SI20075A - Postopek za pripravo glikozidov - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na postopek za pripravo glikozidov iz O-zaščitenega halogenida monosaharida ali polisaharida, zlasti alfa-acetobromglukoze, in enola ali fenola, zlasti vanilina ali etilvanilina, pri katerem izvedemo pripravo v dvofazni zmesi topil v prisotnosti katalizatorja faznega prenosa. Po postopku predmetnega izuma je ob uporabi cenenih in fiziološko neoporečnih reagentov možno sintetizirati glikozide z dobitkom 59%.ŕ

Description

POSTOPEK ZA PRIPRAVO GLIKOZIDOV

Izum se nanaša na postopek za pripravo glikozidov iz O-zaščitenega halogenida monosaharida ali polisaharida in alkohola, pri katerem izvedemo reakcijo v dvofazni zmesi topil v prisotnosti katalizatoija za fazni prenos.

Glikozidi so v naravi na široko razširjene spojine z delno zanimivimi fiziološkimi lastnostmi. Obstajajo iz enega ali več sladkorjev in iz enega ali več aglikonov (to je nesladkorjev), ki so preko tako imenovane glikozidne etrske vezi vezani na polacetalni Catom. Pri višjih temperaturah se glikozidi lahko razgrade ob odcepitvi aglikona. To lastnost so izrabili na primer v US-A-4,804,002, da so iz etilvanilinglikozida pri višjih temperaturah sprostili vanilinsko komponento z namenom aromatiziran) a.

V istem spisu je opisan postopek sinteze za uporabljeni etilvanilil-p-D-glukopiranozid, ki pa je zelo zahteven in vodi le do slabih dobitkov.

Tudi pri uporabi drugih že znanih postopkov, kot npr. imidatne metode (R. Schmidt in W. Kinzy, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1994, 50, 121 - 123), pretvorbe glukozepentaacetata katalizirane z Levvisovo kislino (J. Dahmen et al., Carbohydr. Res. 1983, 114, 328 - 330), metode po Koenigs - Knorru (H. Paulsen, Angew. Chem. 1982, 94, 184 - 201) in Fischer - Raške sintezi (E. Fischer in K. Raške, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1909, 42, 1465 - 1476) seje dalo pripraviti želene glikozide, kot npr. etilvanilil-p-D-glukopiranozid, le v slabih dobitkih pod 40 %.

Cilj predmetnega izuma torej je, da damo na voljo postopek, s katerim se da pripraviti glikozide iz O-zaščitenih monosaharidov ali polisaharidov in alkohola v dobrih dobitkih ob uporabi cenenih in fiziološko neoporečnih reagentov.

Po predmetnem izumu predlagamo za rešitev naloge postopek po patentnem zahtevku 1. Prednostne izvedbe so definirane v zahtevkih 2 do 11.

Postopek po predmetnem izumu se odlikuje po tem, da

a) O-zaščiten halogenid monosaharida ali polisaharida (I) in nenasičen alkohol (Π), ki vsebuje strukturni element

OH

C=C

b) reagiramo v dvofazni zmesi topil in

c) v prisotnosti katalizatorja za fazni prenos

d) in opcijsko odstranimo zaščitno skupino iz dobljenega zaščitenega glikozida.

V okviru predmetnega izuma se je presenetljivo pokazalo, da je z uporabo katalize s faznim prenosom možna priprava glikozidov z doslej neznanim dobitkom 59 %. Postopek po predmetnem izumu se odlikuje po široki uporabnosti, ker se da uporabiti za glikoziliranje številnih nenasičenih alkoholov. Nadalje ima postopek po predmetnem izumu to prednost, da uporabimo cenovno ugodne, lahko dostopne in netoksične edukte in reagente.

Pod O-zaščitenim halogenidom monosaharida ali polisaharida razumemo v smislu predmetnega izuma vsak a- ali β-halogenid monosaharida ali polisaharida, pri katerem so zaščitene vse proste hidroksilne skupine.

Pod katalizo s faznim prenosom (prim. npr. R. Roy in F. Tropper, J. Carbohydr. Chem. 1985, 4, 2097 - 2102) razumemo v smislu predmetnega izuma pospešitev reakcij v dvofazni reakcijski zmesi.

Pod katalizatorji faznega prenosa razumemo v smislu predmetnega izuma katalitsko učinkovite snovi, ki so sposobne v dvofazni reakcijski zmesi pospešiti reakcijo reagentov, ki se nahajajo v različnih fazah, na mejni ploskvi.

Prednostno uporabljamo halogenide monosaharidov ali polisaharidov, ki so O-acetilirani, to je tiste, pri katerih so acetilne skupine uporabljene kot zaščitne skupine. Posebno prednostno je za (I) uporabljena a-acetobromglukoza.

Po predmetnem izumu lahko uporabimo pri postopku vse nenasičene alkohole (H), ki vsebujejo strukturni element

OH

Pri tem je tudi možno, da je dvojna vez sestavina aromatskega ali nearomatskega obročnega sistema. Prednostni so alkoholi, pri katerih je dvojna vez stabilizirana s konjugacijo z drugimi dvojnimi vezmi ali π-sistemi.

Po prednostni izvedbeni obliki uporabimo kot nenasičen alkohol (Π) fenol s splošno formulo

(III) v kateri so Ri = metil, etil, propil, i-propil, t-butil, fenil, ali benzil in R₂ = -CHO, -CO-CH3, -CO-C₂H_s, -CO-CH=CH₂, -CO-CH₂-CH=CH₂, -CO-CH=CH-CO₂H, -CO-CH=CH- CH₂OH, -CO-fenil ali CO-benzil.

Presenetljivo se je pokazalo, da so fenoli (ΠΓ) zaradi njihove bazičnosti in stabilnosti posebno prikladni za glikoziliranje monosaharidov in polisaharidov s katalizo s faznim prenosom.

Po posebno prednostni izvedbeni obliki uporabimo kot fenol (ΠΙ) vanilin ali etilvanilin.

V predmetni izum je vključena nadalje uporaba podobnih spojin, kot so drugi derivati vanilina, eugenol ali koniferil alkohol.

Po nadaljnji prednostni izvedbeni obliki izuma uporabimo kot nenasičen alkohol (Π) tak nenasičen alkohol, ki vsebuje strukturni element

O

kjer so: R3 = -H, metil, etil, propil, i-propil, t-butil, fenil ali benzil.

Pri tem je dvojna vez lahko sestavni del obročnega sistema. Prednostno je dvojna vez sestavni del opcijsko delno hidriranega obroča furana, furanona, pirana ali pirona.

Presenetljivo se je pokazalo, da so poleg fenolov (ΙΠ) na osnovi njihove bazičnosti kot izhodni materiali primerni zlasti nenasičeni alkoholi, ki vsebujejo strukturni element (IV) in, ki so dodatno stabilizirani z α-keto skupino.

Po posebno prednostni izvedbeni obliki pa kot nenasičen alkohol (Π), ki vsebuje strukturni element (IV), uporabimo maltol. Lahko pa uporabimo tudi maltolu podobne spojine kot etilmaltol, druge derivate maltola ali 4-hidroksi-2,5-dimetil-3(2H)-furanon (Furaneol®).

Reakcijo po predmetnem izumu med halogenidom in alkoholom izvedemo v dvofazni zmesi topil. Za to uporabimo običajno zmes iz organskega in anorganskega topila. Posebno prednostno izvedemo reakcijo med halogenidom in alkoholom v zmesi iz IN vodne raztopine natrijevega hidroksida in metilenklorida.

Kot anorganska topila pridejo v poštev poleg vodne raztopine natrijevega hidroksida tudi vodne raztopine KOH, K2CO3, Na₂CO3 in NH3, ki jih prednostno uporabimo kot IN raztopine.

Kot organska topila pridejo poleg metilenklorida v poštev še kloroform, dikloretan, tetraklorogljik, dietileter, tetrahidrofuran, heksan, petroleter kot tudi superkriticen CO₂.

Reakcijo po predmetnem izumu med halogenidom in alkoholom izvedemo v prisotnosti katalizatorja za fazni prenos. Po prednostni izvedbeni obliki gre pri tem katalizatorju faznega prenosa za kvatemo amonijevo sol in po posebno prednostni izvedbeni obliki uporabimo kot katalizator faznega prenosa tetrabutilamonijev bromid. Nadaljnji primerni katalizatorji faznega prenosa so tetrabutilamonijev hidrogensiilfat, tetrabutilamonijev klorid, tetrapropilamonijev bromid in benzil-tributilamonijev bromid.

Reakcijo halogenida in alkohola izvedemo zlasti pri temperaturi med -10 °C in 100 °C. Prednostno izvedemo reakcijo pri temperaturi med 5 °C in 40 °C, prav posebno prednostno pa pri sobni temperaturi. Prikladno je, da izvedemo reakcijo ob stalnem mešanju.

Po prednostni izvedbi predmetnega izuma v sintetiziranih, O-zaščitenih glikozidih zatem po običajnih metodah iz kemije ogljikovih hidratov ter kemije zaščitnih skupin odstranimo zaščitne skupine. Po prednostni izvedbeni obliki so sintetizirani, zaščiteni glikozidi Oacetilirani. Iz teh O-acetiliranih gliokozidov pa v smilslu predmetnega izuma odstranimo zaščitne skupine z običajnimi reakcijami deacetiliranja. V tej zvezi je primerna predvsem odstranitev zaščitne skupine po Zemplenu (A. Thompson et al., Meth. Carbohydr. Chem. 1963,2,215-220).

Iz zgoraj navedenega je jasno razvidno, da ima postopek po predmetnem izumu to prednost, da je možno pripraviti glikozide ob uporabi cenovno ugodnih, zlahka dostopnih in netoksičnih eduktov in reagentov. Pri tem doseženi dobri dobitki so navedeni v Primerih.

V nadaljevanju pojasnjujemo izum s Primeroma.

PRIMERA

Primer 1

41.1 g (100 mmolov) 2,3,4,6-tertra-O-acetil-a-D-glukopiranozilbromida (a-acetobromglukoze), 32.3 g (100 mmolov) tetrabutilamonijevegabromida in 33.3 g (200 mmolov) 3etoksi-4-hidroksibenzaldehida (etilvanilina) raztopimo v 350 ml diklormetana. Nato dodamo 350 ml IM raztopine NaOH ter krepko mešamo eno uro pri sobni temperaturi. Zatem dodamo 3L etilacetata. Organsko fazo odločimo in zapored izperemo trikrat s po 2L raztopine NaOH (IM), trikrat s po 2L vode in enkrat z 2L nasičene raztopine natrijevega klorida. Organsko fazo sušimo nad magnezijevim sulfatom in topilo odstranimo v rotacijskem uparilniku. Za čiščenje prekristaliziramo iz 95 % etanola. Dobitek: 29.34 g (59 %), tal.: 116 °C ’Η-NMR (CDC1₃, Bruker ΑΜΧ-400): 9.84 (s, IH, CHO), 7.39 -7.34 (m, 2H, H-3’, H-5’), 7.16 (d, IH, H-6’), 5.34-5.23 (m, 2H, H-2, H-3), 5.16-5.11 (m, IH, H-4), 5.10 (d, J=7.1, IH, H-l), 4.23 (dd, IH, H-6a), 4.15 (dd, IH, H-6b), 4.07 (q, 2H, O-CH2CH₃), 3.83 (ddd, IH, H-5), 2.03, 2.02, 2.01, 2.00 (vsakokrat s, vsakokrat 3H, OCOCH₃), 1.40 (t, 3H, O-CH₂-CH₃).

Za deacetiliranje suspendiramo 39.6 g (79.76 mmolov) etilvanililtetra-O-acetil-P-Dglukopiranozida v 400 ml absolutnega metanola ter dodamo 40 ml 1% raztopine NaOMe. Po 15 minutah se tvori voluminozna oborina. Nevtraliziramo jo z Amberlite IR-120 (H+) in odstranimo topilo. Prekristalizacija iz 95 % etanola da 24.3 g (93 %) etilvanilil-P-Dglukopiranozida. Tal.: 202 °C. 'H -NMR (d₄- MeOH, Bruker ΑΜΧ-400) : 9.74 (s, IH, CHO), 7.45-7.39 (m, 2H, H-3’, H-5’), 7.23 (d, IH, H-6’), 5.00 (d, J=7.6, IH, H-l), 4.09 (m, 2H, O-CH2-CH₃), 3.79 (dd, IH, H-6a), 3.61 (dd, IH, H-6b), 3.49-3.30 (m, 4H, H-2, H3, H-4, H-5), 1.36 (t, 3H, O-Cft-CR,).

Primer 2

52.6 g (128 mmolov) 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozilbromida (a-acetobromglukoze), 41.3 g (128 mmolov) tetrabutilamonijevega bromida in 48.4 g (384 mmolov) 3hidroksi-2-metil-4-piranona (Maltol) raztopimo v 450 ml diklormetana in segrejemo na 35 °C. Dodamo 450 ml raztopine NaOH (IM) ter krepko mešamo 3 ure pri 35 °C. Zatem dodamo 3 L etilacetata. Organsko fazo odločimo in zapored trikrat izperemo s po 2L raztopine NaOH (IM), dvakrat s po 2L vode in enkrat z 2L nasičene raztopine natrijevega klorida. Vodne faze protitočno iztresemo vsakokrat s po 200 ml etilacetata. Organsko fazo sušimo nad magnezijevim sulfatom in topilo odstranimo v rotacijskem uparilniku. Za čiščenje raztopimo v vročem etanolu in oborimo produkt z dodatkom petroletra v mrzlem. Dobitek : 17.90 g (31 %), tal.: 147 °C 'H -NMR (CDC1₃, Bruker ΑΜΧ-400): 7.60 (d, IH, H-6’), 6.30 (d, IH, H-5’), 5.31 (d, J=7.6, IH, H-l), 5.26 (m; IH, H-3), 5.16 (dd, IH, H-2), 5.09 (m, IH, H-4), 4.17 (dd, IH, H-6a), 4.10 (dd, IH, H-6b), 3.63 (ddd, IH, H-5), 2.28 (s, 3H, 2’-CH₃), 2.11, 2.01, 2.00,1.99 (vsakokrat s, vsakokrat 3H, OCOCH₃).

Za deacetiliranje raztopimo 1.70 g (3.72 mmolov) maltol-tetra-O-acetil-P-Dglukopiranozida v 30 ml absolutnega metanola in dodamo 13 ml raztopine NaOMe (1 %). Po eni uri nevtraliziramo z Amberlite IR-120 (H+) in odstranimo topilo. Po kolonskokromatografskem čiščenju (50 g kremeničnega gela, eluimo sredstvo etilacetat/metanol 2 : 1) dobimo 746 mg (70 %) maltolglukozida. Tal.: 109 °C.

'H -NMR (d₂O, Bruker ΑΜΧ-400) : 7.87 (d, IH, H-6’), 6.36 (d, IH, H-5’), 4.72 (dd, J=5.6, IH, H-l), 3.66 (dd, IH, H-6a), 3.55 (dd, IH, H-6b), 3.38-3.34 (m, 2H, H-2, H-3), 3.29 (m, IH, H-4), 3.21 (m, IH, H-5), 2.28 (s, 3H, 2’-CH₃).

Claims (11)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo glikozidov, značilen po tem, da

   a) O-zaščiten halogenid monosaharida ali polisaharida (I) in nenasičen alkohol (Π), ki vsebuje strukturni element

   C=C

   OH

   b) reagiramo v dvofazni zmesi topil in

   c) v prisotnosti katalizatorja za fazni prenos

   d) in opcijsko odstranimo zaščitno skupino iz dobljenega zaščitenega glikozida.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, značilen po tem, da uporabimo kot O-zaščiten halogenid monosaharida (I) a-acetobromglukozo.
3. 3. Postopek po zahtevku lali 2, značilen po tem, da kot nenasičen alkohol (Π) fenol s splošno formulo

   HO

   R, (III) v kateri so Ri = metil, etil, propil, i-propil, t-butil, fenil, ali benzil in

   R₂ = -CHO, -CO-CH3, -CO-C₂H₅, -CO-CH=CH₂, -CO-CH₂-CH=CH₂,

   -CO-CH=CH-CO₂H, -CO-CH=CH- CH₂OH, -CO-fenil ah CO-benzil.
4. 4. Postopek po zahtevku 3, značilen po tem, da kot fenol (IH) uporabimo vanilin ah etilvanilin.
5. 5. Postopek po zahtevku 1 ali 2, značilen po tem, da kot nenasičen alkohol (Π) uporabimo tak nenasičen alkohol, ki vsebuje strukturni element

   O kjer so: R3 = -H, metil, etil, propil, i-propil, t-butil, fenil ali benzil.
6. 6. Postopek po zahtevku 5, značilen po tem, da kot nenasičen alkohol (H) uporabimo maltol.
7. 7. Postopek po zahtevkih 1 do 6, značilen po tem, da izvedemo reakcijo med halogenidom in alkoholom v zmesi iz vodne raztopine natrijevega hidroksida in metilenklorida.
8. 8. Postopek po zahtevkih 1 do 7, značilen po tem, da kot katalizator faznega prenosa uporabimo terciarno amonijevo sol.
9. 9. Postopek po zahtevku 8, značilen po tem, da kot terciarno amonijevo sol uporabimo tetrabutilamonijev bromid.
10. 10. Postopek po zahtevkih 1 do 9, značilen po tem, da izvedemo reakcijo med halogenidom in alkoholom pri temperaturi -10 °C do 100 °C.
11. 11. Postopek po zahtevku 10, značilen po tem, da izvedemo reakcijo pri sobni temperaturi.