastnosti, biorazpolozljivost in ucinkovitost v preventivi in terapiji. Tako izum na enostaven in izviren nacin resuje problem slabe vodotopnosti koencima Q10, zaradi katere je otezena priprava ucinkovitih pripravkov s tem koencimom na nelipofilni osnovi, prav tako pa tudi dodajanje razlicnim izdelkom, zlasti prehrambenim, farmacevtskim in kozmeticnim. Izum se zato nanasa na naveden inkluzijski kompleks, postopek priprave tega kompleksa in njegovo uporabo kot dodatka farmacevtskim, kozmeticnim in prehrambenim izdelkom.
Description
NOVA VODOTOPNA OBLIKA KOENCIMA Q10 V OBLIKI INKLUZIJSKEGA KOMPLEKSA Z β-CIKLODEKSTRINOM, POSTOPEK NJEGOVE PRIPRAVE IN NJEGOVA UPORABA
Predmet izuma je nova vodotopna oblika koencima Q10, postopek njegove priprave in njegova uporaba. Koencim Q10 po izumu je v obliki inkluzijskega kompleksa z βciklodekstrinom.
Izum se nanaša na inkluzijski kompleks koencima Q10 z β-ciklodekstrinom. Izum se nanaša tudi na postopke priprave tega kompleksa in uporabo v obliki samostojnih pripravkov ali kot dodatkov farmacevtskim, kozmetičnim in prehrambenim izdelkom.
V nadaljevanju bodo uporabljene naslednje enakopomenke:
- za koencim Q10: CoQ10,
- za inkluzijski kompleks koencima Q10 z β-ciklodekstrinom: CDQ10.
Koencim Q10 (CoQ10) je lipofilna v vodi netopna substanca, nujno potrebna za delovanje človeškega organizma, saj sodeluje kot koencim v številnih metabolnih procesih. Človek zagotavlja zadostne količine CoQ10 v organizmu s sintezo in prehrano. Vnos eksogenega CoQ10 oz. drugih koencimov Q (CoQ) v človeški organizem vpliva tudi na sintezo endogenega CoQ10. Še zlasti je vnos zadostnih količin eksogenega CoQ10 oz. drugih koencimov Q nujen v starejših letih, ko sinteza endogenega CoQ10 peša in je potrebno primanjkljaj nadomestiti s hrano oz. z dodatki v obliki različnih pripravkov. Ker pri različnih postopkih predelave hrane pogosto pride do bistvenega zmanjšanja količine CoQ v njej, je nadomeščanje primanjkljaja v obliki dodatkov toliko pomembnejše, pomembno pa bi bilo CoQ, zlasti CoQ10 tudi dodajati v nekatera ključna živila. Vendar pa je prav zaradi lipofilnega značaja oz. netopnosti CoQ, zlasti CoQ10 v vodi oblikovanje primernih pripravkov težavno in zato obstaja stalna potreba po pripravi vodotopne oblike ubikinona z boljšo biorazpoložljivostjo, ki bi omogočala izdelavo pripravkov z izboljšanimi biofarmacevtskimi oz. prehranskimi lastnostmi CoQ10 in ki bi omogočala tudi dodajanje v živila in druge izdelke.
Komercialno dostopni pripravki vsebujejo CoQ10 bodisi v obliki oljnih suspenzij, npr. v mehkih želatinskih kapsulah, bodisi v praškastih oblikah z različnimi polnili, npr. v trdih kapsulah.
V pripravkih na oljni osnovi je CoQ10 zaradi svojih lipofilnih lastnosti delno solubiliziran, tako da se po zaužitju hitreje absorbira in doseže razmeroma visoke krvne koncentracije, vendar pa številni avtorji ugotavljajo, da se nato iz organizma z urinom tudi hitro izloči. Tako so fiziološki učinki slabši od pričakovanih.
Po drugi strani pa bi se naj v vodnih medijih raztopljeni CoQ10 zelo hitro absorbiral v celice, kot so npr. mišične, in se zato mnogo počasneje izločal iz organizma in bi torej dalj časa učinkoval. Vendar pa je topnost CoQ10 v vodi praktično zanemarljiva, zato je tudi njegova biorazpoložljivost zelo slaba. Zato je potrebno za učinkovito uporabo CoQ10 kot dodatka prehrani oz. v samostojnih oblikah razviti obliko, ki bo omogočala boljšo vodotopnost in s tem boljšo biorazpoložljivost in učinkovitost. Raziskave namreč kažejo neposredno povezanost hitrosti raztapljanja (disolucije) in biorazpoložljivost! CoQ10. Vodotopnost je še posebej pomembna pri lokalnih aplikacijah, npr. v ustni votlini, na koži oz. mišicah ipd.
Zato številni avtorji poskušajo na različne načine izboljšati vodotopnost CoQ10, da bi s tem povečali njegovo biorazpoložljivost in učinkovitost.
Japonska firma BioTakenaka Pharm. je razvila posebno tehnologijo za izboljšanje topnosti CoQ10, znano pod imenom Bio-Coenzyme Q10 purum. Tehnologija temelji na kombinaciji z encimom in omogoča dobro topnost ter bistveno povečano biorazpoložljivost. Preparate na tej osnovi trži Kampoyaki Research SDN BHD (Malezija) v obliki gela, tablet in kapsul. Tehnologija pa je zaradi kombinacije z encimom razmeroma zahtevna, draga in občutljiva.
Iz članka A. Lutka, J. Pawlaczyk, Acta Poloniae Pharm. - Drug Res. 1995, 52, pp 379-386 so znani tudi poskusi izboljšanja vodotopnosti CoQ10 z vključitvijo v različne ciklodekstrine. Iz članka J. Szejtli, J. Materials Chem. 1997, 7, pp 575-587 je namreč znano, da se s pripravo kompleksov lipofilnih snovi s ciklodekstrini poveča njihova topnost v vodi. Avtorji so poskušali pripraviti inkluzijske komplekse CoQ10 z α-ciklodekstrinom, βciklodekstrinom, metil^-ciklodekstrinom (0,97 in 1,8), hidroksipropil ciklodekstrinom in γciklodekstrinom. Kot kaže, so uspeli pripraviti kompleks med CoQ10 in γ-ciklodekstrinom, verjetno pa tudi s substituiranimi β-ciklodekstrini, medtem ko z α-ciklodekstrinom kompleks ni nastal. Prav tako niso uspeli pripraviti kompleksa z β-ciklodekstrinom, ki je zaradi nizke cene, lastnostni in raziskanosti s stališča varnosti za človeka sicer komercialno najprimernejši. Sam β-ciklodekstrin se namreč razen v ZDA že dolgo uporablja v prehrani. Tako se na Japonskem brez omejitev uporablja že od I. 1983, uporaba pa je odobrena tudi v mnogih evropskih državah. Nedavno sta Food and Agriculture Organization in World Health Organization (WH0) skupaj priporočili maksimalni dnevni odmerek za človeka 5 mg β-ciklodekstrina na kg telesne teže človeka - članek Z. H. Qi, C. T. Sikorski, Pharm. Techol. Europe 1002, 13 (11), pp 17-27. Avtorji tako kljub uporabi razmeroma zahtevne opreme niso dosegli cilja pripraviti vodotopno obliko CoQ10 s cenenim in fiziološko sprejemljivim β-ciklodekstrinom.
Problem, ki doslej ni bil ustrezno rešen, je primerna vodotopna oblika koencimov Q, zlasti CoQ10, posebej ne takšna, ki bi jo bilo mogoče enostavno pripraviti na ekonomičen način. Zato kljub številnim raziskavam in rezultatom v zvezi z uporabo CoQ10 doslej ni znana njegova uporaba kot dodatka prehrambenim izdelkom ter kozmetičnim in farmacevtskim pripravkom na nelipofilni osnovi, niti niso znani pripravki CoQ10, ki bi jih lahko dodajali tovrstnim izdelkom na način, da bi dosegali primerne koncentracije CoQ10 v njih.
Naloga in cilj izuma je vodotopna oblika koencima Q10 z β-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba v obliki samostojnih pripravkov ali kot dodatkov farmacevtskim, kozmetičnim in prehrambenim izdelkom.
Po izumu je naloga rešena z vodotopno obliko inkluzijskega kompleksa CoQ10 z βciklodekstrinom (CDQ10), postopkom njegove priprave in njegova uporaba po neodvisnih patentnih zahtevkih.
Slike prikazujejo:
Slika 1: IR spekter CDQ10 in fizikalne mešanice β-ciklodekstrina in CoQ10,
Slika 2: DSC krivulja β-ciklodekstrina,
Slika 3: DSC krivulja CoQ10,
Slika 4: DSC fizikalne mešanice β-ciklodekstrina in CoQ10 ter CDQ10,
Slika 5: Praškovna rentgenska difraktograma CDQ10 in fizikalne mešanice βciklodekstrina in CoQ10,
Kompleksi so pripravljeni na presenetljiv in izviren način tako, da so na osnovi lastnosti βciklodekstrina in CoQ10 izbrani pogoji, pri katerih je nastanek inkluzijskega kompleksa CDQ10 mogoč. Bistvo postopka priprave CDQ10 je, da β-ciklodekstrin raztopimo v vodi pri povišani temperaturi, t.j. temperaturi višji od sobne temperature, prednostno pri temperaturi med 55°C in temperaturo vrelišča, nato pa med intenzivnim mešanjem dodamo CoQ10 v trdni obliki ali raztopljen v minimalni količini primernega topila, v katerem se CoQ10 raztaplja, se meša z vodo in je fiziološko sprejemljivo, kot je etanol, aceton ipd. Inkluzijski kompleks se tvori tako, da se molekula CoQ10 oz. njeni deli, inkludirajo v eno ali več molekul β-ciklodekstrina, in sicer se zaradi strukture, posebno pa zaradi dolžine molekule CoQ10 le-ta vključi v 1 do 10 molekul β-ciklodekstrina. Zato z razmerjem med CoQ10 in β-ciklodekstrinom vplivamo na delež in stopnjo kompleksacije CoQ10. Delno izboljšanje topnosti CoQ10 oz. njegove biorazpoložljivosti dosežemo že s subekvimolarnimi količinami β-ciklodekstrina glede na CoQ10 (npr. v razmerju 1:10), delež kompleksiranega CoQ10 in stopnja kompleksacije (t.j. razmerje med CoQ10 in βciklodekstrinom v inkluzijskem kompleksu), pa se povečuje z večanjem razmerja v prid βciklodekstrina. Zato uporabimo poljubno razmerje med β-ciklodekstrinom in CoQ10 od 1:10 do 10:1, prednostno 1:5 do 5:1, prednostno v razmerju okoli 1:1, pri katerem so doseženi optimialni učinki glede lastnosti inkluzijskega kompleksa in stroškov sinteze.
Prednostno dodamo CoQ10 v trdni obliki in uporabimo 10-20% molarni prebitek βciklodekstrina glede na CoQ10. Intenzivno mešamo, dokler CoQ10 ne izgine oz. dokler se ne začne izobarjati inkluzijski kompleks CDQ10. Reakcijsko zmes ohladimo in CDQ10 izoliramo z dekantiranjem, filtriranjem ali odparevanjem vode. Po potrebi ga posušimo, uporabimo pa lahko tudi raztopljen oz. nesušen kompleks CDQ10, saj postopek priprave poteka v vodnem mediju, tako da dobljena zmes ne vsebuje zdravju škodljivih topil. Nastanek CDQ10 je praktično kvantitativen, CoQ10 pa se v obliki dobljenega CDQ10 v vodnih medijih bistveno boljše raztaplja, tako da presega topnost, potrebno za vnos dnevnega odmerka CoQ10 za odraslega človeka v obliki samostojnih pripravkov, ali v obliki primesi prehrambenim in drugim izdelkom.
Zato se izum nanaša tudi na pripravke, ki vsebujejo kompleks CDQ10, in njegovo uporabo kot dodatek k prehrani oz. samostojno v prehrambene, preventivne, terapevtske, kozmetične in druge namene.
Izboljšane lastnosti CoQ10 v obliki CDQ10 omogočajo tehnično enostavno in komercialno primerno pripravo pripravkov, ki ne temeljijo na lipidnih podlagah, temveč izkazujejo primerno disolucijo oz. raztapljanje v vodnih medijih, s čimer se izboljša absorpcija v tkiva in povečajo fiziološki učinki. Poleg tega je zato tudi mogoča njihova širša uporabnost za različne namene oz. za različne načine uporabe, kot so npr. oralna, bukalna in topična. Pripravki so lahko trdni, poltrdni, ali tekoči, npr. v obliki kapsul, tablet, praškov, sirupov, raztopin, gelov, kapljic, krem ali drugih oblikah oz. dostavnih sistemih. Uporabljajo se za doseganje različnih sistemskih in lokalnih učinkov, med drugim v preventivi in terapiji kardiovaskularnih bolezni, zvišanega holesterola, diabetesa, raka, imunskih bolezni, distrofije mišic, bolezni ustne votline, zlasti dlesni ipd.
Tako je zlahka mogoče pripraviti vodno raztopino za spiranje dlesni, ki ji lahko dodamo še druge sestavine za povečanje sprejemljivosti za uporabnika. Prav tako lahko CDQ10 dodamo v zobne kreme, kar ugodno vpliva na jačanje dlesni. Podobno velja za različne kreme in tekočine za zunanjo uporabo.
Poleg tega se izum nanaša tudi na uporabo kompleksa CDQ10 kot sestavine prehrambenih izdelkov tako, da izoliranega ali neizoliranega primešamo v živila oz. prehrambene izdelke, kot so mleko, jogurti, skuta, sir, maslo in drugi mlečni izdelki, marmelade in džemi, sadni in zelenjavni sokovi in nektarji ter različne pijače, kompoti, kaše, žitni izdelki, čokoladni izdelki, čaji, izdelki iz medu, mesni izdelki in podobno. Inkluzijske komplekse po izumu, zlasti kot npr. CDQ10 lahko vmešamo v te izdelke v eni od faz tehnološkega postopka priprave izdelka, v primeru tekočih, poltrdnih in poltekočih izdelkov pa tudi, ko je izdelek že v končni obliki. Možnost dodajanja npr. CDQ10 ob koncu procesa predstavlja dodatno prednost, saj omogoča enostavno organizacijo in usmerjanje proizvodnje v osnovni izdelek, ali izdelek z dodatkom CDQ10 ali oboje. Poleg tega pa je mogoče npr. CDQ10 dodajati v prehrambene in druge izdelke tudi na mestu uporabe oz. tik pred uporabo tako, da dodamo kompleks v tak izdelek v primerni obliki za uporabo, npr. v obliki raztopine, sirupa, kapljic, praška, kapsul ipd.
Tako je mogoče na primer v mleko ali jogurt primešati zadostno količino CDQ10, da odrasel človek v enem obroku zaužije dnevni ali celo večkratni dnevni odmerek CoQ10. Topnost CoQ10 v obliki CDQ10 je npr. v mleku pri sobni temperaturi namreč kar ca 60krat večja kot topnost samega CoQ10, in sicer se pri sobni temperaturi raztopi kar ca 8,5 mg CoQ10 v obliki CDQ10 v 1 g mleka. S tem lahko povečamo vsebnost CoQ10 v mleku ali jogurtih tudi za 5000 krat in več, saj vsebuje npr. naravno mleko ca 1,7.10-3 mg CoQ10/g mleka, mnoge vrste mleka in mlečnih izdelkov pa še mnogo manj, celo pod mejo detekcije z običajnimi metodami. Zato je možnost dodajanja CoQ10 toliko bolj pomembna. Jogurt ali mleko z dodatkom CDQ10 pripravimo prednostno tako, da jima med mešanjem dodamo željeno količino CDQ10, npr. od 30-150 mg CoQ10 v obliki kompleksa v primerni obliki. Prednostno dodamo nesušen kompleks ali v obliki reakcijske zmesi, prednostno v obliki reakcijske zmesi v primerni obliki, kot je npr. raztopina, sirup, kapljice ipd. Nato mleko oz. jogurt z dodanim CDQ10 zaužijemo, če postopek poteka v proizvodnji, pa ga ustrezno embaliramo.
Podobno lahko dodajamo CDQ10 npr. v pomarančni, jagodni, breskov in druge sokove, nektarje in pijače v poljubnih količinah, ki jih omogoča topnost CDQ10, prednostno v količinah običajnih dnevnih odmerkov do 150 mg CoQ10 v obliki CDQ10, in sicer tako, da kompleks CDQ10 med mešanjem pri običajni temperaturi uporabe raztopimo v soku, nektarju ali pijači pred zaužitjem ali pred embaliranjem. Kot dodatek uporabimo izoliran, sušen ali nesušen kompleks, ali pa neizoliran kompleks; prednostno uporabimo nesušen oz. neizoliran kompleks.
Na analogni način dodajamo CDQ10 v poltrdne izdelke. Tako vmešamo CDQ10 pred uporabo ali pred embaliranjem v zobno kremo, jetrno pašteto, med, marmelado, džem ipd. tako, da med mešanjem dodamo željeno količino izoliranega, sušenega ali nesušenega, ali neizoliranega CDQ10 v primerni obliki.
Izum se nanaša tudi na uporabo kompleksa CDQ10 in izdelkov z njim v zvezi s funkcijami človekovega organizma, ki so povezane s koencimom Q10.
Izum pojasnjujejo, vendar ne omejujejo izvedbeni primeri.
Uporabljen je bil β-ciklodekstrin Roquette, Francija in CoQ10 Vivati Pharma GmbH, !
Nemčija.
PRIMER 1 - Priprava kompleksa CDQ10
a) Postopek priprave β-ciklodekstrin (1,575 g, 1,39 mmol) smo raztopili v 13 mL destilirane vode pri 70 °C. Raztopljenemu β-ciklodekstrinu smo dodali 1,00 g (1,16 mmol) CoQ10 in zmes mešali 20 minut pri 70 °C. Po ca 1 minuti mešanja se je začel obarjati kompleks CDQ10, količina oborine pa se je povečevala ca 20 min. Reakcijsko zmes smo mešali še ca 10 ur pri 60-70 °C in nekaj ur pri sobni temperaturi, dokler ni nastala homogena pasta. Dobljeno zmes smo centrifugirali, ločili fazi, suspenzijo sprali z malo vode in posušili pri 30-35 °C pod znižanim tlakom. Dobili smo 1,9 g kompleksa DCQ10 v obliki rumeno-oranžnega prahu z razkrojem pri temperaturi nad 273 °C. Produkt smo identificirali z IR spektroskopijo, termično analizo (DSC) in rentgensko praškovno analizo.
b) IR spektroskopija
Primerjava IR spektrov po sliki 1 in tabeli 1, kjer so prikazana valovna števila trakov, ki so različni v obeh spektrih, kaže na razlike med fizikalno zmesjo β-ciklodekstrina in CoQ10 ter inkluzijskega kompleksa CDQ10. Spektri so bili posneti s FT-IR spektrometrom SPECTRUM 1000 (Perkin-Elmer).
Tabela T. Primerjava valovnih števil izbranih trakov v IR spektru CDQ10 ter fizikalne zmesi β-ciklodekstrina in CoQ10 in razlika med posameznimi trakovi.
Trakovi za CDQ10 [cm·1] | Trakovi za fizikalno mešanico [cm'1] | Zamik [cm'1] |
3390,46 | 3418,53 | 28,07 |
/ | 2944,11 | |
2916,44 | 2913,28 | 2,16 |
1448,43 | 1446,53 | 1,9 |
/ | 1348,25 | |
1334,00 | 1336,56 | 2,56 |
1289,78 | 1287,60 | 2,18 |
1230,76 | 1227,97 | 2,79 |
1057,34 | / | |
1028,35 | 1026,07 | 2,28 |
1001,39 | 995,80 | 5,59 |
942,65 | 945,45 | 2,80 |
861,53 | / | |
/ | 780,41 | |
703,52 | 707,40 | 3,88 |
598,60 | 601,37 | 2,77 |
575,05 | 579,42 | 4,37 |
444,75 | / | |
/ | 425,17 | |
411,33 | / |
c) Termična analiza (DSC)
Slike 2, 3 in 4 prikazujejo DSC krivulje β-ciklodekstrina, CoQ10, fizikalne zmesi obeh in kompleksa CDQ10. Krivulje so bile dobljene na sistemu za termično analizo SDT 2960 (TA Instruments Inc.). Značilne so razlike v premikih vrhov oz. obliki krivulje, zlasti okoli 50 in 330 °Cter med 100 in 150 °C.
d) rentgenska praškovna analiza
Razlike v difraktogram ih kompleksa CDQ10 in fizikalne zmesi CoQ10 in β-ciklodekstrina po sliki 5 oz. razlike v kotih, mrežnih razdaljah in intenzitetah vrhov CoQ10, βciklodekstrina, njune ekvimolarne fizikalne zmesi ter CDQ10, ki so prikazane v tabelah od 2 do 5 potrjujejo nastanek inkluzijskega kompleksa CDQ10.
Tabela 2: Koti, razdalje in intenzitete v rentgenskem praškovnem difraktogramu β ciklodekstrina.
Vpadni kot | D | Intenziteta | Intenziteta I % | Vpadni kot | D | Intenziteta | Intenziteta % |
2Θ [°] | [Α] | [Cps] | [%] | 2Θ [°] | [Α] | [Cps] | [%] |
4,478 | 19,717 | 1518 | 37,2 | 22,716 | 3,911 | 1076 | 26,4 |
6,232 | 14,170 | 414 | 10,1 | 23,440 | 3,792 | 364 | 8,9 |
8,993 | 9,826 | 1528 | 37,4 | 23,723 | 3,747 | 318 | 7,8 |
9,731 | 9,081 | 92 | 2,3 | 24,299 | 3,660 | 446 | 10,9 |
10,664 | 8,289 | 447 | 11,0 | 25,048 | 3,552 | 539 | 13,2 |
11,622 | 7,608 | 488 | 12,0 | 25,280 | 3,520 | 493 | 12,1 |
12,480 | 7,087 | 918 | 22,5 | 25,679 | 3,466 | 491 | 12,0 |
12,682 | 6,974 | 1098 | 26,9 | 26,657 | 3,341 | 679 | 16,6 |
13,540 | 6,534 | 285 | 7,0 | 27,064 | 3,292 | 869 | 21,3 |
14,756 | 5,998 | 967 | 23,7 | 27,600 | 3,229 | 318 | 7,8 |
15,376 | 5,758 | 420 | 10,3 | 28,576 | 3,121 | 336 | 8,2 |
16,072 | 5,510 | 258 | 6,3 | 29,500 | 3,025 | 336 | 8,2 |
16,909 | 5,239 | 450 | 11,0 | 30,222 | 2,955 | 365 | 8,9 |
17,111 | 5,178 | 790 | 19,4 | 30,848 | 2,896 | 320 | 7,8 |
17,675 | 5,014 | 1115 | 27,3 | 31,047 | 2,878 | 389 | 9,5 |
17,960 | 4,935 | 651 | 15,9 | 32,026 | 2,792 | 773 | 18,9 |
18,830 | 4,709 | 4082 | 100,0 | 32,858 | 2,723 | 352 | 8,6 |
19,572 | 4,532 | 716 | 17,5 | 34,066 | 2,630 | 382 | 9,4 |
20,729 | 4,281 | 879 | 21,5 | 34,560 | 2,593 | 560 | 1.3,7 |
20,911 | 4,245 | 800 | 19,6 | 34,833 | 2,573 | 845 | 20,7 |
21,227 | 4,182 | 612 | 15,0 | 35,329 | 2,538 | 478 | 11,7 |
21,520 | 4,126 | 347 | 8,5 | 35,801 | 2,506 | 383 | 9,4 |
22,064 | 4,025 | 177 | 4,3 | 36,637 | 2,451 | 457 | 11,2 |
Tabela 3: Koti, razdalje in intenzitete v rentgenskem praškovnem difraktogramu CoQ10
Vpadni kot 2θ [°] | D [Α] | Intenziteta [Cps] | Intenziteta % [%] | Vpadni kot 2θ [°] | D [Α] | Intenziteta [Cps] | Intenziteta % [%] |
3,123 | 28,269 | 426 | 8,7 | 20,376 | 4,355 | 708 | 14,5 |
4,655 | 18,967 | 366 | 7,5 | 21,027 | 4,221 | 237 | 4,9 |
6,204 | 14,234 | 174 | 3,6 | 21,824 | 4,069 | 329 | 6,8 |
7,735 | 11,420 | 35 | 0,7 | 22,868 | 3,886 | 3600 | 73,9 |
9,152 | 9,654 | 58 | 1,2 | 23,369 | 3,803 | 651 | 13,4 |
10,893 | 8,116 | 130 | 2,7 | 24,652 | 3,608 | 578 | 11,9 |
11,361 | 7,782 | 416 | 8,5 | 25,714 | 3,462 | 253 | 5,2 |
11,729 | 7,539 | 224 | 4,6 | 26,949 | 3,306 | 243 | 5,0 |
12,210 | 7,243 | 129 | 2,6 | 27,322 | 3,261 | 633 | 13,0 |
12,444 | 7,107 | 166 | 3,4 | 28,584 | 3,120 | 602 | 12,4 |
12,902 | 6,856 | 77 | 1,6 | 29,694 | 3,006 | 593 | 12,2 |
13,840 | 6,393 | 152 | 3,1 | 30,401 | 2,938 | 555 | 11,4 |
14,003 | 6,319 | 213 | 4,4 | 30,849 | 2,896 | 327 | 6,7 |
14,431 | 6,133 | 173 | 3,6 | 31,353 | 2,851 | 237 | 4,9 |
14,725 | 6,011 | 241 | 4,9 | 32,286 | 2,770 | 462 | 9,5 |
15,599 | 5,676 | 262 | 5,4 | 32,756 | 2,732 | 235 | 4,8 |
17,144 | 5,168 | 334 | 6,9 | 33,080 | 2,706 | 304 | 6,2 |
18,176 | 4,877 | 280 | 5,7 | 33,680 | 2,659 | 193 | 4,0 |
18,698 | 4,742 | 4872 | 100,0 | 34,511 | 2,597 | 192 | 3,9 |
19,046 | 4,656 | 1890 | 38,8 | 35,844 | 2,503 | 189 | 3,9 |
Tabela 4: Koti, razdalje in intenzitete v rentgenskem praškovnem difraktogramu fizikalne mešanice β-ciklodekstrina in CoQ10.
Vpadni kot 2Θ [°] | D [Α] | Intenziteta [Cps] | Intenziteta % [%] | Vpadni kot 2Θ [°j | D [Α] | Intenziteta [Cps] | Intenziteta % [%] |
3,045 | 28,992 | 83 | 3,5 | 21,956 | 4,045 | 191 | 8,0 |
4,463 | 19,782 | 351 | 14,7 | 22,860 | 3,887 | 1635 | 68,7 |
6,167 | 14,321 | 159 | 6,7 | 23,382 | 3,801 | 402 | 16,9 |
8,928 | 9,896 | 331 | 13,9 | 23,641 | 3,760 | 310 | 13,0 |
9,712 | 9,100 | 92 | 3,9 | 24,254 | 3,667 | 302 | 12,7 |
10,624 | 8,320 | 360 | 15,1 | 24,666 | 3,606 | 324 | 13,6 |
11,382 | 7,768 | 186 | 7,8 | 25,210 | 3,530 | 349 | 14,7 |
11,608 | 7,617 | 337 | 14,2 | 25,564 | 3,482 | 304 | 12,8 |
12,430 | 7,115 | 728 | 30,6 | 26,620 | 3,346 | 355 | 14,9 |
13,510 | 6,549 | 122 | 5,1 | 27,055 | 3,293 | 507 | 21,3 |
13,973 | 6,333 | 96 | 4,0 | 28,535 | 3,126 | 441 | 18,5 |
14,671 | 6,033 | 489 | 20,5 | 29,608 | 3,015 | 320 | 13,4 |
15,324 | 5,777 | 318 | 13,4 | 30,299 | 2,947 | 331 | 13,9 |
16,013 | 5,530 | 177 | 7,4 | 31,000 | 2,882 | 318 | 13,4 |
17,074 | 5,189 | 576 | 24,2 | 31,942 | 2,799 | 342 | 14,4 |
17,629 | 5,027 | 432 | 18,2 | 32,235 | 2,775 | 358 | 15,0 |
17,840 | 4,968 | 343 | 14,4 | 32,726 | 2,734 | 256 | 10,8 |
18,718 | 4,737 | 2380 | 100,0 | 33,040 | 2,709 | 204 | 8,6 |
19,080 | 4,648 | 782 | 32,9 | 33,925 | 2,640 | 276 | 11,6 |
19,550 | 4,537 | 572 | 24,0 | 34,748 | 2,580 | 408 | 17,1 |
20,365 | 4,357 | 329 | 13,8 | 35,087 | 2,555 | 337 | 14,2 |
20,756 | 4,276 | 488 | 20,5 | 35,905 | 2,499 | 261 | 11,0 |
21,463 | 4,137 | 341 | 14,3 |
Tabela 5: Koti, razdalje in intenzitete v rentgenskem praškovnem difraktogramu inkluzijskega kompleksa CDQ10 med CoQ10 in β-ciklodekstrinom.
Vpadni kot 2θ [°] | D [Α] | Intenziteta [Cpsj | Intenziteta % [%] | Vpadni kot 2θ [°j | D [Α] | Intenziteta [Cps] | Intenziteta % [%] |
2,88 | 30,652 | 24 | 1,3 | 15,610 | 5,672 | 427 | 24,0 |
4,313 | 20,470 | 22 | 1,2 | 17,688 | 5,010 | 625 | 35,1 |
4,702 | 18,779 | 41 | 2,3 | 18,773 | 4,723 | 1781 | 100,0 |
5,076 | 17,395 | 28 | 1,6 | 20,798 | 4,267 | 361 | 20,3 |
5,68 | 15,546 | 57 | 3,2 | 21,325 | 4,163 | 330 | 18,5 |
5,917 | 14,925 | 89 | 5,0 | 22,892 | 3,882 | 1089 | 61,1 |
6,241 | 14,151 | 98 | 5,5 | 23,932 | 3,715 | 418 | 23,5 |
7,261 | 12,165 | 241 | 13,5 | 26,192 | 3,399 | 311 | 17,5 |
9,040 | 9,774 | 87 | 4,9 | 28,784 | 3,099 | 296 | 16,6 |
9,720 | 9,092 | 165 | 9,3 | 29,520 | 3,023 | 319 | 17,9 |
10,020 | 8,820 | 201 | 11,3 | 32,375 | 2,763 | 299 | 16,8 |
11,440 | 7,729 | 222 | 12,5 | 33,118 | 2,703 | 273 | 15,3 |
12,000 | 7,369 | 532 | 29,9 | 35,120 | 2,553 | 326 | 18,3 |
12,525 | 7,061 | 212 | 11,9 | 35,280 | 2,542 | 313 | 17,6 |
14,570 | 6,074 | 314 | 17,6 | 36,821 | 2,439 | 335 | 18,8 |
PRIMER 2 - Primerjava topnosti CoQ10 in njegovega CDQ10 v mleku β-Ciklodekstrin (1,575 g, 1,39 mmol) smo raztopili v 13 mL destilirane vode pri 60-70 °C. Raztopljenemu β-ciklodekstrinu smo dodali 1,00 g (1,16 mmol) CoQ10 in zmes mešali 20 minut pri 60-70 °C. Po nekaj minutah mešanja se je začel obarjati kompleks CDQ10. Reakcijsko zmes smo mešali še ca 8 ur pri 60-70 °C in ca 2 uri pri sobni temperaturi, dokler ni nastala homogena pasta. Dobljeno zmes smo med mešanjem pri sobni temperaturi dodali v sveže mleko s 3,5 % mlečne maščobe (Ljubljanske mlekarne) do nasičenja. V drugi alikvot mleka smo pod enakimi pogoji dodajali do nasičenja CoQ10. V obeh vzorcih smo določili vsebnost CoQ10 tako, da smo vzorca filtrirali, nato pa 10 g vsakega filtrata po sedemkrat ekstrahirali z 2 ml n-heksana in enkrat z 2 ml kloroforma, topila iz združenih organskih frakcij odparili pod znižanim tlakom, oljna preostanka raztopili v etanolu (3 ml), redčili 1:1000 (v/v) in analizirali s HPLC (Thermo separation products Surveyor gradientna črpalka, avtomatski vzorčevalnik z 20 pL zanko, UV/VIS detektor, kolona ODS Hyperclone (Phenomenex), 150 x 4,6 mm, velikost delcev 5 pm; mobilna faza MeOH : EtOH : 2-propanol v volumskem razmerju 70 : 15 : 15 (v/v/v), sobna temperatura 25 °C, pretokul ml/min; programska oprema OS2). Retenzijski čas CoQ10 je bil 10,7 ± 0,5 min. Rezultati so prikazani v Tabeli 6.
Tabela 6: Vsebnost CoQ10 v mleku a) brez dodatkov, b) po dodatku CoOlO do nasičenja, c) po dodatku kompleksa CDQ10 do nasičenja.
vzorec | a | b | c |
Koncentracija CoQ10 v ug/g | 1,7 | 1,4.102 | 8,5.103 |
PRIMER 3 - Priprava mlečnih izdelkov in sadnih sokov z dodatkom CDQ10 β-Ciklodekstrin (7,90 g, 6,95 mmol) smo raztopili v destilirani vodi (68 mL) pri 65-70 °C in med mešanjem dodali CoQ10 (5,00 g, 5,79 mmol). Po ca 30 minutah se je izoboril kompleks CDQ10, reakcijsko zmes pa smo mešali še približno 10 ur pri 70 °C in 10 ur pri sobni temperaturi, dokler ni nastala intenzivno rumeno obarvana pasta. Dobljeno zmes smo v enakih alikvotih po 500 μΙ (ca 37 mg CoQ10 v obliki CDQ10) vmešali v po ca 200 g mleka (3,5% mlečne maščobe, Ljubljanske mlekarne), tekočega jogurta (1,3 % mlečne maščobe, Ljubljanske mlekarne), sadnega jogurta (breskev, Ljubljanske mlekarne) in pomarančnega soka (100%, Rauch). Dobljene pripravke smo organoleptično primerjali z mlekom, tekočim jogurtom, sadnim jogurtom in pomarančnim sokom brez dodatkov in z dodatkom po ca 35-37 mg CoQ10. Ker pa se CoQ10 v izdelkih ni raztopil, teh izdelkov nismo vključili v testiranje. V testiranju je sodelovalo 10-21 naključno izbranih potrošnikov. Rezultati so zbrani v Tabeli 7 in kažejo dobro sprejemljivost izdelkov z dodatki CDQ10.
Tabela 7: Rezultati organoleptičnega preiskušanja izdelkov brez in z dodatkom CoQ10 v obliki CDQ10. Prikazani so deleži večje sprejemljivosti posameznih pripravkov - bolj sprejemljiv a) vzorec brez dodatka, b) vzorec z dodatkom CDQ10, c) niso opazili razlik med vzorcem brez in z dodatkom CDQ10.
Izdelek | sprejemljivost | Izgled | Vonj | Okus |
Mleko | a | 57,1 | 33,3 | 33,3 |
(3,5% mm) | b | 14,3 | 23,8 | 33,3 |
c | 28,6 | 42,9 | 33,3 | |
Tekoči | a | 63,6 | 36,4 | 36,4 |
jogurt | b | 27,3 | 27,3 | 45,5 |
(1,3% mm) | c | 9,1 | 36,4 | 18,2 |
Pomarančni | a | 72,7 | 27,3 | 36,4 |
sok | b | 9,1 | 45,5 | 45,5 |
(100%) | c | 18,2 | 27,3 | 18,2 |
Sadni | a | 10,0 | 20,0 | 10,0 |
jogurt | b | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
(breskev) | c | 70,0 | 60,0 | 70,0 |
PRIMER 4 - Priprava zobne paste z dodatkom CDQ10 β-Ciklodekstrin (7,90 g, 6,95 mmol) smo raztopili v destilirani vodi (68 ml) pri 60-70 °C. Raztopljenemu β-ciklodekstrinu smo dodali CoQ10 (5,00 g, 5,79 mmol) in zmes mešali ca 8 ur pri 60-70 °C in ca 2 uri pri sobni temperaturi, dokler ni nastala homogena mazava zmes. Del dobljene zmesi (8,1 g) smo pri sobni temperaturi homogeno vmešali v zobno pasto (49 g, Biodent, Lek), tako da je vsebovala ca 1 % CoQ10 v obliki inkluzijskega kompleksa CDQ10, in jo uporabili kot običajno zobno pasto.
PRIMER 5 - Priprava CDQ10 v razmerju 1:5 β-Ciklodekstrin (1,501 g, 1,32 mmol) smo raztopili v 15 ml destilirane vode pri 70 °C. Raztopljenemu β-ciklodekstrinu smo dodali 228,4 mg (0,265 mmol) CoQ10 in zmes intenzivno mešali 20 minut pri 70 °C. Po ca 1 minuti mešanja se je začel obarjati kompleks CDQ10, količina oborine pa se je povečevala ca 20 min. Reakcijsko zmes smo mešali še ca 10 ur pri 60-70 °C in 2 uri pri sobni temperaturi, dokler ni nastala homogena pasta. Dobljeno zmes smo nučirali, oborino sprali z malo vode in posušili pri 25-30 °C pod znižanim tlakom. Dobili smo 1,1 g DCQ10 v obliki rumeno-oranžnega prahu s tališčem pri 295-297 °C. Produkt smo identificirali z IR spektroskopijo, termično analizo (DSC) in rentgensko praškovno analizo.
Nova vodotopna oblika koencima Q10 po izumu je torej inkluzijski kompleks med βciklodekstrinom in koencimom Q10 pri čemer je molarno razmerje med β-ciklodekstrinom in koencimom Q10 v območju od 1:10 do 10:1, prednostno 1:5 do 5:1, še prednostno v razmerju okoli 1:1. Inkluzijski kompleksi med β-ciklodekstrinom in koencimom Q10 so izolirani ali neizolirani iz reakcijske zmesi.
Postopek priprave nove vodotopne oblike je značilen po tem, da se β-ciklodekstrin raztopi v vodi pri povišani temperaturi, med 30 °C in temperaturo vrelišča, prednostno med 55 °C in temperaturo vrelišča, doda koencim Q10 v trdni obliki ali raztopljen v primernem topilu, ter meša najprej pri povišani temperaturi, nato pa pri sobni temperaturi ali temperaturi pod sobno temperaturo. Pri tem je molarno razmerje med β-ciklodekstrinom in koencimom Q10 v območju od 1:10 do 10:1, prednostno 1:5 do 5:1, še prednostno v razmerju okoli 1:1. Nova vodotopna oblika koencima Q10 po izumu je uporabna kot dodatek farmacevtskim, kozmetičnim in prehrambenim izdelkom, pri čemer se izdelkom doda izolirana ali neizolirana iz reakcijske zmesi in to kadarkoli v procesu priprave izdelka, prednostno v pripravljen izdelek.
Claims (8)
1. Nova vodotopna oblika koencima Q10, označena s tem, da je inkluzijski kompleks med β-ciklodekstrinom in koencimom Q10 pri čemer je molarno razmerje med βciklodekstrinom in koencimom Q10 v območju od 1:10 do 10:1, prednostno 1:5 do 5:1, še prednostno v razmerju okoli 1:1.
2. Nova vodotopna oblika koencima Q10 po zahtevku 1, označena s tem, da so inkluzijski kompleksi med β-ciklodekstrinom in koencimom Q10 izolirani ali neizolirani iz reakcijske zmesi.
3. Nova vodotopna oblika koencima Q10 po zahtevkih od 1 do 2, označena s tem, da se koencimu Q10 v obliki teh kompleksov izboljša topnost v vodnih medijih.
4. Postopek priprave nove vodotopne oblike po zahtevku 1, označen s tem, da se βciklodekstrin raztopi v vodi pri povišani temperaturi, med 30 °C in temperaturo vrelišča, prednostno med 55 °C in temperaturo vrelišča, doda koencim Q10 v trdni obliki ali raztopljen v primernem topilu, ter meša najprej pri povišani temperaturi, nato pa pri sobni temperaturi ali temperaturi pod sobno temperaturo.
5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da je molarno razmerje med βciklodekstrinom in koencimom Q10 v območju od 1:10 do 10:1, prednostno 1:5 do 5:1, še prednostno v razmerju okoli 1:1.
6. Uporaba novih vodotopnih oblik koencima Q10 po zahtevkih od 1 do 3 kot dodatka farmacevtskim, kozmetičnim in prehrambenim izdelkom.
7. Uporaba novih vodotopnih oblik koencima Q10 po zahtevku 6, označena s tem, da so izdelkom dodani izolirani ali neizolirani iz reakcijske zmesi.
8. Uporaba novih vodotopnih oblik koencima Q10 po zahtevku 6, označena s tem, da se dodajo izdelku kadarkoli v procesu priprave izdelka, prednostno v pripravljen izdelek.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI200400144A SI21783A (sl) | 2004-05-18 | 2004-05-18 | Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba |
RU2006140641/15A RU2375053C2 (ru) | 2004-05-18 | 2005-05-10 | Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение |
EP05738276A EP1755683A2 (en) | 2004-05-18 | 2005-05-10 | Water-soluble coenzyme q10 inclusion complex with beta-cyclodextrin, process of preparing, and use thereof |
US11/569,110 US20070202090A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-05-10 | Water Soluble Form Of Coenzyme Q10 In The Form Of An Inclusion Complex With Beta-Cyclodextrin, Process Of Preparing, And Use Thereof |
PCT/SI2005/000013 WO2005111224A2 (en) | 2004-05-18 | 2005-05-10 | Water-soluble coenzyme q10 in inclusion complex with beta-cyclodextrin, process of preparing, and use thereof |
IL179143A IL179143A0 (en) | 2004-05-18 | 2006-11-09 | New water-soluble form of coenzyme q10 in the form of an inclusion complex with beta-cyclodextrin, process of preparing, and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI200400144A SI21783A (sl) | 2004-05-18 | 2004-05-18 | Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI21783A true SI21783A (sl) | 2005-12-31 |
Family
ID=35744997
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI200400144A SI21783A (sl) | 2004-05-18 | 2004-05-18 | Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SI (1) | SI21783A (sl) |
-
2004
- 2004-05-18 SI SI200400144A patent/SI21783A/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2375053C2 (ru) | Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение | |
Aree | Understanding structures and thermodynamics of β-cyclodextrin encapsulation of chlorogenic, caffeic and quinic acids: Implications for enriching antioxidant capacity and masking bitterness in coffee | |
JP5207611B2 (ja) | 糖化阻害剤 | |
US20120083460A1 (en) | Readily water-soluble isoquercitrin composition | |
CN106036793A (zh) | 结合脂肪的组合物 | |
US20050085454A1 (en) | Phenolic antioxidant-chromium complexes for treatment or prevention of type 2 diabetes or glucose intolerance | |
JP2008271839A (ja) | 水溶性フラボノイド組成物およびその製造方法、ならびに水溶性フラボノイド組成物を含む食品等 | |
JP2007277183A (ja) | イチョウ葉エキスナノ微粒子による脳細胞活性効果を有する組成物 | |
EP2929786A1 (en) | Composition comprising natural polyphenol compounds, and composition for oral administration comprising same | |
SI21783A (sl) | Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba | |
SI21992A (sl) | Nova vodotopna oblika koencima q10 v obliki inkluzijskega kompleksa z beta-ciklodekstrinom, postopek njegove priprave in njegova uporaba | |
JP2006306747A (ja) | フキタンポポ抽出物を含有した生活習慣病予防または改善剤 | |
JP4011594B2 (ja) | 安定性及び生物学的利用率が高められた複合体及びその製造方法 | |
JP2006321784A (ja) | αリポ酸水溶液及びその製造方法 | |
US20120015090A1 (en) | Readily water-soluble myricitrin composition | |
Madhavi et al. | A study on the bioavailability of a novel sustained-release coenzyme Q10-β-cyclodextrin complex | |
KR20070110689A (ko) | 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성에 대한 억제활성을 갖는 복숭아 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물 | |
KR102337016B1 (ko) | 조성물 | |
JP2018138610A (ja) | ジンセノサイドf2を有効成分として含む肝がんの予防または治療用組成物 | |
JP4627999B2 (ja) | 坑酸化剤 | |
AU2006347123B2 (en) | Composition for preventing and/or treating tumor containing component originating in the bark of tree belonging to the genus Acacia | |
RU2776298C1 (ru) | Биологически активная добавка к пище на основе аскорбиновой кислоты и экстракта стевии | |
JP7401082B2 (ja) | 経口組成物 | |
JP2011132147A (ja) | 濃縮赤ワインエキスを有効成分とする中性脂肪吸収阻害剤 | |
JP4704007B2 (ja) | 皮膚水分向上剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20050412 |
|
KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20150109 |