SE459471B - LIPOSOMAL AEROSOL COMPOSITION AND PROCEDURES AND PACKAGING FOR PREPARATION THEREOF - Google Patents
LIPOSOMAL AEROSOL COMPOSITION AND PROCEDURES AND PACKAGING FOR PREPARATION THEREOFInfo
- Publication number
- SE459471B SE459471B SE8404118A SE8404118A SE459471B SE 459471 B SE459471 B SE 459471B SE 8404118 A SE8404118 A SE 8404118A SE 8404118 A SE8404118 A SE 8404118A SE 459471 B SE459471 B SE 459471B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- component
- chamber
- components
- mixing chamber
- aerosol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
. VI' 459 471 liga verkningsställena. . VI '459 471 liga places of action.
Tidigare har man föreslagit framställning av liposomkomposi- tioner innehållande biologiskt aktiva föreningar och sådana kompositioner finns exempelvis angivna i de brit tiska patenten nr 1 575 343, l 575 344 och 2 013 609 A. Emellertid är i dessa kända kompositioner det liposomala materialet ett som för- preparerats och torkats, i allmänhet genom lyofilisering (frystorkning).It has previously been proposed to prepare liposome compositions containing biologically active compounds and such compositions are disclosed, for example, in British Patent Nos. 1,575,343, 1,575,344 and 2,013,609 A. However, in these known compositions the liposomal material is one which - prepared and dried, generally by lyophilization (freeze-drying).
Det liposomala materialet återbildas därefter genom blandning med vatten. Även aerosolkompositioner och terapeutiska material brittiska patenten nr 780 innehållande en mångfald kosmetiska är kända - jämför exempelvis de 885, 993 702, l 302 671, l 381 184, 1 S16 195 och 2 001 334 A. Fastän sådana kända aerosolkompö- sitioner kan innehålla lipida beståndsdelar är dessa bestånds- delar konstant närvarande endast som dispergeringsm edel, sus- penderingsmedel, emulgeringsmedel eller liknande.The liposomal material is then regenerated by mixing with water. Aerosol compositions and therapeutic materials British Patent No. 780 containing a variety of cosmetics are also known - compare, for example, those 885, 993 702, 1,302,671, 1,381,184, 1 S16 195 and 2,001,334 A. Although such known aerosol compositions may contain lipids constituents, these constituents are constantly present only as dispersants, suspending agents, emulsifying agents or the like.
Dessutom av- ses dessa kompositioner ge antingen en torr spray så att ingen liposomal bildning är möjlig eller, såsom i fallet med puder- underlag enligt patentet nr 780 885 som en emulgerad för- blandning av vilken som helst lipid och vatten.In addition, these compositions are intended to give either a dry spray so that no liposomal formation is possible or, as in the case of powder substrates according to patent no. 780 885, as an emulsified premix of any lipid and water.
Dessutom har man, såsom anges i U.S.P. nr 3 594 476, föreslagit framställning av lecitinaerosoler användbara för behandling av lungsjukdomar, som eventuellt kan innehålla andr a terapeutiska medel såsom antibiotika.In addition, as stated in U.S.P. No. 3,594,476, proposed the preparation of lecithin aerosols useful for the treatment of lung diseases, which may optionally contain other therapeutic agents such as antibiotics.
I den föreslagna framställningsmeto- den framställer man först en suspension av DL dipalmitoyl-a- lecitin i vatten (eller saltlösning), med något läkemedel som upplöses i vattnet eller saltlösningen, vilken suspension där- efter nebuliseras, d.v.s. formas till en aerosol, i en ultra- ljudsgenerator utrustad med en bärarluftström. Den föreslagna metoden bygger således på en relativt dyrbar ultraljudsut- ga slutblandningen liksom användningen av en initialbland- ning innefattande lecitin suspenderad i vatten. Ultraljuds- utrustningen kan även vara bullrande och skulle vara olämplig rustning för framställning av den nödvändi av lecitin och vatten, - 459 471 att använda generellt.In the proposed method of preparation, a suspension of DL dipalmitoyl-α-lecithin is first prepared in water (or saline), with any drug dissolved in the water or saline, which suspension is then nebulized, i.e. formed into an aerosol, in an ultrasonic generator equipped with a carrier air stream. The proposed method is thus based on a relatively expensive ultrasound output of the final mixture as well as the use of an initial mixture comprising lecithin suspended in water. The ultrasonic equipment may also be noisy and would be unsuitable equipment for the production of the necessity of lecithin and water, - 459 471 to use in general.
Dessutom har man såsom anges i U.S.P. nr 4 371 451 föreslagit framställning av lecitinbaserade kokkärlsytfrigörande komposi- tioner innefattande vatten, lecitin och dimetyleter som driv- medel. Fastän i detta sammanhang lösningen fördelas från en aerosolbehållare bygger den angivna metoden på användningen av en initialblandning av lecitin dispergerad i vatten. Vad som sökes är dessutom en snabbtorkande och tunn beläggning av lecitin som inte skummar snarare än ett liposomalt material - som sådant.In addition, as stated in U.S.P. No. 4,371,451 proposed the preparation of lecithin-based pan-releasing compositions comprising water, lecithin and dimethyl ether as propellants. Although in this context the solution is distributed from an aerosol container, the stated method is based on the use of an initial mixture of lecithin dispersed in water. What is also sought is a quick-drying and thin coating of lecithin that does not foam rather than a liposomal material - as such.
Vi har nu överraskande funnit att man med användning av ett tryckluftsfyllt aerosolsystem kan forma liposomala material utan förberedelse från separata vattenhaltiga och lipida kom- ponenter och att aktiva material av olika slag kan administre- ras med förbättrad effekt genom att fördela dem som en sprayad blandning med en liposomal bärare bildad in situ när spray- blandningen fördelas. Även sådana liposomala material formade in situ när en sprayblandning fördelas, är användbara per se, exempelvis vid behandling av lungsjukdomar, såsom är känt inom tekniken.We have now surprisingly found that using a pneumatic aerosol system, liposomal materials can be formed without preparation from separate aqueous and lipid components and that active materials of various kinds can be administered with improved effect by distributing them as a sprayed mixture with a liposomal carrier formed in situ when the spray mixture is distributed. Such liposomal materials formed in situ when a spray mixture is distributed are also useful per se, for example in the treatment of lung diseases, as is known in the art.
Följaktligen tillhandahåller föreliggande uppfinning ett sätt för framställning av liposomer, vilken metod innefattar att man under tryck för tillsammans åtminstone tvâ separata kom- ponenter, en första komponent innefattande vatten och en andra komponent innefattande ett lipidmaterial och låter blandningen passera under tryck genom ett munstycke eller en annan anord- ning och därigenom ge en aerosolspray innehållande liposomer.Accordingly, the present invention provides a method of making liposomes, which method comprises pressurizing together at least two separate components, a first component comprising water and a second component comprising a lipid material, and passing the mixture under pressure through a nozzle or a other device and thereby give an aerosol spray containing liposomes.
Sättet enligt uppfinningen ger framställning av liposomer in situ eller extemporärt med användning av ett tryckluftsfyllt aerosolsystem. Enligt uppfinningen blandas en vattenhaltig första komponent och en andra komponent innefattande torrt lipidmaterial för framställning av en spray, i vilken lipo- somerna kan vara närvarande som sådana eller som en liposomal 459 4-71 bärare för ett eller flera andra material. Enligt en före- dragen utföringsform av uppfinningen framställes en liposomal aerosol innefattande liposomal bärare och ett separat aktivt material som i allmänhet är ett som är biologiskt aktivt och/ eller användbart för behandling eller vård av människo- eller djurkroppen.The method of the invention provides for the preparation of liposomes in situ or extemporaneously using a pneumatic aerosol system. According to the invention, an aqueous first component and a second component comprising dry lipid material are mixed to produce a spray, in which the liposomes may be present as such or as a liposomal carrier for one or more other materials. According to a preferred embodiment of the invention, a liposomal aerosol is prepared comprising liposomal carrier and a separate active material which is generally one which is biologically active and / or useful for the treatment or care of the human or animal body.
Ett sådant aktivt material är i allmänhet ett icke-lipid- material fastän i vissa fall en lipid kan användas för att bära en aktiv gruPP« exempelvis fäst därtill.Such an active material is generally a non-lipid material, although in some cases a lipid may be used to carry an active group, for example, attached thereto.
Alternativt kan uppfinningen användas för att framställa och tillhandahålla en liposomal aerosol som sådan, d.v.s. utan en separat aktiv förening eller annat material. Sådana aerosoler skulle kunna appliceras på flera vägar, antingen för att fram- ställa liposomer per se för en mångfald applikationsområden eller inom terapin. Speciellt skulle de vara användbara vid barnsbörd då nyfödda barn med andningssvårigheter (respira- tory distress syndrome) kunde få andningsassistans mera nor- malt genom att administrera ett lipidmaterial till deras bronkialområde för att komplettera de låga nivåerna naturligt närvarande lungytaktiva medel som finns hos dessa barn. I Emellertid tillhandahållas ett separat aktivt material som initiellt kan finnas närvarande i antingen den första eller hellre den andra komponenten. Ett sådant aktivt material kan finnas närvarande som en suspension, t.ex. ett torrt pulver, i den första eller andra komponenten men företrädesvis i lös- ning i en av komponenterna. Genom att använda en lösning av det aktiva materialet är det möjligt att undvika eventuell sedimentation som annars skulle vara fallet med en suspension och eventuellt påföljande variationer i dosnivån beroende på sedimentering.Alternatively, the invention may be used to prepare and provide a liposomal aerosol as such, i.e. without a separate active compound or other material. Such aerosols could be applied in several ways, either to produce liposomes per se for a variety of application areas or in therapy. They would be especially useful in childbirth as newborns with respiratory distress syndrome could obtain respiratory assistance more normally by administering a lipid material to their bronchial area to supplement the low levels of naturally occurring lung surfactants found in these children. However, a separate active material is provided which may initially be present in either the first or more preferably the second component. Such an active material may be present as a suspension, e.g. a dry powder, in the first or second component but preferably in solution in one of the components. By using a solution of the active material, it is possible to avoid any sedimentation which would otherwise be the case with a suspension and any subsequent variations in the dose level depending on sedimentation.
Vid sättet enligt uppfinningen leder effekten av att forma och/ eller spraya blandningen till framställningen av ett liposo- malt material. Vi tror sålunda att eftersom blandningen formas - 459 471 bildas en emulsion innefattande lipidmiceller i suspension i vatten, vilka därefter ger liposomer vid sprayning. Dess- utom innefattar det aktiva materialet när det är närvarande i det liposomala materialet, aktivt material buret av ett vatten- haltigt medium antingen infângat i inkapslad form mellan lipid- skikten eller lagrad (sandwiched) mellan lipidmolekylerna. Ge- nom att variera de betingelser under vilka de tvâ komponenter- na blandas och/eller sprayas kan storleken av liposomerna och de relativa andelarna fritt och införlivat aktivt material varieras inom vida gränser i sista fallet upp till ungefär 100% införlivande. Således kan exempelvis genom att forma och/ eller spraya aerosolblandningen under olika grader av bland- ningsaktivitet, exempelvis som tillhandahålles genom turbu- lenta betingelser alstrade i exempelvis en blandningskammare och/eller inmatningsanordning förbunden därvid och/eller i ett spraymunstycke, en spray bildas antingen som en med en hög andel av fritt aktivt material som ger en snabb effekt med en reserv av sakta frigörande aktivt material - eller som en med en lägre andel fritt aktivt material, som ger en saktare effekt med en mera förlängd och kontrollerad frigöring av ak- tivt material. Sålunda kan i det senare fallet en komposition framställas innefattande aktivt material i vilket en stor an- del av materialet är i stånd att bäras i en "skyddad" form till det avsedda verkningsstället och/eller annars agera på ett sätt med fördröjd frigöring.In the method according to the invention, the effect of forming and / or spraying the mixture leads to the production of a liposomal material. Thus, we believe that as the mixture is formed, an emulsion is formed comprising lipid micelles in suspension in water, which then yield liposomes upon spraying. In addition, the active material, when present in the liposomal material, comprises active material carried by an aqueous medium either trapped in encapsulated form between the lipid layers or sandwiched between the lipid molecules. By varying the conditions under which the two components are mixed and / or sprayed, the size of the liposomes and the relative proportions of free and incorporated active material can be varied within wide limits in the latter case up to about 100% incorporation. Thus, for example, by shaping and / or spraying the aerosol mixture under varying degrees of mixing activity, for example provided by turbulent conditions generated in, for example, a mixing chamber and / or feed device connected thereto and / or in a spray nozzle, a spray can be formed either as one with a high proportion of free active material which gives a rapid effect with a reserve of slowly releasing active material - or one with a lower proportion of free active material, which gives a slower effect with a more prolonged and controlled release of active material. Thus, in the latter case, a composition may be prepared comprising active material in which a large proportion of the material is capable of being carried in a "protected" form to the intended site of action and / or otherwise acting in a sustained release manner.
Sättet enligt uppfinningen kan tillämpas på framställningen, i en form lämplig för omedelbar administrering, av föreningar innefattande en mångfald biologiskt aktiva material och/eller material användbara vid behandling eller vård av människo- eller djurkroppen. I allmänhet kan metoderna användas för framställning av kompositioner innefattande terapeutiskt ak- tiva föreningar, inklusive de som användes vid veterinär- behandlingar, liksom biologiskt aktiva reagens, kosmetiskt aktiva material, föreningar med näringsvärde och andra mate- rial som användes för att behandla eller vårda människo- eller djurkroppen. 459 471 Lämpliga kosmetiskt aktiva material innefattar produkter av- sedda för hudvård och hårvård, exempelvis vätmedel, artifi- ciella brunfärgningsmedel (tanning agents) (eventuellt till- sammans med färgämnen), vattenlösliga solskyddsmedel, transpirationsmedel, deodoranter, fräschande medel, toningsmedel, anti- adstringerande medel och upp- cicatrisanta-, keratolytiska- och depilatorie-produkter, parfymerat vatten, extrakt av djur och växtvävnader, vattenlösíiga hårfärgämnen, anti-mjällmedel, anti-seborre-medel, oxideringsmedel, reduceringsmedel. t.ex. blekmedel och Terapeutiskt aktiva föreningar som kan omnämnas innefattar vitaminer, steroider, t.ex. corticosteroider, peptider, enzymer, vacciner, anti- biotika och baktericider. hormoner, aktiva inflamatoriska medel, anti- Emellertid är metoden enligt upp- finningen speciellt användbar för administration av terapeu- tiskt aktiva föreningar som användes inom inhalationsterapin såsom bronkodilatorer och anti-astmatiska föreningar liksom anti-tumörmedel. Sådana föreningar inkluderande 1 eller med den liposomala bäraren kan penetrera bronkialträdet, och så- lunda g öra det möjligt att terapins effektivitet modifieras framgångsrikt. Likaså kan vid behandling av hudskador eller andra dermatologiska behandlingar, eller vid kosmetisk be- handling, den liposomala bäraren användas för att ge (eller befrämja) en modifierad effekt, exempelvis en fördröjd fri- göringseffekt och således möjliggöra att en viss behandlings- nivå upprätthâlles under en längre tidsperiod.The method of the invention can be applied to the preparation, in a form suitable for immediate administration, of compounds comprising a variety of biologically active materials and / or materials useful in the treatment or care of the human or animal body. In general, the methods can be used for the preparation of compositions comprising therapeutically active compounds, including those used in veterinary treatments, as well as biologically active reagents, cosmetically active materials, nutritional compounds and other materials used to treat or care for humans. - or the animal's body. 459 471 Suitable cosmetically active materials include products intended for skin and hair care, such as wetting agents, artificial tanning agents (possibly together with dyes), water-soluble sunscreens, perspiration agents, deodorants, refreshing agents, toning agents, anti- astringents and opioids, keratolytic and depilatory products, perfumed water, animal and plant extracts, water-soluble hair dyes, anti-dandruff agents, anti-seborrheic agents, oxidizing agents, reducing agents. for example bleaches and Therapeutically active compounds which may be mentioned include vitamins, steroids, e.g. corticosteroids, peptides, enzymes, vaccines, antibiotics and bactericides. hormones, active inflammatory agents, anti- However, the method of the invention is particularly useful for the administration of therapeutically active compounds used in inhalation therapy such as bronchodilators and anti-asthmatic compounds as well as anti-tumor agents. Such compounds including 1 or with the liposomal carrier can penetrate the bronchial tree, thus enabling the effectiveness of the therapy to be successfully modified. Likewise, in the treatment of skin lesions or other dermatological treatments, or in cosmetic treatment, the liposomal carrier can be used to give (or promote) a modified effect, for example a delayed release effect and thus enable a certain level of treatment to be maintained during a longer period of time.
I enlighet med det ovansagda och som exempel kan följande specifika föreningar och administrationssätt omnämnas: Aktiv förening Stanozolol Hydrocortison (och dess estrar) Betametason (och dess estrar t.ex. dess valerat) Bitolterol (och dess estrar t.ex. dess mesylat) Salbutamol Teofyllin Natrium-kromglycat N-acetyl-muramyl- L-alanyl-D-iso- glutamin (adjuvantdipeptid) Propranolol 459 471 7 Administrations- Föreningsklass väg Anabol steroid Topisk Anti-inflammatorisk Topisk steroid Anti-inflammatorisk Topisk steroid Katekolamin Inhalation bronkodilator _ Katekolamin Inhalation bronkodilator Xanten Inhalation bronkodilator Icke-steroid Inhalation anti-astmatikum Makrofagt aktiva- Inhalation/ ringsmedel intranasal (anti-tumör- dipeptid) B-blockerande medel Intravaginal och kontraceptivt medel En fackman på området bör naturligtvis förstå att en mångfald andra aktiva material kan användas liksom andra administra- tionssätt. Exempelvis kan kompositionerna framställda enligt metoden enligt uppfinningen innehållande ändamålsenliga aktiva material administreras direkt, exempelvis på ögat eller till och med intravenöst.In accordance with the above and by way of example, the following specific compounds and modes of administration may be mentioned: Active compound Stanozolol Hydrocortisone (and its esters) Betamethasone (and its esters eg its valerate) Bitolterol (and its esters eg its mesylate) Salbutamol Theophylline Sodium chromium glycate N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (adjuvant dipeptide) Propranolol 459 471 7 Administration class Association route Anabolic steroid Topical Anti-inflammatory Topical steroid Anti-inflammatory Topical steroid Catecholamine Inhalation bronchodilator Xanthene Inhalation bronchodilator Non-steroidal Inhalation anti-asthmatic Macrophage active Inhalation / ringing agent intranasal (anti-tumor dipeptide) B-blocking agent Intravaginal and contraceptive A person skilled in the art should of course understand that a variety of other active materials can be used as well as other administra- method. For example, the compositions prepared according to the method of the invention containing appropriate active materials may be administered directly, for example to the eye or even intravenously.
Dessutom kan man omnämna biologiskt aktiva material vilka även kan vara terapeutiskt aktiva såsom vacciner eller andra bio- logiskt aktiva material användbara som reaktionsmedel såsom antigener och/eller antikroppar, t.ex. anti-kanin IgG. Reagens av detta slag kan användas som markörer i exempelvis testblod- prov, speciellt för att påvisa närvaron eller frånvaron av sjukdom.In addition, mention may be made of biologically active materials which may also be therapeutically active such as vaccines or other biologically active materials useful as reactants such as antigens and / or antibodies, e.g. anti-rabbit IgG. Reagents of this kind can be used as markers in, for example, test blood samples, especially to detect the presence or absence of disease.
Det liposomala materialet som framställes enligt uppfinningen 459 471 kan vara ett som är positivt eller negativt laddat eller ett som är neutralt. Materialet innefattar partikelformat lipid- material som föreligger i vattendispersion eller suspension och kan innefatta ett eller flera andra aktiva material. Dess- utom kan det lipida materialet vara i form av unilamellära och/eller multilamillära lipida biskikt vilka associerade till dessa kan bära vilket som helst av de ovan omnämnda aktiva materialen.The liposomal material prepared according to the invention 459 471 may be one which is positively or negatively charged or one which is neutral. The material comprises particulate lipid material present in aqueous dispersion or suspension and may comprise one or more other active materials. In addition, the lipid material may be in the form of unilamellar and / or multilamellar lipid bilayers which associated therewith may carry any of the above-mentioned active materials.
Det liposamala materialet innefattar i allmänhet en fosfolipid och är företrädesvis en fosfolipid som innefattar en fosfa- tidylcholin, t.ex. dipalmitoyl-fosfatidylcholin som sådan eller i form av lecitin; en fosfatidyletanolamin; eller en fosfa- tidylserin.The liposamal material generally comprises a phospholipid and is preferably a phospholipid comprising a phosphatidylcholine, e.g. dipalmitoyl phosphatidylcholine as such or in the form of lecithin; a phosphatidylethanolamine; or a phosphatidylserine.
Det liposomala materialet kan formas frân enbart en fosfolipid eller tillsammans med kolesterol och/eller åt- minstone en förening som kan ge laddning till det liposomala materialet. Sålunda kan exempelvis laddning tillhandhållas på det liposomala materialet genom användning av dicetylfosfat eller fosfatidsyra, som kan ge ett negativt laddat lipidmate- rial, eller stearylamin, som kan ge ett positivt laddat lipid- material.The liposomal material may be formed from a phospholipid alone or together with cholesterol and / or at least one compound which may give charge to the liposomal material. Thus, for example, charge can be provided on the liposomal material by using dicetyl phosphate or phosphatidic acid, which can give a negatively charged lipid material, or stearylamine, which can give a positively charged lipid material.
Användningen av de ovan angivna materialen och proportionerna därav, liksom det stora urvalet av material och variationerna i proportioner som kan användas, är välkända för en fackman på omrâdet. Emellertid kan exempelvis i en föredragen utförings- form enligt uppfinningen en andra komponent innefatta en fosfolipid bestående av en fosfatidylcholin och kolesterol, i allmänhet i relativa molproportioner av ungefär 8 ungefär l till ungefär 2, t.ex. ungefär 8,5 - l. : från Enligt en annan föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning kan den andra komponenten innefatta en fosfolipid be- stående av en fosfatidylcholin, kolesterol och dicetylfosfat, i allmänhet i relativa molproportioner av ungefär 8 : från ungefär l till ungefär 2 : från ungefär l till ungefär 0,05, t.ex. ungefär 8,5 : l - . från ungefär 0,7 till ungefär 0,07.The use of the above materials and the proportions thereof, as well as the wide variety of materials and the variations in proportions that can be used, are well known to one skilled in the art. However, for example, in a preferred embodiment of the invention, a second component may comprise a phospholipid consisting of a phosphatidylcholine and cholesterol, generally in relative molar proportions of about 8 about 1 to about 2, e.g. According to another preferred embodiment of the present invention, the second component may comprise a phospholipid consisting of a phosphatidylcholine, cholesterol and dicetyl phosphate, generally in relative molar proportions of about 8: from about 1 to about 2: from about 1 to about 0.05, e.g. about 8.5: l -. from about 0.7 to about 0.07.
Y, ~ 459 471 Enligt en ytterligare föredragen utföringsform av uppfinningen kan den andra komponenten innefatta en fosfolipid bestående av en fosfatidylcholin, kolesterol och fosfatidsyra, i all- mänhet i relativa molproportioner av ungefär 8 : från ungefär l till ungefär 2 : från ungefär l till ungefär 0,1, t.ex. unge- fär 8,5 : l : ungefär 0,1.According to a further preferred embodiment of the invention, the second component may comprise a phospholipid consisting of a phosphatidylcholine, cholesterol and phosphatidic acid, generally in relative molar proportions of about 8: from about 1 to about 2: from about 1 to about 0.1, e.g. about 8.5: 1: about 0.1.
Enligt ännu en föredragen utföringsform av uppfinningen kan den andra komponenten innefatta en fosfolipid bestående av en fosfatidylcholin, kolesterol och stearylamin, i allmänhet i _ relativa molproportioner av ungefär 8 : från ungefär 1 till ungefär 2 : från ungefär 1 till ungefär 0,05, t.ex. ungefär 8,5 : 1 : till ungefär 0,06.According to yet another preferred embodiment of the invention, the second component may comprise a phospholipid consisting of a phosphatidylcholine, cholesterol and stearylamine, generally in relative molar proportions of about 8: from about 1 to about 2: from about 1 to about 0.05, .ex. about 8.5: 1: to about 0.06.
Alternativt kan den andra komponenten exempelvis innefatta: en blandning av en fosfatidylcholin, t.ex. lecitin och fosfa- tidsyra, t.ex. i ett förhållande av ungefär 60 : ungefär 1; eller en blandning av en fosfatidylcholin, t.ex. lecitin, och di- . cetylfosfat, t.ex. i ett förhållande av ungefär 15 : unge- fär 1.Alternatively, the second component may comprise, for example: a mixture of a phosphatidylcholine, e.g. lecithin and phosphatidic acid, e.g. in a ratio of about 60: about 1; or a mixture of a phosphatidylcholine, e.g. lecithin, and di-. cetyl phosphate, e.g. in a ratio of about 15: about 1.
Det vattenhaltiga liposomala materialet framställt enligt upp- finningen skall företrädesvis ha ett pH inom det fysiologiska omrâdet och således företrädesvis i omrâdet från ungefär 6,8 till ungefär 7,4, helst från ungefär 7 till ungefär 7,4. Det kan även innehålla ett buffertmedel eller buffertsystem i en mängd som är lämplig för att fastställa och upprätthålla det önskade pH:t och mycket lämpligt för detta ändamål är en fosfatbuffert, som i allmänhet kan innefatta natriumdiväte- fosfat och dinatriumvätefosfat. Dessutom kan en sådan buffert företrädesvis innefattas i den vattenhaltiga första komponen- ten.The aqueous liposomal material prepared according to the invention should preferably have a pH in the physiological range and thus preferably in the range from about 6.8 to about 7.4, most preferably from about 7 to about 7.4. It may also contain a buffering agent or buffer system in an amount suitable for determining and maintaining the desired pH and very suitable for this purpose is a phosphate buffer, which may generally comprise sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate. In addition, such a buffer may preferably be included in the aqueous first component.
Emellertid kan i vissa fall, t.ex. då det aktiva mauafialetinne- * 459 471 fattar ett reagens såsom en testmarkör, pH ligga utom det fysiologiska området.However, in some cases, e.g. when the active maua fi aletine- * 459 471 takes a reagent as a test marker, the pH is outside the physiological range.
Beroende på den andra komponentens beståndsdelar kan det vara nödvändigt eller föredraget att innefatta en fysiologiskt acceptabel flytande vehikel, företrädesvis en vari både det lipida materialet och eventuellt annat aktivt material är lösligt. Föredragna flytande vehiklar är relativt flyktiga organiska lösningsmedel, exempelvis etanol, kloroform (före- mål för lokala restriktioner), eter och isopropylalkohol.Depending on the constituents of the second component, it may be necessary or preferred to include a physiologically acceptable liquid vehicle, preferably one in which both the lipid material and any other active material are soluble. Preferred liquid vehicles are relatively volatile organic solvents, for example ethanol, chloroform (subject to local restrictions), ether and isopropyl alcohol.
Dessutom kan den första komponenten även innefatta en fysiolo- giskt acceptabel flytande vehikel förutom vatten. En sådan vehikel kan vara ett flyktigt organiskt lösningsmedel, före- trädesvis ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel, av vilka etanol föredrages.In addition, the first component may also comprise a physiologically acceptable liquid vehicle in addition to water. Such a vehicle may be a volatile organic solvent, preferably a water-miscible organic solvent, of which ethanol is preferred.
Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen blandas den första och andra komponenten under tryck med användning av en eller flera aerosoldrivmedel, som kan vara en beståndsdel i en eller båda komponenterna och/eller tillhandahållas separat.According to a preferred embodiment of the invention, the first and second components are mixed under pressure using one or more aerosol propellants, which may be a component of one or both components and / or provided separately.
Emellertid är drivmedlet företrädesvis en beståndsdel av den andra komponenten och trycket pâföres på den första komponen- ten via ett drivmedel som hâlles skiljt därifrån.However, the propellant is preferably a component of the second component and the pressure is applied to the first component via a propellant which is kept separate therefrom.
I allmänhet kan ett eller flera drivmedel innefatta ett kol- väte eller halogenerat kolväte eller en blandning av sådana kolväten, exempel på sådana drivmedel är propan, butan, di- metyleter eller drivmedel ll (triklorfluormetan) fastän di- klordifluormetan eller diklortetrafluoretan eller blandningar därav föredrages. Drivmedlet kan vara ett drivmedel som be- redes som ett lågtrycksdrivmedel och utvecklar tryck upp till exempelvis ungefär 1,75 till ungefär 2,1 kP/cmz såsom en 20:80 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan och diklortetra- fluoretan eller drivmedlet kan vara ett drivmedel med rela- tivt högt tryck som utvecklar ett tryck av ungefär 4.9 kP/cmz såsom en 80:20 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan och - 11 459 471 diklortetrafluoretan. Naturligtvis bör det vara klart att rela- tiva dosförhållanden såsom mellan komponenterna kan kontrolle- ras och varieras inter alia beroende på det drivmedelstryck som användes för var och en av komponenterna.In general, one or more propellants may comprise a hydrocarbon or halogenated hydrocarbon or a mixture of such hydrocarbons, examples of such propellants are propane, butane, dimethyl ether or propellant II (trichlorofluoromethane) although dichlorodifluoromethane or dichlorotetrafluoroethane or mixtures thereof are preferred. . The propellant may be a propellant prepared as a low pressure propellant and develops pressures up to, for example, about 1.75 to about 2.1 kP / cm 2 such as a 20:80 w / w mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane or the propellant may be a relatively high pressure propellant which develops a pressure of approximately 4.9 kP / cm 2 such as an 80:20 w / w mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane. Of course, it should be clear that relative dose ratios such as between the components can be controlled and varied inter alia depending on the fuel pressure used for each of the components.
Enligt metoden enligt uppfinningen föredrar man att den första och andra komponenten var och en skall tillhandahållas isolerad från den andra, att var och en av komponenterna skall levereras i kontrollerade separata doser till en blandningskammare under sitt eget drivmedelstryck och att den så bildade blandningen _ skall strömma ut ur blandningskammaren genom en mynning under trycket från åtminstone ett av nämnda drivmedel. Företrädesvis skall även den första och andra komponenten blandas på ett sätt som ger en uppmätt dos av vilket som helst av nämnda aktiva material. - Allra helst skall den andra komponenten levereras som en upp- mätt dos till en uppmätt dos av den första komponenten och bringas företrädesvis i kontakt med åtminstone huvudmassan av den första komponenten på en mångfald ställen inom nämnda upp- mätta dos. Speciellt innefattar således sättet enligt upp- finningen företrädesvis i följd följande steg, nämligen: den första komponenten levereras till en blandningskammare i en uppmätt mängd; en uppmätt mängd av den andra komponenten levereras till blandningskammaren på ett sätt som ger turbulent blandning av de två komponenterna, företrädesvis genom att den andra kompo- nenten införes i blandningskammaren på en mångfald ställen; och blandningen strömmar ut ur blandningskammaren.According to the method of the invention, it is preferred that the first and second components each be provided isolated from the second, that each of the components be delivered in controlled separate doses to a mixing chamber under its own propellant pressure and that the mixture thus formed flow out of the mixing chamber through an orifice under the pressure of at least one of said propellants. Preferably, the first and second components should also be mixed in a manner that provides a measured dose of any of said active materials. Most preferably, the second component should be delivered as a metered dose to a metered dose of the first component and preferably brought into contact with at least the main mass of the first component at a variety of locations within said metered dose. Thus, in particular, the method according to the invention preferably comprises in sequence the following steps, namely: the first component is delivered to a mixing chamber in a measured amount; a measured amount of the second component is delivered to the mixing chamber in a manner that provides turbulent mixing of the two components, preferably by introducing the second component into the mixing chamber at a plurality of locations; and the mixture flows out of the mixing chamber.
Lämpligen kontrolleras den uppmätta mängden av den första kom- ponenten genom att den första komponenten levereras till bland- ningskammaren i en mängd som fyller kamaren och genom att 459 471 12 välja kammarvolym erhålles den önskade uppmätta mängden av den första komponenten.Conveniently, the measured amount of the first component is controlled by delivering the first component to the mixing chamber in an amount that fills the chamber, and by selecting chamber volume, the desired measured amount of the first component is obtained.
Uppfinningen innefattar även en förpackning avsedd för använd- ning vid framställning av en liposomal aerosol, vilken för- packning innefattar åtminstone en första och en andra kammare, varvid en kammare innehåller en första komponent innefattande vatten, som kan utgöra ett buffrat vattenhaltigt material och den andra kammaren innehåller en andra komponent innefattande ett lipidmaterial, varvid en av komponenterna eventuellt inne- fattar, företrädesvis i suspension eller lösning däri, nämnda aktiva material, t.ex. för användning vid behandling eller vård av människo- eller djurkroppen Och en eller båda av kamrarna och/eller en tredje kammare innefattande ett driv- medelsmaterial, varvid förpackningen innefattar en anordning för fördelning, som en spray, en blandning av den första och andra komponenten inmatad från respektive kammare under tryck alstrat av drivmedelsmaterialet eller materialen.The invention also comprises a package intended for use in the manufacture of a liposomal aerosol, which package comprises at least a first and a second chamber, a chamber containing a first component comprising water, which may constitute a buffered aqueous material and the second the chamber contains a second component comprising a lipid material, one of the components optionally comprising, preferably in suspension or solution therein, said active material, e.g. For use in the treatment or care of the human or animal body And one or both of the chambers and / or a third chamber comprising a fuel material, the package comprising a device for distribution, such as a spray, a mixture of the first and second components fed into from the respective chamber under pressure generated by the fuel material or materials.
Företrädesvis är fördelningsanordningen sådan att komponen- ternas blandningsförhållande kontrolleras (exempelvis till en uppmätt nivå eller till inom ett snävt uppmätt områdesför- hållande), varigenom den önskade uppmätta dosen av vilket som helst av nämnda aktiva material kan dispergeras. Ännu en gång, man föredrar att det aktiva materialet skall vara i suspension eller lösning i den andra komponenten innefattan- de ett lipidmaterial och allra helst skall den aktiva förenin- gen vara i lösning, för att undvika sedimentation. Generellt är det aktiva materialet, den första och andra komponenten och drivmedlet såsom beskrivits ovan för metoden enligt uppfinnin- gen.Preferably, the dispensing device is such that the mixing ratio of the components is controlled (for example to a measured level or to within a narrowly measured range ratio), whereby the desired measured dose of any of said active materials can be dispersed. Once again, it is preferred that the active material be in suspension or solution in the second component comprising a lipid material, and most preferably the active compound should be in solution, to avoid sedimentation. In general, the active material, the first and second components and the propellant are as described above for the method according to the invention.
Företrädesvis innefattar förpackningen enligt uppfinningen en utströmningsmynning och en blandningkammare och en ventilan- ordning för att tillåta nämnda första och andra komponenter att levereras från sina respektive kamare under tryck alstrat - 13 .i 459 471 av ett eller flera drivmedel i blandningskammaren och för att kontrollera komponenternas förhållande (exempelvis till en uppmätt nivå eller inom ett snävt uppmätt förhållandeområde) varigenom den önskade uppmätta blandningsdosen, d.v.s. aktivt material plus liposom bärare eller liposom per se, kan dis- pergeras genom munstycksmynningen.Preferably, the package according to the invention comprises an outflow mouth and a mixing chamber and a valve device for allowing said first and second components to be delivered from their respective chambers under pressure generated by one or more propellants in the mixing chamber and for controlling the components ratio (for example to a measured level or within a narrowly measured ratio range) whereby the desired measured mixing dose, i.e. active material plus liposome carrier or liposome per se, can be dispersed through the nozzle orifice.
Företrädesvis innefattar nämnda ventilanordning en anordning (exempelvis av två ventiler) för att i sekvens tillåta den första komponenten att levereras till blandningskammaren för _ att fylla kammaren, leverera en uppmätt dos av den andra komponenten till blandningskammaren på ett sätt som ger turbu- lent blandning av de två komponenterna och utströmning av blandningen genom nämnda munstycksmynning. Företrädesvis inne- fattar även ventilanordningarna en_anordning som låter den andra komponenten levereras till blandningskammaren vid en mångfald ställen inom kammaren.Preferably, said valve device comprises a device (for example of two valves) for sequentially allowing the first component to be delivered to the mixing chamber to fill the chamber, delivering a measured dose of the second component to the mixing chamber in a manner which provides turbulent mixing of the two components and outflow of the mixture through said nozzle orifice. Preferably, the valve devices also comprise a device which allows the second component to be delivered to the mixing chamber at a plurality of locations within the chamber.
Om så önskas kan man även tillhandahålla ytterligare bland- ningsanordningar antingen uppströms eller nedströms i bland- ningskammaren för att skapa ytterligare intima och/eller tur- bulenta blandningsbetingelser för att befrämja emulsionsbild- ning innan utströmningen genom utströmningsmynningen. Sålunda kan exempelvis utströmningsmynningsanordningen i sig själv innefatta en underordnad blandningskammare i vilken blandnin- gen inmatas på så sätt att ytterligare turbulenta betingelser bildas, t.ex. genom att tangentiellt inmatas i kammaren via en eller en mångfald inloppsöppningar innan utströmningen. r~~ I förpackningen enligt uppfinningen kan den första kammaren vara en första aerosolburk eller bag, och den andra kammaren kan vara en andra aerosolburk eller bag, och burkarna eller de övriga första och andra slutna kamrarna kan vara arrange- rade: Efter varandra med respektive ventilanordning och blandnings- kammare arrangerad mellan eller över burkarna eller de andra 459 471 14 kamrarna; Sida vid sida med respektive ventilanordning och blandnings- kammare arrangerad mellan eller över burkarna eller de andra kamrarna; eller Den första i den andra (eller vice versa) med ventilanordnin- gar och blandningskammare arrangerade inom eller över den yttre burken eller andra kammaren. Aerosolbehâllare som använ- der detta slag av arrangemang beskrives exempelvis i U.S. patenten nr 3 325 056 och 3 326 416.If desired, additional mixing devices may also be provided either upstream or downstream of the mixing chamber to create additional intimate and / or turbulent mixing conditions to promote emulsion formation prior to effluent through the effluent orifice. Thus, for example, the outflow orifice device may itself comprise a subordinate mixing chamber in which the mixture is fed in such a way that further turbulent conditions are formed, e.g. by being tangentially fed into the chamber via one or a plurality of inlet openings before the outflow. In the package according to the invention, the first chamber may be a first aerosol can or bag, and the second chamber may be a second aerosol can or bag, and the cans or the other first and second closed chambers may be arranged: valve device and mixing chamber arranged between or above the cans or the other chambers; Side by side with the respective valve device and mixing chamber arranged between or over the cans or the other chambers; or The first in the second (or vice versa) with valve devices and mixing chambers arranged within or above the outer can or second chamber. Aerosol dispensers using this type of arrangement are described, for example, in U.S. Pat. Patent Nos. 3,325,056 and 3,326,416.
I förpackningen enligt uppfinningen tillhandahålles ett yttre magasin, t.ex. en (cylindrisk) behållare, inom vilken de stängda kamrarna kan arrangeras och genom vilken ventilanord- ningarna kan opereras. I en sâdan förpackning föredrar man att den andra komponenten innefattar ett drivmedel och arrange- ras i en inre süàgd kammare med styva väggar, att den första komponenten arrangeras i en yttre stängd kamare med flexibla väggar, företrädesvis omgivande den inre kammaren, att maga- sinet är ett magasin med styva väggar och att området mellan den yttre stängda kammaren och det omgivande magasinet inne- fattar ett drivmedel. En speciellt föredragen tvåkomponent- förpackningsanordning lämplig att-tillhandahålla dessa utfö- ringsformer är den som beskrivs i det europeiska patentet nr 84-10-4589.l och det brittiska patentet~nr 2148401 båda'ba5era&e på det schweiziska patentet nr 664943.In the package according to the invention an outer magazine is provided, e.g. a (cylindrical) container, within which the closed chambers can be arranged and through which the valve devices can be operated. In such a package it is preferred that the second component comprises a propellant and is arranged in an inner sucked chamber with rigid walls, that the first component is arranged in an outer closed chamber with flexible walls, preferably surrounding the inner chamber, that the magazine is a magazine with rigid walls and that the area between the outer closed chamber and the surrounding magazine contains a fuel. An especially preferred two-component packaging device suitable for providing these embodiments is that described in European Patent Nos. 84-10-45891.1 and British Patent No. 2148401 both based on Swiss Patent No. 664943.
Om så önskas kan emellertid den inre kamaranordningen vara samma som den yttre kammaranordningen, d.v.s. med den inre _ kammaren formad som en kammare med flexibla väggar omgiven av f en kammare med styva väggar innehållande drivmedel. ' Såsom framgår av det ovanstående kan vid genomförandet av föreliggande uppfinning, dosnivän av det aktiva materialet som fördelas genom varje operation av den ovan beskrivna för- packningen i hög grad variera beroende på en mångfald fakto- 459 471 rer, särskilt: l. Koncentrationen aktivt material i den första och/eller andra komponenten; och 2. Blandningsförhållandet mellan den första och den andra komponenten.However, if desired, the inner chamber device may be the same as the outer chamber device, i.e. with the inner chamber formed as a chamber with flexible walls surrounded by a chamber with rigid walls containing propellant. As will be apparent from the foregoing, in the practice of the present invention, the dosage level of the active material dispensed through each operation of the package described above may vary widely depending on a variety of factors, in particular: 1. The active concentration materials of the first and / or second component; and 2. The mixing ratio between the first and second components.
Komponenternas blandningsförhållande beror på storleken av de uppmätta mängdernaznrden första och den andra komponenten _ som tillhandahâlles för blandning, vilken i sin tur beror pâ de särskilda blandnings- och/eller ventilanordningarna som användes. I det särskilda fallet med den särskilt föredragna anordningenlomnämnd ovan har blandningskammaren företrädesvis en volym av från ungefär 25 eller ungefär 50 till ungefär 100 t.ex. 75 till 100 mikroliter och ventilen som kontrollerar uppmätningen av den andra komponenten fördelar företrädesvis till blandningskammaren från ungefär 25 eller ungefär 50 till ungefär 100 mikroliter per aktivering.The mixing ratio of the components depends on the size of the measured amounts of the first and second components provided for mixing, which in turn depends on the particular mixing and / or valve devices used. In the particular case of the particularly preferred device mentioned above, the mixing chamber preferably has a volume of from about 25 or about 50 to about 100 e.g. 75 to 100 microliters and the valve that controls the measurement of the second component preferably distributes to the mixing chamber from about 25 or about 50 to about 100 microliters per activation.
Vi antar att liposomstorleken huvudsakligen kontrolleras av det tryck som alstras av drivmedlet eller drivmedlen och/eller av komponenternas viskositet. Detta innebär generellt sagt att ju kraftigare komponenterna blandas desto mindre blir liposo- mernas storlek. Emellertid kan även storleken på uttömnings- eller fördelningsmynningen i ventilen som användes för att fördela de blandade komponenterna även påverka storleken hos de framställda liposomerna och en sådan utströmningsmynning har företrädesvis en storlek av från ungefär 350 till ungefär 450 mikron.We assume that the liposome size is mainly controlled by the pressure generated by the propellant or propellants and / or by the viscosity of the components. This generally means that the more strongly the components are mixed, the smaller the size of the liposomes. However, the size of the discharge or distribution orifice in the valve used to distribute the mixed components can also affect the size of the liposomes produced, and such an effluent orifice preferably has a size of from about 350 to about 450 microns.
När å andra sidan de ovannämnda paratmetrarna en gång fast- ställts kan den erhållna dosnivân lätt fastställas liksom gra- den av införlivandet av eventuellt aktivt material och stor- leken på de framställda liposomerna.On the other hand, once the above parameters have been determined, the resulting dose level can be readily determined as well as the degree of incorporation of any active material and the size of the liposomes produced.
Såsom var och en förtrogen med beredning av aktiva material -förtrogen med farmacevtiska beredningar 459 471 16 med bärarmaterial inser kan enligt föreliggande uppfinning nivån av införlivning av aktivt material inom den liposomala bäraren ha en uttalad effekt på den utgångs(datum)dosnivå som väljes för hela beredningen. Följaktligen blir denna utgångs- dosnivâ ett beredningsval beroende på de beräknade kriteria som skall uppfyllas av den särskilda beredningen.As any person familiar with the preparation of active materials -familiar with pharmaceutical preparations with carrier materials will recognize, according to the present invention, the level of incorporation of active material within the liposomal carrier may have a pronounced effect on the initial (date) dose level selected for the whole. the preparation. Consequently, this initial dose level becomes a preparation choice depending on the calculated criteria to be met by the particular preparation.
Uppfinningen innefattar ytterligare ett liposomalt material eller en liposomal komposition framställd som en spray enligt en metod beskriven häri eller genom användning av en förpack- ning såsom beskrivits häri.The invention further comprises a liposomal material or a liposomal composition prepared as a spray according to a method described herein or by using a package as described herein.
Följande exempel åskådliggör s ättet och aerosolförpackningen enligt uppfinningen.The following examples illustrate the method and aerosol packaging of the invention.
I de specifika exemplen innefattar en majoritet av beredningar- na ammoniumylobdat som ett elektrontätt material, vilket in- förlivades endast som markör för att underlätta spårandet av liposomer och mätning av deras diameter med användning av ett elektronmikroskop. Det bör naturligtvis förstås av var och en att ammoniummolybdat, som är moderat toxiskt, inte bör utgöra en del av en aktuell arbetsberedning för administration till en patient. Såsom fram- går av en jämförelse mellan exempelvis exempel 19 och exempel nedan har uteslutandet av ammoniummolybdat ingen skadlig effekt på nivån av införlivning av aktiv beståndsdel och de fakto.är införlivningsnivån något högre i exempel 20. Följ- aktligen kan i vilket som helst av beredningsexemplen molybdat- markören uteslutas utan förfång och de givna resultaten kan erhållas i dess frånvaro.In the specific examples, a majority of the formulations comprise ammonium ylobdate as an electron-tight material, which was incorporated only as a marker to facilitate the tracking of liposomes and the measurement of their diameter using an electron microscope. It should, of course, be understood by all, that ammonium molybdate, which is moderately toxic, should not form part of a current working preparation for administration to a patient. As can be seen from a comparison between, for example, Example 19 and the example below, the exclusion of ammonium molybdate has no detrimental effect on the level of incorporation of active ingredient and in fact the level of incorporation is somewhat higher in Example 20. Consequently, in any of the formulation examples the molybdate marker is excluded without delay and the given results can be obtained in its absence.
Fastän en mångfald nivåer av aktiv beståndsdel exemplifieras och fastän detta i sin tur ger en variation av nivåer av fri och införlivad aktiv beståndsdel per påverkan, bör det åter förstås av den vana fackmannen att dosnivån och slaget av be- redning, som väljes för vilken som helst särskild arbetsför- packning beror på det särskilda önskvärda dosområdet som skall uppnås, liksom eventuell nödvändig eller önskad balans mellan - 459 471 l7 icke införlivat och införlivat aktivt material.Although a variety of levels of active ingredient are exemplified and although this in turn provides a variation of levels of free and incorporated active ingredient per effect, it should again be understood by one of ordinary skill in the art that the dose level and type of formulation chosen for which preferably special work packaging depends on the particular desired dose range to be achieved, as well as any necessary or desired balance between - 459 471 l7 not incorporated and incorporated active material.
Under exempelvis antagande att en genomsnittsperson i medeltal applicerar en krämberedning på huden i en mängd av 2,2 mg/cmz och under antagande att en enkel aerosolsprayning eller "skott" täcker 25 cmz hud kan följande jämförelse göras mellan exemplifierade och standardkompositioner: Beredning Applikationsnivâ (mikrogram/cmz) _ Stanozolol~kräm (0,l%) 2,3 Stanozolol-aerosol från exempel 21 4,0 Hydrocortison-kräm (l,0%) 23 Hydrocortison-aerosol . enligt exempel 25 4,8 Betametason-kräm (0,l%) 2,5 Betametason-aerosol enligt exempel 27 0,64 Sålunda kan det aktiva materialet fördelas vid en total dos- nivå över eller under (eller även vid) den kända standard- nivån för att ge eventuella önskade variationer i effekt, vilken variation i effekt förbättras genom den valda inför- livningsgraden.For example, assuming that an average person on average applies a cream formulation to the skin in an amount of 2.2 mg / cm 2 and assuming that a simple aerosol spray or "shot" covers 25 cm 2 of skin, the following comparison can be made between exemplified and standard compositions: Formulation Application level ( micrograms / cm 2) - Stanozolol cream (0.1%) 2.3 Stanozolol aerosol from Example 21 4.0 Hydrocortisone cream (1.0%) 23 Hydrocortisone aerosol. according to Example 25 4.8 Betamethasone cream (0.1%) 2.5 Betamethasone aerosol according to Example 27 0.64 Thus, the active material can be distributed at a total dose level above or below (or even at) the known standard. - the level to give any desired variations in effect, which variation in effect is improved by the selected degree of incorporation.
Likaså kan vid beredningarna avsedda för inhalation den totala dosnivân varieras beroende på den önskade effekten. Såsom exempelvis åskådliggöres i exempel 31 kan salbutamol fördelas per påverkan effektivt som 125 mikrogram sakta frigörande mate- rial och 125 mikrogram fritt material jämfört med 100 mikrogram per påverkan från en standarddispenser. Dessutom kan såsom åskâdliggöres av exemplen 29 och 30 det aktiva materialet ad- ministreras vid mycket högre eller mycket lägre dosnivåer per påverkan än enligt standard - d.v.s. 933 mikrogram mot 200 mikrogram (standard) för bitolterol i exempel 29 och 200 mikro- gram mot 2 mg (standard) för natriumkromoglycat i exempel 30 - fastän i båda fallen dosnivån kan justeras till standardnivån 459 471 18 genom att ändra den totala mängden aktivt material som b äres av den andra resp. första komponenten.Likewise, in the preparations intended for inhalation, the total dose level can be varied depending on the desired effect. As illustrated, for example, in Example 31, salbutamol can be effectively distributed per impact as 125 micrograms of slow release material and 125 micrograms of free material compared to 100 micrograms per impact from a standard dispenser. In addition, as illustrated by Examples 29 and 30, the active material may be administered at much higher or much lower dose levels per exposure than by standard - i.e. 933 micrograms versus 200 micrograms (standard) for bitolterol in Example 29 and 200 micrograms versus 2 mg (standard) for sodium cromoglycate in Example 30 - although in both cases the dose level can be adjusted to the standard level 459 471 18 by changing the total amount of active material which b is honored by the other resp. first component.
Exempel l 240 mg ägglecitin och 28 mg kolesterol upplöstes i 4 ml eta- nol och lösningen sattes till 25 g av en 20 - . 80 vikt/vikt- blandning av diklordifluormetan- och diklortetrafluoretan- drivmedel. Blandningen förseglades därefter i en första be- hållare utrustad med en ventil. 25 ml av en 3,3 mM vatten- haltig natriumfosfatlösning, pH 7,2, infördes i en aluminiu- bag som därefter förseglades i en separat behållare utrustad med en ventil och innehållande 25 g av det ovannämnda driv- medlet. Behållarna förenades via en blandningskammare och varje påverkan på ventilmekanismen frígjorde en del av lipid- lösningen och en del av fosfatlösningen till blandningskamma- ren och därefter till atmosfären utanför via en trång myn- ning. Den resulterande aerosolen innehöll multilamellära och unilamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm.Example 1 240 mg of egg lecithin and 28 mg of cholesterol were dissolved in 4 ml of ethanol and the solution was added to 25 g of a 20 -. 80 w / w mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane propellants. The mixture was then sealed in a first container equipped with a valve. 25 ml of a 3.3 mM aqueous sodium phosphate solution, pH 7.2, was introduced into an aluminum tube which was then sealed in a separate container equipped with a valve and containing 25 g of the above propellant. The containers were connected via a mixing chamber and each actuation on the valve mechanism released part of the lipid solution and part of the phosphate solution to the mixing chamber and then to the atmosphere outside via a narrow mouth. The resulting aerosol contained multilamellar and unilamellar liposomes with a mean diameter of from 40 nm to 1000 nm.
Exempel 2 Förfarandet enligt exempel l upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil innehöll en blandning av 240 mg ägglecitin, 28 mg kolesterol och 4 mg fosfatidsyra upp- löst i 4 ml etanol, tillsammans med 25 g av en 40 : 60 vikt/- vikt -blandning av diklordifluormetan-cch diklortetrafluoretan- drivmedel.Example 2 The procedure of Example 1 was repeated except that the first container equipped with a valve contained a mixture of 240 mg of egg lecithin, 28 mg of cholesterol and 4 mg of phosphatic acid dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 g of a 40: 60 w / w weight - mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane propellants.
Den erhållna anordningen kunde användas för att framställa en aerosol som innehöll negativt laddade multilamellära och uni- lamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm. 19 459 471 Exemgel 3 Förfarandet enligt exempel 1 upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil innehöll en blandning av 240 mg ägglecitin, 28 mg kolesterol och 1,6 mg stearylamin upplöst i 4 ml etanol, tillsammans med 25 g av en 20 : 80 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan- och diklortetra- etandrivmedel.The resulting device could be used to make an aerosol containing negatively charged multilamellar and unilamellar liposomes with an average diameter of from 40 nm to 1000 nm. 19 459 471 Exemgel 3 The procedure of Example 1 was repeated except that the first container equipped with a valve contained a mixture of 240 mg of egg lecithin, 28 mg of cholesterol and 1.6 mg of stearylamine dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 g of a 20: 80 w / w mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetraethane propellants.
Den erhållna anordningen kunde användas för att framställa en- aerosol, innehållande positivt laddade multilamellära och uni- lamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm.The resulting device could be used to produce enerosol, containing positively charged multilamellar and unilamellar liposomes with an average diameter of from 40 nm to 1000 nm.
Exemgel 4 Förfarandet enligt exempel l upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil, innehöll en blandning av 240 mg ägglecitin och 4 mg fosfatidsyra upplöst i 4 ml etanol, tillsammans med 25 g av en 20 : 80 vikt/vikt-blandning av di- klordifluormetan- och diklortetrafluoretandrivmedel.Example 4 The procedure of Example 1 was repeated except that the first container equipped with a valve contained a mixture of 240 mg of egg lecithin and 4 mg of phosphatidic acid dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 g of a 20:80 w / w mixture of di - chlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane propellants.
Den erhållna anordningen kunde användas för att framställa en aerosol som innehöll negativt laddade multilamellära och uni- lamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm. ' Exemgel 5 Förfarandet enligt exempel l upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil, innehöll en blandning av 24 mg dipalmitoylfosfatidylcholin, 2,8 mg kolesterol, 2 mg dicetylfosfat och 2 mg bitolterolmesylat upplöst i 4 ml eta- nol, tillsammans med 25 g av en 40 : 60 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan- och diklortetrafluoretandrivmedel.The resulting device could be used to make an aerosol containing negatively charged multilamellar and unilamellar liposomes with an average diameter of from 40 nm to 1000 nm. Example 5 The procedure of Example 1 was repeated except that the first container equipped with a valve contained a mixture of 24 mg of dipalmitoylphosphatidylcholine, 2.8 mg of cholesterol, 2 mg of dicetyl phosphate and 2 mg of bitolterol mesylate dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 mg. g of a 40:60 w / w mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane propellants.
Den erhållna anordningen kunde användas för att framställa en 459 471 “ I aerosol som innehöll negativt laddade multilamellära och uni- lamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm. Dessutom införlivades mer än 50% av bitolterol- mesylatet i liposomerna.The resulting device could be used to produce a 459 471 ′ ′ aerosol containing negatively charged multilamellar and unilamellar liposomes with an average diameter of from 40 nm to 1000 nm. In addition, more than 50% of the bitolterol mesylate was incorporated into the liposomes.
Exempel 6 Förfarandet enligt exempel l upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil, innehöll en blandning av 240 mg ägglecitin, 28 mg kolesterol, 2 mg dicetylfosfat och mg bitolterolmesylat upplöst i 4 ml etanol, g av en 40 : tillsammans med 60 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan- och diklortetrafluoretandrivmedel.Example 6 The procedure of Example 1 was repeated except that the first container equipped with a valve contained a mixture of 240 mg of egg lecithin, 28 mg of cholesterol, 2 mg of dicetyl phosphate and mg of bitolterol mesylate dissolved in 4 ml of ethanol, g of a 40: together with 60 wt. / weight mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane propellants.
Den erhållna anordningen kunde användas för att ge en aerosol, som innehöll multilamellära och unilamellära liposomer med en diameter av från 40 nm till 1000 nm. Dessutom införlivades mer än 50% av bitolterolmesylatet i liposomerna.The resulting device could be used to provide an aerosol containing multilamellar and unilamellar liposomes with a diameter of from 40 nm to 1000 nm. In addition, more than 50% of the bitolterol mesylate was incorporated into the liposomes.
Exempel 7 50 mg ägglecitin upplöstes i etylalkohol (96% BP) och volymen kompletterades till 1,0 ml med etylalkohol för att ge en lipid- komponent. Den erhållna lösningen överfördes till ett glaskärl och 7,0 g diklordifluormetan tillsattes. Glaskärlet förseglades därefter med en 65 mikroliter mätventil förenad med en 75 mikroliter blandningskammare arrangerad för att mottaga lipid- komponenter som strömmar ut genom mätventilen och i sig själv bildar en del av ett andra ventilsystem.Example 7 50 mg of egg lecithin was dissolved in ethyl alcohol (96% BP) and the volume was supplemented to 1.0 ml with ethyl alcohol to give a lipid component. The resulting solution was transferred to a glass vessel and 7.0 g of dichlorodifluoromethane was added. The glass vessel was then sealed with a 65 microliter measuring valve connected to a 75 microliter mixing chamber arranged to receive lipid components which flow out through the measuring valve and in themselves form part of a second valve system.
Den så bildade monteringsanordningen placerades i ett andra flexibelt kärl (en rörformad bag) innehållande 40 ml ammonium- molybdatlösning (0,5% vikt/volym i dejoniserat vatten) för att tillhandahålla en vattenkomponent, vilken komponent är i för- bindelse med blandningskammaren med den andra ventilen i sin stängda position. Det andra kärlet pressades därefter in i ett magasin innehållande 2,0 g diklordifluormetandrivmedel på ett 21 sätt varigenom det andra ventilsystemet (förbundet med bagen och blandningskammaren) kunde, här den aktiverades själv, även aktivera den första ventilen för utströmning av lipidkomponen- ter i blandningskammaren och därigenom tillhandahålla en ut- strömning av blandade komponenter från hela aerosolmagasin- konstruktionen, t.ex. såsom beskrivits i.äet ovannämnda -brittiska patentet nr 2148401, baserat på det schweiziska patentet nr 664 943. Ett standardsprayhuvud med, 450 um mynning apterades till det andra ventilsystemet.The mounting device thus formed was placed in a second flexible vessel (a tubular bag) containing 40 ml of ammonium molybdate solution (0.5% w / v in deionized water) to provide a water component, which component is in communication with the mixing chamber with the second valve in its closed position. The second vessel was then pressed into a magazine containing 2.0 g of dichlorodifluoromethane propellant in a manner whereby the second valve system (connected to the bag and the mixing chamber) could, here activated itself, also activate the first valve for outflow of lipid components into the mixing chamber. thereby providing an outflow of mixed components from the entire aerosol magazine structure, e.g. as described in the aforementioned British Patent No. 2148401, based on Swiss Patent No. 664,943. A standard spray head with a 450 μm orifice was fitted to the second valve system.
Den erhållna aerosolmagasinkonstruktionen kunde användas för att framställa en aerosolspray som innehöll unilamellära och multilamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 400 nm.The resulting aerosol magazine construct could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 40 nm to 400 nm.
Exemgel 8 Förfarandet enligt exempel 7 upprepades förutom att glaskär- let utrustades med en 50 mikroliter mätventil förbunden med en 100 mikroliter blandningskammare. Den erhållna aerosol- magasinkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosol- spray som innehöll unilamellära och multilamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 1000 nm.Example gel 8 The procedure of Example 7 was repeated except that the glass vessel was equipped with a 50 microliter measuring valve connected to a 100 microliter mixing chamber. The resulting aerosol magazine construct could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 40 nm to 1000 nm.
Exemgel 9 Förfarandet enligt exempel 7 upprepades förutom att glaskär- let var utrustad med en 100 mikroliter mätventil förenad med ïen 100 mikroliter blandningskammare. Den erhållna aerosol- fmagasinkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosol- spray, som innehöll unilamellära och multilamellära liposomer lmed diametrar av från 50 nm till 1000 nm. a 1"|I 459 471 22 Exempel 10 60,0 mg ägglecitin och 7,0 mg kolesterol upplöstes i 1,0 ml etylalkohol (96% BP). Den erhållna lösningen överfördes till ett glaskärl och 6,0 g av en 20 : §0 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan och diklortetrafluoretan tillsattes därtill.Example 9 The procedure of Example 7 was repeated except that the glass vessel was equipped with a 100 microliter measuring valve connected to a 100 microliter mixing chamber. The resulting aerosol magazine construct could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 50 nm to 1000 nm. Example 10 60.0 mg of egg lecithin and 7.0 mg of cholesterol were dissolved in 1.0 ml of ethyl alcohol (96% BP). The resulting solution was transferred to a glass vessel and 6.0 g of a 20: §0 w / w mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane was added thereto.
Glaskärlet förseglades därefter med en 50 mikroliter mätven- til förenad med en 100 mikroliter blandningskammare såsom i exempel 7.The glass vessel was then sealed with a 50 microliter measuring valve connected to a 100 microliter mixing chamber as in Example 7.
Den så bildade konstruktionen placerades i ett andra, flexi- belt kärl innehâllande 40 ml 3,3 mM vattenhaltig natrium- fosfatlösning med pH 7,2. Såsom i exempel 7 pressades det andra kärlet därefter i ett aerosolmagasin innehållande 2,0 g diklordifluormetandrivmedel på ett sätt varigenom det andra ventilsystemet möjliggjorde sprayen att strömma ut från hela aerosolmagasinkonstruktionen. Ett standardsprayhuvud med 450 Um mynning apterades därefter på det andra ventilsystemet¿ Den erhållna aerosolmagasinkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 1000 nm.The structure thus formed was placed in a second, flexible vessel containing 40 ml of 3.3 mM aqueous sodium phosphate solution at pH 7.2. As in Example 7, the second vessel was then pressed into an aerosol magazine containing 2.0 g of dichlorodifluoromethane propellant in a manner whereby the second valve system allowed the spray to flow out of the entire aerosol magazine assembly. A standard 450 μm orifice spray head was then fitted to the second valve system¿ The resulting aerosol magazine design could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 40 nm to 1000 nm.
Exempel ll till 15 Förfarandet enligt exempel 10 upprepades med användning i ett glaskärl av en lösning av följande beståndsdelar upplösta i 1,0 ml etylalkohol (96% BP), nämligen: Exempel nr ll. 60,0 mg ägglecitin, 1,0 mg fosfatidsyra och 7,0 mg kolesterol. l2. 60,0 mg ägglecitin, 0,4 mg stearylamin och 7,0 mg kolesterol. - 459 471 23 13. 60,6 mg ägglecitin och 1,0 mg fosfatidsyra. 14. 0,5 mg bitolterolmesylat, 6,0 mg dipalmitoylfosfatidyl- cholin, 0,5 mg dicetylfosfat och 0,7 mg kolesterol. . 5,0 mg bitolterolmesylat, 60,0 mg ägglecitin, 0,5 mg di- cetylfosfat och 7,0 mg kolesterol.Examples 11 to 15 The procedure of Example 10 was repeated using in a glass vessel a solution of the following ingredients dissolved in 1.0 ml of ethyl alcohol (96% BP), namely: Example No. 11. 60.0 mg egg lecithin, 1.0 mg phosphatidic acid and 7.0 mg cholesterol. l2. 60.0 mg egg lecithin, 0.4 mg stearylamine and 7.0 mg cholesterol. - 459 471 23 13. 60.6 mg egg lecithin and 1.0 mg phosphatidic acid. 14. 0.5 mg bitolterol mesylate, 6.0 mg dipalmitoylphosphatidylcholine, 0.5 mg dicetyl phosphate and 0.7 mg cholesterol. . 5.0 mg bitolterol mesylate, 60.0 mg egg lecithin, 0.5 mg dicetyl phosphate and 7.0 mg cholesterol.
Den erhållna aerosolmagasinkonstruktionen för vart och ett av exemplen ll till 15 kunde användas för att ge en aerosolspray- som innehöll unilamellära och multilamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 1000 nm.The resulting aerosol magazine construct for each of Examples 11 to 15 could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 40 nm to 1000 nm.
Exemgel 16 l00 mg ägglecitin och 6,0 mg stanozolol upplöstes i etylalko- hol (96% BP) och volymen kompletterades till 2,0 ml med etyl- alkohol. Den erhållna lösningen överfördes till ett glaskärl och 9,0 g diklordifluormetan tillsattes. Glaskärlet försegla- des därefter med en 50 mikroliter mätventil förbunden med en 100 mikroliter blandningskammare såsom i exempel 7.Example gel 1600 mg egg lecithin and 6.0 mg stanozolol were dissolved in ethyl alcohol (96% BP) and the volume was supplemented to 2.0 ml with ethyl alcohol. The resulting solution was transferred to a glass vessel and 9.0 g of dichlorodifluoromethane was added. The glass vessel was then sealed with a 50 microliter measuring valve connected to a 100 microliter mixing chamber as in Example 7.
Den så bildade konstruktionen placerades i ett andra flexibelt kärl innehållande 40 ml ammoniummolybdatlösning (0,5% vikt/- vikt i dejoniserat vatten). Som i exempel 7 pressades det andra kärlet därefter in i en aerosolbehållare innehållande 2,0 g diklordifluormetandrivmedel på ett sätt så att det andra ventilsystemet möjliggjorde att spray strömmade ut från hela aerosolbehållarkonstruktionen. Ett standardsprayhuvud med 450 um mynning apterades därefter på det andra ventilsystemet.The structure thus formed was placed in a second flexible vessel containing 40 ml of ammonium molybdate solution (0.5% w / w in deionized water). As in Example 7, the second vessel was then pressed into an aerosol canister containing 2.0 g of dichlorodifluoromethane propellant in such a way that the second valve system allowed spray to flow out of the entire aerosol canister assembly. A standard spray head with a 450 μm orifice was then fitted to the second valve system.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 110 nm.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 40 nm to 110 nm.
Av de_50,0 mikrogram stanozolol som frigjordes genom varje på- verkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 21,6 mikrogram vara associerad med liposomerna. 459 4~71 24 Exempel 17 Förfarandet enligt exempel l6 upprepades förutom att lösningen som fylldes i glaskärlet innefattade 450 mg ägglecitin och 60 mg stanozolol upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymen kompletterad till 3,0 ml med etylalkohol, 4,5 g diklordi- fluormetan sattes till kärlet och sprayhuvudet hade en myn- ning pâ 360 um.Of the 50.0 micrograms of stanozolol released by each actuation of the second valve system, an amount of 21.6 micrograms was shown to be associated with the liposomes. 459 4 ~ 71 24 Example 17 The procedure of Example 16 was repeated except that the solution filled in the glass vessel contained 450 mg of egg lecithin and 60 mg of stanozolol dissolved in ethyl alcohol (96% BP) with the volume supplemented to 3.0 ml with ethyl alcohol, 4.5 g dichlorodifluoromethane was added to the vessel and the spray head had a mouth of 360 μm.
Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för- att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 44 nm till 440 nm.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 44 nm to 440 nm.
Av de 500,0 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 35,4 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 500.0 micrograms of stanozolol released by each actuation of the second valve system, an amount of 35.4 micrograms was shown to be associated with the liposomes.
Exempel 18 Förfarandet enligt exempel 17 upprepades förutom att mätven- tilen var en 100 mikroliter mätventil och sprayhuvudet hade en 450 U mynning.Example 18 The procedure of Example 17 was repeated except that the measuring valve was a 100 microliter measuring valve and the spray head had a 450 U orifice.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 25 nm till 190 nm.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 25 nm to 190 nm.
Av de l000,0 mikrogram av stanozolol som'frigjordes genom varje'pâverkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 170,5 mikrogram vara associerade med liposomerna.Of the 1000.0 micrograms of stanozolol released by each actuation of the second valve system, 170.5 micrograms were found to be associated with the liposomes.
Exempel 19 Förfarandet enligt exempel 16 upprepades förutom att lösningen fylld i glaskärlet innefattade 900 mg ägglecitin och 60 mg stanozolol upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymen komplet- terad till 3,0 ml med etylalkohol och 4,5 g av diklordifluor- metafftillsatc till kärlet. ~ 459 471 Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 350 nm.Example 19 The procedure of Example 16 was repeated except that the solution filled in the glass vessel contained 900 mg of egg lecithin and 60 mg of stanozolol dissolved in ethyl alcohol (96% BP) with the volume supplemented to 3.0 ml with ethyl alcohol and 4.5 g of dichlorodifluoromethane additive. to the vessel. ~ 459 471 The resulting aerosol container design could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 40 nm to 350 nm.
Av de 500,0 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 81,3 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 500.0 micrograms of stanozolol released by each effect on the other valve system, an amount of 81.3 micrograms was shown to be associated with the liposomes.
Exempel 20 Förfarandet enligt exempel 19 upprepades förutom att det andra kärlet endast innehöll 40 ml dejoniserat vatten.Example 20 The procedure of Example 19 was repeated except that the second vessel contained only 40 ml of deionized water.
Av de 500 mikrogram stanozolol som frigjordes genom varje pâ- verkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 85,0 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 500 micrograms of stanozolol released by each action on the other valve system, 85.0 micrograms were shown to be associated with the liposomes.
Exempel 21 Förfarandet enligt exempel 20 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innehöll 12 mg stanozolol.Example 21 The procedure of Example 20 was repeated except that the solution in the glass vessel contained 12 mg of stanozolol.
Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 350 nm.The resulting aerosol container design could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 40 nm to 350 nm.
Av de 100 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 76,8 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 100 micrograms of stanozolol released by each actuation of the second valve system, 76.8 micrograms were found to be associated with the liposomes.
Exempel 22 Förfarandet enligt exempel 21 upprepades förutom att det andra kärlet innehöll 40 ml av en lösning av etylalkohol (l% volym/- volym) i dejoniserat vatten.Example 22 The procedure of Example 21 was repeated except that the second vessel contained 40 ml of a solution of ethyl alcohol (1% v / v) in deionized water.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 500 nm. 459 471 26 Av de 100 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 77,3 mikrogram vara associerad med liposomerna.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 30 nm to 500 nm. Of the 100 micrograms of stanozolol released by each actuation of the second valve system, an amount of 77.3 micrograms was shown to be associated with the liposomes.
Exemgel 23 Förfarandet enligt exempel 21 upprepades förutom att det andra kârlet innehöll 40 ml av en lösning av etylalkohol (5% volym/- volym) i dejoniserat vatten.Example gel 23 The procedure of Example 21 was repeated except that the second vessel contained 40 ml of a solution of ethyl alcohol (5% v / v) in deionized water.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 500 nm.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 30 nm to 500 nm.
Av de 100 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 76,3 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 100 micrograms of stanozolol released by each actuation on the other valve system, 76.3 micrograms were shown to be associated with the liposomes.
Exemgel 24 Förfarandet enligt exempel 21 upprepades förutom att det andra kärlet innehöll 40 ml av en lösning av etylalkohol (lO% volym/- volym) i dejoniserat vatten.Example Gel 24 The procedure of Example 21 was repeated except that the second vessel contained 40 ml of a solution of ethyl alcohol (10% v / v) in deionized water.
Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 500 nm.The resulting aerosol container design could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 30 nm to 500 nm.
Av de l00 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan på systemet visades en mängd av 66,6 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 100 micrograms of stanozolol released by each effect on the system, 66.6 micrograms were shown to be associated with the liposomes.
Exemgel 25 Förfarandet enligt exempel 17 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innehöll 900 mg ägglecitin och 14,4 mg hydro- cortison BP upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymenfkomplet- terad till 3,0 ml med etylalkohol. 27 459 471 Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 44 nm till 220 nm.Example gel The procedure of Example 17 was repeated except that the solution in the glass vessel contained 900 mg of egg lecithin and 14.4 mg of hydrocortisone BP dissolved in ethyl alcohol (96% BP) with volume supplemented to 3.0 ml with ethyl alcohol. 27 459 471 The resulting aerosol container design could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 44 nm to 220 nm.
Av de 120 mikrogram hydrocortison BP som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 54,0 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 120 micrograms of hydrocortisone BP released by each actuation on the other valve system, 54.0 micrograms were shown to be associated with the liposomes.
Exemgel 26 Förfarandet enligt exempel 16 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innefattade 841 mg ägglecitin, 54,8 mg dicetyl- fosfat och 14,4 mg hydrocortison BP upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymen kompletterad till 3,0 ml med etylalkohol och 4,5 g diklordifluormetan tillsatt till kärlet.Example gel 26 The procedure of Example 16 was repeated except that the solution in the glass vessel contained 841 mg of egg lecithin, 54.8 mg of dicetyl phosphate and 14.4 mg of hydrocortisone BP dissolved in ethyl alcohol (96% BP) with the volume supplemented to 3.0 ml with ethyl alcohol and 4.5 g of dichlorodifluoromethane added to the vessel.
Av de 120 mikrogram hydrocortison BP som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 54,6 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 120 micrograms of hydrocortisone BP released by each effect on the other valve system, 54.6 micrograms was shown to be associated with the liposomes.
Exemgel 27 Förfarandet enligt exempel 26 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innehöll 841 mg ägglecitin och 4,8 mg betameta- sonvalerat BP/USP/NF upplöst i etylalkohol (96% BP) med voly- men kompletterad till 3,0 ml med etylalkohol.Example gel 27 The procedure of Example 26 was repeated except that the solution in the glass vessel contained 841 mg of egg lecithin and 4.8 mg of betamethasone-valued BP / USP / NF dissolved in ethyl alcohol (96% BP) by volume supplemented to 3.0 ml with ethyl alcohol.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 20 nm till 300 nm.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 20 nm to 300 nm.
Dessutom frigjordes 16 mikrogram betametasonvalerat genom varje påverkan på det andra ventilsystemet. 459 471 28 Exempel 28 Förfarandet enligt exempel 27 upprepades förutom att betameta- son uteslöts ur lösningen i glaskärlet.In addition, 16 micrograms of betamethasone valerate was released through each actuation of the second valve system. 459 471 28 Example 28 The procedure of Example 27 was repeated except that betamethasone was excluded from the solution in the glass vessel.
Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 1000 nm.The resulting aerosol container design could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 30 nm to 1000 nm.
Exempel 29 Förfarandet enligt exempel 26 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innefattade 841 mg ägglecitin och ll2 mg bitolte- rolmesylat upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymen komplet- terad till 3,0 ml med etylalkohol.- Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 25 nm till 250 nm.Example 29 The procedure of Example 26 was repeated except that the solution in the glass vessel contained 841 mg of egg lecithin and 112 mg of bitol tertrol mesylate dissolved in ethyl alcohol (96% BP) with the volume supplemented to 3.0 ml with ethyl alcohol.- The aerosol container construction obtained could be used. to give an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 25 nm to 250 nm.
Av de 933 mikrogram bitolterolmesylat som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 545 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 933 micrograms of bitolterol mesylate released by each action on the second valve system, an amount of 545 micrograms was shown to be associated with the liposomes.
Exempel 30 Förfarandet enligt exempel 28 upprepades förutom att det andra kärlet innehöll 40 ml av en lösning av natriumkromoglycat USP XX, BP '80 (2 mg/ml) och ammoniummolybdat (5 mg/ml) i 0,1 M natriumfosfatbuffert vid pH 7,4.Example 30 The procedure of Example 28 was repeated except that the second vessel contained 40 ml of a solution of sodium cromoglycate USP XX, BP '80 (2 mg / ml) and ammonium molybdate (5 mg / ml) in 0.1 M sodium phosphate buffer at pH 7. 4.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 35 nm till 700 nm.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 35 nm to 700 nm.
Av de 200 mirkogram_natriumkromoglycat som frigjordes genom varje påverkan på systemet visades en.mängd av 22 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 200 micrograms of sodium cromoglycate released by each effect on the system, 22 micrograms were shown to be associated with the liposomes.
- I 459 471 29 Exempel 31 Förfarandet enligt exempel 18 upprepades förutom att 60 mg stanozolol ersattes med 15 mg salbutamolbas BP.- I 459 471 29 Example 31 The procedure of Example 18 was repeated except that 60 mg of stanozolol was replaced with 15 mg of salbutamol base BP.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 300 nm.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of from 30 nm to 300 nm.
Av de 250 mikrogram salbutamol som frigjordes genom varje på- verkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 125 mikrogram vara associerad med liposomerna.Of the 250 micrograms of salbutamol released by each effect on the other valve system, 125 micrograms were shown to be associated with the liposomes.
Exempel 32 Förfarandet enligt exempel 28 uppfepades förutom att det andra kärlet innehöll 10 ml av en lösning av N-acetylmuramyl-L- alanyl-D-isoglutamin /NALAG/ (100 mikrogram/ml) och ammonium- molybdat (5 mg/ml) i dejoniserat vatten.Example 32 The procedure of Example 28 was repeated except that the second vessel contained 10 ml of a solution of N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine / NALAG / (100 micrograms / ml) and ammonium molybdate (5 mg / ml) in deionized water.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer. Dessutom frigjordes 10 mikrogram NALAG genom varje påverkan på det andra ventilsystemet.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes. In addition, 10 micrograms of NALAG was released through each actuation on the other valve system.
Exempel 33 841 mg ägglecitin upplöstes i etylalkohol (96% BP) och volymen kompletterades till 3,0 ml med etylalkohol. Den erhållna lös- ningen överfördes till ett glaskärl och 4,5 g diklordifluor- metan tillsattes. Glaskärlet förseglades därefter med en 50 mikroliter mätventil förbunden med en 100 mikrolrter bland- ningskammare, såsom i exempel 7.Example 33 841 mg of egg lecithin was dissolved in ethyl alcohol (96% BP) and the volume was supplemented to 3.0 ml with ethyl alcohol. The resulting solution was transferred to a glass vessel and 4.5 g of dichlorodifluoromethane was added. The glass vessel was then sealed with a 50 microliter measuring valve connected to a 100 microliter mixing chamber, as in Example 7.
Den så bildade konstruktionen placerades i ett andra flexibelt kärl innehållande 35 ml av en utspädning (50 mikroliter/ml) av anti-kanin IgG (l/64 titer mot l/640 normal kaninserum som fastställts enligt agarblock-precipitintitrering) och ammonium- 459 4-71 molybdat (5 mg/ml) i dejoniserat vatten. Det andra kärlet pressades åter som i exempel 7 i en behållare innehållande 2,0 g diklordifluormetandrivmedel på ett sätt så att det andra ventilsystemet kunde tillåta sprayen att strömma ut från hela aerosolbehâllarkonstruktionen. Ett standardsprayhuvud med 450 um mynning apterades därefter på det andra ventilsystemet.The construct thus formed was placed in a second flexible vessel containing 35 ml of a dilution (50 microliters / ml) of anti-rabbit IgG (1/64 titer against 1/640 normal rabbit serum as determined by agar block precipitation titration) and ammonium. -71 molybdate (5 mg / ml) in deionized water. The second vessel was re-pressed as in Example 7 into a container containing 2.0 g of dichlorodifluoromethane propellant in such a way that the second valve system could allow the spray to flow out of the entire aerosol container structure. A standard spray head with a 450 μm orifice was then fitted to the second valve system.
Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer. 5 mikroliter anti-kanin IgG (l/64 titer)- frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet.The resulting aerosol container construction could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes. 5 microliters of anti-rabbit IgG (1/64 titer) - was released by each action on the other valve system.
Det bör förstås att uppfinningen inte begränsas till detaljer- na i de ovan angivna specifika exemplen. Således kan exempel- vis en mångfald andra lipidmaterial användas för att forma det önskade liposomala materialet och en mångfald aktiva material kan bäras med detta. Även flera andra aerosolanordningar kan användas, speciellt en av de andra specifika anordningar som omnämnts ovan. Dessutom kan det erforderliga trycket alstras med hjälp av andra anordningar än användning av ett eller flera aerosoldrivmedel.It is to be understood that the invention is not limited to the details of the specific examples set forth above. Thus, for example, a variety of other lipid materials can be used to form the desired liposomal material and a variety of active materials can be carried therewith. Several other aerosol devices can also be used, especially one of the other specific devices mentioned above. In addition, the required pressure can be generated by means of devices other than the use of one or more aerosol propellants.
Generellt framgår det av den ovan angivna beskrivningen att uppfinningen totalt innefattar vilka som helst metoder för in situ beredningar av liposomer med användning av ett tryck- luftsfyllt aerosolsystem vare sig liposomerna inkluderar eller är med en separat aktiv komponent och en förpackning för an- fimmwienáünmæümçIn general, it is apparent from the foregoing description that the invention encompasses in total any method of in situ preparation of liposomes using a pneumatic aerosol system whether or not the liposomes include or have a separate active ingredient and a package for use.
Claims (20)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838322178A GB8322178D0 (en) | 1983-08-17 | 1983-08-17 | Preparing aerosol compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8404118D0 SE8404118D0 (en) | 1984-08-16 |
SE8404118L SE8404118L (en) | 1985-02-18 |
SE459471B true SE459471B (en) | 1989-07-10 |
Family
ID=10547457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8404118A SE459471B (en) | 1983-08-17 | 1984-08-16 | LIPOSOMAL AEROSOL COMPOSITION AND PROCEDURES AND PACKAGING FOR PREPARATION THEREOF |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6089414A (en) |
KR (1) | KR850001689A (en) |
AT (1) | AT389993B (en) |
AU (1) | AU569314B2 (en) |
BE (1) | BE900375A (en) |
CH (1) | CH667384B (en) |
DE (1) | DE3430385A1 (en) |
DK (1) | DK163479C (en) |
ES (1) | ES535163A0 (en) |
FI (1) | FI85214C (en) |
FR (1) | FR2550706B1 (en) |
GB (2) | GB8322178D0 (en) |
GR (1) | GR80127B (en) |
IE (1) | IE57537B1 (en) |
IL (1) | IL72590A (en) |
IT (1) | IT1175612B (en) |
LU (1) | LU85512A1 (en) |
NL (1) | NL8402514A (en) |
NZ (1) | NZ209112A (en) |
PT (1) | PT79104B (en) |
SE (1) | SE459471B (en) |
ZA (1) | ZA846064B (en) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0753661B2 (en) * | 1984-03-08 | 1995-06-07 | フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ | Pro-liposome composition and method of making an aqueous dispersion of liposomes |
GB8423436D0 (en) * | 1984-09-17 | 1984-10-24 | Riker Laboratories Inc | Preparation of liposomes |
CA1260393A (en) * | 1984-10-16 | 1989-09-26 | Lajos Tarcsay | Liposomes of synthetic lipids |
GB8502892D0 (en) * | 1985-02-05 | 1985-03-06 | Sterwin Ag | Aerosol composition |
EP0223831B1 (en) * | 1985-05-22 | 1992-07-15 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
US5340587A (en) * | 1985-05-22 | 1994-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Liposome/bronchodilator method & System |
GB8522964D0 (en) * | 1985-09-17 | 1985-10-23 | Biocompatibles Ltd | Aerosol |
EP0221821A3 (en) * | 1985-11-01 | 1988-01-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | New aerosol composition for in vivo imaging and therapy |
IE63869B1 (en) * | 1986-11-06 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | Aerosols containing liposomes and method for their preparation |
US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
US4828837A (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition, its production and application |
US5030442A (en) * | 1987-03-30 | 1991-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition |
JP2581920B2 (en) * | 1987-05-18 | 1997-02-19 | 有限会社野々川商事 | Cosmetics |
FR2638639A1 (en) * | 1988-11-08 | 1990-05-11 | Parincos Parfumerie Cosmet Int | Composition and method for the production of oligolamellar liposomes for the purpose of application in cosmetology and topical dermatology |
JPH03193714A (en) * | 1989-12-25 | 1991-08-23 | Kobayashi Kose Co Ltd | Aerosol-type cosmetic |
DE4203306A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-12 | Ig Spruehtechnik Gmbh | ASTHMA OR PULMONAL AEROSOL PREPARATIONS WITH LECITHIN |
ATE166573T1 (en) * | 1993-03-24 | 1998-06-15 | Ciba Geigy Ag | METHOD FOR PRODUCING A LIPOSOME DISPERSION IN THE HIGH PRESSURE RANGE |
AU689786B2 (en) * | 1993-06-30 | 1998-04-09 | Genentech Inc. | Method for preparing liposomes |
GB9409763D0 (en) * | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Phares Pharma Holland | Liposome forming compositions |
ES2111488B1 (en) * | 1996-01-17 | 1998-11-01 | Lucas Meyer S A | USE OF PROLIPOSOMES COMPOSITIONS IN THE DYE, WHITENING AND SOFTENING OF THE TEXTILE INDUSTRY AND PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DYE BANKS FROM THESE PROLIPOSOME COMPOSITIONS. |
EP1013269A4 (en) * | 1997-06-06 | 2002-02-20 | Shionogi & Co | Improvement in medicament administration system |
WO2000000178A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions containing liposomes and/or emulsions and process for the preparation thereof |
EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
PL347630A1 (en) * | 1998-11-12 | 2002-04-22 | Frank G Pilkiewicz | An inhalation system |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
US7879351B2 (en) | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
CN1747738B (en) | 2002-10-29 | 2010-11-24 | 川塞夫有限公司 | Sustained release of antifectives |
CA2627657A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusal Em | A method for preparing liposomes and uses thereof |
HUE029994T2 (en) | 2005-12-08 | 2017-04-28 | Insmed Inc | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections |
US20100025872A1 (en) * | 2006-04-11 | 2010-02-04 | Wingturf Co., Ltd | Process and apparatus for producing liposome dispersion |
US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
WO2010077167A1 (en) | 2008-12-29 | 2010-07-08 | Grebennikov Evgeny Petrovich | Method for producing liposomal drugs and a device for producing a liposome |
RU2470624C1 (en) * | 2011-08-25 | 2012-12-27 | Евгений Петрович Гребенников | Device for producing liposomal preparations |
US20150272880A1 (en) | 2012-05-21 | 2015-10-01 | Insmed Incorporated | Systems for treating pulmonary infections |
BR112015012351A8 (en) | 2012-11-29 | 2019-10-01 | Insmed Inc | stabilized lipid glycopeptide antibiotic composition and use of a lipid component, a glycopeptide antibiotic component and an amino acid or derivative thereof |
PT3104854T (en) | 2014-02-10 | 2020-06-26 | Respivant Sciences Gmbh | Mast cell stabilizers for lung disease treatment |
WO2015120389A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Patara Pharma, LLC | Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders |
PL3142643T3 (en) | 2014-05-15 | 2019-12-31 | Insmed Incorporated | Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections |
US10238625B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-03-26 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
WO2018044942A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Patara Pharma, LLC | Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis |
JP2019531308A (en) | 2016-10-07 | 2019-10-31 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングRespivant Sciences Gmbh | Cromolyn composition for the treatment of pulmonary fibrosis |
JP7008975B2 (en) * | 2017-08-31 | 2022-01-25 | クラシエホームプロダクツ株式会社 | Skin cosmetics |
JP7460534B2 (en) | 2018-03-30 | 2024-04-02 | インスメッド インコーポレイテッド | Continuous manufacturing method for liposome medicines |
EP3958694B1 (en) * | 2020-07-17 | 2024-06-26 | KT&G Corporation | Pressurization device for aerosol generating article and aerosol generating system including the same |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB780885A (en) * | 1955-05-03 | 1957-08-07 | Innoxa England Ltd | Foundation cream |
GB993702A (en) * | 1961-11-10 | 1965-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | An aerosol dispersing agent |
DE1277210B (en) * | 1965-09-24 | 1968-09-12 | Revlon | Self-propelling mixtures |
US3326416A (en) * | 1966-01-14 | 1967-06-20 | Du Pont | Apparatus for codispensing a plurality of liquids |
US3325056A (en) * | 1966-02-23 | 1967-06-13 | Du Pont | Apparatus for codispensing a plurality of liquids |
US3338479A (en) * | 1966-04-04 | 1967-08-29 | Leonard L Marraffino | Mixing head with secondary fluid adapted for connection with discharge means of primary fluid container |
GB1287470A (en) * | 1968-11-25 | 1972-08-31 | Gillette Co | Pressurised dispensing package |
US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
NL7012832A (en) * | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
US3637114A (en) * | 1970-09-03 | 1972-01-25 | Philip Meshberg | Device for codispensing two materials |
GB1372721A (en) * | 1971-01-16 | 1974-11-06 | Wilkinson Sword Ltd | Containers of antiseptics for the treatment of burns and scalds |
DE2115926C3 (en) * | 1971-04-01 | 1978-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1 - (4-Hydroxy-3-dimethylaminosulfamidophenyI) -2-aminoether derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
US3997467A (en) * | 1971-11-26 | 1976-12-14 | Pharmacia Aktiebolag | Foam forming composition |
DE2346730C3 (en) * | 1973-09-17 | 1980-10-16 | Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems | Device for aerosol treatment of people, animals, objects, substances and the like in a treatment room |
LU70720A1 (en) * | 1974-08-12 | 1976-08-19 | ||
US4073412A (en) * | 1976-06-03 | 1978-02-14 | Blue Cross Laboratories, Inc. | Emulsified cookware lubricant having freeze-thaw stability |
GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
GB2001334B (en) * | 1977-07-19 | 1982-03-03 | Fisons Ltd | Pressurised aerosol formulation |
FR2416008A1 (en) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | LIPOSOME LYOPHILISATES |
CH646390A5 (en) * | 1980-05-12 | 1984-11-30 | Polyfill Ag | Siphon. |
DE3207289A1 (en) * | 1982-03-01 | 1983-09-15 | Perfect-Valois Ventil GmbH, 4600 Dortmund | DISPENSING VALVE FOR AEROSOL CAN |
EP0100964A3 (en) * | 1982-07-31 | 1984-06-13 | Reifenrath, Rainer, Dr. | Pharmaceutical product for the treatment and prophylaxis of infections, cough and obstructive respiratory diseases, and process for preparing it |
FR2543018B1 (en) * | 1983-03-22 | 1985-07-26 | Oreal | PROCESS FOR THE PREPARATION OF LIPID VESICLES BY SPRAYING SOLVENTS |
CH664943A5 (en) * | 1983-08-16 | 1988-04-15 | Sterwin Ag | TWO-COMPONENT PACK. |
-
1983
- 1983-08-17 GB GB838322178A patent/GB8322178D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-03 NZ NZ209112A patent/NZ209112A/en unknown
- 1984-08-06 IL IL72590A patent/IL72590A/en unknown
- 1984-08-06 ZA ZA846064A patent/ZA846064B/en unknown
- 1984-08-10 AU AU31786/84A patent/AU569314B2/en not_active Ceased
- 1984-08-14 ES ES535163A patent/ES535163A0/en active Granted
- 1984-08-15 DE DE19843430385 patent/DE3430385A1/en not_active Withdrawn
- 1984-08-15 FI FI843223A patent/FI85214C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 DK DK392884A patent/DK163479C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 AT AT0263684A patent/AT389993B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 JP JP59170982A patent/JPS6089414A/en active Pending
- 1984-08-16 CH CH395884A patent/CH667384B/xx unknown
- 1984-08-16 GR GR80127A patent/GR80127B/en unknown
- 1984-08-16 IE IE2121/84A patent/IE57537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 GB GB08420850A patent/GB2145107B/en not_active Expired
- 1984-08-16 NL NL8402514A patent/NL8402514A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 KR KR1019840004923A patent/KR850001689A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 SE SE8404118A patent/SE459471B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 IT IT22357/84A patent/IT1175612B/en active
- 1984-08-17 FR FR8412930A patent/FR2550706B1/fr not_active Expired
- 1984-08-17 BE BE0/213504A patent/BE900375A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 LU LU85512A patent/LU85512A1/en unknown
- 1984-08-17 PT PT79104A patent/PT79104B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE459471B (en) | LIPOSOMAL AEROSOL COMPOSITION AND PROCEDURES AND PACKAGING FOR PREPARATION THEREOF | |
AU587472B2 (en) | Liposome inhalation method and system | |
Gungor et al. | Nanocarriers mediated topical drug delivery for psoriasis treatment | |
JP3676976B2 (en) | Control of the amount of drug encapsulated in multivesicular liposomes | |
EP0190926B1 (en) | A method for the preparation of liposomes, a pack for use therein and a composition for use in preparing a liposomal material | |
TW497974B (en) | High dose liposomal aerosol formulations | |
IE63869B1 (en) | Aerosols containing liposomes and method for their preparation | |
Tomizawa et al. | Uptake of phosphatidylserine liposomes by rat Peyer's patches following intraluminal administration | |
HU198835B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions forming liposomes | |
JPH05507090A (en) | Direct spray-dried drug/lipid powder compositions | |
EP0706374A1 (en) | Method for preparing liposomes | |
US5759566A (en) | Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents | |
US11712407B2 (en) | Hybrid-type multi-lamellar nanostructure of epidermal growth factor and liposome and method for manufacturing same | |
Ray et al. | Noisomes: as novel vesicular drug delivery system | |
US5654000A (en) | Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery of peptides | |
WO2002089769A2 (en) | Method for applying an active ingredient to a substrate, compositions for said method, container containing a composition and use of said compositions | |
NO171707B (en) | PROCEDURE AND PACKAGING FOR MANUFACTURING AEROSOLS | |
JP3202705B2 (en) | Small particles of aerosols of medical liposomes and drug-containing liposomes | |
JP3202704B2 (en) | Small particles of aerosols of medical liposomes and drug-containing liposomes | |
Kumar et al. | Formulation & Evaluation of Flubriprofen Drug Loaded Liposomes | |
Kawarase et al. | Niosomes–A Targeted Drug Delivery System |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8404118-5 Effective date: 19940310 Format of ref document f/p: F |