SE466788B - COMPOSITION INCLUDING A STAND-REDUCING AGENT AND N-SUBSTITUTED IMINODIAETIC ACIDS - Google Patents
COMPOSITION INCLUDING A STAND-REDUCING AGENT AND N-SUBSTITUTED IMINODIAETIC ACIDSInfo
- Publication number
- SE466788B SE466788B SE8703623A SE8703623A SE466788B SE 466788 B SE466788 B SE 466788B SE 8703623 A SE8703623 A SE 8703623A SE 8703623 A SE8703623 A SE 8703623A SE 466788 B SE466788 B SE 466788B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- solution
- compound
- composition according
- bromo
- oxoethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
466 788 2 undersökningar innefattar intravenös administration av märkta partiklar, såsom Tc-99m svavelkolloid, som effektivt fångas upp av Kupffer-cellerna. Den så erhållna diagnostiska informationen är användbar för studium av levermorfologin och Kupffer-cellfunk- tionen. Det optimala medlet för dessa undersökningar skall ha snabb, exklusiv upptagning i friska Kupffer-celler och skall vara bionedbrytningsbart och icke-toxiskt. 466,788 studies include intravenous administration of labeled particles, such as Tc-99m sulfur colloid, which are efficiently captured by the Kupffer cells. The diagnostic information thus obtained is useful for the study of liver morphology and Kupffer cell function. The optimal agent for these studies should have rapid, exclusive uptake into healthy Kupffer cells and should be biodegradable and non-toxic.
Radionuklidundersökningar har även använts för att mäta hepato- cytfunktionen och gallgångsöppenheten (inklusive gallblås- funktionen). Det optimala medlet för dessa undersökningar skall ha snabb, exklusiv upptagning genom hepatocyterna, snabb intra- hepatitisk transitering och snabb utsöndring i det biliära systemet. Hög specificitet erfordras för att erhålla maximal diagnostisk information, under det att patientens strålnings- dos begränsas. Tiden för maximal leverkoncentration (tmax) och tiden för en minskning av leverkoncentrationen till 50 % av koncentrationen vid tm (t5O) skall båda vara korta för att reducera den tid, som âïfordras för en undersökning. Detta är viktigt när det gäller patienter, som inte kan immobiliseras under långa tidsperioder. Kortare undersökningstider ger ett ökande antal patienter, som kan behandlas inom en given tidsperiod, och maximerar användningen av den åskådliggörande utrustningen.Radionuclide studies have also been used to measure hepatocyte function and bile duct transparency (including gallbladder function). The optimal means for these examinations should be rapid, exclusive uptake by the hepatocytes, rapid intra-hepatitis transit and rapid excretion into the biliary system. High specificity is required to obtain maximum diagnostic information, while limiting the patient's radiation dose. The time of maximum hepatic concentration (tmax) and the time of a reduction of the hepatic concentration to 50% of the concentration at tm (t5O) should both be short to reduce the time required for an examination. This is important for patients who cannot be immobilized for long periods of time. Shorter examination times result in an increasing number of patients, which can be treated within a given time period, and maximize the use of the illustrative equipment.
En kort t50-tid innebär även en ökning i förhållandet mellan radioaktiviteten i gallan och den i levern, varigenom de intra- hepatitiska gångarna separeras från levern och sålunda kvali- teten hos bilden och den resulterande diagnosen förbättras.A short t50 time also means an increase in the ratio between the radioactivity in the bile and that in the liver, thereby separating the intrahepatic ducts from the liver and thus improving the quality of the image and the resulting diagnosis.
Tills nyligen har de flesta nukleära medicinska biliära funk- tionsundersökningar genomförts med I-l3l rose bengal eller I-l3l bromsulfoftalein. Fastän I-l3l rose bengal vanligtvis är standard för jämförelse av leverfunktionsmedel, är dess fotonenergi inte optimal för gamma-kamerabild, och patientens exponering för icke-diagnostisk beta-strålning be- gränsar den dos, som säkert kan administreras. Bilduppspjälk- i ningen och darmed den diagnostiska informationen är begränsad.Until recently, most nuclear medical biliary function tests have been performed with I-13l rose bengal or I-13l bromosulfophthalein. Although I-13l rose bengal is usually standard for comparison of liver function agents, its photon energy is not optimal for gamma camera image, and the patient's exposure to non-diagnostic beta radiation limits the dose that can be safely administered. The image splitting and thus the diagnostic information is limited.
Utvecklingen av Tc-99m penicillamin av Tubis et al. (Radio- 3 466 788 pharmaceuticals, Subramanian et al., eds., The Society of Nuclear Medicine, Inc., New York, l975, sid. 55-62) 1974 var ett väsentligt steg för att övervinna begränsningarna med jod-l3l-märkningen och att stimulera forskningsintresset för teknetium-99m-märkta hepatobiliära medel. Bland de mest använd- bara teknetium-99m-märkta medel som utvecklats hittills är de N-substituerade iminodiättiksyrorna (hepatoiminodiättiksyror- HIDA's). Loberg et al. beskriver i det amerikanska patentet nr 4 017 596 bl.a. användningen av ett kelat av teknetium-99m och en substituerad iminodiättiksyra för âskädliggörande av exter- na Ofqafl-Eckelman et al. beskriver i det amerikanska patentet nr 3 725 295 märkningen av dietylentriaminpentaättiksyra (DTPA) med teknetrium-99m.The evolution of Tc-99m penicillamine by Tubis et al. (Radio-3,466,788 Pharmaceuticals, Subramanian et al., Eds., The Society of Nuclear Medicine, Inc., New York, l975, pp. 55-62) 1974 was an essential step in overcoming the limitations of iodine-133 labeling and to stimulate research interest in technetium-99m-labeled hepatobiliary agents. Among the most useful technetium-99m-labeled agents developed to date are the N-substituted iminodiacetic acids (hepatoiminodiacetic acids - HIDAs). Loberg et al. discloses in U.S. Patent No. 4,017,596 i.a. the use of a technetium-99m chelate and a substituted iminodiacetic acid to damage the external Ofqa E- Eckelman et al. discloses in U.S. Patent No. 3,725,295 the labeling of diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) with technetium-99m.
De olika HIDA-derivaten, som har beskrivits i litteraturen, kan åskådliggöras av formeln 3 Rn 3 /cnz-c-OH (CHZ) -NH-c-cH2-N n \cH -c-on 2 H o Dediskuterade analogerna innefattar 2,6-dimetyl-derivatet (Lo- berg et al., amerikanska patentet nr 4 017 596); 2,6-dietyl-, 2,6-diisopropyl-, 2-butoxi-, 4-butoxi-, 4-butyl-, 4-isopropyl-, 4-etoxi- och 4-jod-derivat (Wistow et al., Radiology, lgåz 793-794, 1978); 2,3-dimetyl-, 2,4-dimetyl-, 2,5-dimetyl-, 3,4-dimetyl- och 3,5-dimetyl-derivat (Van Wyk et al., Eur.The various HIDA derivatives which have been described in the literature can be illustrated by the formula 3 Rn 3 / cnz-c-OH (CH 2) -NH-c-cH 2 -N n \ cH -c-on 2 H o The discussed analogs include 2 , The 6-dimethyl derivative (Loberg et al., U.S. Patent No. 4,017,596); 2,6-diethyl, 2,6-diisopropyl, 2-butoxy, 4-butoxy, 4-butyl, 4-isopropyl, 4-ethoxy and 4-iodine derivatives (Wistow et al., Radiology, lgåz 793-794, 1978); 2,3-dimethyl, 2,4-dimethyl, 2,5-dimethyl, 3,4-dimethyl and 3,5-dimethyl derivatives (Van Wyk et al., Eur.
J. Nucl. Med., 4:445-448, l979); och 2,4,6-trisubstituerade derivat, vari minst två av substituenterna är alkyl med l-4 kolatomer, den tredje substituenten väte eller alkyl med l-4 kolatomer och substituenterna tillsammans innehåller minst 3 kolatomer (belgiska patentet nr 855 107); och 2,6-dimetyl-, 2,6-dietyl-, 2,6-diisopropyl-, 4-metyl-, 4-etyl-, 4-isopropyl-, 4-n-butyl-, 4-n-pentyl-, 4-t-butyl-, 4-fenyl-, 4-metoxi-, 3,5-dimetyl-, 2,4,6-trimetyl-, 2,4,5-trimetyl-, 4-fluor-, 466 788 4 2,4-difluor-, 2,5-difluor- och 2,3,4,5,6-pentafluor-derivaten (Molten et al., 3rd Int. Symp. Radiopharm. Chem., St. Louis, Mo., juni 1980). Fields et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, XV: 387-399 (1978) beskriver N-(2- fenetylkarbamoylmetyl)-iminodiättiksyra.J. Nucl. Med., 4: 445-448, 1979); and 2,4,6-trisubstituted derivatives, wherein at least two of the substituents are alkyl of 1-4 carbon atoms, the third substituent is hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms and the substituents together contain at least 3 carbon atoms (Belgian Patent No. 855,107); and 2,6-dimethyl-, 2,6-diethyl-, 2,6-diisopropyl-, 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-isopropyl-, 4-n-butyl-, 4-n-pentyl- , 4-t-butyl-, 4-phenyl-, 4-methoxy-, 3,5-dimethyl-, 2,4,6-trimethyl-, 2,4,5-trimethyl-, 4-fluoro-, 466,788 4 The 2,4-difluoro, 2,5-difluoro and 2,3,4,5,6-pentafluoro derivatives (Molten et al., 3rd Int. Symp. Radiopharm. Chem., St. Louis, Mo. , June 1980). Fields et al., Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, XV: 387-399 (1978) describe N- (2-phenethylcarbamoylmethyl) -iminodiacetic acid.
Van Wyk et al., Eur. J. Nucl. Med., g:445-448, 1979, har i sitt arbete med dimetyl-HIDA-derivat visat att substituenternas steriska effekter är viktiga för biliärupptagningen.Van Wyk et al., Eur. J. Nucl. Med., G: 445-448, 1979, has in its work with dimethyl-HIDA derivatives shown that the steric effects of the substituents are important for biliary uptake.
Chiotellis et al., Int. J. Nucl. Med. Biol., 7:l-7, 1980, som arbetat med 4-butyl-HIDA-föreningar, har visat att substi- tuenternas molekylstorlek är viktig för biliärupptagningen.Chiotellis et al., Int. J. Nucl. With. Biol., 7: 1-7, 1980, which worked with 4-butyl-HIDA compounds, has shown that the molecular size of the substituents is important for biliary uptake.
Föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning och salterna därav kan märkas med teknetium-99m och därefter admi- nistreras intravenöst till en patient i syfte att åskådliggöra det hepatobiliära systemet. Radiomärkningen av föreningarna med formeln I och salterna därav kan åstadkommas med användning av förfaranden som är välkända inom tekniken. Enligt en föredragen utföringsform kombineras teknetium-99m i form av en vattenhaltig natriumperteknetatlösning (Na99mTcO4) med ett stannoreduce- ringsmedel och en förening med formeln I eller ett salt därav. Även om ordningsföljden vid blandningen av de tre ovan beskriv- na komponenterna inte är kritiskt, föredrar man att reducerings- medlet först kombineras med en förening med formeln I enligt föreliggande uppfinning. Denna komposition (en icke-radioaktiv komposition) kan därefter lämnas till radiokemister, tekniker, radiofarmaceuter, läkare och liknande för märkning med tekne- tium-99m strax före användningen.The compounds of formula I of the present invention and the salts thereof may be labeled with technetium-99m and then administered intravenously to a patient for the purpose of illustrating the hepatobiliary system. The radiolabeling of the compounds of formula I and the salts thereof can be accomplished using methods well known in the art. In a preferred embodiment, technetium-99m in the form of an aqueous sodium pertechnetate solution (Na99mTcO4) is combined with a stannous reducing agent and a compound of formula I or a salt thereof. Although the order of mixing of the three components described above is not critical, it is preferred that the reducing agent first be combined with a compound of formula I according to the present invention. This composition (a non-radioactive composition) can then be given to radiochemists, technicians, radiopharmaceuticals, doctors and the like for labeling with technetium-99m just before use.
Exempel på stannoreduceringsmedel är stannoklorid och stannofluorid. Teknetium-99m i form av en vattenlösning av natriumperteknetat kan lätt erhållas av kommersiellt till- gänliga molybden-99/teknetium-99m-alstraresom konventionellt elueras med saltlake.Examples of stannous reducing agents are stannous chloride and stannous fluoride. Technetium-99m in the form of an aqueous solution of sodium pertechnetate can be easily obtained from commercially available molybdenum-99 / technetium-99m generators which are conventionally eluted with brine.
Föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning kan framställas med användning av nitrilotriättiksyra, ättiksyra- s 466 788 anhydrid och ett aminderivat med formeln som utgångsmaterial. Nitrilotriättiksyra och ättiksyraanhydrid får första reagera till framställning av nitrilotriättiksyra- anhydrid, som därefter får reagera med en amin med formeln II till motsvarande förening med formeln I. Reaktionen sker lättast om reaktanterna finns närvarande i stökiometriska mängder.The compounds of formula I according to the present invention can be prepared using nitrilotriacetic acid, acetic acid 466 788 anhydride and an amine derivative of the formula as starting material. Nitrilotriacetic acid and acetic anhydride are first reacted to produce nitrilotriacetic anhydride, which is then reacted with an amine of formula II to the corresponding compound of formula I. The reaction takes place most easily if the reactants are present in stoichiometric amounts.
Föreningarna med formeln I kan överföras till farmaceutiskt acceptabla, vattenlösliga salter med användning av förfaranden som är kända inom tekniken. Föredragna salter är alkalimetall- salter och alkaliska jordartsmetallsalter.The compounds of formula I may be converted into pharmaceutically acceptable, water-soluble salts using methods known in the art. Preferred salts are alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
Föreningarna med formeln I (och salterna därav) kan framställas för komplexering med teknetium-99m med användning av förfaranden kända inom tekniken. Exempelvis kan ett “våt-set" (wet kit) framställas genom att en förening med formeln I (eller ett salt därav) först upplöses i en bas (t.ex. natriumhydroxid) till framställning av en lösning med ett pH av ungefär 6-7. Till denna lösning sättes en sur lösning av reduceringsmedel (t.ex. stannofluorid) i saltsyra. Vatten kan tillsättas för att ge den önskade volymen. Till denna lösning kan teknetium-99m, före- trädesvis en vattenlösning av natriumperteknetat, sättas. Lyo- filiserade set kan framställas med användning av det ovan beskrivna förfarandet, förutom att lösningen lyofiliseras före tillsatsen av teknetrium-99m. Det lyofiliserade materialet kan lagras i inert atmosfär.The compounds of formula I (and the salts thereof) can be prepared for complexation with technetium-99m using methods known in the art. For example, a "wet kit" can be prepared by first dissolving a compound of formula I (or a salt thereof) in a base (eg sodium hydroxide) to prepare a solution having a pH of about 6- To this solution is added an acidic solution of reducing agent (eg stannous fluoride) in hydrochloric acid, water can be added to give the desired volume, to this solution technetium-99m, preferably an aqueous solution of sodium pertechnetate, can be added. Filitized kits can be prepared using the procedure described above, except that the solution is lyophilized before the addition of technetium-99m. The lyophilized material can be stored in an inert atmosphere.
Föredragna föreningar enligt föreliggande uppfinning är sådana föreningar med formeln I, vari n är 0. Speciellt fördragna är sådana föreningar med formeln 466 788 6 III CH O 3 0 H 1 H /CH2-C-OH R2 NH-C-CH2-N\CH _C_OH I H 2 I R3 3 0 eller ett farmaceutiskt acceptabelt vattenlösligt salt därav, vari en av Rå och Rš är metyl eller etyl och den andra är brom eller jod.Preferred compounds of the present invention are those compounds of formula I, wherein n is 0. Particularly preferred are such compounds of formula 466 788 6 III CH 0 30 H 1 H / CH 2 -C-OH R 2 NH-C-CH 2 -N 2 Or a pharmaceutically acceptable water-soluble salt thereof, wherein one of R a and R 6 is methyl or ethyl and the other is bromine or iodine.
Följande exempel avser framställning av föreningarna med formeln I.The following examples relate to the preparation of the compounds of formula I.
Exempel l. 2,2'-[[2-[(brom-2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl]imino]bis- 'attiksïra A) 3-brom-2,4,6-trimetylanilin Koncentrerad saltsyra (80 ml) kyles i isvattenbad till SOC. 2,4,6-Trimetylanilin (l3,5 g) tillsättes under 20 minuter under kraftig omrörning medan temperaturen hålles under l5°C. Den tjocka uppslamningen kyles till 30C och 16,8 g brom i 80 ml koncentrerad saltsyra tillsättes under 25 minuter. Uppslamningen upphettas i vattenbad i en timme och kyles därefter i isbad i en time. Reaktionsblandningen filtreras därefter och saltet tvättas med tre 50 ml portioner kallt destillerat vatten.Example 1. 2,2 '- [[2 - [(bromo-2,4,6-trimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] imino] bis-attic acid A) 3-bromo-2,4,6-trimethylaniline Concentrated hydrochloric acid (80 ml) is cooled in an ice-water bath to SOC. 2,4,6-Trimethylaniline (13.5 g) is added over 20 minutes with vigorous stirring while maintaining the temperature below 15 ° C. The thick slurry is cooled to 30 DEG C. and 16.8 g of bromine in 80 ml of concentrated hydrochloric acid are added over 25 minutes. The slurry is heated in a water bath for one hour and then cooled in an ice bath for one hour. The reaction mixture is then filtered and the salt is washed with three 50 ml portions of cold distilled water.
Efter torkning upplöses den orena produkten i 600 ml destille- rat vatten, behandlas med 3,0 g Darco och filtreras på en I Hyflo-bädd och ger en lösning. Neutralisation med koncentrerad ammoniumhydroxid ger en mjölkaktig lösning, ur vilken produkten Åstelnar vid kylning till 1o°c. Efter att ha fått Stå 1 kylskåp i ungefär l6 timmar filtreras den gulbruna produkten, tvättas: -med kallt destillerat vatten och torkas under vakuum i ungefär “l6 timmar och ger l2,0 g av titelföreningen, smältpunkt 34,0- ,o°c. '-1 7 466 788 B) 2,2'-[[2-[(3-brom-2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl]imino]- bisättiksyra En suspension av 9,56 g nitrilotriättiksyra i pyridin (torkad över molekylsikt) framställes under fuktuteslutning (CaSO4 torkningsrör) och upphettas till 50°C. Ättiksyraahydrid (5,ll g) tillsättes droppvis. Reaktionsblandningen klarnar och upphettas till loo°c. Efter det ett temperaturen hållits i 40 minuter kyles reaktionsblandningen till 55°C och en lösning av 10,7 g 3-brom-2,4,6-trimetylanilin i 25 ml torr pyridin tillsättes sakta. Reaktionsblandningen upphettas till l00oC och efter l,5 timmar vid denna temperatur kyles lösningen på isbad. Reaktions- blandningen rotationsindunstas till en halvfast substans, som upplöses i l25 ml l0 %-ig natriumhydroxid vikt/volym. Det basiska* skiktet extraheras därefter med två l00 ml portioner metylenklo- rid. Destillerat vatten (l00 ml) sättes till det basiska skiktet, som därefter överföres till pH 3 med koncentrerad saltsyra och ger en fällning. Efter att ha fått stå i kylskåp i ungefär l6 timmar filtreras den orena produkten, tvättas med kallt destil- lerat vatten och torkas under vakuum vid 40°C. Den orena produk- ten upplöses i l00 ml 60 %-ig vattenhaltig etanol, behandlas med 3,0 g Darco och filtreras het genom en Hyflo-bädd och ger en lös- ning. Kristaller utfälles och filtreras, tvättas med tre 25 ml portioner 50 %-ig vattenhaltig etanol och torkas under vakuum i 400C. Reaktionen ger 9,1 g av titelföreningen, smältpunkt las-2oo°c., sönaeraelning.After drying, the crude product is dissolved in 600 ml of distilled water, treated with 3.0 g of Darco and filtered on a Hyflo bed to give a solution. Neutralization with concentrated ammonium hydroxide gives a milky solution, from which the product solidifies on cooling to 10 ° C. After standing in a refrigerator for about 16 hours, the yellow-brown product is filtered, washed with cold distilled water and dried under vacuum for about 16 hours to give 120.0 g of the title compound, melting point 34.0 ° C. . -1 7 466 788 B) 2,2 '- [[2 - [(3-bromo-2,4,6-trimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] imino] bisacetic acid A suspension of 9.56 g of nitrilotriacetic acid in pyridine (dried over molecular sieve) is prepared under moisture exclusion (CaSO 4 drying tubes) and heated to 50 ° C. Acetic acid hydride (5.1 μl) is added dropwise. The reaction mixture clears and is heated to 10 ° C. After maintaining the temperature for 40 minutes, the reaction mixture is cooled to 55 ° C and a solution of 10.7 g of 3-bromo-2,4,6-trimethylaniline in 25 ml of dry pyridine is slowly added. The reaction mixture is heated to 100 ° C and after 1.5 hours at this temperature the solution is cooled on an ice bath. The reaction mixture is rotary evaporated to a semi-solid which is dissolved in 125 ml of 10% strength sodium hydroxide by weight. The basic layer is then extracted with two 100 ml portions of methylene chloride. Distilled water (100 ml) is added to the basic layer, which is then transferred to pH 3 with concentrated hydrochloric acid and gives a precipitate. After standing in the refrigerator for about 16 hours, the crude product is filtered, washed with cold distilled water and dried under vacuum at 40 ° C. The crude product is dissolved in 100 ml of 60% aqueous ethanol, treated with 3.0 g of Darco and filtered hot through a Hyflo bed to give a solution. Crystals are precipitated and filtered, washed with three 25 ml portions of 50% aqueous ethanol and dried under vacuum at 40 ° C. The reaction gives 9.1 g of the title compound, m.p.
Exempel 2. 2,2'-[[2-[(3-I(3-brom-2,6-dietyl-4-metylfenyl)-amino]-2-oxoetyl]- imino]bisättiksyra A) 3-brom-2,6-dietyl-4-metylanilin Koncentrerad HCl (10 ml) kyles till SOC i isvattenbad och 1,63 g 2,6-dietyl-4-metylanilin tillsättes droppvis och ger en uppslam- ning. Brom (l,59 g) med l0 ml koncentrerad HCl tillsättes dropp- vis i 30 minuter. Reaktionsblandningen omröres i 3,75 timmar och ml destillerat vatten tillsättes. Efter kylning i l,0 timme filtreras reaktionsblandningen och tvättas två gånger med 25 ml kallt destillerat vatten. Efter torkning under vakuum i ungefär _ l6 timmar upplöses den orena fasta substansen (2,3 g) i l00 ml 466 78.8 s %-ig NaOH och extraheras med en l50 ml portion och en 100 ml portion metylenklorid. Efter torkning över natriumsulfat rota- tionsindunstas metylenkloridlösningen till 1,9 g oren produkt.Example 2. 2,2 '- [[2 - [(3-I (3-bromo-2,6-diethyl-4-methylphenyl) -amino] -2-oxoethyl] -imino] bisacetic acid A) 3-bromo- 2,6-Diethyl-4-methylaniline Concentrated HCl (10 mL) is cooled to SOC in an ice-water bath and 1.63 g of 2,6-diethyl-4-methylaniline is added dropwise to give a slurry. Bromine (1.59 g) with 10 ml of concentrated HCl is added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for 3.75 hours and ml of distilled water is added. After cooling for 1.0 hour, the reaction mixture is filtered and washed twice with 25 ml of cold distilled water. After drying under vacuum for about 16 hours, the crude solid (2.3 g) is dissolved in 100 ml of 466 78.8% NaOH and extracted with a 150 ml portion and a 100 ml portion of methylene chloride. After drying over sodium sulfate, the methylene chloride solution is rotary evaporated to 1.9 g of crude product.
B) 2,2'-[[2-[(3-brom-2,6-dietyl-4-metylfenyl)amino]-2-oxoetyl]- imino]bisättiksyra En uppslamning av 1,34 g nitrilotriättiksyra i 15 ml torr pyri- din (torkad över molekylsikt) framställes och upphettas till 46OC. Ättiksyraanhydrid (0,72 g) tillsättes (l ml pyridinskölj- ning), och lösningen upphettas till l00oC. Efter upphettning i 0,5 timmar får lösningen kallna till 46oC och en lösning av 1,7 g oren 3-brom-2,6-dietyl-4-metylanilin i 6 ml pyridin tillsättes sakta. Lösningen upphettas vid l00OC i 2 timmar, kyles, och rotationsindunstas till en pastaliknande produkt. Produkten upp- löses i 25 ml 10 %-ig natriumhydroxid och den erhållna lösningen extraheras två gånger med 25 ml portioner metylenklorid. Vatten- lösningen spädes med 50 ml destillerat vatten, neutraliseras med koncentrerad HCl till pH 3,0, och får stå i kylskåp i ungefär 16 timmar. Filtrering ger en fast substans, som vid torkning i 3 timmar vid 60°C under vakuum ger 1,4 g oren produkt. Omkristal- lisation ur 25 ml 50 %-ig etanol ger l,04 g nålar, smältpunkt 194,5-195,5°c, ~ Exempel 3. 2,2'-[[2-[(3-jod-4-metylfenyl)amino]-2-oxoetyl]imino]bisättiksyra En uppslamning av 4,78 g nitrilotriättiksyra i 40 ml torr pyri- din (torkad över moiekylsikt) upphettas till 6o°c. Ättiksyra- anhydrid (2,55 g) tillsättes sakta och lösningen upphettas till l00°C. Efter upphettning i 0,5 timmar kyles lösningen till 40°C, och en lösning av 5,8 g 3-jod-4-metylanilin i 20 ml torr pyridin tillsättes under 25 minuter. Lösningen upphettas vid l0OoC i 1,0 timme. Reaktionsblandningen kyles och rotationsindunstas till en återstod, som upplöses i 65 ml 10 %-ig natriumhydroxid.B) 2,2 '- [[2 - [(3-bromo-2,6-diethyl-4-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] imino] bisacetic acid A slurry of 1.34 g of nitrilotriacetic acid in 15 ml of dry pyridine (dried over molecular sieve) is prepared and heated to 46 ° C. Acetic anhydride (0.72 g) is added (1 ml pyridine rinse), and the solution is heated to 100 ° C. After heating for 0.5 hours, the solution is allowed to cool to 46 ° C and a solution of 1.7 g of crude 3-bromo-2,6-diethyl-4-methylaniline in 6 ml of pyridine is added slowly. The solution is heated at 100 DEG C. for 2 hours, cooled, and rotary evaporated to a paste-like product. The product is dissolved in 25 ml of 10% sodium hydroxide and the resulting solution is extracted twice with 25 ml portions of methylene chloride. The aqueous solution is diluted with 50 ml of distilled water, neutralized with concentrated HCl to pH 3.0, and allowed to stand in the refrigerator for approximately 16 hours. Filtration gives a solid which, when dried for 3 hours at 60 DEG C. under vacuum, gives 1.4 g of crude product. Recrystallization from 25 ml of 50% ethanol gives 1.04 g of needles, m.p. 194.5-195.5 ° C, Example 3. 2,2 '- [[2 - [(3-iodo-4- methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] imino] bisacetic acid A slurry of 4.78 g of nitrilotriacetic acid in 40 ml of dry pyridine (dried over a molecular sieve) is heated to 60 ° C. Acetic anhydride (2.55 g) is added slowly and the solution is heated to 100 ° C. After heating for 0.5 hours, the solution is cooled to 40 ° C, and a solution of 5.8 g of 3-iodo-4-methylaniline in 20 ml of dry pyridine is added over 25 minutes. The solution is heated at 100 ° C for 1.0 hour. The reaction mixture is cooled and rotary evaporated to a residue, which is dissolved in 65 ml of 10% sodium hydroxide.
Denna lösning extraheras två gånger med 50 ml portioner metylen- klorid utspädd med 100 ml destillerat vatten och neutraliseras å med koncentrerad HCl till pH 3,2. Den orena produkten får stå i kylskåp i ungefär l6 timmar, filtreras, tvättas två gånger med 50 ml portioner destillerat vatten och torkas under vakuumr. 9 466 788 vid 40OC. Den orena produkten (8,0 g) omkristalliseras efter Darco-behandling och ger 5,7 g produkt, smältpunkt 2l3,5-2l5,0OC (sönderdelning).This solution is extracted twice with 50 ml portions of methylene chloride diluted with 100 ml of distilled water and neutralized with concentrated HCl to pH 3.2. The crude product is allowed to stand in the refrigerator for about 16 hours, filtered, washed twice with 50 ml portions of distilled water and dried under vacuum. 9,466,788 at 40 ° C. The crude product (8.0 g) is recrystallized after Darco treatment to give 5.7 g of product, mp 21.5-215.0 ° C (dec.).
Exempel 4. 2,2'-[[2-[(4-brom-3-metylfenyl)amino]-2-oxoetyl]imino]bisättik- EXEÉ En uppslamning av 9,56 g nitrilotriättiksyra i 80 ml torr pyri- din (torkad över molekylsikt) upphettas till 55oC. Ättiksyra- anhydrid (7,66 g) tillsättes och lösningen upphettas till l00OC.Example 4. 2,2 '- [[2 - [(4-bromo-3-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] imino] bisacetic acid A slurry of 9.56 g of nitrilotriacetic acid in 80 ml of dry pyridine ( dried over molecular sieve) is heated to 55oC. Acetic anhydride (7.66 g) is added and the solution is heated to 100 ° C.
Efter upphettning i 0,5 timmar kyles lösningen till 55oC, och 9,30 g 4-brom-3-metylanilin tillsättes med en 5 ml pyridinskölj- ning. Lösningen upphettas vid l00°C i l,0 timme. Reaktionsbland- ningen kyles och rotationsindunstas till en pastaliknande fast substans, som upplöses i l20 ml vattenhaltig ammoniumhydroxid (30 ml koncentrerad ammoniumhydroxid/90 ml destillerat vatten).After heating for 0.5 hours, the solution is cooled to 55 ° C, and 9.30 g of 4-bromo-3-methylaniline are added with a 5 ml pyridine rinse. The solution is heated at 100 ° C for 1.0 hour. The reaction mixture is cooled and rotary evaporated to a paste-like solid, which is dissolved in 120 ml of aqueous ammonium hydroxide (30 ml of concentrated ammonium hydroxide / 90 ml of distilled water).
Den klara bruna lösningen extraheras med två l00 ml portioner metylenklorid och neutraliseras till pH 3 med 35 ml koncentre- rad HCl. Den vita fasta substansen filtreras, tvättas med tre ml portioner kallt destillerat vatten och torkas under va- kuum i 2,75 timmar vid 60oC. Den orena produkten (l2,9 g) om- kristalliseras ur 360 ml 50 %-ig etanol och ger 9,85 g produkt, smältpunkt 206,5-2o9,o°c.The clear brown solution is extracted with two 100 ml portions of methylene chloride and neutralized to pH 3 with 35 ml of concentrated HCl. The white solid is filtered, washed with three ml portions of cold distilled water and dried under vacuum for 2.75 hours at 60 ° C. The crude product (1.2.9 g) is recrystallized from 360 ml of 50% ethanol to give 9.85 g of product, mp 206.5-29 ° C.
Exempel 5. 2,2'-[[2-[(3-brom-4-metylfenyl)amino]-2-oxoetyl]imino]bisättik- ÉZEÉ.Example 5. 2,2 '- [[2 - [(3-bromo-4-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] imino] bisacetic acid.
En uppslamning av 4,78 g nitrilotriättiksyra i 40 ml torr pyri- din (torkad över molekylsikt) framställes och upphettas till 50°C. Ättiksyraanhydrid (2,55 g) tillsättes sakta och lösningen upphettas till loo°c. Efter uppnettning 1 0,5 tinnar kyles lös- ningen till 42°c och 4,81 g 3-bron-4-netyianiiin 1 5 m1 pyridin tillsättes sakta. Lösningen upphettas till l00°C. Efter upphett- ning i 2,0 timmar kyles reaktionsblandningen ooh rotationsin- dunstas. Detta material upplöses i 75 ml 10 %-ig natriumhydroxid och extraheras tvâ gånger med 50 ml portioner metylenklorid. i Den vattenhaltiga delen utspädes med l00 ml destillerat vatten, neutraliseras till pH 3,2 med koncentrerad HCl och får stå i 466 788 . 10 kylskåp i ungefär l6 timmar över natten. Reaktionsblandningen filtreras och tvättas med kallt destillerat vatten. Efter torkning i 3 timmar under vakuum vid 60°C erhålles 7,14 g oren produkt, smältpunkt 206,0-208,OOC. Omkristallisation ur l50 ml 75 %-ig etanol ger 6,4 g fast substans, smältpunkt 209,0-2lo,o°c.A slurry of 4.78 g of nitrilotriacetic acid in 40 ml of dry pyridine (dried over molecular sieve) is prepared and heated to 50 ° C. Acetic anhydride (2.55 g) is added slowly and the solution is heated to 100 ° C. After stirring in 0.5 tins, the solution is cooled to 42 ° C and 4.81 g of 3-bromo-4-methylamine 1 ml of pyridine are added slowly. The solution is heated to 100 ° C. After heating for 2.0 hours, the reaction mixture is cooled and rotary evaporated. This material is dissolved in 75 ml of 10% sodium hydroxide and extracted twice with 50 ml portions of methylene chloride. The aqueous portion is diluted with 100 ml of distilled water, neutralized to pH 3.2 with concentrated HCl and allowed to stand at 466,788. 10 refrigerators for about 16 hours overnight. The reaction mixture is filtered and washed with cold distilled water. After drying for 3 hours under vacuum at 60 ° C, 7.14 g of crude product are obtained, melting point 206.0-208, 0 ° C. Recrystallization from 150 ml of 75% ethanol gives 6.4 g of solid, m.p. 209.0-210 ° C.
II Exempel 6. (Exempel på komposition enligt uppfinningen) Beredningar för komplexbildning med teknetium-99m Tabellen nedan åskådliggör exempel på beredningar av föreningar med formeln I med stannofluoridreduceringsmedel. Beredningarna framställes genom att liganden upplöses i 0,46 M natriumhydroxid och ger en lösning med ett slutligt pH av ungefär 6-7,5. Till denna sättes 0,01 ml av en 70 mg/ml-lösning av stannofluorid i 6 M saltsyra och volymen överföres till 5 ml med vatten för injektion. Beredningarna i följande tabell har ett föredraget molförhållande ligandztenn av l50:l.II Example 6. (Example of composition according to the invention) Preparations for complex formation with technetium-99m The table below illustrates examples of preparations of compounds of formula I with stannofluoride reducing agents. The formulations are prepared by dissolving the ligand in 0.46 M sodium hydroxide to give a solution with a final pH of about 6-7.5. To this is added 0.01 ml of a 70 mg / ml solution of stannous fluoride in 6 M hydrochloric acid and the volume is transferred to 5 ml with water for injection. The formulations in the following table have a preferred molar ratio of ligand tin of 150: 1.
IX 466 788 ll mm_ß mm_m mm_ß mm_m mß_w äl wH_o a_wv w4_o m_ww wH_o w_om vH_o m_Hm vH_o w_wv Ufluoøflwoflsmuw mmmwmfi ^HE\mEv Gofiumnucmocom mnmmxfluummfinfionfiäflfiflmuwoxolm Ifionflam^H>øwwH>»wa|«|eo~n|mv_|~_H|.~_~ mnæmxfluumwfinfioflflšflfiAmuwoxolm |HonflEm^AæQwmamuwE|m|E0HQ|wvHINHH|.N_N mflwmxflpßmwflnfiønflaflfiflænwoxozw |Hoafism^H>aww+>pwa|«|wofi|mv_|NH.|.~_~ mnwmxflupmwfin |H0cfiEfi~Hm#w0x0|N|H0QflEm^fl>Gwm4>uwE |«|«>»wfiø|m_~|aoHn|mv.|mv.|~..|.~_~ mummxflwumwflnfiosflëfifiHM»moN0|m|~oQfiEm .. fiæcmwflwumëflunTw _ w _ mLuounnmv TÉ T. N _ N Uflmwflq AAQQMHIX 466 788 II mm_ß mm_m mm_ß mm_m mß_w lov wH_o a_wv w4_o m_ww wH_o w_om vH_o m_Hm vH_o w_wv U fl uoø al WO al smuw mmmwm fi ^ HE \ MeV Go f umnucmocom mnmmx al uumm f n f on FI A flfifl muwoxolm In fi on fl am H> øwwH> "wa |« | eo ~ n | mv_ | ~ _H |. ~ _ ~ mnæmx al uumw f n f o flfl š flfi Amuwoxolm | She al Em AæQwmamuwE | m | E0HQ | wvHINHH | .N_N et al wmx al pßmw f N f ON fl a flfifl ænwoxozw | Hoa f sm H> AWW +> PWA | «| wo fi | mv_ | NH. |. ~ _ ~ mnwmx al upmw f n | H0c f E f ~ Hm # w0x0 | N | H0Q al Em ^ fl> Gwm4> uwE | «|«> »w fi ø | m_ ~ | aoHn | mv. | mv. | ~ .. |. ~ _ ~ mummx fl wumw fl n fi os fl ë fifi HM» moN0 | m | ~ oQ fi Em .. fi æcmw fl wumë fl mLTo _ .N _ N U fl mw fl q AAQQMH
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22115580A | 1980-12-29 | 1980-12-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8703623D0 SE8703623D0 (en) | 1987-09-18 |
| SE8703623L SE8703623L (en) | 1987-09-18 |
| SE466788B true SE466788B (en) | 1992-04-06 |
Family
ID=22826582
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8107806A SE461015B (en) | 1980-12-29 | 1981-12-28 | N-SUBSTITUTED IMINODIAETIC ACIDS |
| SE8703623A SE466788B (en) | 1980-12-29 | 1987-09-18 | COMPOSITION INCLUDING A STAND-REDUCING AGENT AND N-SUBSTITUTED IMINODIAETIC ACIDS |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8107806A SE461015B (en) | 1980-12-29 | 1981-12-28 | N-SUBSTITUTED IMINODIAETIC ACIDS |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS58948A (en) |
| AT (1) | AT377975B (en) |
| AU (1) | AU539726B2 (en) |
| BE (1) | BE891534A (en) |
| CA (1) | CA1187897A (en) |
| CH (1) | CH649761A5 (en) |
| DE (1) | DE3151686A1 (en) |
| FR (1) | FR2497197B1 (en) |
| GB (1) | GB2090252B (en) |
| IE (1) | IE52900B1 (en) |
| IT (1) | IT1140400B (en) |
| LU (1) | LU83856A1 (en) |
| NL (1) | NL193318C (en) |
| SE (2) | SE461015B (en) |
| ZA (1) | ZA818943B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454107A (en) * | 1982-08-30 | 1984-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tc99m-Phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatoniliary disease |
| GB8413772D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| JPH0331486Y2 (en) * | 1985-06-24 | 1991-07-04 | ||
| JPH01143751A (en) * | 1987-11-18 | 1989-06-06 | Corns & Co Ltd | Low-pressure casting device and casting method thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725295A (en) * | 1971-07-20 | 1973-04-03 | Atomic Energy Commission | Technetium labeling |
| US4017596A (en) * | 1975-03-03 | 1977-04-12 | Research Corporation | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging |
| CA1070695A (en) * | 1975-09-02 | 1980-01-29 | Michael D. Loberg | Iminodiacetic acid pharmaceutical |
| CH607920A5 (en) * | 1976-05-31 | 1978-12-15 | Solco Basel Ag | |
| PL115524B1 (en) * | 1978-04-10 | 1981-04-30 | Uniwersytet Warszawski | Process for manufacturing scintigraphic agent |
| DE2855334A1 (en) * | 1978-12-21 | 1980-07-10 | Hoechst Ag | TECHNETIUM-99M MARKED (2,4,5-TRIMETHYLACETANILIDO) IMINODIACETATE FOR LIVER FUNCTION DIAGNOSTICS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE2920174A1 (en) * | 1979-05-18 | 1980-11-20 | Hoechst Ag | TECHNETIUM-99M-MARKED ACETANILIDOIMINODIACETATE FOR LIVER FUNCTION DIAGNOSTICS |
-
1981
- 1981-12-10 CA CA000392015A patent/CA1187897A/en not_active Expired
- 1981-12-17 GB GB8138054A patent/GB2090252B/en not_active Expired
- 1981-12-18 BE BE0/206879A patent/BE891534A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 IE IE3110/81A patent/IE52900B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-21 FR FR8123803A patent/FR2497197B1/en not_active Expired
- 1981-12-22 CH CH8210/81A patent/CH649761A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 JP JP56216075A patent/JPS58948A/en active Granted
- 1981-12-23 AU AU78808/81A patent/AU539726B2/en not_active Expired
- 1981-12-24 NL NL8105845A patent/NL193318C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-24 LU LU83856A patent/LU83856A1/en unknown
- 1981-12-28 DE DE19813151686 patent/DE3151686A1/en active Granted
- 1981-12-28 ZA ZA818943A patent/ZA818943B/en unknown
- 1981-12-28 SE SE8107806A patent/SE461015B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-28 IT IT25861/81A patent/IT1140400B/en active
- 1981-12-29 AT AT0561381A patent/AT377975B/en active
-
1987
- 1987-09-18 SE SE8703623A patent/SE466788B/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-28 JP JP1256895A patent/JPH02160727A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0316327B2 (en) | 1991-03-05 |
| IT8125861A0 (en) | 1981-12-28 |
| IE52900B1 (en) | 1988-04-13 |
| DE3151686C2 (en) | 1990-12-20 |
| JPS58948A (en) | 1983-01-06 |
| AT377975B (en) | 1985-05-28 |
| SE8107806L (en) | 1982-06-30 |
| NL193318B (en) | 1999-02-01 |
| GB2090252A (en) | 1982-07-07 |
| FR2497197A1 (en) | 1982-07-02 |
| SE8703623D0 (en) | 1987-09-18 |
| ATA561381A (en) | 1984-10-15 |
| IE813110L (en) | 1982-06-29 |
| JPH02160727A (en) | 1990-06-20 |
| SE8703623L (en) | 1987-09-18 |
| GB2090252B (en) | 1985-01-03 |
| AU539726B2 (en) | 1984-10-11 |
| DE3151686A1 (en) | 1982-07-08 |
| IT1140400B (en) | 1986-09-24 |
| BE891534A (en) | 1982-04-16 |
| AU7880881A (en) | 1982-07-08 |
| NL193318C (en) | 1999-06-02 |
| SE461015B (en) | 1989-12-18 |
| JPH0237345B2 (en) | 1990-08-23 |
| ZA818943B (en) | 1982-11-24 |
| CA1187897A (en) | 1985-05-28 |
| NL8105845A (en) | 1982-07-16 |
| CH649761A5 (en) | 1985-06-14 |
| LU83856A1 (en) | 1982-07-07 |
| FR2497197B1 (en) | 1986-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008203856B8 (en) | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques | |
| AU629880B2 (en) | Technetium-99m complex for examining the renal function | |
| IE66693B1 (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 rings process for producing them and pharmaceutical media containing them | |
| AU587637B2 (en) | Carboxy,carboalkoxy and carbamyl substituted isonitrile radionuclide complexes | |
| US4418208A (en) | N-Substituted iminodiacetic acids | |
| WO1992019274A1 (en) | Technetium chelates to be used for determining the renal function | |
| SE466788B (en) | COMPOSITION INCLUDING A STAND-REDUCING AGENT AND N-SUBSTITUTED IMINODIAETIC ACIDS | |
| US4885100A (en) | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes | |
| US4318898A (en) | Technetium-99m-labelled (2,4,5-trimethylacetanilido)-iminodiacetate for liver function diagnosis, chloroacetric acid (2,4,5-trimethylanilide), (2,4,5-trimethylacetanilido)-iminodiacetate, and process for their preparation | |
| CA1230342A (en) | Tc99m-phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatobiliary disease | |
| US4350674A (en) | Substituted acetanilidoiminodiacetic acid compounds, diagnostic agents containing such compounds labeled with technetium-99m, and methods for making and using such compounds and agents | |
| US5336482A (en) | Technetium-99m complexes with N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones | |
| US5008418A (en) | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes | |
| US5028699A (en) | Process for preparing Tc-99m tris(isonitrile) copper complexes | |
| Nunn et al. | N-substituted iminodiacetic acids | |
| WO1996002500A1 (en) | Technetium-sulphonamide complexes, their use, pharmaceutical agents containing them, and process for producing the complexes and agents | |
| EP0138384B1 (en) | Imaging cardiac infarcts with radioactive metals complexed with phosphonate derivatives | |
| AT393357B (en) | Composition for producing a Tc-99m-containing radiodiagnostic aid | |
| Hong et al. | 99mTc-IOTIDA (3-iodo 2, 4, 6-trimethylpheyl carbamoylmethyl iminodiacetic acid) for Cholescintigraphy | |
| JPH05221958A (en) | Diaminomercapto(thio)ether as complexing agent for nuclide that can be used for nuclear medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8703623-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8703623-2 Format of ref document f/p: F |