FI85214C - Process for the preparation of liposomes and packaging for use in the preparation of a liposome aerosol - Google Patents
Process for the preparation of liposomes and packaging for use in the preparation of a liposome aerosol Download PDFInfo
- Publication number
- FI85214C FI85214C FI843223A FI843223A FI85214C FI 85214 C FI85214 C FI 85214C FI 843223 A FI843223 A FI 843223A FI 843223 A FI843223 A FI 843223A FI 85214 C FI85214 C FI 85214C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- component
- chamber
- components
- mixing chamber
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
1 852141 85214
Menetelmä liposomien valmistamiseksi sekä pakkaus käytettäväksi liposomiaerosolln valmistuksessa Tämä keksintö koskee menetelmää liposomien valmis-5 tamlseksl llposomln muodostamaan kykenevästä lipidiainees-ta ja vedestä. Tällä menetelmällä valmistetaan liposomeja In sltu käyttäen paineistettua aerosolisysteemiä.The present invention relates to a process for the preparation of liposomes from a lipid substance and water capable of forming a liposome aerosol. This method produces liposomes In sltu using a pressurized aerosol system.
Tietyt terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet annetaan potilaille hengitysteitse annettavana hoitona, se 10 tarkoittaa, että ne annetaan hengitysteihin nenän tai suun kautta höyrynä tai kaasuna tai sumuna yhdessä kantaja-aineen kanssa, joka on höyryn tai kaasun muodossa. Samoin tietyissä tapauksissa ihoa hoidettaessa, esimerkiksi hoidettaessa avoimia haavoja tai nyrjähdyksiä, hoidettaessa 15 ihotautitiloja tai kosmeettisiin tarkoituksiin, voi olla toivottavaa antaa aktiivista yhdistettä suihkuttamalla kaasuna tai höyrynä tai sumuna. Kaikissa tapauksissa on toivottavaa, että mahdollisimman suuri osa hyvässä kunnossa olevasta aktiivisesta yhdisteestä ulottuisi aiotulle 20 vaikutuspaikalle, ja joskus, että sitten aktiivinen yhdiste pysyisi jonkin aikaa hyvässä kunnossa aiotulla vaiku-tuspaikalla. Voidaan sanoa, että aktiivinen yhdiste tulisi antaa siten, että se ei hajoaisi kuljetuksessa eikä välittömästi potilasta koskettaessaan.Certain therapeutically active compounds are administered to patients by inhalation therapy, i.e., they are administered to the airways by nasal or oral administration in the form of steam or gas or mist together with a carrier in the form of steam or gas. Likewise, in certain cases, in the treatment of the skin, for example in the treatment of open wounds or sprains, in the treatment of skin conditions or for cosmetic purposes, it may be desirable to administer the active compound by spraying as a gas or vapor or mist. In all cases, it is desirable that as much of the active compound in good condition as possible extend to the intended site of action, and sometimes that the active compound then remain in good condition for some time at the intended site of action. It can be said that the active compound should be administered in such a way that it does not degrade during transport or immediately upon contact with the patient.
25 Niinpä esimerkiksi annettaessa astmalääkkeenä toi mivaa keuhkoputkia laajentavaa yhdistettä, joka tunnetaan bitolterolina (esitetty GB-patenttijulkaisussa nro 1 298 771) on toivottavaa antaa yhdiste sellaisella tavalla, että saadaan keuhkoputkien maksimaalinen läpäisy, jol-30 loin havaitaan aktiivisen yhdisteen tehokkaimmat tasot tarpeellisilla vaikutuspaikoilla.Thus, for example, when administering a bronchodilator compound known as bitolter (disclosed in GB Patent No. 1,298,771) as an asthma medication, it is desirable to administer the compound in such a way as to obtain maximal bronchial permeability, thereby detecting the most effective levels of the active compound at the required sites.
Aikaisemmin on ehdotettu sellaisten liposomikoos-tumusten valmistamista, jotka sisältävät biologisesti aktiivisia yhdisteitä ja sellaisia koostumuksia on esitetty 35 esimerkiksi GB-patenttijulkaisuissa nro 1 575 343, 2 85214 1 575 344 ja 2 013 609 A. Kuitenkin tällaisissa tunnetuissa koostumuksissa liposomimateriaali on esivalmistettu ja kuivattu, tyypillisesti lyofilisoimalla (pakastekuivaus). Liposomimateriaali saadaan sitten uudelleen käyttökelpoi-5 seksi sekoittamalla veteen.It has previously been proposed to prepare liposome compositions containing biologically active compounds, and such compositions are disclosed, for example, in GB Patent Publication Nos. 1,575,343, 2,852,145,575,344 and 2,013,609 A. However, in such known compositions, the liposome material is preformed and dried. typically by lyophilization (freeze-drying). The liposome material is then re-usable by mixing with water.
Tunnetaan myös aerosolikoostumuksia, jotka sisältävät joukon kosmeettisia ja terapeuttisia aineita - katso esimerkiksi GB-patenttijulkaisut nro 780 885, 993 702, 1 302 671, 1 381 184, 1 516 195 ja 2 001 334 A. Vaikkakin 10 tällaiset tunnetut aerosolikoostumukset voivat sisältää lipidiainesosia, nämä ainesosat ovat poikkeuksetta mukana pelkästään dispergoivina, suspendoivina, emulgoivina tai vastaavina aineina. Lisäksi tällaiset koostumukset on tarkoitettu tuottamaan joko kuivan suihkeen, niin että mikään 15 liposomien muodostus ei ole mahdollista tai, kuten alus-voiteen tapauksessa patenttijulkaisussa nro 780 885, ne ovat mukana kaikesta lipidistä ja vedestä tehtynä emulgoi-tuna esiseoksena.Aerosol compositions containing a variety of cosmetic and therapeutic agents are also known - see, for example, GB Patent Nos. 780,885, 993,702, 1,302,671, 1,381,184, 1,516,195 and 2,001,334 A. Although such known aerosol compositions may contain lipid ingredients, these ingredients are invariably present only as dispersing, suspending, emulsifying or similar substances. In addition, such compositions are intended to produce either a dry spray so that no liposome formation is possible or, as in the case of the ointment in Patent No. 780,885, they are included as an emulsified premix of all lipids and water.
Lisäksi, kuten US-patenttijulkaisussa nro 3 594 476 20 on esitetty, on ehdotettu lesitiiniaerosolien valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa keuhkosairauksia, jotka aerosolit voivat valinnaisesti sisältää muita terapeuttisia aineita kuten antibiootteja. Esitetyssä valmistusmenetelmässä valmistetaan ensin DL-dipalmitoyyli-a-le-25 sitiinin suspensio vedessä (tai suolaliuoksessa), jossa lääkeaine on liuotettuna veteen tai suolaliuokseen, joka suspensio sitten sumuunnetaan, so. muutetaan aerosoliksi ultraäänigeneraattorissa, Joka oli varustettu kantajana toimivalla ilmavirralla. Niinpä esitetty menetelmä on 30 riippuvainen suhteellisen kalliista ultraäänilaitteesta tarpeellisen valmiin lesitiinin ja veden seoksen valmistuksessa, kuten myös käytettäessä alkuperäistä seosta, joka sisältää lesitiiniä suspendoituna veteen. Ultraääni-laite voi myös olla äänekäs ja se saattaa olla sopimaton — 35 käytettäväksi.In addition, as disclosed in U.S. Patent No. 3,594,476,20, the preparation of lecithin aerosols useful in the treatment of lung diseases has been proposed, which aerosols may optionally contain other therapeutic agents such as antibiotics. In the present preparation method, a suspension of DL-dipalmitoyl-α-le-sitin in water (or saline) is first prepared, in which the drug is dissolved in water or saline, which suspension is then nebulized, i. converted into an aerosol in an ultrasonic generator, which was provided with a flow of air acting as a carrier. Thus, the presented method is dependent on a relatively expensive ultrasonic device for the preparation of the necessary ready-made mixture of lecithin and water, as well as when using the initial mixture containing lecithin suspended in water. The ultrasound device may also be noisy and may not be suitable for use.
3 852143,85214
Lisäksi, kuten on esitetty US-patenttijulkaisussa nro 4 371 451, on ehdotettu keittoastioiden pinnan liukas-tukseen käytettävien lesitiinipohjaisten koostumusten valmistusta, jotka sisältävät vettä, lesitiiniä ja dimetyyli-5 eetteriä ponneaineena. Koska tämän patenttijulkaisuin mukaan liuokset vapautetaan aerosolisäiliöstä, on esitetty menetelmä jälleen riippuvainen alkuperäisen seoksen käyttämisestä, jossa lesitiini on dispergoituna veteen. Lisäksi se, mitä on haettu, on nopea kuivuminen ja ohut lesi-10 tiinikerros, joka ei vaahtoa, päinvastoin kuin liposomiai-ne sellaisena käytettynä.In addition, as disclosed in U.S. Patent No. 4,371,451, it has been proposed to prepare lecithin-based compositions for lubricating the surface of cooking vessels containing water, lecithin and dimethyl ether as a propellant. Since, according to this patent, the solutions are released from the aerosol container, the disclosed method is again dependent on the use of an initial mixture in which lecithin is dispersed in water. In addition, what has been sought is rapid drying and a thin layer of lesin-10 that does not foam, in contrast to liposomals when used as such.
Olemme nyt yllättäen havainneet, että käyttämällä paineistettua aerosolisysteemiä, liposomimateriaali voidaan hetkessä muodostaa erillisistä vesi- ja lipidikompo-15 nenteista, ja että erilaiset aktiiviset aineet voidaan antaa tehokkaammin antamalla ne suihkeseoksena, jossa on liposomikantaja, joka on muodostunut in situ suihkeseosta annettaessa. Tällainen liposomiaine, joka on muodostunut in situ suihkeseosta annettaessa, on käyttökelpoista myös 20 sinänsä, esimerkiksi hoidettaessa keuhkosairauksia, kuten alalla on tunnettua.We have now surprisingly found that by using a pressurized aerosol system, the liposome material can be instantly formed from separate aqueous and lipid components, and that the various active agents can be administered more effectively by spray administration with a liposome carrier formed in situ upon spray administration. Such a liposome agent formed by in situ administration of a spray mixture is also useful per se, for example in the treatment of lung diseases, as is known in the art.
Sen mukaisesti tämän keksinnön kohteena on menetelmä liposomien valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että vähintään kaksi erillistä komponenttia 25 saatetaan yhteen paineen alaisena, jolloin ensimmäinen komponentti sisältää vettä ja toinen komponentti sisältää lipidiaineen, ja että seos syötetään paineen alaisena suuttimen tai muun laitteen läpi, jolloin saadaan liposome ja sisältävä aerosolisuihke.Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of liposomes, which process is characterized in that at least two separate components 25 are brought together under pressure, the first component containing water and the second component containing a lipid substance, and that the mixture is fed under pressure through a nozzle or other device. a liposome and an aerosol spray containing.
30 Keksinnön mukainen menetelmä tarjoaa in situ tapah tuvan tai yhtäkkisen liposomien valmistuksen käyttäen paineistettua aerosolisysteemiä. Keksinnössä vettä sisältävä ensimmäinen komponentti ja toinen komponentti, joka sisältää kuivaa lipidiainetta, sekoitetaan, jolloin saadaan 35 suihke, jossa voi olla liposomeja sellaisenaan tai liposo- 4 85214 mikantajana yhdelle tai useammalle muulle aineelle. Niinpä eräässä keksinnön edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan liposomiaerosoli, joka sisältää liposomikantajan ja erillisen aktiivisen aineen, joka yleensä on biologisesti 5 aktiivinen ja/tai käyttökelpoinen ihmisen tai eläimen kehoa käsiteltäessä tai hoidettaessa. Tällainen aktiivinen aine on myös yleensä ei-lipidimäinen aine, vaikka joissakin tapauksissa voidaan käyttää lipidiä aktiivisen osan siirtoon, esim. siihen liittyneenä.The method of the invention provides for the in situ or sequential preparation of liposomes using a pressurized aerosol system. In the invention, the first water-containing component and the second component containing a dry lipid substance are mixed to give a spray which may contain liposomes as such or as a liposome carrier for one or more other substances. Thus, in a preferred embodiment of the invention, a liposome aerosol is prepared comprising a liposome carrier and a separate active agent, which is generally biologically active and / or useful in treating or treating the human or animal body. Such an active agent is also generally a non-lipid-like agent, although in some cases a lipid may be used to transfer the active moiety, e.g., in association therewith.
10 Vaihtoehtoisesti keksintöä voidaan käyttää valmis tettaessa ja tarjottaessa käyttöön liposomiaerosoli sellaisenaan, se on ilman erillistä aktiivista yhdistettä tai muuta ainetta. Tällaisilla aerosoleilla voisi olla käyttöä lukuisilla tavoilla, joko valmistettaessa liposomeja si-15 nänsä eri käyttökohteisiin tai hoidossa. Erityisesti ne voisivat olla käyttökelpoisia synnytyksessä, jossa vastasyntyneitä lapsia, joilla on hengitysvaikeuksia (hengitys-häiriösyndrooma) voitaisiin auttaa hengittämään normaalimmin antamalla lipidiainetta heidän keuhkoputkialueelleen 20 lisäämään luonnollisesti läsnä olevan keuhkojen pinta-ak-tiivisen aineen alhaista määrää, joka on havaittu näissä lapsissa.Alternatively, the invention may be used in the preparation and provision of a liposome aerosol as such, without a separate active compound or other substance. Such aerosols could have utility in a number of ways, either in the preparation of liposomes for various uses or in therapy. In particular, they could be useful in childbirth where newborns with respiratory distress (respiratory distress syndrome) could be helped to breathe more normally by administering a lipid to their bronchial region to increase the low amount of naturally occurring lung surfactant found in children.
Edullisesti tarjotaan kuitenkin käyttöön erillinen aktiivinen aine, joka alunperin voi olla mukana joko en-25 simmäisessä tai edullisemmin toisessa komponentissa. Tällainen aktiivinen aine voi olla läsnä suspensiona, joka on valmistettu esimerkiksi kuivasta jauheesta, ensimmäisessä tai toisessa komponentissa, mutta edullisesti se on liuoksena toisessa komponenteista. Käyttämällä aktiivisen ai-30 neen liuosta on mahdollista välttää pohjaanpainuminen, kuten olisi laita suspension tapauksessa ja pöhjaanpainu-misesta johtuva ilmeinen vaihtelu annostustasossa.Preferably, however, a separate active agent is provided which may initially be present in either the first or, more preferably, the second component. Such active substance may be present as a suspension prepared, for example, from a dry powder, in the first or second component, but is preferably in solution in one of the components. By using a solution of the active substance, it is possible to avoid subsidence, as would be the case in the case of suspension, and the obvious variation in the dosage level due to subsidence.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä seoksen muodostaminen ja/tai suihkuttaminen johtaa liposomiaineen valmis-35 tukseen. Uskomme, että seosta muodostettaessa syntyy emul- 5 85214 sio, joka muodostuu lipidimiselleista, jotka ovat suspensiona vedessä, mistä sitten suihkutettaessa muodostuu li-posomeja. Lisäksi, kun aktiivinen aine on läsnä, liposomi-aine sisältää aktiivisen aineen, jonka knatajana toimii 5 vesipitoinen väliaine, joko suljettuna kapseloituun muotoon lipidikerrosten väliin tai voileipärakenteena lipidi-molekyylien välissä. Vaihtelemalla olosuhteita, joissa kaksi komponenttia sekoitetaan ja/tai suihkutetaan, lipo-somien kokoa ja vapaan ja liittyneen aktiivisen aineen 10 suhteellisia osuuksia voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, jälkimmäistä aina noin 100 %:n liittymiseen. Niinpä esimerkiksi muodostamalla ja/tai suihkuttamalla aerosoli-seos vaihtelevilla sekoitusvoimakkuuksilla, esimerkiksi kuten saadaan turbulenssiolosuhteilla, jotka on saatu ai-15 kaan vaikkapa sekoituskammiossa ja/tai siihen liitetyillä syöttölaitteilla ja/tai suihkutussuuttimessa, suihke voidaan muodostaa joko sellaiseksi, jossa on suuri osuus vapaata aktiivista ainetta - joka antaa nopean vaikutuksen hitaasti vapautuvan aktiivisen aineen varastonsa kanssa -20 tai sellaiseksi, jossa on vähemmän vapaata aktiivista ainetta - joka antaa hitaamman vaikutuksen pidennetyllä ja kontrolloidulla aktiivisen aineen vapautumisellaan. Niinpä jälkimmäisessä tapauksessa voidaan valmistaa koostumus, joka sisältää aktiivista ainetta, jossa suurempi osuus 25 ainetta voidaan kuljettaa "suojatussa" muodossa aiotulle vaikutuspaikalle ja/tai muuten vaikuttamaan pitkäaikaisella vapautumistavalla.In the method according to the invention, the formation and / or spraying of the mixture results in the preparation of the liposome substance. It is believed that the formation of the mixture results in an emulsion consisting of lipid micelles suspended in water, from which liposomes are then formed upon spraying. In addition, when the active agent is present, the liposome agent contains the active agent mediated by an aqueous medium, either enclosed in encapsulated form between the lipid layers or as a sandwich structure between the lipid molecules. By varying the conditions under which the two components are mixed and / or sprayed, the size of the liposomes and the relative proportions of free and bound active agent 10 can be varied within wide limits, the latter always up to about 100% incorporation. Thus, for example, by forming and / or spraying an aerosol mixture at varying agitation rates, for example as obtained with turbulence conditions obtained, for example, in a mixing chamber and / or connected feeders and / or spray nozzle, the spray can be formed with either a high proportion of free a substance - which gives a rapid effect with its slow-release active substance reservoir -20 or one with less free active substance - which gives a slower effect with its extended and controlled release of the active substance. Thus, in the latter case, a composition containing the active agent may be prepared in which a greater proportion of the agent may be delivered in a "protected" form to the intended site of action and / or otherwise acting in a sustained release manner.
Keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen valmistettaessa välittömästi annettavaksi sopivassa muo-30 dossa, koostumuksia, jotka sisältävät erilaisia biologisesti aktiivisia aineita ja/tai muita aineita, jotka ovat käyttökelpoisia ihmisen tai eläimen kehoa käsiteltäessä tai hoidettaessa. Tyypillisesti menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa koostumuksia, joissa on terapeuttisesti . 35 aktiivisia yhdisteitä, mukaan lukien ne, joita käytetään 6 85214 eläinlääketieteellisissä hoidoissa, kuten myös biologisesti aktiiviset reagenssit, kosmeettisesti aktiiviset aineet, yhdisteet, joilla on ravintoarvoa ja muut aineet, joita käytetään ihmisen tai eläimen kehon käsittelyyn tai 5 hoitoon.The method of the invention is useful in preparing, in a form suitable for immediate administration, compositions containing various biologically active agents and / or other agents useful in the treatment or treatment of the human or animal body. Typically, the method can be used to prepare compositions with therapeutically. 35 active compounds, including those used in 6 85214 veterinary treatments, as well as biologically active reagents, cosmetically active substances, compounds having a nutritional value and other substances used for the treatment or treatment of the human or animal body.
Sopivia kosmeettisesti aktiivisia aineita ovat tuotteet, jotka on tarkoitettu ihonhoitoon ja hiusten hoitoon, esimerkiksi kosteusvoiteet, keinotekoiset rusketus-aineet (valinnaisesti väriaineiden kanssa yhdistettynä), 10 vesiliukoiset palamisenestoaineet, antiperspirantit, deo dorantit, supistavat ja virkistävät, sävyttävät, arpeutta-vat, keratolyyttiset ja depilaattorituotteet, hajuvedet, eläin- tai kasvikudosuutteet, vesiliukoiset hiusvärit, hilseenestoaineet, talivuotoa estävät aineet, hapettimet, 15 esim. valkaisuaineet ja pelkistimet.Suitable cosmetically active substances include products for skin and hair care, for example moisturizers, artificial tanning agents (optionally in combination with colorants), water-soluble flame retardants, antiperspirants, deodorants, astringents and tonics, tints, scars, scars, depilatory products, perfumes, animal or vegetable tissue extracts, water-soluble hair dyes, anti-dandruff agents, anti-sebum agents, oxidizers, 15 e.g. bleaches and reducing agents.
Terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä, joita voidaan mainita, ovat vitamiinit, steroidit, hormonit, vai kuttavat peptidit, entsyymit, rokotteet, tulehduksenvas-taiset aineet, antibiootit ja bakterisidit. Kuitenkin kek-20 sinnön mukainen menetelmä on erityisen sopiva sellaisten terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden antamiseen, joita käytetään sisäänhengityshoidossa, kuten keuhkoputkenlaa-jentäjät ja astmalääkkeet, kuten myös kasvainten vastaiset aineet. Sellaiset yhdisteet, joko liposomikantajassa tai 25 sen kanssa, kykenevät tunkeutumaan keuhkoputken haarautumiin, mahdollistaen näin hoidon tehokkuuden olemisen edullisesti muunneltavissa. Samoin ihon haavojen hoidossa tai muissa ihotautiopillisissa hoidoissa tai kosmeettisessa hoidossa, voidaan käyttää liposomikantajaa tuottamaan 30 (edistämään) muuntovaikutus, esimerkiksi pitkäaikainen vapautumisvaikutus, näin mahdollistaen tietty hoidon taso, joka on tarkoitus säilyttää pitkähkön ajan.Therapeutically active compounds that may be mentioned include vitamins, steroids, hormones, or prickly peptides, enzymes, vaccines, anti-inflammatory agents, antibiotics and bactericides. However, the method of the invention is particularly suitable for the administration of therapeutically active compounds used in inhalation therapy, such as bronchodilators and asthma medications, as well as antitumor agents. Such compounds, either in or with a liposome carrier, are capable of penetrating the bronchial branches, thus allowing the efficacy of the treatment to be advantageously varied. Similarly, in the treatment of skin wounds or other dermatological or cosmetic treatments, a liposome carrier may be used to produce a (promoting) transforming effect, for example a sustained release effect, thus allowing a certain level of treatment to be maintained for a long time.
Edellä olevan mukaisesti ja vain esimerkinomaisesti, voidaan mainita seuraavat spesifiset yhdisteet ja an-____: 35 totavat: 7 85214In accordance with the foregoing, and by way of example only, the following specific compounds may be mentioned and an -____: 35 states: 7 85214
Aktiivinen yhdiste Yhdistelaj i AntotapaActive compound Type of compound Method of administration
Stanotsoli Anabolinen steroidi PaikallisestiStanozole Anabolic Steroid Topically
Hydrokortisoni (ja Tulehduksenvastainen Paikallisesti sen esterit) steroidi 5 Beetametasoni (ja Tulehduksenvastainen Paikallisesti sen esterit, esim. steroidi sen valeraatti)Hydrocortisone (and Anti-Inflammatory Topical Esters) Steroid 5 Betamethasone (and Topical Anti-Inflammatory Esters, e.g. Steroid Its Valerate)
Bitolteroli (ja sen Katekolamiini-keuhko- Sisäänhengi- esterit, esim. sen putkenlaajentaja tykseen 10 mesylaatti)Bitolterol (and its Catecholamine-Pulmonary Inhalation Esters, e.g. its tube dilator 10 mesylate)
Salbutamoli Katekolamiini-keuh- Sisäänhengi- koputkenlaajentaja tykseenSalbutamol Catecholamine-pulmonary-inhalation-vasodilator
Teofylliini Ksanteeni-keuhkoput- Sisäänhengi- kenlaajentaja tykseen 15 Natriumkromogly- Ei-steroidinen ast- Sisäänhengi- kaatti malääke tykseen N-asetyylimuramyyli- Makrofagia aktivoiva Sisäänhengi- L-alanyyli-D-iso- aine (kasvaimenvas- tykseen/nenän glutamiini (adju- täinen dipeptidi sisään 20 vantti dipeptidi)Theophylline Xanthene-bronchodilator Inhalation extender 15 Sodium cromoglyc Non-steroidal asthma Inhalation N-acetylmuramyl Macrophage activator Inhalation L-alanyl-D-isoenzyme (for tumor suppression dipeptide in 20 rim dipeptide)
Propranololi β-salpaaja ja hedel- Oraalisesti/- möitystä ehkäisevä emättimeenPropranolol β-blocker and fruit Oral / anti-vaginal
Alaan perehtyneet ymmärtävät tietenkin, että voi-25 daan käyttää monia muita aktiivisia aineita, kuten myös muita antotapoja. Esimerkiksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja koostumuksia, jotka sisältävät sopivia aktiivisia aineita, voidaan antaa suoraan esimerkiksi silmään tai jopa suonen sisään.Those skilled in the art will, of course, appreciate that many other active agents may be used, as well as other routes of administration. For example, compositions prepared by the method of the invention containing suitable active ingredients may be administered directly to, for example, the eye or even intravenously.
30 Lisäksi voidaan mainita biologisesti aktiivisia ai neita, jotka voivat olla myös terapeuttisesti aktiivisia, kuten rokotteet tai muita biologisesti aktiivisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia reagensseina, kuten antigeenit ja/tai vasta-aineet, esim. anti-kaniini-IgG. Tällaiset 35 reagenssit voivat olla käyttökelpoisia ns. merkkiaineina 8 85214 esim. verinäytteiden testauksessa, tyypillisesti mahdollisen sairauden toteamiseksi.Mention may also be made of biologically active substances which may also be therapeutically active, such as vaccines or other biologically active substances which are useful as reagents, such as antigens and / or antibodies, e.g. anti-rabbit IgG. Such reagents may be useful in the so-called as markers 8 85214 e.g. in testing blood samples, typically for possible disease.
Keksinnössä valmistettu liposomiaine voi olla positiivisesti tai negatiivisesti varautunut tai se voi olla 5 neutraali. Aine sisältää hiukkasmaisen lipidiaineen, joka on vesidispersiossa tai -suspensiossa ja voi sisältää yhden tai useamman aktiivisen aineen. Lisäksi lipidiaine voi olla yksilamelliSten ja/tai monilamellisten lipidikaksois-kerrosten muodossa, joissa voi niihin liittyneenä olla 10 mitä tahansa muita mainittuja aktiivisia aineita.The liposome agent prepared in the invention may be positively or negatively charged or may be neutral. The substance contains a particulate lipid substance which is in aqueous dispersion or suspension and may contain one or more active substances. In addition, the lipid substance may be in the form of unilamellar and / or multilamellar lipid bilayers, which may be associated with any of the other active substances mentioned.
Liposomiaine käsittää tyypillisesti fosfolipidin ja on edullisesti fosfolipidi, joka sisältää fosfatidyyliko-liinin, esim. diplamitoyylifosfatidyylikoliini sellaisenaan tai lesitiinin muodossa; fosfatidyylietanoliamiini; 15 tai fosfatidyyliseriini. Liposomiaine voidaan muodostaa fosfolipidistä yksin tai yhdessä kolesterolin ja/tai ainakin yhden yhdisteen kanssa, joka voi antaa varauksen lipo-somiaineelle. Niinpä esimerkiksi voidaan liposomiaineelle antaa varaus käyttämällä disetyylifosfaattia tai fosfati-20 dihappoa, joka voi antaa negatiivisesti varautuneen lipidiaineen, tai stearyyliamiinia, joka voi antaa positiivisesti varautuneen lipidiaineen.The liposome agent typically comprises a phospholipid and is preferably a phospholipid containing phosphatidylcholine, e.g. diplamitoylphosphatidylcholine as such or in the form of lecithin; phosphatidylethanolamine; 15 or phosphatidylserine. The liposome agent may be formed from the phospholipid alone or in combination with cholesterol and / or at least one compound that may provide a charge to the liposome agent. Thus, for example, the liposome may be charged using diacetyl phosphate or phosphatidic diacid, which may give a negatively charged lipid, or stearylamine, which may give a positively charged lipid.
Yllä olevien aineiden käyttö ja niiden osuudet, kuten myös laaja alnevalikoima ja muunnelmat suhteissa, 25 joita voidaan käyttää, ovat alaan perehtyneille hyvin tunnettuja. Kuitenkin vain esimerkinomaisesti, eräässä edullisessa suoritusmuodossa keksinnön mukaan, toinen komponentti voi sisältää fosfolipidin, joka koostuu fosfatidyy-likoliinista ja kolesterolista, tyypillisesti suhteellisi-30 na mooliosuuksina noin 8:noin 1 - noin 2, esim. noin 8,5:1.The use of the above substances and their proportions, as well as the wide range of variations and variations in the ratios that can be used, are well known to those skilled in the art. However, by way of example only, in a preferred embodiment of the invention, the second component may contain a phospholipid consisting of phosphatidylcholine and cholesterol, typically in relative molar proportions of about 8: about 1 to about 2, e.g. about 8.5: 1.
Toisessa edullisessa toteutusmuodossa keksinnön mukaan, toinen komponentti voi sisältää fosfolipidin, joka koostuu fosfatidyylikoliinista, kolesterolista ja disetyy-35 lifosfaatista, tyypillisesti moolisuhteina noin 8:noin 1 - 9 85214 noin 2:noin 1 - noin 0,05, esim. noin 8,5:l:noin 0,7 -noin 0,07.In another preferred embodiment of the invention, the second component may comprise a phospholipid consisting of phosphatidylcholine, cholesterol, and disethyl phosphate, typically in molar ratios of about 8: about 1 to 9,852,14 to about 2: about 1 to about 0.05, e.g., about 8.5 : l: about 0.7 to about 0.07.
Vielä eräässä edullisessa toteutusmuodossa keksinnön mukaan, toinen komponentti voi sisältää fosfolipidin, 5 joka koostuu fosfatidyylikoliinista, kolesterolista ja fosfatidihaposta, tyypillisesti suhteellisina mooliosuuk-sina noin 8:noin 1 - noin 2:noin 1 - noin 0,1, esim. noin 8,5:1:noin 0,1.In another preferred embodiment of the invention, the second component may comprise a phospholipid consisting of phosphatidylcholine, cholesterol and phosphatidic acid, typically in relative molar proportions of about 8: about 1 to about 2: about 1 to about 0.1, e.g. about 8.5 : 1: about 0.1.
Vielä eräässä muussa edullisessa toteutusmuodossa 10 keksinnön mukaan, toinen komponentti voi sisältää fosfolipidin, joka koostuu fosfatidyylikoliinista, kolesterolista ja stearyyliamiinista, tyypillisesti suhteellisina mooli-osuuksina noin 8:noin 1 - noin 2:noin 1 - noin 0,05, esim. noin 8,5:l:noin 0,06.In yet another preferred embodiment of the invention, the second component may contain a phospholipid consisting of phosphatidylcholine, cholesterol, and stearylamine, typically in relative molar proportions of about 8: about 1 to about 2: about 1 to about 0.05, e.g., about 8, 5: 1: about 0.06.
15 Vaihtoehtoisesti toinen komponentti voi sisältää esimerkiksi: seoksen fosfatidyylikoliinista, esim. lesitiinistä ja fosfatidihaposta, esim. suhteessa noin 60:noin 1; tai seoksen fosfatidyylikoliinista, esim. lesitiinistä 20 ja disetyylifosfaatista, esim. suhteessa noin 15:noin 1.Alternatively, the second component may contain, for example: a mixture of phosphatidylcholine, e.g. lecithin and phosphatidic acid, e.g. in a ratio of about 60: about 1; or a mixture of phosphatidylcholine, e.g. lecithin 20 and disethyl phosphate, e.g. in a ratio of about 15: about 1.
Keksinnössä valmistetun liposomiaineen tulisi edullisesti olla pH-arvoltaan fysiologisella alueella ja näin edullisesti alueella noin 6,8 - noin 7,4, edullisemmin noin 7 - noin 7,4. Siksi se voi myös sisältää puskuria tai 25 puskurisysteemiä siinä määrin kuin on tarpeen saamaan ja pitämään haluttu pH ja hyvin sopivaa tähän tarkoitukseen on fosfaattipuskuri, joka tyypillisesti voi sisältää nat-riumdivetyfosfaattia ja dinatriumvetyfosfaattia. Edelleen sellaisessa puskurissa voi edullisesti olla vesipitoinen 30 ensimmäinen komponentti. Kuitenkin, eräissä tapauksissa, esim. kun aktiivinen aine sisältää reagenssin, kuten kokeessa käytettävän merkkiaineen, pH voi olla fysiologisen alueen ulkopuolella.The liposome agent prepared in the invention should preferably have a pH in the physiological range, and thus preferably in the range of about 6.8 to about 7.4, more preferably about 7 to about 7.4. Therefore, it may also contain a buffer or buffer system to the extent necessary to obtain and maintain the desired pH, and a phosphate buffer, which may typically contain sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate, is very suitable for this purpose. Further, such a buffer may preferably have an aqueous first component. However, in some cases, e.g. when the active substance contains a reagent such as a tracer to be used in the experiment, the pH may be outside the physiological range.
Riippuen toisen komponentin aineosista, voi olla 35 tarpeellista tai edullista ottaa mukaan fysiologisesti so- 10 8 521 4 piva nestemäinen apuaine, edullisesti sellainen, johon sekä lipidiaine että mikä tahansa muu aktiivinen aine ovat liukoisia. Siinä suhteessa edullisia nestemäisiä apuaineita ovat suhteellisen haihtuvat orgaaniset liuottimet, esi-5 merkiksi etanoli, kloroformi (paikallisten sääntöjen mukaan), eetteri ja isopropyylialkoholi.Depending on the ingredients of the second component, it may be necessary or advantageous to include a physiologically acceptable liquid excipient, preferably one in which both the lipid agent and any other active agent are soluble. In this respect, preferred liquid excipients are relatively volatile organic solvents, for example ethanol, chloroform (according to local rules), ether and isopropyl alcohol.
Lisäksi ensimmäinen komponentti voi myös sisältää fysiologisesti sopivan nestemäisen apuaineen veden lisänä. Sellainen apuaine voi olla haihtuva, orgaaninen liuotin, 10 edullisesti veteen sekoittuva orgaaninen liuotin, joista etanoli on edullinen.In addition, the first component may also contain a physiologically acceptable liquid excipient in addition to water. Such an excipient may be a volatile organic solvent, preferably a water-miscible organic solvent, of which ethanol is preferred.
Keksinnön edullisessa toteutusmuodossa ensimmäinen ja toinen komponentti sekoitetaan paineen alaisena käyttämällä yhtä tai useampaa aerosoliponneainetta, joka voi 15 olla aineosa yhdestä tai molemmista komponenteista ja/tai erillään käytettynä. Edullisesti ponneaine on kuitenkin aineosa toisesta komponentista ja paine kohdistetaan ensimmäiseen komponenttiin ponneaineen avulla siitä erillään pidettynä.In a preferred embodiment of the invention, the first and second components are mixed under pressure using one or more aerosol propellants, which may be an ingredient of one or both components and / or used separately. Preferably, however, the propellant is a component of the second component and the pressure is applied to the first component by means of the propellant kept separate from it.
20 Tyypillisesti yksi tai jokainen ponneaine voi kä sittää hiilivedyn tai halogenoidun hiilivedyn tai seoksen sellaisista hiilivedyistä. Esimerkkejä tällaisista ponneaineista ovat propaani, butaani, dimetyylieetteri ja Propellant 11 (trikloorifluorimetaani), joskin diklooridi- 25 fluorimetaani tai diklooritetrafluorietaani tai niiden seokset ovat suositeltavia. Ponneaine voidaan ensinnäkin muodostaa matalapaineponneaineena, joka kehittää paineita aina sanokaamme noin 25 - noin 30 psi:hin (n. 172-207 kPa), kuten 20/80 painosuhteinen seos diklooridifluorime-30 taanista ja diklooritetrafluorietaanista tai ponneaine voi olla suhteellisen korkean paineen kehittävä ponneaine, joka kehittää paineita aina sanokaamme 70 psi:hin asti (n. 483 kPa), kuten 80:20 painosuhteinen seos diklooridifluo-rimetaanista ja diklooritetrafluorietaanista. Tullaan tie-35 tenkin ymmärtämään, että suhteellisia annosmääriä, kuten 11 8521 4 komponenttien välillä, voidaan seurata ja vaihdella mm. riippuen jokaiselle komponentille käytetystä ponneaineen paineesta.Typically, one or each propellant may comprise a hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon or a mixture of such hydrocarbons. Examples of such propellants are propane, butane, dimethyl ether and Propellant 11 (trichlorofluoromethane), although dichlorodifluoromethane or dichlorotetrafluoroethane or mixtures thereof are preferred. First, the propellant may be formed as a low pressure propellant that develops pressures ranging from about 25 to about 30 psi (about 172-207 kPa), such as a 20/80 weight ratio mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane, or the propellant may be a relatively high pressure propellant. which develops pressures up to say 70 psi (about 483 kPa), such as an 80:20 by weight mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane. However, it will be appreciated that relative dosage amounts, such as between the 11 8521 4 components, may be monitored and varied e.g. depending on the propellant pressure used for each component.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on edullista, 5 että ensimmäistä ja toista komponenttia käytetään erillään toisistaan, että kaikkia komponentteja syötetään kontrolloituna erillisinä annoksina sekoituskammioon niiden oman ponneainepaineen alaisena, ja että näin muodostunut seos poistetaan sekoituskammiosta suuttimen läpi ainakin yhden 10 ponneaineen paineen alaisena. Edullisesti myös ensimmäiset ja toiset komponentit sekoitetaan tavalla, joka antaa mitatun annoksen jotain mainittua aktiivista ainetta.In the method according to the invention, it is preferred that the first and second components are used separately, that all components are fed in controlled separate doses to the mixing chamber under their own propellant pressure, and that the mixture thus formed is removed from the mixing chamber through a nozzle under at least one propellant pressure. Preferably, the first and second components are also mixed in such a way as to give a measured dose of one of said active ingredients.
Vielä edullisemmin toinen komponentti syötetään mitattuna annoksena mitattuun annokseen ensimmäistä kompo-15 nenttia ja saatetaan edullisesti kosketuksiin ainakin ensimmäisen komponentin pääosan kanssa monissa kohdissa mainittujen mitattujen annosten alueella. Niinpä keksinnön mukainen menetelmä vielä edullisemmin käsittää peräkkäin seuraavat vaiheet, nimittäin: 20 ensimmäinen komponentti tuodaan sekoituskammioon mitattuna määränä; mitattu määrä toista komponenttia tuodaan sekoitus-kammioon tavalla, joka tuottaa kahden komponentin turbu-lenttisen sekoittumisen, edullisesti tuomalla toinen kom-25 ponentti sekoituskammioon useissa paikoissa; ja seos poistetaan sekoituskammiosta.Even more preferably, the second component is fed as a metered dose to the metered dose of the first component and is preferably contacted with at least a major portion of the first component in a range of said metered doses. Thus, even more preferably, the method of the invention comprises the following steps in succession, namely: the first component is introduced into the mixing chamber in a measured amount; the measured amount of the second component is introduced into the mixing chamber in a manner that produces turbulent mixing of the two components, preferably by introducing the second component into the mixing chamber at a plurality of locations; and the mixture is removed from the mixing chamber.
Ensimmäisen komponentin mitattua määrää tarkkaillaan mukavasti panemalla ensimmäistä komponenttia sekoituskammioon sellainen määrä, että se täyttää kammion ja 30 valitsemalla kammion tilavuus niin, että se antaa halutun mitatun määrän ensimmäistä komponenttia.The measured amount of the first component is conveniently monitored by placing the first component in the mixing chamber in an amount that fills the chamber and selecting the volume of the chamber to provide the desired measured amount of the first component.
Keksinnön kohteena on lisäksi pakkaus käytettäväksi liposomiaerosolin valmistuksessa, joka pakkaus käsittää vähintään ensimmäisen ja toisen kammion, jolloin toinen ____: 35 tai molemmat kammiot ja/tai kolmas kammio sisältää ponne- i2 8521 4 ainemateriaalia, jolle pakkaukselle on tunnusomaista, että ensimmäinen kammio sisältää ensimmäistä komponenttia, jossa on vettä, ja toinen kammio sisältää toista komponenttia, jossa on liposomin muodostamaan kykenevää lipidiai-5 netta, ja että pakkaus käsittää välineet, joilla poistetaan suihkeena ensimmäisen ja toisen komponentin seos, jotka komponentit ovat peräisin vastaavista kammioistaan, paineen alaisena, joka kehitetään yhdellä tai useammalla ponneaineella.The invention further relates to a kit for use in the manufacture of a liposome aerosol, the kit comprising at least a first and a second chamber, the second ____:35 or both chambers and / or the third chamber containing a propellant material, characterized in that the first chamber contains a first component , with water, and the second chamber contains a second component having a liposome capable of forming a liposome, and that the package comprises means for spraying a mixture of the first and second components from their respective chambers under pressure developed by one or with more propellants.
10 Vettä sisältävä ensimmäinen komponentti voi olla puskuroitu vesipitoinen aine ja toisen kammion sisältämä toinen komponentti on lipidiaine, jolloin toinen mainituista komponenteista on tarkoitettu sisältämään valinnaisesti, edullisesti suspensiona tai liuoksena, aktiivia!-15 neen esim. käytettäväksi ihmisen tai eläimen kehon käsittelyyn tai hoitoon, jolloin toinen tai molemmat kammiot ja/tai kolmas kammio sisältää ponneainetta.The first component containing water may be a buffered aqueous substance and the second component in the second chamber is a lipid substance, one of said components being optionally containing, preferably as a suspension or solution, an active ingredient, e.g. for use in treating or treating the human or animal body, the second or both chambers and / or the third chamber contain a propellant.
Edullisesti poistoväline on sellainen, että komponenttien sekoitussuhdetta seurataan (sanokaamme mitatulla 20 tasolla tai kapealla mitatulla suhteiden alueella), jolloin pakkauksesta voidaan poistaa haluttu mitta-annos mainittua aktiivista ainetta.Preferably, the removal means is such that the mixing ratio of the components is monitored (say at a measured level or a narrow measured range of ratios) so that the desired metered dose of said active substance can be removed from the package.
Toistettakoon, että on edullista, että aktiivinen aine on suspensiossa tai liuoksessa toisessa komponentis-25 sa, joka käsittää lipidiaineen, ja edullisemmin aktiivinen aine on liuoksessa laskeutumisen välttämiseksi. Yleensä aktiivinen aine, ensimmäiset ja toiset komponentit ja ponneaine ovat kuten edellä on kuvattu tämän keksinnön mukaisen menetelmän yhteydessä.It should be reiterated that it is preferred that the active agent be in suspension or solution in another component comprising a lipid agent, and more preferably, the active agent is in solution to avoid settling. In general, the active agent, the first and second components, and the propellant are as described above in connection with the process of this invention.
30 Edullisesti keksinnön mukaisessa pakkauksessa on poistosuutin sekoituskammio ja venttiililaite, joiden avulla ensimmäinen ja toinen komponentti tuodaan vastaavista kammioistaan sekoituskammioon paineella, joka kehitetään yhdellä tai useammalla ponneaineella ja seurataan 35 komponenttien suhdetta (sanokaamme mitatulle tasolle tai i3 8521 4 pienen mitatun suhdealueen sisällä), jolloin haluttu mitta-annos seosta, so. aktiivista ainetta yhdessä liposo-mikantajan tai liposomin sinänsä kanssa, voidaan antaa poistosuuttimen läpi.Preferably, the package according to the invention has an outlet mixing chamber and a valve device by means of which the first and second components are introduced from their respective chambers into the mixing chamber under pressure developed by one or more propellants and monitoring the ratio of 35 components (say measured level or i3 8521 4 within a small measured range). a metered dose of the mixture, i.e. the active substance together with the liposome carrier or the liposome itself, can be administered through a removal nozzle.
5 Edullisesti mainittu venttiililaite käsittää väli neet (sanokaamme kaksi venttiiliä), joiden avulla peräkkäin tuodaan ensimmäinen komponentti sekoituskammiota täyttämään, mitattu annos toista komponenttia tuodaan seko! tuskammioon siten, että syntyy kahden komponentin tur-10 bulenttinen sekoittuminen ja seos poistetaan poistosuuttimen läpi. Edullisesti venttiililaite käsittää myös välineet, joiden avulla toinen komponentti tuodaan sekoitus-kammioon kammion sisällä oleviin useisiin kohtiin.Preferably, said valve device comprises means (say two valves) for successively introducing the first component to fill the mixing chamber, the measured dose of the second component being introduced into the mixture! into the spray chamber so that turbulent mixing of the two components occurs and the mixture is removed through an outlet nozzle. Preferably, the valve device also comprises means for introducing the second component into the mixing chamber at a plurality of locations within the chamber.
Jos halutaan, voidaan myös käyttää lisäsekoituslai-15 tetta joko ylävirtaan tai alavirtaan sekoituskammiosta, jotta saadaan perinpohjaiset ja/tai turbulenttiset sekoi-tusolosuhteet edistämään emulsion muodostusta ennen poistamista poistosuuttimen läpi. Täten esimerkiksi poistosuu-tinjärjestelmä voi sinänsä käsittää apusekoituskammion, 20 johon seos syötetään, niin että saadaan uudet turbulenttiset olosuhteet, esimerkiksi syöttämällä seos kammioon tan-gentiaalisesti yhden tai useamman syöttökohdan kautta ennen poistamista poistosuuttimilla.If desired, an additional mixing device can also be used either upstream or downstream of the mixing chamber to provide thorough and / or turbulent mixing conditions to promote emulsion formation prior to removal through the discharge nozzle. Thus, for example, the discharge nozzle system may itself comprise an auxiliary mixing chamber into which the mixture is fed so as to provide new turbulent conditions, for example by tangentially feeding the mixture into the chamber through one or more feed points before removal by the discharge nozzles.
Keksinnön mukaisessa pakkauksessa ensimmäinen kam-. 25 mio voi olla ensimmäinen aerosolisäiliö tai -pussi, toinen kammio voi olla toinen aerosolisäiliö tai -pussi ja säiliöt tai muut ensimmäiset ja toiset suljetut kammiot voivat olla sijoitettuna: Päittäin vastaavien venttlililaitteiden ja sekoi-30 tuskammioiden ollessa sijoitettuna säiliöiden tai muiden kammioiden väliin tai yläpuolelle;In the package according to the invention, the first comb. The mio may be a first aerosol container or bag, the second chamber may be a second aerosol container or bag, and the containers or other first and second closed chambers may be located: Endically with corresponding valve devices and mixing chambers located between or above the containers or other chambers;
Sivuttain vastaavien venttlililaitteiden ja sekoi-tuskammioiden ollessa sijoitettuna säiliöiden tai muiden kammioiden väliin tai yläpuolelle; tai 35 Ensimmäinen toisen sisään (tai päinvastoin) vent- tiililaitteiden ja sekoituskammioiden ollessa sijoitettu!- i4 8521 4 na ulomman säiliön tai ulomman kammion sisään tai yläpuolelle. Aerosollsälllöltä, joissa on käytetty tällaista järjestelyä, on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa nro 3 325 056 ja 3 326 416.Laterally with corresponding valve devices and mixing chambers located between or above the tanks or other chambers; or 35 The first inside (or vice versa) with the valve devices and mixing chambers located inside or above the outer tank or outer chamber. Aerosol containers using such an arrangement are disclosed, for example, in U.S. Patent Nos. 3,325,056 and 3,326,416.
5 Keksinnön mukaisessa pakkauksessa voidaan käyttää ulompaa vaippaa, johon suljetut kammiot voidaan sijoittaa ja jonka läpi venttiililaite voidaan järjestää. Tällaisessa pakkauksessa on edullista, että toinen komponentti sisältää ponneaineen ja sijoitetaan sisempään jäykkäseinäi-10 seen suljettuun kammioon, ensimmäinen komponentti on sijoitettu ulompaan taipuvaseinäiseen suljettuun kammioon, joka edullisesti ympäröi sisempää kammiota, vaippa on jäykkäseinäinen vaippa ja tila ulomman suljetun kammion ja ympäröivän vaipan välillä sisältää ponneainetta. Erityisen 15 edullinen kaksikomponenttipakkauslaite, jolla on nämä piirteet, on se, joka on esitetty EP-patenttihakemuksessa nro 84-10-4589.1 ja FI-patenttihakemuksessa nro 843 249, jotka perustuvat CH-patenttihakemukseen nro 4450/83.In the package according to the invention, an outer jacket can be used, in which the closed chambers can be placed and through which the valve device can be arranged. In such a package, it is preferred that the second component contains a propellant and is placed in an inner rigid-walled closed chamber, the first component is placed in an outer flexible-walled closed chamber that preferably surrounds the inner chamber, the jacket is a rigid-walled jacket and the space is surrounded by an outer closed chamber. . A particularly preferred two-component packaging device having these features is that disclosed in EP Patent Application No. 84-10-4589.1 and FI Patent Application No. 843,249, which are based on CH Patent Application No. 4450/83.
Kuitenkin, haluttaessa sisempi kammio voi olla sa-20 manlainen kuin ulompi kammio, ts. sisempi kammio on valmistettu taipuvaseinäiseksi kammioksi, jota ympäröi jäykkäseinäinen kammio, joka sisältää ponneainetta.However, if desired, the inner chamber may be similar to the outer chamber, i.e., the inner chamber is made of a flexible-walled chamber surrounded by a rigid-walled chamber containing a propellant.
Kuten edellä olevasta kuvauksesta ymmärretään, saatettaessa tätä keksintöä toimimaan, aktiivisen aineen an-25 nostaso, joka käytetään jokaisessa edellä kuvatun pakkauksen toiminnassa, voi vaihdella laajasti riippuen erilaisista tekijöistä, erityisesti: 1. Aktiivisen aineen pitoisuus ensimmäisessä ja/tai toisessa komponentissa; ja 30 2. Ensimmäisten ja toisten komponenttien sekoitus suhde .As will be appreciated from the foregoing description, in practicing the present invention, the dosage level of active agent used in each operation of the kit described above may vary widely depending on various factors, in particular: 1. The concentration of active agent in the first and / or second component; and 30 2. The mixing ratio of the first and second components.
Komponenttien sekoitussuhteen tapauksessa se riippuu ensimmäisten ja toisten komponenttien mitattujen määrien suuruudesta, joita sekoitukseen on käytetty, joka .35 puolestaan riippuu tietystä sekoitus- ja/tai venttiili-laitteista, joita on käytetty. Edellä mainitun erityisen is 8521 4 edullisen laitteiston erityistapauksessa sekoituskammion tilavuus on edullisesti noin 50 - noin 100, esim. 75-100 mikrolitraa ja venttiili, joka kontrolloi toisen komponentin määrää, antaa edullisesti sekoituskammioon noin 50 -5 noin 100 mikrolitraa toimintakertaa kohti.In the case of the mixing ratio of the components, it depends on the magnitude of the measured amounts of the first and second components used for mixing, which in turn depends on the particular mixing and / or valve equipment used. In the particular case of the above-mentioned particularly preferred apparatus, the volume of the mixing chamber is preferably about 50 to about 100, e.g. 75 to 100 microliters, and the valve controlling the amount of the second component preferably delivers about 50 to about 100 microliters per operation to the mixing chamber.
Liposomien koon osalta uskomme, että kokoa säätelee pääasiassa ponneaineen tai ponneaineiden ja/tai komponenttien viskositeetin aiheuttama paine. Yleisesti voidaan sanoa, että mitä voimakkaammin komponentteja sekoitetaan 10 sitä pienempi on liposomien koko. Kuitenkin venttiilin poisto- ja antosuuttimen koko, jota käytetään päästämään sekoitettuja komponentteja, voi myös vaikuttaa valmistettujen liposomien kokoon. Edullisesti tällaisen poistosuut-timen koko on noin 350 - noin 450 mikronia.With respect to the size of liposomes, we believe that size is primarily regulated by the pressure exerted by the viscosity of the propellant or propellants and / or components. In general, the more components are mixed, the smaller the size of the liposomes. However, the size of the valve outlet and delivery nozzle used to release the mixed components can also affect the size of the liposomes produced. Preferably, such a discharge nozzle has a size of about 350 to about 450 microns.
15 Toisaalta, kun edellä mainitut parametrit kerran on järjestetty, saatu annostaso voidaan helposti todeta, kuten voidaan todeta myös minkä tahansa aktiivisen aineen sisällön määrä ja valmistettujen liposomien koko.On the other hand, once the above parameters have been arranged, the dose level obtained can be easily ascertained, as can the amount of any active substance content and the size of the liposomes prepared.
Kuten kantaja-aineiden kanssa olevien aktiivisten 20 aineiden valmistukseen perehtyneet ymmärtävät, tässä keksinnössä aktiivisen aineen sisällön määrällä liposomikan-tajassa voi olla mainittu vaikutus perusannostasoon, joka on valittu kokonaiskoostumukseen. Sen mukaan sellainen perusannostaso on koostumuksen valinnasta riippuva asia, 25 joka riippuu ennakolta huomioon otetuista kriteereistä, joita on missä tahansa erityisessä koostumuksessa.As will be appreciated by those skilled in the art of preparing active agents with carriers, the amount of active agent content in the liposome carrier in this invention may have said effect on the base dose level selected for the total composition. According to it, such a basic dose level is a matter of choice of composition, 25 which depends on the criteria taken into account in advance in any particular composition.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää ja aerosolipakkausta.The following examples illustrate the method and aerosol package of the invention.
Annetuissa erikoisesimerkeissä valtaosa koostumuk-30 sista sisältää ammoniummolybdaattia elektronitiheänä aineena, jota lisättiin pelkästään merkkiaineeksi helpottamaan liposomien havaitsemista ja niiden halkaisijan mittausta elektronimikroskoopilla. Farmaseuttisiin koostumuksiin perehtyneet ymmärtävät tietenkin, että ammoniummolyb-. 35 daatin, joka on melko myrkyllistä, ei tulisi olla osana varsinaisesta toimivasta koostumuksesta potilaalle annet- i6 8521 4 tavaksi. Kuten voidaan nähdä verrattaessa vaikka jäljempänä esitettäviä esimerkkiä 19 ja esimerkkiä 20, ammonium-molybdaatin poisjättämisellä ei ole haitallista vaikutusta aktiivisen aineen sisällön määrään ja tosiasiassa sisällön 5 määrä on hiukan korkeampi esimerkissä 20. Sen mukaan mistä tahansa esimerkkinä olevasta koostumuksesta voidaan molyb-daattimerkkiaine jättää pois ilman haittaa ja annetut tulokset voidaan saada ilman sitä.In the specific examples given, the majority of the compositions contain ammonium molybdate as an electron-dense substance, which was added as a tracer alone to facilitate the detection of liposomes and their diameter measurement by electron microscopy. Those skilled in the art of pharmaceutical compositions will, of course, appreciate that ammonium molyb-. The date, which is quite toxic, should not be part of the actual active composition as administered to the patient. As can be seen when comparing Example 19 and Example 20 below, the omission of ammonium molybdate has no detrimental effect on the amount of active substance content and in fact the amount of content 5 is slightly higher in Example 20. According to this, any exemplary composition can omit molybdate label without disadvantage and the results given can be obtained without it.
Myös koska esimerkkinä on annettu erilaisia aktii-10 visen aineen määriä ja koska ne puolestaan antavat erilaisia vapaan ja liittyneen aktiivisen aineen määriä toimintaa kohti, alaan perehtyneet valmistajat ymmärtävät jälleen, että annostaso ja valittu koostumuksen laji mihin tahansa toimintapakkaukseen riippuvat tietystä halutusta 15 annostusohjeesta, joka on tarkoitus saavuttaa, kuten myös mistä tahansa tarpeellisesta tai toivotusta tasapainosta liittymättömän ja liittyneen aktiivisen aineen välillä.Also, because different amounts of active agent are provided by way of example, and because they in turn provide different amounts of free and associated active agent per action, those skilled in the art will again appreciate that the dosage level and type of composition selected for any formulation will depend on the desired dosage regimen. intended to be achieved, as well as any necessary or desired balance between the unbound and the associated active substance.
Esimerkiksi olettaen, että keskimääräinen henkilö keskimäärin käyttää voidekoostumusta iholle määrän 2,2 20 mg/cm2 ja olettaen, että yksittäinen aerosolin käyttökerta eli suihke peittää 25 cm2 ihosta, voidaan tehdä seuraava vertailu esimerkkinä olevien ja standardikoostumusten välillä:For example, assuming that the average person applies an ointment composition to the skin at an average rate of 2.2 to 20 mg / cm 2 and assuming that a single application of the aerosol, i.e. a spray, covers 25 cm 2 of skin, the following comparison can be made between the example and standard compositions:
Koostumus Käyttömäärä 25 _ (mikrogrammaa/cm2)Composition Application rate 25 _ (micrograms / cm2)
Stanotsololi-voide (0,1 %) 2,3Stanozolol Cream (0.1%) 2.3
Stanotsololi-aerosoli esimerkistä 21 4,0Stanozolol aerosol from Example 21 4.0
Hydrokortisoni-voide (1,0 %) 23Hydrocortisone cream (1.0%) 23
Hydrokortisoni-aerosoli esimerkistä 25 4,8 30 Beetametasoni-voide (0,1 %) 2,5Hydrocortisone aerosol from Example 25 4.8 30 Betamethasone ointment (0.1%) 2.5
Beetametasoni-aerosoli esimerkistä 27 0,64Betamethasone aerosol from Example 27 0.64
Niinpä aktiivista ainetta voidaan antaa kokonais-annosmääränä enemmän tai vähemmän (tai jopa saman verran) 35 kuin tunnettu standardimäärä, jotta saadaan joku toivottu i7 8521 4 muutos vaikutuksessa, tämän vaikutusmuutoksen noustessa valitun liittymisasteen mukana.Thus, the active agent may be administered in a total dosage amount of more or less (or even as much) 35 as the known standard amount to produce some desired change in effect, with this change in effect increasing with the degree of incorporation selected.
Samoin sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten tapauksessa, kokonaisannoksen määrä voi vaihdella 5 riippuen vaaditusta vaikutuksesta. Niinpä esimerkiksi, kuten esimerkissä 31 on valaistu, salbutamolia voidaan käyttökertaa kohti antaa tehokkaasti 125 mikrogrammaa hitaasti vapautuvaa ainetta ja 125 mikrogrammaa vapaata ainetta, kun verrataan 100 mikrogrammaan per käyttökerta 10 satandardijakolaitteesta. Edelleen, kuten esimerkeissä 29 ja 30, tässä järjestyksessä, on valaistu, aktiivista ainetta voidaan antaa paljon suurempina tai paljon pienempinä annosmäärinä käyttökertaa kohti kuin on standardi - se on 933 mikrogrammaa vastaan 200 mikrogrammaa (standardi 15 bitolterolin tapauksessa esimerkissä 29, ja 200 mikrogrammaa vastaan 2 mg (standardi) natriumkromoglykaatin tapauksessa esimerkissä 30 - vaikka molemmissa tapauksissa annosmäärää voidaan säätää standarditasolle muuttamalla aktiivisen aineen kokonaismäärää, joka on toisessa tai en-20 simmäisessä komponentissa, tässä järjestyksessä.Similarly, in the case of compositions for inhalation, the total dose may vary depending on the effect required. Thus, for example, as illustrated in Example 31, salbutamol can be effectively administered 125 micrograms of slow release agent and 125 micrograms of free agent per application when compared to 100 micrograms per application from 10 standard dispensers. Further, as illustrated in Examples 29 and 30, respectively, the active agent may be administered in much higher or much lower dosages per application than is standard - 933 micrograms versus 200 micrograms (standard 15 for bitolterol in Example 29, and 200 micrograms for 2 micrograms). mg (standard) for sodium cromoglycate in Example 30 - although in both cases the dosage may be adjusted to the standard level by varying the total amount of active substance present in the second or first 20 components, respectively.
Esimerkki 1 240 mg munalesitiiniä ja 28 mg kolesterolia liuotettiin 4 ml:aan etanolia ja liuos lisättiin 25 g:aan painon mukaan 20:80 seosta diklooridifluorimetaani- ja di-: 25 klooritetrafluorietaaniponneainetta. Seos suljettiin sit ten ensimmäiseen säiliöön, johon oli liitetty venttiili. 25 ml 3,3 mM natriumfosfaatin vesiliuosta, pH 7,2, pantiin alumiinipussiin, joka sitten suljettiin erilliseen säiliöön, joka oli varustettu venttiilillä ja joka sisälsi 25 30 g yllä olevaa ponneainetta. Säiliöt yhdistettiin sekoitus-kammion avulla ja jokainen venttiilimekanismin toiminta-kerta vapautti tasaerän lipidiliuosta ja tasaerän fosfaat-tiliuosta sekoituskammioon ja siitä ulkopuolella olevaan ilmakehään kapean suuttimen kautta. Saatu aerosoli sisälsi 35 monilamellisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskimääräinen halkaisija oli 40-1 000 nm.Example 1 240 mg of egg lecithin and 28 mg of cholesterol were dissolved in 4 ml of ethanol and the solution was added to 25 g of a 20:80 by weight mixture of dichlorodifluoromethane and di-: 25-chlorotetrafluoroethane propellant. The mixture was then sealed in a first container to which a valve was connected. 25 ml of 3.3 mM aqueous sodium phosphate solution, pH 7.2, was placed in an aluminum bag, which was then sealed in a separate container equipped with a valve and containing 25 g of the above propellant. The tanks were connected by means of a mixing chamber, and each operation of the valve mechanism released an aliquot of lipid solution and an aliquot of phosphate solution into the mixing chamber and the atmosphere outside it through a narrow nozzle. The resulting aerosol contained 35 multilamellar and unilamellar liposomes with an average diameter of 40-1,000 nm.
ie 8521 48521 4
Esimerkki 2Example 2
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että ponnekaasuna oli diklooridifluorimetaanin ja diklooritetra-fluorietaanin 40:60-seos (paino-osia) ja ensimmäinen säi-5 liö, joka oli varustettu venttiilillä, sisälsi seoksen, jossa oli 240 mg munalesitiiniä, 28 mg kolesterolia ja 4 mg fosfatidihappoa liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 g:n kanssa ponnekaasua.The procedure of Example 1 was repeated except that the propellant was a 40:60 mixture (parts by weight) of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane and the first tank equipped with a valve contained a mixture of 240 mg of egg lecithin, 28 mg of cholesterol and 4 mg of phosphatidic acid dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 g of propellant.
Saatua laitteistoa voitiin käyttää sellaisen aero-10 solin valmistamiseen, joka sisälsi negatiivisesti varattuja monilamellisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskihalkaisija oli 40-1 000 nm.The obtained equipment could be used to prepare an Aero-10 Sol containing negatively charged multilamellar and unilamellar liposomes with a mean diameter of 40-1000 nm.
Esimerkki 3Example 3
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että 15 venttiilillä varustettu ensimmäinen säiliö sisälsi seok sen, jossa oli 240 mg munalesitiiniä, 28 mg kolesterolia ja 1,6 mg stearyyliamiinia liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 mg:n kanssa painon mukaan 20:80-seosta diklooridif luorimetaani- ja diklooritetrafluorietaaniponneainet-20 ta.The procedure of Example 1 was repeated except that the first tank with 15 valves contained a mixture of 240 mg of egg lecithin, 28 mg of cholesterol and 1.6 mg of stearylamine dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 mg by weight of 20:80. a mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane propellant.
Saatua laitteistoa voitiin käyttää valmistamaan aerosoli, joka sisälsi positiivisesti varattuja monilamellisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskihalkaisija oli 40-1 000 nm.The obtained equipment could be used to prepare an aerosol containing positively charged multilamellar and unilamellar liposomes with a mean diameter of 40-1000 nm.
25 Esimerkki 425 Example 4
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että venttiilillä varustettu ensimmäinen säiliö sisälsi seosta, jossa oli 240 mg munalesitiiniä ja 4 mg fosfatidihappoa liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 g:n kanssa pai-30 non mukaan 20:80-seosta diklooridifluorimetaani- ja di-klooritetrafluorietaaniponneainetta.The procedure of Example 1 was repeated, except that the first tank with a valve contained a mixture of 240 mg of egg lecithin and 4 mg of phosphatidic acid dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 g by weight of a 20:80 mixture of dichlorodifluoromethane and diol. -klooritetrafluorietaaniponneainetta.
Saatua laitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosoli, joka sisälsi negatiivisesti varattuja monilamellisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskihalkaisija oli .35 40-1 000 nm.The resulting device could be used to prepare an aerosol containing negatively charged multilamellar and unilamellar liposomes with a mean diameter of .35 40-1000 nm.
19 8 52 1 419 8 52 1 4
Esimerkki 5Example 5
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että ponnekaasuna oli diklooridifluorimetaanin ja diklooritetra-fluorietaanin 40:60-seos (paino-osia) ja venttiilillä va-5 rustettu ensimmäinen säiliö sisälsi seoksen, jossa oli 24 mg dipalmitoyylifosfatidyylikoliinia, 2,8 mg kolesterolia, 2 mg disetyylifosfaattia ja 2 mg bitolterolmesylaattia liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 g:n kanssa ponnekaasua.The procedure of Example 1 was repeated except that the propellant gas was a 40:60 mixture (parts by weight) of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane and the first tank equipped with a valve contained a mixture of 24 mg dipalmitoylphosphatidylcholine, 2.8 mg cholesteryl, 2.8 mg cholesterol, 2 mg and 2 mg of bitolterol mesylate dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 g of propellant.
10 Saatua järjestelmää voitiin käyttää valmistamaan aerosoli, joka sisälsi negatiivisesti varattuja monilamel-lisia ja yksilamellisia liposomeja, joiden keskihalkaisija oli 40 - 1 000 nm. Lisäksi yli 50 % bitolterolimesylaatis-ta oli liittynyt liposomeihin.The resulting system could be used to prepare an aerosol containing negatively charged multilamellar and unilamellar liposomes with a mean diameter of 40 to 1,000 nm. In addition, more than 50% of the bitolterol mesylate was associated with liposomes.
15 Esimerkki 615 Example 6
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, paitsi että ponnekaasuna oli diklooridifluorimetaanin ja diklooritetra-fluorietaanin 40:60-seos (paino-osia) ja venttiilillä varustettu ensimmäinen säiliö sisälsi seoksen, jossa oli 240 20 mg munalesitiiniä, 28 mg kolesterolia, 2 mg disetyylifosfaattia ja 20 mg bitolterolimesylaattia liuotettuna 4 ml:aan etanolia, yhdessä 25 g:n kanssa ponnekaasua.The procedure of Example 1 was repeated except that the propellant was a 40:60 mixture (by weight) of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane and the first tank with a valve contained a mixture of 240 20 mg of egg lecithin, 28 mg of cholesterol, 2 mg of dimethyl phosphate and 20 mg of bitolterol methylate. dissolved in 4 ml of ethanol, together with 25 g of propellant.
Saatua järjestelmää voitiin käyttää valmistamaan aerosoli, joka sisälsi monilamellisia ja yksilamellisia 25 liposomeja, joiden halkaisija oli 40-1 000 nm. Lisäksi yli 50 % bitolterolimesylaatista oli liittynyt liposomeihin.The resulting system could be used to prepare an aerosol containing multilamellar and unilamellar liposomes with a diameter of 40-1000 nm. In addition, more than 50% of the bitolterol mesylate was associated with liposomes.
Esimerkki 7 50 mg munalesitiiniä liuotettiin etyylialkoholiin 30 (96 % BP) ja tilavuus tehtiin 1,0 ml:ksi etyylialkoholil la, jolloin saatiin lipidikomponentti. Saatu liuos siirrettiin lasiastiaan ja siihen lisättiin 7,0 g diklooridi-fluorimetaania. Lasiastia suljettiin sitten 65 mikrolitran mittaventtiilillä, joka oli liitetty 75 mikrolitran sekoi-35 tuskammioon, jonka oli tarkoitus vastaanottaa lipidikompo- 2o 8 5 21 4 nentti, joka poistuu mittaventtiilin läpi ja itse muodostaen osan toisesta venttiilisysteemistä.Example 7 50 mg of egg lecithin was dissolved in ethyl alcohol 30 (96% BP) and made up to 1.0 ml with ethyl alcohol to give a lipid component. The resulting solution was transferred to a glass vessel and 7.0 g of dichlorodifluoromethane was added. The glass vessel was then sealed with a 65 microliter metering valve connected to a 75 microliter mixing chamber intended to receive the lipid component exiting through the metering valve and itself forming part of the second valve system.
Näin muodostunut kokoonpano pantiin toiseen taipuisaan astiaan (putkimainen pussi), joka sisälsi 40 ml anuno-5 niummolybdaattiliuosta (0,5 paino-% deionisoidussa vedessä), jolloin saatiin vesipitoinen komponentti, tämän komponentin ollessa yhteydessä sekoituskammioon toisen venttiilin kanssa sen ollessa suljettuna. Toinen astia taivutettiin sitten kanisteriin, joka sisälsi 2,0 g diklooridi-10 fluorimetaaniponneainetta tavalla, jolloin toinen venttii-lisysteemi (liitetty pussin ja sekoituskammion kanssa) pystyi, itse aktivoituna, myös vaikuttamaan siihen, että ensimmäinen venttiili poisti lipidikomponentin sekoitus-kammioon ja siten saamaan aikaan sekoitettujen komponent-15 tien poistumisen ympäröivästä kanisterikokoonpanosta esim. siten kuin on kuvattu edellä mainitussa FI-patenttihakemuksessa nro 843 249, joka perustuu CH-patenttihakemukseen nro 4450/83. Standardikäytössä oleva 450 pm:n suuttimella varustettu painonappi liitettiin sitten toiseen venttii-20 lisysteemiin.The assembly thus formed was placed in a second flexible vessel (tubular bag) containing 40 ml of an ammonium molybdate solution (0.5% by weight in deionized water) to give an aqueous component, this component being in communication with the mixing chamber with the second valve closed. The second vessel was then bent into a canister containing 2.0 g of dichloride-10 fluoromethane propellant in such a way that the second valve system (connected to the bag and mixing chamber) could, when activated itself, also cause the first valve to remove the lipid component into the mixing chamber. providing for the removal of the mixed component-15 pathway from the surrounding canister assembly, e.g., as described in the aforementioned FI Patent Application No. 843 249, which is based on CH Patent Application No. 4450/83. The standard 450 pushbutton with nozzle was then connected to another valve-20 system.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40 - 400 nm.The resulting aerosol can assembly could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 40 to 400 nm.
25 Esimerkki 825 Example 8
Esimerkin 7 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastia oli varustettu 50 mikrolitran mittaventtiilillä, joka liittyi 100 mikrolitran sekoituskammioon. Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan 30 aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamel lisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40-1 000 nm.The procedure of Example 7 was repeated except that the glass vessel was equipped with a 50 microliter metering valve associated with a 100 microliter mixing chamber. The resulting aerosol can assembly could be used to prepare 30 aerosol sprays containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 40-1,000 nm.
Esimerkki 9Example 9
Esimerkin 7 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastia varustettiin 100 mikrolitran mittaventtiilillä, 35 joka liittyi 100 mikrolitran sekoituskammioon. Saatua 2i 8521 4 aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamel-lisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 50-1 000 nm.The procedure of Example 7 was repeated except that the glass vessel was equipped with a 100 microliter metering valve associated with a 100 microliter mixing chamber. The resulting 2i 8521 4 aerosol can assembly could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 50-1,000 nm.
Esimerkki 10 5 60,0 mg munalestiiniä ja 7,0 mg kolesterolia liuo tettiin 1,0 ml:aan etyylialkoholia (96 % BP). Saatu liuos siirrettiin lasiastiaan ja 6,0 g painon mukaan 20:80-seos-ta diklooridifluorimetaania ja diklooritetrafluorietaania lisättiin siihen. Lasiastia suljettiin sitten 50 mikrolit-10 ran mittaventtiilillä, joka oli liitetty 100 mikrolitran sekoituskammioon, kuten esimerkissä 7.Example 10 60.0 mg of eggestin and 7.0 mg of cholesterol were dissolved in 1.0 ml of ethyl alcohol (96% BP). The resulting solution was transferred to a glass vessel, and 6.0 g by weight of a 20:80 mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane was added thereto. The glass vessel was then sealed with a 50 microliter 10 ml metering valve connected to a 100 microliter mixing chamber as in Example 7.
Näin saatu kokoonpano sijoitettiin toiseen, taipuisaan astiaan, joka sisälsi 40 ml 3,3 mM natriumfosfaatin vesiliuosta, jonka pH oli 7,2. Jälleen, kuten esimerkissä 15 7, toinen astia taivutettiin aerosolikanisteriin, joka sisälsi 2,0 g diklooridifluorimetaaniponneainetta, siten että toinen venttiilisysteemi pystyi saamaan aikaan poistumisen ympäröivästä aerosolikanisterikokoonpanosta. Stan-dardikäyttöinen painonappi, jossa oli 450 pm:n suutin, 20 liitettiin sitten toiseen venttiilisysteemiin.The composition thus obtained was placed in a second, flexible vessel containing 40 ml of 3.3 mM aqueous sodium phosphate solution having a pH of 7.2. Again, as in Example 15 7, the second container was bent into an aerosol canister containing 2.0 g of dichlorodifluoromethane propellant so that the second valve system was able to provide an exit from the surrounding aerosol canister assembly. A standard-operated pushbutton with a 450 μm nozzle was then connected to another valve system.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40-1 000 nm.The resulting aerosol can assembly could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 40-1,000 nm.
25 Esimerkit 11-1525 Examples 11-15
Esimerkin 10 menetelmä toistettiin käyttäen lasias-tiassa liuosta, jossa oli seuraavat aineosat liuotettuna 1,0 mitään etyylialkoholia (96 % BP), nimittäin:The procedure of Example 10 was repeated using in a glass vessel a solution of the following ingredients dissolved in 1.0 any ethyl alcohol (96% BP), namely:
Esimerkki nro 30 11. 60,0 mg munalesitiiniä, 1,0 mg £osfatidihappoa ja 7,0 mg kolesterolia.Example No. 30 11. 60.0 mg of egg lecithin, 1.0 mg of β-phosphatidic acid and 7.0 mg of cholesterol.
12. 60,0 mg munalesitiiniä, 0,4 mg stearyyliamiinia ja 7,0 mg kolesterolia.12. 60.0 mg of egg lecithin, 0.4 mg of stearylamine and 7.0 mg of cholesterol.
13. 60,0 mg munalesitiiniä ja 1,0 mg fosfatidihap- 35 poa.13. 60.0 mg of egg lecithin and 1.0 mg of phosphatidic acid.
22 8 521 4 14. 0,5 mg bitolterolimesylaattia, 6,0 mg dipalmi-toyylifosfatidyylikolilnia, 0,5 mg disetyylifosfaattia ja 0,7 mg kolesterolia.22 8 521 4 14. 0.5 mg of bitolterol mesylate, 6.0 mg of dipalmitoylphosphatidylcholine, 0.5 mg of diacetylphosphate and 0.7 mg of cholesterol.
15. 5,0 mg bitolterolimesylaattia, 60,0 mg munale-5 sitiiniä, 0,5 mg bisetyylifosfaattia ja 7,0 mg kolesterolia.15. 5.0 mg of bitolterol mesylate, 60.0 mg of egg-5 sitin, 0.5 mg of bisethyl phosphate and 7.0 mg of cholesterol.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa kussakin esimerkeistä 11-15 voitiin käyttää antamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, 10 joiden halkaisijat olivat 40-1 000 nm.The resulting aerosol canister assembly in each of Examples 11-15 could be used to deliver an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes 10 with diameters of 40-1,000 nm.
Esimerkki 16 100 mg munalesitiiniä ja 6,0 mg stanotsololia liuotettiin etyylialkoholiin (96 % BP) ja tilavuus tehtiin 2,0 mlrksi etyylialkoholilla. Saatu liuos siirrettiin la-15 siastiaan ja 9,0 g diklooridifluorimetaania lisättiin siihen. Lasiastia suljettiin sitten 50 mikrolitran mittavent-tiilillä, joka oli liitetty 100 mikrolitran sekoituskam-mioon, kuten esimerkissä 7.Example 16 100 mg of egg lecithin and 6.0 mg of stanozolol were dissolved in ethyl alcohol (96% BP) and made up to 2.0 ml with ethyl alcohol. The resulting solution was transferred to vessel 1a-15 and 9.0 g of dichlorodifluoromethane was added thereto. The glass vessel was then sealed with a 50 microliter metering valve connected to a 100 microliter mixing chamber as in Example 7.
Näin muodostettu kokoonpano pantiin toisen, taipui-20 san astian sisään, joka sisälsi 40 ml ammoniummolybdaatti-liuosta (0,5 paino-% deionisoidussa vedessä). Jälleen, kuten esimerkissä 7, toinen astia taivutettiin sitten aerosolikanisterin sisään, joka sisälsi 2,0 g diklooridi-fluorimetaaniponneainetta, siten että toinen venttiilisys-25 teemi pystyi saamaan aikaan poistumisen ympäröivästä aero- solikanisterikokoonpanosta. Standardikäyttöinen painonappi, jossa oli 450 pm:n suutin, liitettiin sitten toiseen venttiilisysteemiin.The composition thus formed was placed inside a second, bent-20 vessel containing 40 ml of ammonium molybdate solution (0.5% by weight in deionized water). Again, as in Example 7, the second container was then bent into an aerosol canister containing 2.0 g of dichlorodifluoromethane propellant so that the second valve system could provide an exit from the surrounding aerosol canister assembly. A standard pushbutton with a 450 μm nozzle was then connected to the second valve system.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää 30 valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40-110 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella käyttökerralla vapautuneesta 50,0 mikrogrammasta stanotsololia, 21,6 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-35 someihin.The resulting aerosol can assembly could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 40-110 nm. Of the 50.0 micrograms of stanozolol released with each use of the second valve system, 21.6 micrograms were found to be associated with lipo-35s.
23 8 5 21 423 8 5 21 4
Esimerkki 17Example 17
Esimerkin 16 menetelmä toistettiin, paitsi että liuos, jolla lasiastia täytettiin, sisälsi 450 mg munale-sitiiniä ja 60 mg stanotsololia liuotettuna etyylialkoho-5 liin (96 % BP), ja tilavuus oli tehty 3 ml:ksi etyylialkoholilla, 4,5 g diklooridifluorimetaania lisättiin astiaan ja painonapilla oli 360 pm:n suutin.The procedure of Example 16 was repeated except that the solution used to fill the glass vessel contained 450 mg of egg lecithin and 60 mg of stanozolol dissolved in ethyl alcohol-5 (96% BP) and made up to 3 ml with ethyl alcohol, 4.5 g of dichlorodifluoromethane was added. into the container and the push button had a 360 μm nozzle.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 10 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 44-440 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 500,0 mikrogrammasta stanotsololia, 35,4 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-someihin.The resulting aerosol can assembly could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes having diameters of 44-440 nm. Of the 500.0 micrograms of stanozolol released by each operation of the second valve system, 35.4 micrograms were found to be associated with liposomes.
15 Esimerkki 1815 Example 18
Esimerkin 17 menetelmä toistettiin, paitsi että mittaventtiili oli 100 mikrolitran mittaventtiili ja painonapilla oli 450 pm:n suutin.The procedure of Example 17 was repeated, except that the metering valve was a 100 microliter metering valve and the push button had a 450 μm nozzle.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää 20 valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 25-190 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 1 000,0 mikrogrammasta stanotsololia 170,5 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt 25 liposomeihin.The resulting aerosol can assembly could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 25-190 nm. Of the 1,000.0 micrograms of stanozolol released each time the second valve system operated, 170.5 micrograms were found to be associated with 25 liposomes.
Esimerkki 19Example 19
Esimerkin 16 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastian täyttävä liuos oli koostunut 900 mg:sta munalesitiiniä ja 60 mg:sta stanotsololia liuotettuna etyylialko-30 holiin (96 % BP) ja liuoksen tilavuus oli tehty 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla, ja 4,5 g diklooridifluorimetaania oli lisätty astiaan.The procedure of Example 16 was repeated except that the solution filling the glass vessel consisted of 900 mg of egg lecithin and 60 mg of stanozolol dissolved in ethyl alcohol (96% BP) and the volume of the solution was made to 3.0 ml with ethyl alcohol, and 4 .5 g of dichlorodifluoromethane was added to the vessel.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 35 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisija oli 40- 24 8 5 21 4 350 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintaker-ralla vapautuneesta 500,0 mikrogrammasta stanotsololia 81.3 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-someihin.The obtained aerosol canister device could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar 35 and multilamellar liposomes with a diameter of 40-24 8 5 21 4 350 nm. Of the 500.0 micrograms of stanozolol released with each actuation of the second valve system, 81.3 micrograms were found to be associated with liposomes.
5 Esimerkki 205 Example 20
Esimerkin 19 menetelmä toistettiin, paitsi että toinen astia sisälsi pelkästään 40 ml deionisoitua vettä.The procedure of Example 19 was repeated except that the second vessel contained only 40 ml of deionized water.
Toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintaker-ralla vapautuneesta 500 mikrogrammasta stanotsololia 85,0 10 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomei-hin.Of the 500 micrograms of stanozolol released by each operation of the second valve system, 85.0 10 micrograms were found to be associated with liposomes.
Esimerkki 21Example 21
Esimerkin 20 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastiaan pantu liuos sisälsi 12 mg stanotsololia.The procedure of Example 20 was repeated except that the solution in the beaker contained 12 mg of stanozolol.
15 Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 40-350 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 100 mikrogrammasta stanotsololia 20 76,8 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo- someihin.The obtained aerosol canister device could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 40-350 nm. Of the 100 micrograms of stanozolol released by each operation of the second valve system, 76.8 micrograms were found to be associated with liposomes.
Esimerkki 22Example 22
Esimerkin 21 menetelmä toistettiin, paitsi että toinen astia sisälsi 40 ml etyylialkoholin liuosta (1 ti-25 lavuus-%) deionisoidussa vedessä.The procedure of Example 21 was repeated except that the second vessel contained 40 mL of a solution of ethyl alcohol (1 ti-25% by volume) in deionized water.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 30-500 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-30 kerralla vapautuneesta 100 mikrogrammasta stanotsololia 77.3 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-someihin.The obtained aerosol canister device could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 30 to 500 nm. Of the 100 micrograms of stanozolol released each time 30 operations of the second valve system, 77.3 micrograms were found to be associated with liposomes.
Esimerkki 23Example 23
Esimerkin 21 menetelmä toistettiin, paitsi että 35 toinen astia sisälsi 40 ml etyylialkoholin liuosta (5 ti- lavuus-%) deionisoidussa vedessä.The procedure of Example 21 was repeated except that the second vessel contained 40 ml of a solution of ethyl alcohol (5% v / v) in deionized water.
25 8 521 425 8 521 4
Saatua aerosolikanisterisysteemiä voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 30-500 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-5 kerralla vapautuneesta 100 mikrogrammasta stanotsololia 76.3 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt lipo-someihin.The resulting aerosol canister system could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 30-500 nm. Of the 100 micrograms of stanozolol released by each 5-fold operation of the second valve system, 76.3 micrograms were found to be associated with liposomes.
Esimerkki 24Example 24
Esimerkin 21 menetelmä toistettiin, paitsi että 10 toinen astia sisälsi 40 ml etyylialkoholin liuosta (10 tilavuus-%) deionisoidussa vedessä.The procedure of Example 21 was repeated except that the second vessel contained 40 ml of a solution of ethyl alcohol (10% by volume) in deionized water.
Saatua aerosolikanisterisysteemiä voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 15 30-500 nm. Systeemin jokaisella toimintakerralla vapautu neesta 100 mikrogrammasta stanotsololia 66,66 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.The resulting aerosol canister system could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 30 to 500 nm. Of the 100 micrograms of stanozolol released each time the system was operated, 66.66 micrograms were found to be associated with liposomes.
Esimerkki 25Example 25
Esimerkin 17 menetelmä toistettiin, paitsi että la-20 siastiaan pantu liuos sisälsi 900 mg munalesitiiniä ja 14.4 mg hydrokortisonia BP liuotettuna etyylialkoholiin (96 % BP) tilavuuden ollessa tehtynä 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla.The procedure of Example 17 was repeated except that the solution placed in the la-20 vessel contained 900 mg of egg lecithin and 14.4 mg of hydrocortisone BP dissolved in ethyl alcohol (96% BP) in a volume of 3.0 ml with ethyl alcohol.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää 25 valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 44-220 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 120 mikrogrammasta hydrokortisoni BP:tä 54,0 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt 30 liposomeihin.The resulting aerosol canister device could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 44-220 nm. Of the 120 micrograms of hydrocortisone BP released by each actuation of the second valve system, 54.0 micrograms were found to be associated with 30 liposomes.
Esimerkki 26Example 26
Esimerkin 16 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastiaan pantu liuos sisälsi 841 mg munalesitiiniä, 54,8 mg disetyylifosfaattia ja 14,4 mg hydrokortisonia BP liuo-35 tettuna etyylialkoholiin (96 % BP) liuoksen tilavuuden 26 8 5 21 4 ollessa tehty 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla ja 4,5 g di-klooridifluorimetaania lisättiin astiaan.The procedure of Example 16 was repeated except that the solution in the beaker contained 841 mg of egg lecithin, 54.8 mg of diacetyl phosphate and 14.4 mg of hydrocortisone BP dissolved in ethyl alcohol (96% BP) with a solution volume of 26 8 5 21 4 made 3, To 0 ml with ethyl alcohol and 4.5 g of dichlorodifluoromethane were added to the vessel.
Toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintaker-ralla vapautuneesta 120 mikrogrammasta hydrokortisoni 5 BP:tä 45,6 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.Of the 120 micrograms of hydrocortisone 5 BP released at each actuation of the second valve system, 45.6 micrograms were found to be associated with liposomes.
Esimerkki 27Example 27
Esimerkin 26 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastiaan pantu liuos sisälsi 841 mg munalesitiiniä ja 4,8 10 mg beetametasonivaleraattia BP/USP/NF liuotettuna etyylialkoholiin (96 % BP) tilavuuden ollessa tehty 3,0 mlrksi etyylialkoholilla.The procedure of Example 26 was repeated except that the beaker solution contained 841 mg of egg lecithin and 4.8 10 mg of betamethasone valerate BP / USP / NF dissolved in ethyl alcohol (96% BP) in a volume of 3.0 ml with ethyl alcohol.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 15 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 20-300 nm. Lisäksi toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintakerralla vapautui 16 mikrogrammaa beetametasonivaleraattia.The resulting aerosol canister device could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 20-300 nm. In addition, 16 micrograms of betamethasone valerate was released with each operation of the second valve system.
Esimerkki 28 20 Esimerkin 27 menetelmä toistettiin, paitsi että la- siastiaan pantuun liuokseen ei otettu mukaan beetametaso-nia.Example 28 The procedure of Example 27 was repeated except that betamethasone was not included in the solution placed in the glass vessel.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 25 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 30-1 000 nm.The resulting aerosol canister device could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 30-1,000 nm.
Esimerkki 29Example 29
Esimerkin 26 menetelmä toistettiin, paitsi että la-siastiaan pantu liuos sisälsi 841 mg munalesitiiniä ja 112 30 mg bitolterolimesylaattia liuotettuna etyylialkoholiin (96 % BP) tilavuuden ollessa tehty 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla.The procedure of Example 26 was repeated except that the solution in the beaker contained 841 mg of egg lecithin and 112 30 mg of bitolterol mesylate dissolved in ethyl alcohol (96% BP) in a volume of 3.0 ml with ethyl alcohol.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 35 ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 27 8521 4 25-250 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-kerralla vapautuneesta 933 mikrogrammasta bitolterolimesy-laattia 545 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.The resulting aerosol canister device could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar 35 and multilamellar liposomes with diameters of 27,821 4 25-250 nm. Of the 933 micrograms of bitolterol mesylate released by each operation of the second valve system, 545 micrograms were found to be associated with liposomes.
5 Esimerkki 305 Example 30
Esimerkin 28 menetelmä toistettiin, paitsi että toinen astia sisälsi 40 ml liuosta, jossa oli natriumkro-moglykaattia USP XX, BP ’80 (2 mg/ml) ja ammoniummolyb-daattia (5 mg/ml) 0,1M natriumfosfaattipuskurissa, jonka 10 pH oli 7,4.The procedure of Example 28 was repeated except that the second vessel contained 40 ml of a solution of sodium cromoglycate USP XX, BP '80 (2 mg / ml) and ammonium molybdate (5 mg / ml) in 0.1 M sodium phosphate buffer pH 10. 7.4.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 35-700 nm. Systeemin jokaisella toimintakerralla vapautu-15 neesta 200 mikrogrammasta natriumkromoglykaattia 22 mikro gramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.The obtained aerosol canister device could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 35-700 nm. Of the 200 micrograms of sodium cromoglycate released each time the system was operated, an amount of 22 micrograms was found to be associated with liposomes.
Esimerkki 31Example 31
Esimerkin 18 menetelmä toistettiin, paitsi että 60 mg stanotsololia korvattiin 15 mg:11a salbutamolipohjaa 20 BP.The procedure of Example 18 was repeated except that 60 mg of stanozolol was replaced with 15 mg of salbutamol base 20 BP.
Saatua aerosolikanisterisysteemiä voitiin käyttää valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia ja monilamellisia liposomeja, joiden halkaisijat olivat 30-300 nm. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toiminta-25 kerralla vapautuneesta 250 mikrogrammasta salbutamolia 125 mikrogramman määrä osoittautui olevan liittynyt liposomeihin.The resulting aerosol canister system could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes with diameters of 30-300 nm. Of the 250 micrograms of salbutamol released at each 25-fold operation of the second valve system, 125 micrograms were found to be associated with liposomes.
Esimerkki 32Example 32
Esimerkin 28 menetelmä toistettiin, paitsi että 30 toinen astia sisälsi 10 ml liuosta, jossa oli N-asetyyli-muramyyli-L-alanyyli-D-isoglutamiinia [NALAG] (100 mikro-grammaa/ml) ja ammoniummolybdaattia (5 mg/ml) deionisoi-dussa vedessä.The procedure of Example 28 was repeated except that the second vessel contained 10 ml of a solution of N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine [NALAG] (100 micrograms / ml) and ammonium molybdate (5 mg / ml) deionized. in the water.
Saatua aerosolikanisterikokoonpanoa voitiin käyttää 35 valmistamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 28 8521 4 ja monilamellisia liposomeja. Lisäksi 10 mikrogrammaa NALAGia vapautui toisen venttiilisysteemin jokaisella toi-mintakerralla.The resulting aerosol canister assembly could be used to prepare an aerosol spray containing unilamellar 28 8521 4 and multilamellar liposomes. In addition, 10 micrograms of NALAG was released each time the second valve system was operated.
Esimerkki 33 5 841 mg munalesitiiniä liuotettiin etyylialkoholiin (96 % BP) ja tilavuus tehtiin 3,0 ml:ksi etyylialkoholilla. Saatu liuos siirrettiin lasiastiaan ja 4,5 g dikloori-difluorimetaania lisättiin siihen. Lasiastia suljettiin sitten 50 mikrolitran mittaventtiilillä, joka oli liitetty 10 100 mikrolitran sekoituskammioon, kuten esimerkissä 7.Example 33 5,841 mg of egg lecithin was dissolved in ethyl alcohol (96% BP) and made up to 3.0 ml with ethyl alcohol. The resulting solution was transferred to a glass vessel and 4.5 g of dichlorodifluoromethane was added thereto. The glass vessel was then sealed with a 50 microliter metering valve connected to a 10 to 100 microliter mixing chamber as in Example 7.
Näin muodostunut laite pantiin toiseen, taipuisaan astiaan, joka sisälsi 35 ml laimennusta (50 mikrolit-raa/ml) anti-kani-IgG:tä (1/64 tiitteri vastaan 1/640 normaali kaniseerumia määritettynä agar-agar lohkosaostus-15 titrauksessa) ja ammoniummolybdaattia (5 mg/ml) deionisoi- dussa vedessä. Jälleen, kuten esimerkissä 7, toinen astia taitettiin sitten kanisterin sisään, joka sisälsi 2,0 g diklooridifluorimetaaniponneainetta siten, että toinen venttiilisysteemi pystyi saamaan aikaan erottumisen koko 20 aerosolikanisterilaitteesta. Standardikäyttöinen paino nappi, jossa oli 450 pm:n suutin, kiinnitettiin sitten toiseen venttiilisysteemiin.The device thus formed was placed in a second, flexible vessel containing 35 ml of dilution (50 microliters / ml) of anti-rabbit IgG (1/64 titer against 1/640 normal rabbit serum as determined by agar-agar block precipitation-15 titration) and ammonium molybdate (5 mg / ml) in deionized water. Again, as in Example 7, the second container was then folded into a canister containing 2.0 g of dichlorodifluoromethane propellant so that the second valve system could cause separation from the entire aerosol canister device. A standard weight button with a 450 μm nozzle was then attached to the second valve system.
Saatua aerosolikanisterilaitetta voitiin käyttää aikaansaamaan aerosolisuihke, joka sisälsi yksilamellisia 25 ja monilamellisia liposomeja. Toisen venttiilisysteemin jokaisella toimintakerralla vapautui 5 mikrolitraa anti-kani-IgG: tä (1/64 tiitteri).The resulting aerosol canister device could be used to provide an aerosol spray containing unilamellar and multilamellar liposomes. Each operation of the second valve system released 5 microliters of anti-rabbit IgG (1/64 titer).
Voidaan ymmärtää, että keksintö ei rajoitu edellisten erityisesimerkkien yksityiskohtiin. Niinpä esimerkiksi 30 monia muita lipidiaineita voidaan käyttää halutun liposo-miaineen muodostamiseen ja ne voivat toimia kantajina suurelle joukolle aktiivisia aineita. Myös monia muita aero-solilaitteistoja voidaan käyttää, erityisesti jotain niistä muista erityislaitteistoista, joita edellä on mainittu. 35 Lisäksi tarvittava paine voidaan aikaansaada muilla ta- 29 8 5 2 1 4 voilla kuin käyttämällä yhtä tai useampaa aerosoliponneainetta.It is to be understood that the invention is not limited to the details of the foregoing specific examples. Thus, for example, many other lipid agents can be used to form the desired liposome agent and can serve as carriers for a wide variety of active agents. Many other Aero solo equipment can also be used, especially one of the other special equipment mentioned above. 35 In addition, the required pressure can be provided in other ways than by using one or more aerosol propellants.
Yleensä, kuten edellä olevasta kuvauksesta ymmärretään, keksintö käsittää patenttivaatimusten mukaisen me-5 netelmän, jolla voidaan valmistaa liposomeja in situ käyttäen paineistettua aerosolisysteemiä, johon liposomit joko sisältyvät tai eivät tai ovat erillisen aktiivisen aineen kanssa, ja pakkauksen, jota käytetään tällaisessa valmistuksessa .In general, as will be appreciated from the foregoing description, the invention comprises a claimed method for preparing liposomes in situ using a pressurized aerosol system, with or without liposomes or with a separate active ingredient, and a kit for use in such preparation.
1010
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838322178A GB8322178D0 (en) | 1983-08-17 | 1983-08-17 | Preparing aerosol compositions |
GB8322178 | 1983-08-17 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI843223A0 FI843223A0 (en) | 1984-08-15 |
FI843223A FI843223A (en) | 1985-02-18 |
FI85214B FI85214B (en) | 1991-12-13 |
FI85214C true FI85214C (en) | 1992-03-25 |
Family
ID=10547457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI843223A FI85214C (en) | 1983-08-17 | 1984-08-15 | Process for the preparation of liposomes and packaging for use in the preparation of a liposome aerosol |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6089414A (en) |
KR (1) | KR850001689A (en) |
AT (1) | AT389993B (en) |
AU (1) | AU569314B2 (en) |
BE (1) | BE900375A (en) |
CH (1) | CH667384B (en) |
DE (1) | DE3430385A1 (en) |
DK (1) | DK163479C (en) |
ES (1) | ES535163A0 (en) |
FI (1) | FI85214C (en) |
FR (1) | FR2550706B1 (en) |
GB (2) | GB8322178D0 (en) |
GR (1) | GR80127B (en) |
IE (1) | IE57537B1 (en) |
IL (1) | IL72590A (en) |
IT (1) | IT1175612B (en) |
LU (1) | LU85512A1 (en) |
NL (1) | NL8402514A (en) |
NZ (1) | NZ209112A (en) |
PT (1) | PT79104B (en) |
SE (1) | SE459471B (en) |
ZA (1) | ZA846064B (en) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0158441B2 (en) * | 1984-03-08 | 2001-04-04 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Liposome-forming composition |
GB8423436D0 (en) * | 1984-09-17 | 1984-10-24 | Riker Laboratories Inc | Preparation of liposomes |
CA1260393A (en) * | 1984-10-16 | 1989-09-26 | Lajos Tarcsay | Liposomes of synthetic lipids |
GB8502892D0 (en) * | 1985-02-05 | 1985-03-06 | Sterwin Ag | Aerosol composition |
US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
US5340587A (en) * | 1985-05-22 | 1994-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Liposome/bronchodilator method & System |
JPS63500175A (en) * | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−,インコ−ポレイテツド | Liposome inhalation method and inhalation system |
GB8522964D0 (en) * | 1985-09-17 | 1985-10-23 | Biocompatibles Ltd | Aerosol |
JPS62270531A (en) * | 1985-11-01 | 1987-11-24 | サントル ナシヨナ−ル ド ラ ルシエルシユ シヤンテイフイ−ク(セ−・エン・エル・エス) | Novel aerosol composition for imaging in vivo and treatment |
IE63869B1 (en) * | 1986-11-06 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | Aerosols containing liposomes and method for their preparation |
US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
US5030442A (en) * | 1987-03-30 | 1991-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition |
US4828837A (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition, its production and application |
JP2581920B2 (en) * | 1987-05-18 | 1997-02-19 | 有限会社野々川商事 | Cosmetics |
FR2638639A1 (en) * | 1988-11-08 | 1990-05-11 | Parincos Parfumerie Cosmet Int | Composition and method for the production of oligolamellar liposomes for the purpose of application in cosmetology and topical dermatology |
JPH03193714A (en) * | 1989-12-25 | 1991-08-23 | Kobayashi Kose Co Ltd | Aerosol-type cosmetic |
DE4203306A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-12 | Ig Spruehtechnik Gmbh | ASTHMA OR PULMONAL AEROSOL PREPARATIONS WITH LECITHIN |
ATE166573T1 (en) * | 1993-03-24 | 1998-06-15 | Ciba Geigy Ag | METHOD FOR PRODUCING A LIPOSOME DISPERSION IN THE HIGH PRESSURE RANGE |
JPH08512056A (en) * | 1993-06-30 | 1996-12-17 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | Method for producing liposomes |
GB9409763D0 (en) * | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Phares Pharma Holland | Liposome forming compositions |
ES2111488B1 (en) * | 1996-01-17 | 1998-11-01 | Lucas Meyer S A | USE OF PROLIPOSOMES COMPOSITIONS IN THE DYE, WHITENING AND SOFTENING OF THE TEXTILE INDUSTRY AND PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DYE BANKS FROM THESE PROLIPOSOME COMPOSITIONS. |
WO1998055104A1 (en) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Improvement in medicament administration system |
EP1013268A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-06-28 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions containing liposomes and/or emulsions and process for the preparation thereof |
HUP0104255A3 (en) * | 1998-11-12 | 2002-12-28 | Pilkiewicz Frank G Princeton J | An pharmaceutical composition suitable for inhalation |
EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
US7879351B2 (en) | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
KR101424980B1 (en) | 2002-10-29 | 2014-08-01 | 인스메드 인코포레이티드 | Sustained release of antiinfectives |
CA2627657A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusal Em | A method for preparing liposomes and uses thereof |
CA2896083A1 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
EP2008710A1 (en) * | 2006-04-11 | 2008-12-31 | Wingturf Co., Ltd. | Process and apparatus for producing liposome dispersion |
US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
EP2377505B1 (en) | 2008-12-29 | 2016-11-30 | Evgeny Petrovich Grebennikov | Method for producing liposomal drugs and a device for producing a liposome |
RU2470624C1 (en) * | 2011-08-25 | 2012-12-27 | Евгений Петрович Гребенников | Device for producing liposomal preparations |
US9566234B2 (en) | 2012-05-21 | 2017-02-14 | Insmed Incorporated | Systems for treating pulmonary infections |
EP3581186A1 (en) | 2012-11-29 | 2019-12-18 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
SI3104854T1 (en) | 2014-02-10 | 2020-09-30 | Respivant Sciences Gmbh | Mast cell stabilizers for lung disease treatment |
CN106456595A (en) | 2014-02-10 | 2017-02-22 | 帕塔拉制药有限责任公司 | Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders |
DK3142643T3 (en) | 2014-05-15 | 2019-10-14 | Insmed Inc | PROCEDURES FOR TREATING NON-TUBERCULOUS MYCOBACTERIAL LUNG INFECTIONS |
US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
EP3331522A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Patara Pharma LLC | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
JP2019528320A (en) | 2016-08-31 | 2019-10-10 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングRespivant Sciences Gmbh | Cromolyn composition for the treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis |
CN109803724A (en) | 2016-10-07 | 2019-05-24 | 瑞思皮万特科学有限责任公司 | For treating the Cromoglycic acid composition of pulmonary fibrosis |
JP7008975B2 (en) * | 2017-08-31 | 2022-01-25 | クラシエホームプロダクツ株式会社 | Skin cosmetics |
EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
WO2022014899A1 (en) * | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Kt&G Corporation | Pressurization device for aerosol generating article and aerosol generating system including the same |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB780885A (en) * | 1955-05-03 | 1957-08-07 | Innoxa England Ltd | Foundation cream |
GB993702A (en) * | 1961-11-10 | 1965-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | An aerosol dispersing agent |
DE1277210B (en) * | 1965-09-24 | 1968-09-12 | Revlon | Self-propelling mixtures |
US3326416A (en) * | 1966-01-14 | 1967-06-20 | Du Pont | Apparatus for codispensing a plurality of liquids |
US3325056A (en) * | 1966-02-23 | 1967-06-13 | Du Pont | Apparatus for codispensing a plurality of liquids |
US3338479A (en) * | 1966-04-04 | 1967-08-29 | Leonard L Marraffino | Mixing head with secondary fluid adapted for connection with discharge means of primary fluid container |
GB1287470A (en) * | 1968-11-25 | 1972-08-31 | Gillette Co | Pressurised dispensing package |
US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
NL7012832A (en) * | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
US3637114A (en) * | 1970-09-03 | 1972-01-25 | Philip Meshberg | Device for codispensing two materials |
GB1372721A (en) * | 1971-01-16 | 1974-11-06 | Wilkinson Sword Ltd | Containers of antiseptics for the treatment of burns and scalds |
DE2115926C3 (en) * | 1971-04-01 | 1978-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1 - (4-Hydroxy-3-dimethylaminosulfamidophenyI) -2-aminoether derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
US3997467A (en) * | 1971-11-26 | 1976-12-14 | Pharmacia Aktiebolag | Foam forming composition |
DE2346730C3 (en) * | 1973-09-17 | 1980-10-16 | Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems | Device for aerosol treatment of people, animals, objects, substances and the like in a treatment room |
LU70720A1 (en) * | 1974-08-12 | 1976-08-19 | ||
US4073412A (en) * | 1976-06-03 | 1978-02-14 | Blue Cross Laboratories, Inc. | Emulsified cookware lubricant having freeze-thaw stability |
GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
GB2001334B (en) * | 1977-07-19 | 1982-03-03 | Fisons Ltd | Pressurised aerosol formulation |
FR2416008A1 (en) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | LIPOSOME LYOPHILISATES |
CH646390A5 (en) * | 1980-05-12 | 1984-11-30 | Polyfill Ag | Siphon. |
DE3207289A1 (en) * | 1982-03-01 | 1983-09-15 | Perfect-Valois Ventil GmbH, 4600 Dortmund | DISPENSING VALVE FOR AEROSOL CAN |
EP0100964A3 (en) * | 1982-07-31 | 1984-06-13 | Reifenrath, Rainer, Dr. | Pharmaceutical product for the treatment and prophylaxis of infections, cough and obstructive respiratory diseases, and process for preparing it |
FR2543018B1 (en) * | 1983-03-22 | 1985-07-26 | Oreal | PROCESS FOR THE PREPARATION OF LIPID VESICLES BY SPRAYING SOLVENTS |
CH664943A5 (en) * | 1983-08-16 | 1988-04-15 | Sterwin Ag | TWO-COMPONENT PACK. |
-
1983
- 1983-08-17 GB GB838322178A patent/GB8322178D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-03 NZ NZ209112A patent/NZ209112A/en unknown
- 1984-08-06 IL IL72590A patent/IL72590A/en unknown
- 1984-08-06 ZA ZA846064A patent/ZA846064B/en unknown
- 1984-08-10 AU AU31786/84A patent/AU569314B2/en not_active Ceased
- 1984-08-14 ES ES535163A patent/ES535163A0/en active Granted
- 1984-08-15 FI FI843223A patent/FI85214C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-15 DE DE19843430385 patent/DE3430385A1/en not_active Withdrawn
- 1984-08-16 NL NL8402514A patent/NL8402514A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 IE IE2121/84A patent/IE57537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 KR KR1019840004923A patent/KR850001689A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 DK DK392884A patent/DK163479C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 JP JP59170982A patent/JPS6089414A/en active Pending
- 1984-08-16 SE SE8404118A patent/SE459471B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 CH CH395884A patent/CH667384B/xx unknown
- 1984-08-16 AT AT0263684A patent/AT389993B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 GB GB08420850A patent/GB2145107B/en not_active Expired
- 1984-08-16 GR GR80127A patent/GR80127B/en unknown
- 1984-08-17 BE BE0/213504A patent/BE900375A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 FR FR8412930A patent/FR2550706B1/fr not_active Expired
- 1984-08-17 IT IT22357/84A patent/IT1175612B/en active
- 1984-08-17 LU LU85512A patent/LU85512A1/en unknown
- 1984-08-17 PT PT79104A patent/PT79104B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI85214C (en) | Process for the preparation of liposomes and packaging for use in the preparation of a liposome aerosol | |
AU587472B2 (en) | Liposome inhalation method and system | |
CA1263310A (en) | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use | |
JP6357481B2 (en) | Prostacyclin compounds and methods of using prostacyclin compounds | |
JPH05507090A (en) | Direct spray-dried drug/lipid powder compositions | |
PT1143931E (en) | Pulmonary drug delivery | |
EP0190926B1 (en) | A method for the preparation of liposomes, a pack for use therein and a composition for use in preparing a liposomal material | |
CA2405659A1 (en) | Particulate composition | |
JPH01500668A (en) | A novel system for administering liposomes to mammals | |
Niven et al. | Solute absorption from the airways of the isolated rat lung. II. Effect of surfactants on absorption of fluorescein | |
Monisha et al. | Liposomes as targeted drug delivery system: A review. | |
Venkatesh | A review on: Liposomes | |
JP3202705B2 (en) | Small particles of aerosols of medical liposomes and drug-containing liposomes | |
Reddy et al. | International Journal of Indigenous Herbs and Drugs | |
Kumar et al. | Formulation & Evaluation of Flubriprofen Drug Loaded Liposomes | |
NO171707B (en) | PROCEDURE AND PACKAGING FOR MANUFACTURING AEROSOLS | |
JP3202704B2 (en) | Small particles of aerosols of medical liposomes and drug-containing liposomes | |
Kawarase et al. | Niosomes–A Targeted Drug Delivery System |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: STERWIN A.G. |