SE448602B - Compsn. contg. para-amino-benzoic acid glycoside - Google Patents
Compsn. contg. para-amino-benzoic acid glycosideInfo
- Publication number
- SE448602B SE448602B SE7902854A SE7902854A SE448602B SE 448602 B SE448602 B SE 448602B SE 7902854 A SE7902854 A SE 7902854A SE 7902854 A SE7902854 A SE 7902854A SE 448602 B SE448602 B SE 448602B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- sodium
- aminobenzoate
- composition according
- effect
- compound
- Prior art date
Links
- -1 para-amino-benzoic acid glycoside Chemical class 0.000 title description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N aniline-p-carboxylic acid Natural products NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims abstract 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims abstract 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 48
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 claims description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 abstract description 4
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 abstract 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 9
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 9
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 9
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 4
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HCKKSLZDSNNSTL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminobenzoate Chemical compound [Na+].NC1=CC=CC=C1C([O-])=O HCKKSLZDSNNSTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 241000116710 Ferula foetidissima Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005417 aminobenzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000012666 negative regulation of transcription by glucose Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
Abstract
Description
448 602 9' giska effekter, såsom blodsockersänkande effekt, antihypertensiv effekt, blodfettsänkande effekt, antiinflammatorisk effekt och central nervhämmande effekt, förutom den tumörhämmande effekten. Även om ovannämnda aminobensoesyraderivat är kända föreningar * har man ej funnit några rapporter avseende föreningarnas fysio- logiska effekter. 448 602 9 'effects, such as antihypertensive effect, antihypertensive effect, lipid lowering effect, anti-inflammatory effect and central neuroprotective effect, in addition to the tumor inhibitory effect. Although the above-mentioned aminobenzoic acid derivatives are known compounds *, no reports have been found regarding the physiological effects of the compounds.
Följaktligen är syftet med föreliggande uppfinning att åstad- koma en medicin med tumörhämmande effekt, blodsockersänkande effekt, antihypertensiv effekt, blodfettsänkande effekt, anti- inflammatorisk effekt och central nervhärmnande effekt, baserad på upptäckten av den nya medicinska användbarheten av de kemis- ka föreningar som representeras av ovanstående formel (I).Accordingly, it is an object of the present invention to provide a medicament having antitumor effect, blood glucose lowering effect, antihypertensive effect, lipid lowering effect, anti-inflammatory effect and central neuroprotective effect, based on the discovery of the new medical utility of the chemical compounds represented. of the above formula (I).
Föreliggande uppfinning kommer att beskrivas detaljerat i det följande.The present invention will be described in detail in the following.
Bifogade figurer l-13 visar var för sig infraröda absorptions- spektra för de respektive föreningarna 1-13 i tabell l. Den ak- tiva bestândsdelen i medicinen enligt föreliggande uppfinning har en karboxylgrupp i orto-ställning i förhållande till den substituerade aminogruppen på bensenringen. R2 i den angivna formeln (I) betecknar en väteatom, en alkalimetall som kan va- ra vilken som helst som är tillåten för medicinskt bruk, l/2 Ca, l/2 Mg, l/3 Al eller metylradikalen, men är företrädesvis Na, K, l/2 Ca, l/2 Mg eller 1/3 Al, i synnerhet Na. Sockerdelen i den aktiva beståndsdelen har strukturen av en 6-ledad heterocyklisk ring.Attached Figures 1 to 13 each show infrared absorption spectra for the respective compounds 1-13 in Table 1. The active ingredient in the medicine of the present invention has a carboxyl group in the ortho position relative to the substituted amino group on the benzene ring. R 2 in the indicated formula (I) represents a hydrogen atom, an alkali metal which may be any which is permitted for medical use, 1/2 Ca, 1/2 Mg, 1/3 Al or the methyl radical, but is preferably Na , K, l / 2 Ca, l / 2 Mg or 1/3 Al, in particular Na. The sugar moiety of the active ingredient has the structure of a 6-membered heterocyclic ring.
Sättet att framställa den aktiva föreningen enligt uppfinningen är som följer: En blandning av 4,5 - 5 g aminobensoesyra, 5-6 g monosackarid (L-arabinos, D-xylos, D-glukos, D-galaktos, L-ramnos eller D-mannos) och 0,1 - 0,5 g ammoniumklorid (myrsyra, klorvätesyra, ' ättiksyra eller magnesiumklorid) värmes i 40-90 ml 95-100 %-ig etanol eller ren metanol under återflöde för att åstadkomma kon- densation. Efter avslutad reaktion får reaktionsblandningen stå 'm .fy 448 602 vid rumstemperatur eller på sval plats, och de utfällda kristal- lerna uppsamlas genom filtrering av reaktionslösningen. Kristal* lerna tvättas med vatten, etanol eller etyleter och omkristalli- seras därefter ur metanol, etanol eller en vattenlösning av meta- nol eller etanol.The method of preparing the active compound of the invention is as follows: A mixture of 4.5-5 g of aminobenzoic acid, 5-6 g of monosaccharide (L-arabinose, D-xylose, D-glucose, D-galactose, L-rhamnose or D mannose) and 0.1 - 0.5 g of ammonium chloride (formic acid, hydrochloric acid, acetic acid or magnesium chloride) are heated in 40-90 ml of 95-100% ethanol or pure methanol under reflux to give condensation. After completion of the reaction, the reaction mixture is allowed to stand at room temperature or in a cool place, and the precipitated crystals are collected by filtration of the reaction solution. The crystals are washed with water, ethanol or ethyl ether and then recrystallized from methanol, ethanol or an aqueous solution of methanol or ethanol.
För att byta ut väteatomen i karboxylgruppen hos den sålunda framställda föreningen mot en bas tillämpas företrädesvis den kända metoden. Föreningen, orto-aminobensoesyra-N-pyranosid, lö- ses i en vattenhaltig etanollösning och ett oorqaniskt salt sät- tes till lösningen för att åstadkomma substitutionen. ' De fysikaliska egenskaperna hos föreningarna (den aktiva bestånds- delen i medicinen enligt föreliggande uppfinning) framställda en- ligt det ovan beskrivna förfarandet visas i tabell l, och deras respektive infraröda absorptionsspektra framgår av fig} l-13. 448 602 .ñwo z :OO I .O HOW cwwum> mxmflumhomß ~^ H H V nusâ wfimocäønlqnz Uflmocämn w«mo»xmHwm|o|Å ofimougfimm uHmogs~@«n|z oflmoxsflm UflwOH>N|Q|Z wfimofiox UHMOCHQMHWIQ IZ Uflmocflnmum ~w.« “m.m“H.Hmo G®uum> fl ^mcH:HwUHwU mflm .mwm .omm m.v «v.m»o.Hm wm+ rcwwo mwfl | mmm \umomcmQo:fiEm|0|EnfluumZ. ^o.« “o.o"H.mmo Hocmpw H Awqflcfiwnuww mfim .omm .omm m.v “m.m“æ.wm mm+ lüwmo mmm | mmfl |A|Z|mH>mwOmcwQ0cflE<|O ^w.o "o.m“w.æ«o cwuum> « Aocflcfiwwnmw mom .æwm .ßfim w.w "m.m“m.æw m| Iswmo mmfl I ßmfi |umom:wn0GfiEm|0|ESHuumZ ^ß.v "ß.m"m.mmo Hocmuw fi omm .omm .omm æ.v “o.m"m.mm maa mmfl snlzlmhæmwaïmcwnocfiëwzo ^a.w "m.m"o.wvV Gmuum> fl mflm .mvm .mflm o.w “m.m"H.wv m+ omflnmwfl lumowcwflønflëmlonäøflnvmz ^w.w ”o.w"m.mvo Hocmuw w Amcflcamw omm .omm .omm m.v ".dw“o.mv Auømfio æm+ lnmficßmv æmH|ßmfl lnizlmnwmmomcmnocflëáuo. ^m.w "æ.v~m.mvo :wuvm> w : Amcflcflwfl mfiw .www _oHo o.< “o.«“>.ov H+ numwcmmo o>H|oo« |@mowcwnonHsm|o|eøfl»»«z ^m.m "m.m“m.mmv Hocmuw fl fimüfinfiww omm .omm .omm o.m ">.m"v.mm ñuowfio HH+ lnmwflßmo æwfi xnizlmumwmfomcwnocfiåálø ^m.w "m.m"o.mwo :mvum> fl Åmflfinfiww mflm .ovm .mmm w.v "H.m"m.mv wwl Inwwflmmo mmflammfl |@momcmnocHEm|O|EdfluumZ ^m.« "o.o"m.omo Hocmvm H omm .omm .omm « H.m "o.o"H.om Aooofio HH: »od «naz|mH>mwowcwno:Ha<|o z 3 m u o Q Äcohxfififlfleo o~\»¿ Efišflxmâ :ofiu ^æo mæflmcm coflumuou Ao V uouomnm o~wHofi>m»~Ho |~m@=wemHm xflwflowmw »xcsmpflwsw oqfiawußm ,.Gwfim©mwcmßmmQ m>fluxm :mv m0: Hwmmxwcwmw mxwflflmxfiwæm H Hfiwnmfi 'WWW . 5.:,- oH .m .w .ß .^wv Z S00 m .U Hmm cmUHm> mxmfluwuomà nfi u n V ".Ec< 2 Û 6 00 4 4 o.w “m.w"H.æ«v flocmum M wflmoncmëlolz 5 .ÄN .omm mé Äóäáw .En m: | ß: :pmowcwnocflamåzflæßws .Ü H.« “m.m"o.wvv :wuum> fi Amcflsfiow øflmoacmE|n|z SN .omw .omm OJ umáÄéw _ m: wuwwcmm. ßmflnw: numomcmnoaflëm|oañsflfiwz .NH ßé iflmuwšmv fionmum fl cwcflcflmw øflmoccwë MÄN .www ämm .fw "mfmumåm _ oas |nmnc©m. mwfiiumfi Åfirzumuæmmomcwnocflšano 7: Q z m o Éonxfififlfiv oQQQ Eøñfixwz coflu Åwv wæflmcm :ofiumpou Au V nmnomnm uuwH0«>muuHD numucmñmfim xflwflommm uxflsmuæwñm mcficwunm u CÜH ÜÜMUCWHÜWÜQ .Mxvflflä mmm. mo: Hwmmxmcwmw mxmflflmxflmæm H HHwQmH . mßHOM 448 602 Metoderna för bestämning av de fysikaliska egenskaperna var följande: (1) Smältpunkt: bestämdes med hjälp av en mikro-smältpunktbe- stämningsapparat tillverkad av Yanagimoto Works, Japan. (2) Specifik rotation: bestämdes med en polarimeter Model OR-50 för direktavläsning, tillverkad av Yanagimoto Works, Japan, på prover med en längd av 50 mm och bestående av en vattenhaltig etanollösning av den sura aktiva föreningen och en vattenlösning av natriumsaltet av den sura aktiva föreningen. (3) Molekylsammansättning: elementaranalys utfördes med hjälp av en CHN-Coder Model MT-2, tillverkad av Yanagimoto Works, Japan. (4) Ultraviolett absorptionsspektrum: bestämdes med hjälp av en självregistrerande spektrofotometer Model PS-3T tillverkad av Hitachi Works, Japan, på en vattenhaltig etanollösning av den sura aktiva föreningen och på en vattenlösning av natrium- saltet av den sura aktiva föreningen i medicinen. (5) Infrarött absorptionsspektrum: bestämdes genom KBr-metoden med hjälp av en infrarödabsorptionsspektrometer Model DS-70lG tillverkad av Nippon Bunko Co.Ltd,, Japan. Numret på figurerna i spektrogrammet överensstämmer med numret på den aktiva be- stândsdelen i medicinen.To replace the hydrogen atom in the carboxyl group of the compound thus prepared with a base, the known method is preferably applied. The compound, ortho-aminobenzoic acid N-pyranoside, is dissolved in an aqueous ethanol solution and an organic salt is added to the solution to effect the substitution. The physical properties of the compounds (the active ingredient in the medicine of the present invention) prepared according to the procedure described above are shown in Table 1, and their respective infrared absorption spectra are shown in Figures 13-13. 448 602 .ñwo z: OO I .O HOW cwwum> mxm fl umhomß ~ ^ HHV nusâ w fi mocäønlqnz U fl mocämn w «mo» xmHwm | o | Å o fi moug fi mm uHmogs ~ @ «n | z o fl moxs UW Q mo Ws fl mo> w. «“ mm “H.Hmo G®uum> fl ^ mcH: HwUHwU m fl m .mwm .omm mv« vm »o.Hm wm + rcwwo mw fl | mmm \ umomcmQo: fi Em | 0 | En fl uumZ. ^ o. «“ oo "H.mmo Hocmpw H Awq fl c fi wnuww m fi m .omm .omm mv“ mm “æ.wm mm + lüwmo mmm | mm fl | A | Z | mH> mwOmcwQ0c fl E <| O ^ wo" om “w.æ« o cwuum> «Aoc fl c fi wwnmw mom .æwm .ß fi m ww" mm “m.æw m | Iswmo mm fl I ßm fi | umom: wn0G fi Em | 0 | ESHuumZ ^ ß.v" ß.m "m.mmo Hocmuw fi omm .omm .omm æ.v “om" m.mm maa mm fl snlzlmhæmwaïmcwnoc fi ëwzo ^ aw "mm" o.wvV Gmuum> fl m fl m .mvm .m fl m ow “mm" H.wv m + om fl nmw fl lumowcw fl øn fl ëmlonäø ww mw m nvmz ' .omm .omm mv ".dw“ o.mv Auøm fi o æm + lnm fi cßmv æmH | ßm fl lnizlmnwmmomcmnoc fl ëáuo. ^ mw "æ.v ~ m.mvo: wuvm> w: Amc fl c fl w fl m fi w.« <w _o. ov H + numwcmmo o> H | oo «| @mowcwnonHsm | o | eø fl» »« z ^ mm "mm“ m.mmv Hocmuw fl fi mü fi n fi ww omm .omm .omm om "> .m" v.mm ñuow fi o HH + lnmw fl ßmom åw fi xßm æw fi ^ mw "mm" o.mwo: mvum> fl Åm flfi n fi ww m fl m .ovm .mmm wv "Hm" m.mv wwl Inww fl mmo mm fl amm fl | @momcmnocHEm | O | Ed fl uumZ ^ m. «" oo "m.omo Hocmvm H omm. .omm «Hm" oo "H.om Aooo fi o HH:» od «naz | mH> mwowcwno: Ha <| oz 3 muo Q Äcohx fififlfl eo o ~ \» ¿E fi š fl xmâ: o fi u ^ æo mæ fl mcm co fl umuou Ao V uouomnm o ~ Ho fi> m »~ Ho | ~ m @ = wemHm x fl w fl owmw» xcsmp fl wsw oq fi awußm, .Gw fi m © mwcmßmmQ m> fl uxm: mv m0: Hwmmxwcwmw mxw flfl mx fi wæm H H 'WWn. 5.:,- oH .m .w .ß. ^ Wv Z S00 m .U Hmm cmUHm> mxm fl uwuomà n fi un V ".Ec <2 Û 6 00 4 4 ow“ mw "H.æ« v fl ocmum M w fl moncmëlolz 5 .ÄN .omm mé Äóäáw .En m: | ß:: pmowcwnoc fl amåz fl æßws .Ü H. «“ mm "o.wvv: wuum> fi Amc fl s fi ow ø fl moacmE | n | z SN .omw .omm OJ umáÄéw _ m: wuwwcmm. ßm fl nw: numomcmnoa fl ëm | Nm om | Hm | MEN .wwwämm .fw "mfmumåm _ oas | nmnc © m. mw fi ium fi Å fi rzumuæmmomcwnoc fl šano 7: Q z m o Éonx fififlfi v oQQQ Eøñ fi xwz co fl u Åwv wæ fl mcm: o fi umpou Au V nmnomnm uuwH0 «> muuHD numucmñm fi mü u x fl m x fl. mo: Hwmmxmcwmw mxm flfl mx fl mæm H HHwQmH. mßHOM 448 602 The methods for determining the physical properties were as follows: (1) Melting point: determined using a micro-melting point determining apparatus manufactured by Yanagimoto Works, Japan. (2) Specific rotation: determined by a Model OR-50 polarimeter for direct reading, manufactured by Yanagimoto Works, Japan, on samples 50 mm long and consisting of an aqueous ethanol solution of the acidic active compound and an aqueous solution of the sodium salt of the acidic active compound. (3) Molecular composition: elemental analysis was performed using a CHN-Coder Model MT-2, manufactured by Yanagimoto Works, Japan. (4) Ultraviolet absorption spectrum: determined using a Model PS-3T self-recording spectrophotometer manufactured by Hitachi Works, Japan, on an aqueous ethanol solution of the acidic active compound and on an aqueous solution of the sodium salt of the acidic active compound in medicine. (5) Infrared absorption spectrum: determined by the KBr method using a Model DS-70lG infrared absorption spectrometer manufactured by Nippon Bunko Co.Ltd, Japan. The number of the figures in the spectrogram corresponds to the number of the active ingredient in the medicine.
De fysiologiska egenskaperna hos den aktiva bestândsdelen i medicinen enligt föreliggande uppfinning beskrivs nedan i form av (1) akut toxicitet, (2) antimikrobeffekt, (3) mutagenicitet, (4) fördröjd intrakutanreaktion och (5) antikroppbildande effekt. (l) Akut toxicitet Den akuta toxiciteten hos den aktiva bestândsdelen undersöktes genom intraperitoneal respektive oral flmångsmatning) administre- ring till ICR-JCL-möss. För intraperitoneal adminsitrering löstes 448 602 7 föreningen i fysiologisk saltlösning och för oral administrering löstes den i destillerat vatten.The physiological properties of the active ingredient in the medicine of the present invention are described below in the form of (1) acute toxicity, (2) antimicrobial effect, (3) mutagenicity, (4) delayed intracutaneous reaction and (5) antibody-producing effect. (l) Acute toxicity The acute toxicity of the active ingredient was examined by intraperitoneal and oral (multiple feeding) administration to ICR-JCL mice. For intraperitoneal administration, the compound was dissolved in physiological saline and for oral administration it was dissolved in distilled water.
. Symptomen~registrerades fram till den 7:de dagen efter adminis- treringen, och LD50 för föreningen erhölls från den sammanlagda dödligheten fram till.den 7:de dagen, varvid tillämpades den grafiska metoden enligt Lítchfield-Wilcoxon. Resultaten visas i tabell 2. Såsom framgår av tabell 2 är fler än hälften av de ak- tiva föreningarna kvalificerade som mycket ofarliga aktiva bestånds- delar i medicinen.. The symptoms were recorded until the 7th day after administration, and the LD50 of the compound was obtained from the total mortality until the 7th day, using the Lítchfield-Wilcoxon graphical method. The results are shown in Table 2. As shown in Table 2, more than half of the active compounds are qualified as very harmless active ingredients in medicine.
Tabell 2 Akut toxicitet för de aktiva föreningarna (LD50 i q/kg) Förening' Administreringssätt Intra- Oralt peritonealt Natrium-o-aminobensoat-N-L-arabinosid 7.48 6.35 Natrium-o~aminobensoat-N-D-xylosid 9.27 6.35 Natrium-o-aminobensoat-N-D-glukosid 13.38 8.96 Natrium-o-aminobensoat-N-D-galaktosid 7.42 6.10 Natrium-o-aminobensoat-N-L-ramnosid 715.00 12.50 Natrium-o-aminobensoat-N-D-mannosid 710.00 >í0.00 Metyl-o-aminobensoat-N-D-mannosid 2.5 >7.50 (2) Antimikrobeffekt Den aktiva föreningen löstes i destillerat vatten i en serie byggd på ett tvåfaldigt utspädningssytem. Dessa utspädda lös- ningar blandades med agarmedium i 9-faldig volym och blandning- en Hflldes i en petri:skå1. Hjärtinfusion-agarmedium användes för bakterier och Sabourauds agarmedium användes för fungi.Table 2 Acute toxicity of the active compounds (LD50 iq / kg) Compound 'Method of administration Intra-Oral peritoneality Sodium o-aminobenzoate-NL arabinoside 7.48 6.35 Sodium o-aminobenzoate-ND-xyloside 9.27 6.35 Sodium-o-aminobenzoate-ND -glucoside 13.38 8.96 Sodium o-aminobenzoate-ND-galactoside 7.42 6.10 Sodium-o-aminobenzoate-NL-ramnoside 715.00 12.50 Sodium-o-aminobenzoate-ND-mannoside 710.00> í0.00 Methyl-o-aminobenzoate-ND-mannoside 2.5 > 7.50 (2) Antimicrobial effect The active compound was dissolved in distilled water in a series based on a two-fold dilution system. These dilute solutions were mixed with agar medium in 9-fold volume and the mixture was kept in a petri dish1. Cardiac infusion agar medium was used for bacteria and Sabouraud's agar medium was used for fungi.
Efter bestrykning med för-kulturen inkuberades de inokulerade plattorna vid 37°C under 20-24 timmar för bakterier och vid 25°C under 3-7 dagar för fungi, och därefter undersöktes till- H11 448 602 växten. Följande mikroorganismer användes för att bestämma antimikrob-effekten.After pre-culture coating, the inoculated plates were incubated at 37 ° C for 20-24 hours for bacteria and at 25 ° C for 3-7 days for fungi, and then examined for the plant. The following microorganisms were used to determine the antimicrobial effect.
Pseudomonas aeruqinosa IAM 1514 Escherchia coli IFO 12734 Staghylococcus aureus 209 P Bacillus subtilis IAM 1069 Saccharomyces cerevisiae IAM 4207 Candida albicans ATCC 752 Trichoohyton mentaqrophytes IFO 6124 As er illus ni er IAM 3001 ' Som ett resultat av ovanstående försök visade det sig att ingen av de testade aktiva föreningarna hade någon hämmande inverkan på nükroorganismernas tillväxt vid en koncentration av lmg/ml. (3) Mutagenicitet Som första steg testades de aktiva föreningarna vid ett rekom- binationsförsök (i) och som andra steg testades de vid ett åter- föringsförsök (ii). (i) En stam av Bacillus subtilis M 45 med bristfällig rekom- binerande reparationsprocess och en vild stam av Bacillus subti- li§_H 17 med rekombinerande reparationsprocess inokulerades för att bilda egna ej korsande band på en B-2 agar kulturplatta (framställd genom att lösa 10 g köttextrakt, 10 g polypepton, 5 g natriumklorid och 15 g agar i 1000 ml destillerat vatten vid ett pH av 7,0). En rund bit filterpapper, 8 mm i diameter, som absorberade 0,04 ml av en vattenlösning av den aktiva före- ningen (sterilt vatten användes), lades på ytan av agarplattan så att den täckte utgångspunkten för ovannämnda band av bakterie- kulturer. Den inokulerade B-2 agarkulturen hölls vid 37°C under en natt och längden på det tillväxthämmade området mättes. Kana- mycin användes som den negativa kontrollen och Mitomycin C som den positiva kontrollen. Resultaten från rekombinationsförsöket visas i tabell 3. 448 602 (ii) Stammarna TA 98 och TA 100 (båda histidin-krävande) av Salmonella typhimurium användes vid återförinqsförsöket. 2 ml av ett mjukt agarkulturmedium (vilket medium i sig bestod av 6 g natriumklorid och 6 g agar i 1000 ml destillerat vatten), till vilket man satt 0,1 volymdel av en vattenlösning av 0,5 mM biotin och 0,5 KLM histidin, blandades med 0,1 ml av bakteriesus- pensionen och 0,1 ml av en vattenlösning av den aktiva förening- en, och blandningen skiktades på minsta möjliga agarkulturmedium.Pseudomonas aeruqinosa IAM 1514 Escherchia coli IFO 12734 Staghylococcus aureus 209 P Bacillus subtilis IAM 1069 Saccharomyces cerevisiae IAM 4207 Candida albicans ATCC 752 Trichoohyton mentaqrophytes IFO 6124 As shown above, no test of the above results. The active compounds had some inhibitory effect on the growth of the necroorganisms at a concentration of 1 mg / ml. (3) Mutagenicity As a first step, the active compounds were tested in a recombination experiment (i) and as a second step, they were tested in a feedback experiment (ii). (i) A strain of Bacillus subtilis M 45 with defective recombinant repair process and a wild strain of Bacillus subtilis_H 17 with recombinant repair process were inoculated to form their own non-crossing bands on a B-2 agar culture plate (prepared by dissolve 10 g of meat extract, 10 g of polypeptone, 5 g of sodium chloride and 15 g of agar in 1000 ml of distilled water at a pH of 7.0). A round piece of filter paper, 8 mm in diameter, which absorbed 0.04 ml of an aqueous solution of the active compound (sterile water was used), was placed on the surface of the agar plate so that it covered the starting point of the above-mentioned bands of bacterial cultures. The inoculated B-2 agar culture was maintained at 37 ° C overnight and the length of the growth inhibited area was measured. Canamycin was used as the negative control and Mitomycin C as the positive control. The results of the recombination experiment are shown in Table 3. 448 602 (ii) Strains TA 98 and TA 100 (both histidine-demanding) of Salmonella typhimurium were used in the recovery experiment. 2 ml of a soft agar culture medium (which medium itself consisted of 6 g of sodium chloride and 6 g of agar in 1000 ml of distilled water), to which was added 0.1 part by volume of an aqueous solution of 0.5 mM biotin and 0.5 KLM histidine , was mixed with 0.1 ml of the bacterial suspension and 0.1 ml of an aqueous solution of the active compound, and the mixture was layered on the least possible agar culture medium.
Efter 2 dagars inkubation vid 37OC räknades antalet återförda kolonier. Furylfuramid (AF-2) användes som den positiva kontrol- len. Resultaten från återföringsförsöket visas i tabell 4.After 2 days of incubation at 37 ° C, the number of returned colonies was counted. Furylfuramide (AF-2) was used as the positive control. The results of the return experiment are shown in Table 4.
Som framgår av tabell 3 hade de aktiva föreningarna en svag muta- genicitet endast vid den höga koncentrationen av 5000,ng/platta.As shown in Table 3, the active compounds had a weak mutagenicity only at the high concentration of 5000, ng / plate.
Som framgår av tabell 4 förelåg ingen skillnad mellan mutations- hastigheten orsakad av den aktiva beståndsdelen i medicinen en- ligt föreliggande uppfinning och den för kontrollprovet, till vilket ingen substans sattes, ej ens vid en koncentration så hög som 5000/ug/platta. Dessa resultat visar att den aktiva bestånds- delen är säker med avseende på mutagenicitet. 448 602 10 längden på Tabell 3 Resultat av rekombinationsförsök Förening Koncentration Tillväxthämmade zonens /ug/platta längd á' M 45 H 17 skillnad mm mm mm Natrium-o-aminobensoat-N-L- 500 0 0 0 'arabinosid 5,000 8 4 _ 4 Natrium-o-aminobensoat-N-D- 500 0 0 O xylosid 5,000 7 3 4 Natrium-o-aminobensoat-N-D- 500 0 0 0 glukosid 5,000 5 2 3 Natrium-o-aminobensoat-N-D- 500 0 0 0 galaktosid 5,000 6 l 5 Natrium-o-aminobensoat-N-L- 500 0 0 O ramnosid 5,000 6 2 4 Natrium-o-aminobensoat-N-D- 500 0 0 0 mannosid 5,000 7 l 6 Metyl-o-aminobensoat-N-D- 500 0 0 0 mannosid 5,000 7 3 4 Kanamycin l0 5 4 l Mitomycin C 0,05 12 2 10 ¥ Anm: skillnad = längden på tillväxthämmade zonen för M 45 minus tillväxthämmade zonen för H 17 448 602 ll Tabell 4 Resultat av återföríngsförsök Förening Koncentration Antal återförda kolo- nier /ng/platta antal/platta TA 100 TA 98 Natrium-o-aminobensoat-N-L- arabinosid 5,000 59 4 Natrium-o-aminobensoat-N-D- ° xylosid 5,000 166 4 Natrium-o-aminobensoat-N-D glukosid 5,000 151 5 Natrium-o-aminobensoat-N-D- qalaktosid 5,000 151 6 Natrium-o-aminobensoat-N-L- ramnosid 5,000 61 9 Natrium-o-aminobensoat-N-D- mannosid 5,000 91 7 Metyl-o-aminobensoat-N-D- mannosid 5,000 95 8 Furylfuramla ' o . 1 911 167 Kontroll (ingen tillsats) - 149 13 448 602 12 (4) Fördröjd intrakutanreaktion För att få kännedom om de aktiva föreningarnas effekter på cell- immunitet utfördes reaktionsförsök på trampdynor med ICR-JCL-möss som försöksdjur och erytrocyter från får som antigen.As shown in Table 4, there was no difference between the mutation rate caused by the active ingredient in the medicine according to the present invention and that of the control sample, to which no substance was added, not even at a concentration as high as 5000 .mu.g / plate. These results show that the active ingredient is safe for mutagenicity. 448 602 10 length of Table 3 Results of recombination experiments Compound Concentration Growth inhibited zone / ug / plate length á 'M 45 H 17 difference mm mm mm Sodium o-aminobenzoate-NL-500 0 0 0' arabinoside 5,000 8 4 _ 4 Sodium- o-aminobenzoate-ND-500 0 0 O xyloside 5,000 7 3 4 Sodium o-aminobenzoate-ND-500 0 0 0 glucoside 5,000 5 2 3 Sodium o-aminobenzoate-ND-500 0 0 0 galactoside 5,000 6 l 5 Sodium -o-aminobenzoate-NL- 500 0 0 O-mannoside 5,000 6 2 4 Sodium-o-aminobenzoate-ND-500 0 0 0 mannoside 5,000 7 l 6 Methyl-o-aminobenzoate-ND-500 0 0 0 mannoside 5,000 7 3 4 Kanamycin l0 5 4 l Mitomycin C 0.05 12 2 10 ¥ Note: difference = length of the growth-inhibited zone for M 45 minus the growth-inhibited zone for H 17 448 602 ll Table 4 Results of recovery experiments Compound Concentration Number of returned colonies / ng / plate number / plate TA 100 TA 98 Sodium o-aminobenzoate-NL arabinoside 5,000 59 4 Sodium o-aminobenzoate-ND-xyloside 5,000 166 4 Sodium o-aminobenzoate-ND glucoside 5,000 151 5 Sodium o-aminobenzoate-ND-galactoside 5,000 151 6 Sodium-o-aminobenzoate-NL- ramnoside 5,000 61 9 Sodium-o-aminobenzoate-ND-mannoside 5,000 91 7 Methyl-o-aminobenzoate-ND-mannoside 5,000 95 8 Furylfuramla ' o. Control (no additive) - 149 13 448 602 12 (4) Delayed intracutaneous reaction To be aware of the effects of the active compounds on cell immunity, reaction experiments were performed on pads with ICR-JCL mice as experimental animals and sheep erythrocytes as antigen. .
En mus primärsensibiliserades först genom injektion av 0,2 ml av en 10%-ig suspension av fårerytrocyter i fysiologisk saltlösning i kau- dalvenen och efter 7 dagar från den första sensibiliseringen inji- cerades 0,05 ml av en 40%-ig suspension av fårerytrocyter i fysiolo- gisk saltlösning i trampdynan såsom en andra sensibilisering. Tramp- dynans tjocklek mättes följande dag. Den aktiva beståndsdelen i medicinen enligt föreliggande uppfinning administrerades i en dos av 250 mg/kg/dag 1 gång per dag under de följande 5 dagarna, räknat från den dag då den första sensibiliseringen utfördes.A mouse was first primary sensitized by injecting 0.2 ml of a 10% suspension of sheep erythrocytes into physiological saline into the caudal vein, and after 7 days from the first sensitization, 0.05 ml of a 40% suspension of sheep erythrocytes in physiological saline in the pad as a second sensitization. The thickness of the pad was measured the following day. The active ingredient of the medicine of the present invention was administered at a dose of 250 mg / kg / day once a day for the following 5 days, from the day of the first sensitization.
Resultaten visade att det ej förelåg någon markant skillnad mel- lan ökningen av tjockleken på trampdynan hos den mus som admini- strerats den aktiva föreningen och ökningen'hos den grupp av möss som ej administrerats den aktiva föreningen. (5) Antikropnbildande effekt För att få kännedom om de aktiva föreningarnas effekter på humo- ralimmunitet utfördes hemagglutinationsförsök med ICR-JCL-möss som sensibiliserats med får-erytrocyter.The results showed that there was no marked difference between the increase in the thickness of the footpad of the mouse administered the active compound and the increase in the group of mice not administered the active compound. (5) Antibody-producing effect To learn about the effects of the active compounds on humoral immunity, haemagglutination experiments were performed on ICR-JCL mice sensitized with sheep erythrocytes.
En mus sensibiliserades genom injektion av 0,2 ml av en 10%-ig suspension av får-erytrocyter i fysiologisk saltlösning i kau- dalvenen, och efter 7 dagars sensibilisering användes musens blod vid ett hemagglutinationsförsök för bestämning av den antikropp- bildande effekten. Den aktiva föreningen administrerades under 5 på varandra följande dagar efter sensibiliseringsdagen intraperi-~ tonealt i en dos av 250 mg/kg/dag.One mouse was sensitized by injecting 0.2 ml of a 10% suspension of sheep erythrocytes in physiological saline into the caudal vein, and after 7 days of sensitization, the mouse blood was used in a haemagglutination test to determine the antibody-producing effect. The active compound was administered intraperitoneally for 5 consecutive days after the day of sensitization at a dose of 250 mg / kg / day.
Resultatet visade att det ej förelåg någon markant skillnad i agglutinationstiter mellan gruppen som adminsitrerats den aktiva föreningen och kontrollgruppen. 448 602 13 Följande farmakologiska egenskaper hos de aktiva beståndsdelarna i medicinen enligt föreliggande uppfinning beskrives nedan: (l) blodsockersänkande effekt, (2) antihypertensiv effekt, (3) tu- mörhämmande effekt, (4) analgetisk effekt, (5) antipyretisk effekt, (6) antiinflammatorisk effekt och (7) blodfettsänkande effekt. (1) Blodsockersänkande effekt Streptozotocin administrerades intraperitonealt till en grupp Wistar-råttor i en dos av 60 mg/kg och sedan man fastställt posi- tiv sockerhalt i urinen från djuren på den 8:de dagen administre- rades dessutom vanligt insulin till råttorna för att minska socker- halten både i urin och blod. Av de så behandlade djuren användes de som verkligen visade ett högre urinsockervärde och även ett högre blodsockervärde efter nâgra få dagars insulinbehandling så- som typdjur för sådana behäftade med artificiell diabetes melli- tus. Den aktiva föreningen administrerades oralt till typdjuren i form av en lösning i destillerat vatten i en dos av 30 res- pektive 300 mg/kg. Blodprover togs 3 och 6 timmar efter admini- streringen, och bestämningen av glukos i provet gjordes med hjälp av en RaBa-apparat (tillverkad av Chugai Pharmaceutical Co., Ja- pan) i enlighet med enzymmetoden.The results showed that there was no marked difference in agglutination titers between the group administered to the active compound and the control group. The following pharmacological properties of the active ingredients of the medicine of the present invention are described below: (l) blood sugar lowering effect, (2) antihypertensive effect, (3) tumor inhibitory effect, (4) analgesic effect, (5) antipyretic effect, (6) anti-inflammatory effect and (7) lipid-lowering effect. (1) Blood glucose lowering effect Streptozotocin was administered intraperitoneally to a group of Wistar rats at a dose of 60 mg / kg and after positive urine sugar levels were determined from the animals on the 8th day, regular insulin was also administered to the rats to reduce the sugar content in both urine and blood. Of the animals treated in this way, those that actually showed a higher urine sugar value and also a higher blood sugar value after a few days of insulin treatment were used as type animals for those with artificial diabetes mellitus. The active compound was administered orally to the type animals in the form of a solution in distilled water at a dose of 300 mg / kg, respectively. Blood samples were taken 3 and 6 hours after administration, and the determination of glucose in the sample was made using a RaBa apparatus (manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Japan) according to the enzyme method.
Resultaten visas i tabell 5. Som framgår av tabell 5 var skill- naden mellanåiodsockervärdena före och efter administreringen av var och en av de aktiva föreningarna (Å -värdet) större än Å - värdet för kontrollen.The results are shown in Table 5. As can be seen from Table 5, the difference between the intermediate iodine sugar values before and after the administration of each of the active compounds (the Å value) was greater than the Å value for the control.
Den blodsockersänkande effekten var speciellt markant för nat: rium-o-aminobensoat-N-L-arabinosid, natrium-o-aminobensoat-N-D- glukosid, natrium-o-aminobensoat-N-L-ramnosid och natrium-o-amino- bensoat-N-D-mannosid, och ¿Ä-värdet för dessa föreningar var l50-460 mg/dl vid en dosering så låg som 30 mg/kg. 448 602 14 Tabell 5 Blodsockersäflande effekt 'Förening Dos Ändring av blodsockrets mg/kg värde i mg/dl efter 3 timmar 6 timmar Natrium-o-aminobensoat-N-L- 30 r254 -225 arabinosid 300 -108 -83 Natriumro-aminobensoat-N-D- 30 -62 -60 xylosid 300 -80 -76 Natrium-o-amínobensoat-N-D- 30 -220 -200 glukosid 300 -134 -2L7 Natrium-ofiminobensoat-N-D- 30 -82 -42 galaktosid 300 -95 -49 Natrium-o-aminobensoat-N-L- 30 -156 -124 ramnosid 300 -462 -397 Natrium-o-amino-bensoat-N-D- 30 -180 -110 mannosid 300 -230 -150 Metyl-o-aminobensoat-N-D- 30 -121 - -86 mannosid 300 -166 -147 Kontroll - -36 -39 448 602 15 (2) Antihypertensiv effekt; En vattenlösning av den aktiva föreningen i destillerat vatten administrerades oralt till råttor med spontan hypertension i do- ser av 30 respektive 300 mg/kg, och deras blodtryck bestämdes 3 och 6 timmar efter administreringen medelst en sfygmomanometer (tillverkad av Ueda Works, Japan, Model USM-l05R). Skillnaden i blodtryck före och efter administreringen användes som värdering av de aktiva föreningarnas antihypertensiva effekt. Medelvärdet för blodtrycket hos ovannämnda råttor vid spontan hypertension var 200 mm Hg. ' Resitaten visas i tabell 6. Som framgår av tabell 6 hade alla testade aktiva föreningar en tydliq antihypertensiv effekt. 448 602 16 Tabell 6 Antihypertensiv effekt Förening Dos Minskning av blodtrycket m /k efter g 9 3 timmar 6 timmar mm Hg Natrium-o-aminobensoat~N-L- 30 13 9 arabinosid 300 22 25 Natrium-o-amino-bensoat-N-D- 30 16 16 _ xylosid 300 9 5 Natrium-o-amino-bensoat-N-D- 30 8 5 gllhkbsxhd. 300 26 20 Natrium-o-amino-bensoat-N-D- 30 9 16 galaktosid 300 9 8 Natrium-o-amino-bensoat-N-L- 30 13 19 ramnosid 300 28 20 Natrium-o-aminobensoat-N-D- 30 12 14 mannosid 300 24 22 Metyl-o-aminobensoat-N-D- 30 18 14 mannosid 300 26 21 k Kontroll - -2 2 Anm: Blodtrycket ökat med 2 mm Hg.The blood glucose lowering effect was particularly marked for sodium o-aminobenzoate-NL arabinoside, sodium o-aminobenzoate-ND-glucoside, sodium-o-aminobenzoate-NL-ramnoside and sodium-o-amino-benzoate-ND-mannoside , and the ¿Ä value for these compounds was 150-460 mg / dl at a dosage as low as 30 mg / kg. 448 602 14 Table 5 Blood glucose effect 'Compound Dose Change in blood glucose mg / kg value in mg / dl after 3 hours 6 hours Sodium o-aminobenzoate-NL-30252525 arabinoside 300 -108 -83 Sodium ro-aminobenzoate-ND- 30 -62 -60 xyloside 300 -80 -76 Sodium o-aminobenzoate-ND-30 -220 -200 glucoside 300 -134 -2L7 Sodium o-minobenzoate-ND- 30 -82 -42 galactoside 300 -95 -49 Sodium-o -aminobenzoate-NL- 30 -156 -124 ramnoside 300 -462 -397 Sodium o-amino-benzoate-ND- 30 -180 -110 mannoside 300 -230 -150 Methyl-o-aminobenzoate-ND-30 -121 - - 86 mannoside 300 -166 -147 Control - -36 -39 448 602 15 (2) Antihypertensive effect; An aqueous solution of the active compound in distilled water was orally administered to rats with spontaneous hypertension at doses of 30 and 300 mg / kg, respectively, and their blood pressure was determined 3 and 6 hours after administration by means of a sphygmomanometer (manufactured by Ueda Works, Japan, Model USM-105R). The difference in blood pressure before and after administration was used to evaluate the antihypertensive effect of the active compounds. The mean blood pressure of the above rats in spontaneous hypertension was 200 mm Hg. The results are shown in Table 6. As shown in Table 6, all active compounds tested had a clear antihypertensive effect. 448 602 16 Table 6 Antihypertensive effect Compound Dose Reduction of blood pressure m / f after g 9 3 hours 6 hours mm Hg Sodium o-aminobenzoate-NL-30 13 9 arabinoside 300 22 25 Sodium o-amino-benzoate-ND-30 16 16 xyloside 300 9 5 Sodium o-amino-benzoate-ND-30 8 5 gllhkbsxhd. 300 26 20 Sodium o-amino-benzoate-ND-30 9 16 galactoside 300 9 8 Sodium-o-amino-benzoate-NL-30 13 19 Ramnoside 300 28 20 Sodium-o-aminobenzoate-ND-30 12 14 mannoside 300 24 22 Methyl-o-aminobenzoate-ND- 30 18 14 mannoside 300 26 21 k Control - -2 2 Note: Blood pressure increased by 2 mm Hg.
”E” 448 602 17 (3) Tumörhämmande effekt Sarkom 180 transplanterades subkutant i högra axillen på ICR- JCL-möss i en mängd av 1x 106 celler/mus, och från och med 24 timmar efter transplantationen administrerades oralt varje dag en vattenlösning av den aktiva föreningen i steriliserad fysio- logisk saltlösning i en dos av 500 mg/kg, sammanlagt 10 gånger, På den 25:te dagen efter transplantationen avlägsnades den knut- fonmga tumören (tumörerna) och vägdes.(E) 448 602 17 (3) Tumor inhibitory effect Sarcoma 180 was transplanted subcutaneously into the right axilla of ICR-JCL mice in an amount of 1x10 6 cells / mouse, and from 24 hours after the transplant, an aqueous solution of the active compound in sterilized saline at a dose of 500 mg / kg, a total of 10 times. On the 25th day after transplantation, the nodular tumor (s) were removed and weighed.
Inhiberingseffekten (I.R.%) av den aktiva föreningen beräknades med hjälp av följande formel: (l - T/C) x 100 = I.R. (%) vari T = medelvikt för tumören (tumörerna) hos den behandlade gruppen av möss O II medelvikt för tumören (tumörerna) hos kontrollgruppen av möss I Anm: Transplanterade men ej administrerade möss Resultaten från försöket visas i tabell 7. Som framgår av tabell 7 hade alla testade aktiva föreningar en tumörhämmande effekt. 448 602 18 Tabell 7 Tumörhämmande effekt mot Sarkom 180 Förening k Inhiberingsförmåga I.R.% Natriumro-aminobensoat-N-L-arabinosid 44.4 Natrium-o-aminobensoat-N-D-xylosid 18.9 Natrium-o-aminobensoat-N-D-glukosid 22.4 Natrium-o-aminobensoat~N-D-galaktosid 21.6 _ Natrium-o-aminobensoat-N-L-ramnosid 57.4 Natrium-o-aminobensoat-N-D-mannosid 32.0 Metyl-o-aminobensoat-N-D-mannosid 59.0 Anm: Den administrerade mängden var 10 x 500 mg/kg, oralt (4) Analqetisk effekt Bestämninq medelst mekanisk retningsmetod (Genom att anbrinaa tryckh Honmöss av ICRrtyp med ett tröskelvärde för smärta av 50-80 mm Hg när basdelen på svansen utsattes för tryck med hjälp av en tryckalstrande apparat (tillverkad av Natsume Works, Japan), en- ligt Takagi och Kameyama valdes som försöksdjur, varvid varje grupp bestod av 10 djur.The inhibitory effect (I.R.%) of the active compound was calculated using the following formula: (1 - T / C) x 100 = I.R. (%) where T = mean weight of the tumor (s) in the treated group of mice O II mean weight of the tumor (s) in the control group of mice I Note: Transplanted but not administered mice The results of the experiment are shown in Table 7. As shown in Table 7, all active compounds tested had a tumor inhibitory effect. 448 602 18 Table 7 Tumor inhibitory effect against Sarcoma 180 Compound k Inhibitory capacity IR% Sodium ro-aminobenzoate-NL-arabinoside 44.4 Sodium-o-aminobenzoate-ND-xyloside 18.9 Sodium-o-aminobenzoate-ND-glucoside 22.4 Sodium-O-aminobenzoate Galactoside 21.6 Sodium o-aminobenzoate NL ramnoside 57.4 Sodium o-aminobenzoate ND mannoside 32.0 Methyl o-aminobenzoate ND mannoside 59.0 Note: The amount administered was 10 x 500 mg / kg, orally (4 Analgesic effect Determination by mechanical stimulation method (By applying pressure-type ICRs-type female mice with a pain threshold of 50-80 mm Hg when the base of the tail is subjected to pressure by means of a pressure-generating apparatus (manufactured by Natsume Works, Japan). Takagi and Kameyama were selected as experimental animals, each group consisting of 10 animals.
Efter administrering av den aktiva föreningen fortgick försöket oavbrutet, och det anbringade trycket och tidsperioden fram till det att djuren visade en skenbar flyktreaktion registrerades för värdering av den aktiva föreningens analgetiska effekt.After administration of the active compound, the experiment continued uninterrupted, and the pressure applied and the period of time until the animals showed an apparent escape reaction were recorded to evaluate the analgesic effect of the active compound.
Resultaten visas i tabell 8. Som framgår av tabell 8 var trycket som djuren utsattes för när de uppvisade den skenbara flyktreak- tionen högre hos de djur som fått den aktiva föreningen än hos de icke administrerade djuren, och tidsperioden från försökets 448 602 19 början och fram till den punkt då djuren reagerade var längre för djur som fått den aktiva föreningen än för icke administrerade djur. Den aktiva föreningens analgetiska effekt bekräftades så- lunda.The results are shown in Table 8. As shown in Table 8, the pressure to which the animals were subjected when they exhibited the apparent escape reaction was higher in the animals given the active compound than in the non-administered animals, and the time period from the start of the experiment was 448 602. up to the point when the animals reacted was longer for animals that received the active compound than for non-administered animals. The analgesic effect of the active compound was thus confirmed.
Tabell 8 Analgetisk effekt vid den mekaniska retnings- metoden Förening Skenbar flyktreaktion uppträdde vid ett efter en tryck av -tid av mmHg sek Natrium-o-aminobensoat-N-L-arabinosid 82 38 Natrium-o-aminobensoat-N-D-xylosid 88 37 Natrium-o-aminobensoat-N-D-glukosid 88 36 Natrium~o-aminobensoat-N-D-galaktosid 80 36 Natrium-o-aminobensoat-N-L-ramnosid 79 40 Natrium-o-aminobensoat-N-D-mannosid 92 41 Mety1-0-aminobensoat-N-D-mannosid 75 35 Kontroll _ 70 33 Anm: Administrerad mängd 1000 mg/kg, oralt Bestämning medelst kemisk retninqsmetod Den aktiva föreningen administrerades oralt till en grupp (10 djur) honråttor av ICR-typ, 5-6 veckor gamla, och 30 minuter ef- ter administreringen injicerades mössen intreaperitonealt med en 0,6 %-ig vattenlösning av ättiksyra i en dos av 0,1 ml/10 g kropps- vikt. Antalet smärtrörelser hos en mus, 10 minuter efter den intra- peritoneala administrerinqen och under l0 minuter, noterades. Den analgetiska effekten bedömdes med utgång från den smärtlindrande grad som erhölls med användning av följande formel: (l - T/C) x 100 = smärtlindrande grad (%) 448 602 20 vari T = medelantal smärtrörelser hos den administrerade grup- pen C = medelantal smärtrörelser hos kontrollgruppen Resultaten visas i tabell 9. Som framgår av tabell 9 hade var och en av de aktiva föreningarna i medicinen enligt föreliggande uppfinning analgetisk effekt. Vid ovannämnda förfarande följdes metoden enligt Kostet et al. (1959).Table 8 Analgesic effect of the mechanical irritation method Compound Apparent escape reaction occurred at a after a pressure of -mHg sec Sodium o-aminobenzoate-NL-arabinoside 82 38 Sodium-o-aminobenzoate-ND-xyloside 88 37 Sodium-o -aminobenzoate-ND-glucoside 88 36 Sodium-o-aminobenzoate-ND-galactoside 80 36 Sodium-o-aminobenzoate-NL-ramnoside 79 40 Sodium-o-aminobenzoate-ND-mannoside 92 41 Methyl-1-aminobenzoate-ND-mannoside 75 35 Control _ 70 33 Note: Amount administered 1000 mg / kg, orally Determination by chemical retrieval method The active compound was administered orally to a group (10 animals) of female ICR-type rats, 5-6 weeks old, and 30 minutes after At the time of administration, the mice were injected intraperitoneally with a 0.6% aqueous solution of acetic acid at a dose of 0.1 ml / 10 g body weight. The number of pain movements in a mouse, 10 minutes after the intraperitoneal administration and for 10 minutes, was noted. The analgesic effect was assessed on the basis of the degree of pain relief obtained using the following formula: (1 - T / C) x 100 = degree of pain relief (%) 448 602 20 wherein T = mean number of pain movements of the administered group C = mean number pain movements of the control group The results are shown in Table 9. As shown in Table 9, each of the active compounds in the medicine of the present invention had analgesic effect. In the above procedure, the method of Kostet et al. (1959).
Tabell 9 Analgetisk effekt vid den kemiska retningsmetoden Förening I.R. % Natrium-o-aminobensoat-N-L-arabinosid 43.1 Natrium-o-aminobensoat-N-D-xylosid 27.9 Natrium-o-aminobensoat-N-D-glukosid 24.5 Natrium-o-aminobensoat-N-D-galaktosid 19.8 Natrium-o-aminobensoat-N-L-ramnosid 52.1 Natrium-o-aminobensoat-N-D-mannosid 43.4 Metyl-o-aminobensoat-N-D-mannosid 40.5 Anm: Administrerad mängd var 1000 mg/kg, oralt (5) Antipyretisk effekt Metoden enligt winter et al. (1961) följdes varvid en 20%-ig suspension av öljäst subkutant injicerades i en grupp (bestå- ende av 6 djur) râttor, och efter 10 timmars fasta administre- rades den aktiva föreningen oralt till råttorna och deras rektal- temperatur noterades.Table 9 Analgesic effect of the chemical irritant method Compound I.R. % Sodium o-aminobenzoate-NL arabinoside 43.1 Sodium o-aminobenzoate-ND-xyloside 27.9 Sodium-o-aminobenzoate-ND-glucoside 24.5 Sodium-o-aminobenzoate-ND-galactoside 19.8 Sodium-o-aminobenzoate-NL-ramnoside 52.1 Sodium o-aminobenzoate-ND-mannoside 43.4 Methyl-o-aminobenzoate-ND-mannoside 40.5 Note: The amount administered was 1000 mg / kg, orally (5) Antipyretic effect The method according to winter et al. (1961) was followed by injecting a 20% suspension of brewer's yeast subcutaneously into a group (consisting of 6 animals) of rats, and after 10 hours of fasting, the active compound was orally administered to the rats and their rectal temperature was noted.
Den antipyretiska effekten angavs som graden av hämning av pyrexi orsakad av öljäst (I.R.%) vid den tidpunkt då den aktiva före- ningens antipyretiska effekt var maximal, och den beräknades med hjälp av följande formel: agg: 21 T Antipyretisk effekt = I.R. (%) = --:-- x 100 1 vari T = rektal medeltemperatur hos råttor till vilka den ak- tiva föreningen administrerats Cl = rektal medeltemperatur hos råttor injicerade med öl- jäst, utan den aktiva föreningen C = rektal medeltemperatur hos obehandlade råttor (kontroll) _ - -- Resultaten visas i tabell 0. Som framgår av tabell 10 hade alla de aktiva föreningarna en avsevärd antipyretisk effekt.The antipyretic effect was stated as the degree of inhibition of pyrexia caused by brewer's yeast (I.R.%) at the time when the antipyretic effect of the active compound was maximum, and it was calculated using the following formula: agg: 21 T Antipyretic effect = I.R. (%) = -: - x 100 1 where T = rectal mean temperature in rats to which the active compound was administered Cl = rectal mean temperature in rats injected with brewer's yeast, without the active compound C = rectal mean temperature in untreated rats (control) _ - - The results are shown in Table 0. As shown in Table 10, all the active compounds had a significant antipyretic effect.
Tabell 10 Antipyretisk effekt Förening Antipyretisk effekt (febersänkande) I.R.% Natrium-o-aminobensoat-N-L-arabinosid I 35.7 Natrium-o-aminobensoat-N-D-xylosid 29.8 Natrium-o-aminobensoat-N~D-glukosid 15.6 Natrium-o-aminobensoat-N-D-galaktosid 40.6 Natrium-o-aminobensoat-N-L-ramnosid 66.6 Natrium-o-aminobensoat-N-D-mannosid 19.8 Metyl-o-aminobensoat-N-D-mannosid 25.0 (6) Antiinflammatorisk effekt (a) Hämmande effekt på carrageenin-ödem Man följde metoden enfigt Van Arman et al. (1963) och administ- rerade den aktiva föreningen oralt genom tvângsmatning till varje råtta i en grupp bestående av 10 djur i en dos av 1000 mg/kg, och l timme efter administreringen injicerades 0,l ml av en 1%-ig suspension av carrageenin i fysiologisk saltlös- ning i den högra trampdynan. Trampdynans volym mättes fortlö- pande och den antiinflammatoriska effekten angavs som den ak- 448 602 tiva föreningens hämmande effekt på uppsvällningen av tramp- dynan orsakad av carrageenin, varvid den fastställda tiden var 1-4 timar efter injektionen, och beräkningen skedde med hjälp av följande formel: (l - T/C) x 100 = I.R. (%) = antiinflammatorisk effekt vari T C medelvolym för planta hos administrerade djur medelvolym för trampdynor hos kontrolldjuren ll (ej adminístrerade men injicerade djur) Resultaten visas i tabell ll. Som framgår av tabell ll hade alla testade föreningar en hämmande effekt på ödem orsakat av carrageenin. (b) Granulomhämmande effekt Man följde metoden enlrnzwinter et al. (1963) och implante~- rade 2 bomullskulor i nackskinnet på varje råtta i en grupp be- stående av 6 djur på symmetriska ställen med medianlinjen som symmetriaxel, varvid varje kula hade en vikt av 30: l mg. Oralt administrerades 1000 mg/kg/dag av den aktiva föreningen under de följande 7 dagarna. På den 8:e dagen avlägsnades det i råt- torna bildade granulomet och vägdes efter torkning. Den granul- omhämmande effekten angavs som hämning av tillväxten av granu- lom (I.R.%) och beräknades på samma sätt som i (6a). Resultaten visas i tabell ll. Som framgår av tabell ll hade alla aktiva föreningar hämmande effekt på granulomtillväxten. (c) Utsöndringshämmande effekt Man följde metoden enligt Baris et al. (1965) och injicerade luft subkutant i ryggen på varje råtta i en grupp bestående av 6 djur så att en luftficka bildades, varefter 0,5 ml av en 1%- ig lösning av krotonolja i sesamolja injicerades i fickan. Oral administrering av l000 mg/kg/dag av den aktiva föreningen påbör- jades därefter och fick fortgå under 5 dagar. På den 6:e dagen bestämdes mängden i fickan utsöndrad vätska och den utsöndrings- hämmande effekten, angiven som grad av utsöndringshämmande ef- fekt, beräknades på samma sätt som i (6a). Resultaten visas i 448 602 23 tabell ll. Som framgår av tabell ll hade alla testade aktiva föreningar utsöndringshämmande effekt. (d) Artrithämmande effekt Man följde metoden enligt Fujiware et al. (1971) ooh injicerade subkutant Mycobacterium tuberculosis suspenderat i flytande pa- raffin i högra trampdynan på varje råtta i en grupp bestående av 6 djur. 14 dagar efter injektionen utvaldes råttor med samma vo- lym på trampdynorna för att bilda grupper (10 djur/grupp), och var och en av de aktiva föreningarna administrerades oralt dag- ligen från den l5:e dagen och under efterföljande 7 dagarí Vo- lymen på râttornas trampdynor mättes och den artrithämmande ef- fekten av varje aktiv förening beräknades som hämningsgrad för uppsvällningen av trampdynan med hjälp av den i (Sa) angivna formeln. Resultaten visas i tabell ll. Som framgår av tabell ll hade alla testade aktiva föreningar artrithämmande effekt. 448 602 24 Tabell 11 Antiinflammatorisk effekt ' å; fr 4 Förening Ödem Granulom Utsöndring Artrit Natrium-o-aminobensoat- 8 26.0 6.3 10.5 22-7 N-L-arabinosid Natrium-o-aminobensoat- 4.6 10.1 18.0 19.0 N-L-ramnosid Natrium-o-aminobensoat- 6.9 4.7 12.9 - 16.1 N-D-galaktosid '.' Natrium-o-aminobensoat- 20.1 12.6 17.8 28.6 N-n~xy1osid Natrium-o-aminobensoat- 4.0 7.9 9.1 12.1 N-D-glukosid Natrium-o-aminobensoat- 4.8 11.8 7.1 17.8 N-D-mannosid Mety1-o-aminobensoat- 21.5 10.7 15.4 11.5 N-D-mannosid if Anm: Mängden administrerad aktiv förening var 1000 mg/kg (7) Blodfettsänkande effekt Japanska vita han-kaniner utfodrades under ca 3 månader med fast föda (CR-1) innehållande 1% kolesterol, och de djur hos vilka en ökad lipidhalt i blodserum konstaterades användes som typdjur behäftade med experimentell arterioskleros.Table 10 Antipyretic effect Compound Antipyretic effect (antipyretic) IR% Sodium o-aminobenzoate-NL arabinoside I 35.7 Sodium o-aminobenzoate-ND-xyloside 29.8 Sodium o-aminobenzoate-N-D-glucoside 15.6 Sodium o-aminobenzoate -ND-galactoside 40.6 Sodium o-aminobenzoate-NL-ramnoside 66.6 Sodium-o-aminobenzoate-ND-mannoside 19.8 Methyl-o-aminobenzoate-ND-mannoside 25.0 (6) Anti-inflammatory effect (a) Inhibitory effect on carrageenan edema Man followed the method a Van gt Van Arman et al. (1963) and administered the active compound orally by force-feeding to each rat in a group of 10 animals at a dose of 1000 mg / kg, and 1 hour after the administration, 0.1 ml of a 1% suspension of carrageenan in physiological saline in the right pad. The volume of the pad was continuously measured and the anti-inflammatory effect was reported as the inhibitory effect of the active compound on the swelling of the pad caused by carrageenin, the established time being 1-4 hours after the injection, and the calculation was made using the following formula: (1 - T / C) x 100 = IR (%) = anti-inflammatory effect in which T C average plant volume in administered animals average volume of pads in control animals ll (not administered but injected animals) The results are shown in Table ll. As shown in Table II, all tested compounds had an inhibitory effect on edema caused by carrageenin. (b) Granuloma inhibitory effect The method enlrnzwinter et al. (1963) and implanted 2 cotton balls in the neck skin of each rat in a group consisting of 6 animals in symmetrical places with the median line as the axis of symmetry, each ball having a weight of 30: 1 mg. Orally, 1000 mg / kg / day of the active compound was administered for the following 7 days. On the 8th day, the granuloma formed in the rats was removed and weighed after drying. The granule inhibitory effect was reported as inhibition of granuloma growth (I.R.%) and was calculated in the same manner as in (6a). The results are shown in Table ll. As shown in Table II, all active compounds had an inhibitory effect on granuloma growth. (c) Excretory inhibitory effect The method of Baris et al. (1965) and injected air subcutaneously into the back of each rat in a group of 6 animals to form an air pocket, after which 0.5 ml of a 1% solution of croton oil in sesame oil was injected into the pocket. Oral administration of 1000 mg / kg / day of the active compound was then started and allowed to continue for 5 days. On the 6th day, the amount of liquid secreted in the pocket was determined and the secretion-inhibiting effect, expressed as the degree of inhibitory effect, was calculated in the same manner as in (6a). The results are shown in 448 602 23 table ll. As shown in Table II, all active compounds tested had an excretory inhibitory effect. (d) Arthritis inhibitory effect The method of Fujiware et al. (1971) ooh injected subcutaneously Mycobacterium tuberculosis suspended in liquid paraffin into the right pad of each rat in a group of 6 animals. 14 days after the injection, rats with the same volume on the pads were selected to form groups (10 animals / group), and each of the active compounds was administered orally daily from the 15th day and for the subsequent 7 days. the adhesion of the pads of the rats was measured and the arthritis-inhibiting effect of each active compound was calculated as the degree of inhibition of the swelling of the pad by means of the formula given in (Sa). The results are shown in Table ll. As shown in Table II, all active compounds tested had an arthritis inhibiting effect. 448 602 24 Table 11 Anti-inflammatory effect; fr 4 Compound Edema Granuloma Excretion Arthritis Sodium o-aminobenzoate- 8 26.0 6.3 10.5 22-7 NL arabinoside Sodium o-aminobenzoate- 4.6 10.1 18.0 19.0 NL-Ramnoside Sodium o-aminobenzoate- 6.9 4.7 12.9 - 16.1 ND-galactoside '.' Sodium o-aminobenzoate-20.1 12.6 17.8 28.6 Nn-xyloside Sodium-o-aminobenzoate-4.0 7.9 9.1 12.1 ND-glucoside Sodium-o-aminobenzoate-4.8 11.8 7.1 17.8 ND-mannoside Methyl-o-aminobenzoate- 21.5 10.7 15.4 11.5 ND -mannoside if Note: The amount of active compound administered was 1000 mg / kg (7) Lipid-lowering effect Japanese white male rabbits were fed for about 3 months solid food (CR-1) containing 1% cholesterol, and those animals in which an increased lipid content in blood serum was found used as type animals afflicted with experimental arteriosclerosis.
En vattenlösning av den aktiva föreninqen i destillerat vatten administrerades oralt till varje djur i doser av 30 respektive 300 mg/kg, och efter administreringen togs fortlöpande blodpro- ver från öronvenen, och förändxïingen av total kolesterolhalt 448 602 25 (bestämd enligt enzymmetoden), fosfolipidhalt (bestämd enligt enzymmetoden) och beta-lipoprotein ( bestämd genom grumlings- mätning) i blodserum noterades.An aqueous solution of the active compound in distilled water was administered orally to each animal at doses of 30 and 300 mg / kg, respectively, and after the administration, continuous blood samples were taken from the ear vein, and the change in total cholesterol 448 602 (determined by the enzyme method), phospholipid content (determined by the enzyme method) and beta-lipoprotein (determined by turbidity measurement) in blood serum were noted.
Resultaten visas i tabell 12. I tabell 12 har värdena för se- rumkolesterol (medelvärde 550 mg/dl), fosfolipid (medelvärde 320 mg/dl) och beta-lipoprotein (medelvärde 2500 mg/kg) före administrering subtraherats från de respektive värdena 3 och 6 timmar efter administreringen, och endast de respektive skill- naderna anges. Sålunda anger minusvärdena minskningen och plus- värdena ökningen av de respektive värdena på grund av administ- reringen. Som framgår tydligt av tabell 12 hade de aktiva före- ningarna förmåga att nedbringa lipidkomponenterna vid jämförelse med kontrolldjuren. 26 448 602 « : w + m + 0 mä: o = Hfioupcom mfim: omm: mmfl: HON: mm: ßm: Qom ®flm0CnmE:Q|z mwfl: Hwfl: ßwfl: vvfl: Nm: vw: om :pmowcmnocflem:o:H>@mz mmfl: oofi: cwm: www: vw: mw: Qom wflwoH>x:@:z ow: om: Hwfi: mßfi: ßw: mfi: om :vwom:wno=flem:o:søfluumz mßfi: ewa: www: QNN: OH: mw: Qom wflmocëmu mfifiu www: ßmflx æwfi: mm: mwx om |A:z:umomcwnonHEm:o:EøHHumz ofim: m: Now: com: ßæ: vß: cam ÜHMOCHQMHM LHIZ oofi: m+ mßa: MHN: Hm: ww: om :umom:mnocfl&w:o:esflu#mz mß: oH+ wmfi: omm: om: 0 Qom mflwouwHmm:q:z mw: m+ MHH: Nmfl: ßw: HH+ om :umowcwno:fiEm:o:Esfl-mz med: Nß: MON: com: mv: mm: Qom wflmo¥sHm:n:z ßß: wa: mmfl: Nwfl: o<: ßw: om :pmom:mnø:flæw:o:E:Huumz mmfla Oman æmfix wßfll mm: mv: com U .wmOGGmE :Q IZ wß: mm: mßfi: Nmfl: oq: av: om :»wom:wnocflEm:o:Esflupmz eflu w aflu m EH» w eflß m EH» w efip m Hw\me Hw\ma Hw\me mx\ms Houwflmwflow cflmvoumomflfinmumn wflmfifiouwom mom mcflcmuwm »xmmww wøcmxzwmuvwwwoflm NH Hflwnma 448 602 27 Inblandningen av de aktiva föreningarna för framställning av medicinen enligt föreliggande uppfinning beskrives nedan.The results are shown in Table 12. In Table 12, the values for serum cholesterol (mean 550 mg / dl), phospholipid (mean 320 mg / dl) and beta-lipoprotein (mean 2500 mg / kg) have been subtracted from the respective values 3 before administration. and 6 hours after administration, and only the respective differences are indicated. Thus, the minus values indicate the decrease and the plus values the increase of the respective values due to the administration. As is clear from Table 12, the active compounds were able to reduce the lipid components when compared to the control animals. 26 448 602 «: w + m + 0 mä: o = H fi oupcom m fi m: omm: mm fl: HON: mm: ßm: Qom ®fl m0CnmE: Q | z mw fl: Hw fl: ßw fl: vv fl: Nm: vw: om: pmowcmnoc fl em: o: H> @mz mm fl: oo fi: cwm: www: vw: mw: Qom w fl woH> x: @: z ow: om: Hw fi: mß fi: ßw: m fi: om: vwom: wno = fl em: o: sø fl uumz mß fi : ewa: www: QNN: OH: mw: Qom w fl mocëmu m fifi u www: ßm fl x æw fi: mm: mwx om | A: z: umomcwnonHEm: o: EøHHumz o fi m: m: Now: com: ßæ: vß: cam ÜHMOCHZMH: m + mßa: MHN: Hm: ww: om: umom: mnoc fl & w: o: es fl u # mz mß: oH + wm fi: omm: om: 0 Qom m fl wouwHmm: q: z mw: m + MHH: Nm fl: ßw: HH + om: umowcwno: fi Em: o: Es fl- mz med: Nß: MON: com: mv: mm: Qom w fl mo ¥ sHm: n: z ßß: wa: mm fl: Nw fl: o <: ßw: om: pmom: mnø: fl æw: o: E: Huumz mm fl a Oman æm fi x wß fl l mm: mv: com U .wmOGGmE: Q IZ wß: mm: mß fi: Nm fl: oq: av: om: »wom: wnoc fl Em: o: Es fl upmz e fl u w a fl u m EH» w e fl »W e fi p m Hw \ me Hw \ ma Hw \ me mx \ ms Houw fl mw fl ow c fl mvoumom flfi nmumn w fl m fifi ouwom mom mc fl cmuwm» xmmww wøcmxzwmuvwwwo fl m NH H fl wnma 448 602 27 The admixtures of the present invention an.
När medicinen skall användas som ett antiinflammatoriskt medel är det möjligt att insätta den i en form som är lämplig för att få den effekt som svarar mot sjukdomens art och symptom, och dessutom kan den aktiva föreningen insättas som sådan eller an- vändas i form av en blandning i kombination med något för farma- ceutiskt bruk tillåtet utspädningsmedel eller med andra medici- ner.When the medicine is to be used as an anti-inflammatory agent, it is possible to insert it in a form suitable to have the effect corresponding to the nature and symptoms of the disease, and in addition, the active compound can be inserted as such or used in the form of a mixture in combination with a diluent permitted for pharmaceutical use or with other medicines.
Medicinen enligt föreliggande uppfinning administreras oralt eller parenteralt och kan följaktligen föreligga i varje form som är lämplig för oral eller parenteral administrering.The medicament of the present invention is administered orally or parenterally and may consequently be in any form suitable for oral or parenteral administration.
Medicinen enligt föreliggande uppfinning kan förekomma i form av enhetsdoser för administrering. Medicinen kan ha formen av pulver, granulat, tabletter, sockeröverdragna tabletter, kaps- lar, suppositorier, suspensioner, lösningar, emulgerbara kon- centrat, ampuller, injektioner etc. Som utspädningsmedel kan användas fasta ämnen, vätskor och halvfasta substanser, tex. excipienter, fyllmedel, bindemedel, vätmedel, upplösande me- del, ytaktiva medel, lenande medel, dispergermedel, buffert- medel, parfymer, konserveringsmedel, upplösningshjälpmedel och lösningsmedel. Vidare kan ett eller flera av dessa medel använ- das i kombinationer eller i blandningar.The medicament of the present invention may be in unit dosage form for administration. The medicine can be in the form of powders, granules, tablets, sugar-coated tablets, capsules, suppositories, suspensions, solutions, emulsifiable concentrates, ampoules, injections, etc. As diluents, solids, liquids and semi-solids can be used, e.g. excipients, fillers, binders, wetting agents, solvents, surfactants, emollients, dispersants, buffering agents, perfumes, preservatives, solubilizers and solvents. Furthermore, one or more of these agents can be used in combinations or in mixtures.
Medicinen enligt föreliggande uppfinning kan framställas på vil- ket som helst känt sätt, och mängden aktiv beståndsdel som in- går i kompositionen (preparatet) är generellt från 0,01 till 100 vikt-%.The medicament of the present invention can be prepared in any known manner, and the amount of active ingredient contained in the composition (preparation) is generally from 0.01 to 100% by weight.
Medicinen kan administreras oralt eller parenteralt till männis- kor eller djur, men företrädesvis administreras den oralt. Sub- lingual administrering innefattas i oral administrering. Paren- teral administrering inkluderar subkutan, intramuskulär och intravenös injektion och droppinjektion. 448 602 28 Doseringen av medicinen enligt uppfinningen beror på åldern, individuella särdrag och sjukdomstillståndet samt om det gäl- ler människa eller djur, och följaktligen kan andra mängder än följande doseringar administreras: geerellt är för människa den orala dosen 0,1-1000 mg/kg kroppsvikt/dag, företrädesvis l-500 mg/kg/dag, och den parenterala dosen är 0,01-200 mg/kg/ dag, företrädesvis 0,1-100 mg/kg/dag, uppdelat i 4 delar, varvid l del administreras per gång.The drug can be administered orally or parenterally to humans or animals, but preferably it is administered orally. Sublingual administration is included in oral administration. Parenteral administration includes subcutaneous, intramuscular and intravenous injection and drip injection. The dosage of the medicine according to the invention depends on the age, individual characteristics and the disease state as well as in the case of man or animal, and consequently other amounts than the following dosages can be administered: in general, for humans the oral dose is 0.1-1000 mg / kg body weight / day, preferably 1-500 mg / kg / day, and the parenteral dose is 0.01-200 mg / kg / day, preferably 0.1-100 mg / kg / day, divided into 4 parts, wherein 1 part is administered at a time.
I det följande ges en mer detaljerad beskrivning avseende_sam- mansättningen och framställningen av medicinen enligt uppfin- ningen i form av exempel.In the following, a more detailed description is given regarding the composition and preparation of the medicine according to the invention in the form of examples.
Exemøel 1 Preparat 10 viktdelar av en av de aktiva föreningarna enligt förelig- gande uppfinning (narium-o-aminobensoat-N~L-arabinosid) 15 viktdelar (tung) magnesiumoxid och 75 viktdelar ladps blandades homogent och bereddes till pulver eller granulat.Example 1 Preparation 10 parts by weight of one of the active compounds of the present invention (sodium o-aminobenzoate-N-L-arabinoside) 15 parts by weight of (heavy) magnesium oxide and 75 parts by weight of ladps were mixed homogeneously and prepared into powder or granules.
Pulvret fylldes i kapslar för att ge ett kapselformigt prepa- rat.The powder was filled into capsules to give a capsule-shaped preparation.
Exempel 2 Preparat 45 viktdelar av en av de aktiva föreningarna enligt före- liggande uppfinning (natrium-o-aminobensoat-N-D-xylosid) 15 viktdelar stärkelse 16 viktdelar lakbs 21 viktdelar kristallin cellulosa 3 viktdelar polyvinylalkohol och 30 viktdelar vatten blandades homogent, krossades och utformades, varefter torkades så att ett granulat erhölls.Example 2 Preparation 45 parts by weight of one of the active compounds of the present invention (sodium o-aminobenzoate-ND-xyloside) 15 parts by weight of starch 16 parts by weight of lacquer 21 parts by weight of crystalline cellulose 3 parts by weight of polyvinyl alcohol and 30 parts by weight of water were homogeneously mixed, crushed and formed , after which it was dried to obtain a granulate.
Exempel 3 Preparat Granulat framställdes såsom i exempel 2 med undantag av att natrium-o-aminobensoat-N-D-qlukosid insattes i stället för 448 602 29 natriumfo-aminobensoat-N-D-xylosid, och en blandning av 96 viktdelar av detta granulat och 4 viktdelar kalciumstearat pres- sades till tabletter med en diameter av 10 mm.Example 3 Preparation Granules were prepared as in Example 2 except that sodium o-aminobenzoate-ND-glucoside was substituted for sodium fo-aminobenzoate-ND-xyloside, and a mixture of 96 parts by weight of this granulate and 4 parts by weight of calcium stearate was compressed into tablets with a diameter of 10 mm.
Exemgel 4 Preparat 94 viktdelar av en av de aktiva föreningarna enligt förelig- gande uppfinning (natrium-o-aminobensoat-N-L-ramnosid) 6 viktdelar polyvinylalkohol och 30 viktdelar vatten blandades och blandningen upparbetades till granulat såsom i exempel 2. Till 90 viktdelar av det så framställda granulatet sattes 10 viktdelar kristallin cellulosa och blandningen pres- sades till tabletter med aadiameter av 8 mm. Tabletterna över- drogs med sirap, gelatin och utfällt kalciumkarbonat så att dragêer erhölls.Example Gel 4 Preparation 94 parts by weight of one of the active compounds of the present invention (sodium o-aminobenzoate-NL ramnoside) 6 parts by weight of polyvinyl alcohol and 30 parts by weight of water were mixed and the mixture was worked up into granules as in Example 2. To 90 parts by weight of the The granules thus prepared were added 10 parts by weight of crystalline cellulose and the mixture was compressed into tablets with a diameter of 8 mm. The tablets were coated with syrup, gelatin and precipitated calcium carbonate to give dragees.
Exemgel 5 Preparat 0,6 viktdelar av en av de aktiva föreningarna enligt förelig-' gande uppfinning (natrium-o-aminobensoat-N-D-galaktosid) 2,4 viktdelar av ett icke-joniskt ytaktivt medel och 97 viktdelar fysiologisk saltlösning blandades under värmning, varefter blandningen steriliserades så att en injektionslösning erhölls. Éëemgel 6 Framställning av o-aminobensoesyra-N-L-arabino- sid och natriumsaltet därav.Example 5 Preparation 0.6 parts by weight of one of the active compounds of the present invention (sodium o-aminobenzoate-ND-galactoside) 2.4 parts by weight of a non-ionic surfactant and 97 parts by weight of physiological saline were mixed under heating. after which the mixture was sterilized to obtain an injection solution. Example 6 Preparation of o-aminobenzoic acid N-L-arabinoside and the sodium salt thereof.
En blandning av 2,3 g antranilsyra, 2,5 g L-arabinos och 0,2 g ammoniumklorid värmdes i 30 ml metanol under återflöde. Sedan reaktionen avslutats utfälldes kristaller när reaktionsbland- ningen fick stå vid rumstemperatur. De genom filtrering uppsam- lade kristallerna tvättades med vatten, metanol och därefter med eter. Kristallerna utgjordes av färglösa nålar eller plat- tor. Utbyte 6l,3%.A mixture of 2.3 g of anthranilic acid, 2.5 g of L-arabinose and 0.2 g of ammonium chloride was heated in 30 ml of methanol under reflux. After the reaction was completed, crystals precipitated when the reaction mixture was allowed to stand at room temperature. The crystals collected by filtration were washed with water, methanol and then with ether. The crystals consisted of colorless needles or plates. Yield 6l, 3%.
Sålunda framställd antranilsyra-N-L-arabinosid löstes gradvis i en 1%-ig vattenlösning av natriumhydroxid, innehållande den 448 602 30 totala mängden beräknad natriumhydroxid, och efter filtrering kondenserades lösningen vid reducerat tryck. Kristallerna, som utfälldes genom tillsats av ett stort överskott av aceton till kondensatet dehydratiserades och torkades. Färglösa kristaller av natriumsaltet erhölls i ett utbyte av 100%. Totalt utbyte räknat på antranilsyran var 6l,3%.Anthranilic acid N-L-arabinoside thus prepared was gradually dissolved in a 1% aqueous solution of sodium hydroxide, containing the total amount of calculated sodium hydroxide, and after filtration, the solution was condensed under reduced pressure. The crystals which precipitated by adding a large excess of acetone to the condensate were dehydrated and dried. Colorless crystals of the sodium salt were obtained in a yield of 100%. Total yield calculated on anthranilic acid was 61.3%.
Exemgel 7 Framställning av o-aminobensoesyra-N-D-xylosid och natriumsaltet därav.Example 7 Preparation of o-aminobenzoic acid N-D-xyloside and the sodium salt thereof.
En blandning av 2,3 g antranilsyra, 2,5 g D-xylos och 0,2 g ammoniumklorid värmdes i 35 ml etanol under âterflöde. Sedan reaktionen avslutats koncentrerades reaktionsblandningen vid reducerat tryck till halva volymen, och efter en tid vid rums- temperatur utfälldes kristallina nålar. Efter tvättning med vatten, metanol och därefter med eter omkristalliserades kris- tallerna ur etanol. Färglösa nålar erhölls i ett utbyte av 74,6 %. När ammoniumsulfat användes i stället för ammoniumklorid vid ovanstående försök blev resultatet exakt detsamma.A mixture of 2.3 g of anthranilic acid, 2.5 g of D-xylose and 0.2 g of ammonium chloride was heated in 35 ml of ethanol under reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to half volume, and after a time at room temperature, crystalline needles precipitated. After washing with water, methanol and then with ether, the crystals were recrystallized from ethanol. Colorless needles were obtained in a yield of 74.6%. When ammonium sulfate was used instead of ammonium chloride in the above experiments, the result was exactly the same.
Sålunda framställd antranilsyra-N-D-xylosid löstes gradvis i en 1%-ig vattenlösning av natriumhydroxid innehållande alkali i en beräknad kvantitet. Efter filtrering och kondensering av lösningen sattes ett stort överskott av aceton till kondensatet för att ge våta kristaller. Färglösa kristaller erhölls efter dehydratisering och torkning i ett utbyte av 100%, baserat på antranilsyra-N-D-xylosiden. Totalt utbyte räknat på antranil- syran var 74,6% av det teoretiska.Anthranilic acid N-D-xyloside thus prepared was gradually dissolved in a 1% aqueous solution of sodium hydroxide containing alkali in a calculated quantity. After filtering and condensing the solution, a large excess of acetone was added to the condensate to give wet crystals. Colorless crystals were obtained after dehydration and drying in a yield of 100%, based on the anthranilic acid N-D-xyloside. Total yield calculated on the anthranilic acid was 74.6% of theory.
Exemgel 8 Framställning av o-aminobensoesyra-N-D-glukos och natriumsaltet därav.Example Gel 8 Preparation of o-aminobenzoic acid N-D-glucose and the sodium salt thereof.
En blandning av 4,6 g antranilsyra, 6,0 g D-glukos och 0,5 g ammoniumklorid värmdes i 40 ml 95%-ig etanol under återflöde.A mixture of 4.6 g of anthranilic acid, 6.0 g of D-glucose and 0.5 g of ammonium chloride was heated in 40 ml of 95% ethanol under reflux.
Efter avslutad reaktion koncentrerades reaktionsblandningen till ca en tredjedel i volym och fick stå i kylskåp under nat- ten för att bilda kristaller. Sedan kristallerna uppsamlats ge- nom filtrering av reaktionslösningen, de filtrerade kristaller- na tvättats med vatten, metanol och därefter med eter, och de 448 602 31 tvättade kristallerna vidare omkristalliserats 2 gånger ur metanol, erhölls färglösa kristaller i ett utbyte av 4,6%.After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated to about one third volume and allowed to stand in the refrigerator overnight to form crystals. After the crystals were collected by filtration of the reaction solution, the filtered crystals were washed with water, methanol and then with ether, and the washed crystals were further recrystallized twice from methanol, colorless crystals were obtained in a yield of 4.6% .
Genom att lösa de så erhållna kristallerna i en 1%-ig vatten- lösning av natriumhydroxid i stökiometrisk mängd, filtrera lös- ningen och sedan kondensera filtratet och slutligen tillsätta ett stort överskott av aceton till kondensatet utfälldes kris- taller i den acetonhaltiga lösningen. Efter dehydratisering och torkning erhölls färglösa nålliknande kristaller i ett ut- byte av 100% baserat på antranilsyra-N-D-glukosiden. Totalt ut- byte räknat på antranilsyran var 4,6%.By dissolving the crystals thus obtained in a 1% aqueous solution of sodium hydroxide in stoichiometric amount, filtering the solution and then condensing the filtrate, and finally adding a large excess of acetone to the condensate, crystals precipitated in the acetone-containing solution. After dehydration and drying, colorless needle-like crystals were obtained in a yield of 100% based on the anthranilic acid N-D-glucoside. Total yield based on anthranilic acid was 4.6%.
Exempel 9 Framställning av o-aminobensoesyra-N-D-galaktosid . och natriumsaltet därav.Example 9 Preparation of o-aminobenzoic acid N-D-galactoside. and the sodium salt thereof.
En blandning av 2,4 g antranilsyra, 3,0 g D-galaktos och 0,2 g ammoniumklorid värmdes i 30 ml 95%-ig etanol under återflöde.A mixture of 2.4 g of anthranilic acid, 3.0 g of D-galactose and 0.2 g of ammonium chloride was heated in 30 ml of 95% ethanol under reflux.
Efter avslutad reaktion koncentrerades reaktionsblandningen till halva volymen vid reducerat tryck och fick stå i rumstem- peratur för separation av kristaller. Efter filtrering av reak- g tionslösningen och tvättning av de uppsamlade kristallerna med vatten, metanol och tvättning av de uppsamlade kristallerna med vatten, metanol och sedan med eter och dessutom omkristallisef ring ur 95%-ig etanol, erhölls färglösa nàlliknande kristaller i ett utbyte av 16,4%.After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated to half volume under reduced pressure and allowed to stand at room temperature to separate crystals. After filtration of the reaction solution and washing of the collected crystals with water, methanol and washing of the collected crystals with water, methanol and then with ether and further recrystallization from 95% ethanol, colorless needle-like crystals were obtained in a yield of 16.4%.
De så erhållna kristallerna av antranilsyra-N~D-galaktosid lös- tes i en l%-ig natriumhydroxidlösning i stökiometrisk mängd, och efter filtrering av lösningen och koncentrering av filtra- tet till halva volymen sattes ett stort överskott av aceton till kondensatet. De därvid separerade kristallerna dehydrati- serades och torkades. Färglösa kristaller erhölls i ett utbyte av 100% baserat på antranilsyra-N-D-galaktosiden och i ett to- talt utbyte av l6,4% räknat på antranilsyran.The crystals of anthranilic acid N-D-galactoside thus obtained were dissolved in a 1% sodium hydroxide solution in a stoichiometric amount, and after filtering the solution and concentrating the filtrate to half volume, a large excess of acetone was added to the condensate. The crystals thus separated were dehydrated and dried. Colorless crystals were obtained in a yield of 100% based on the anthranilic acid N-D-galactoside and in a total yield of 16.4% calculated on the anthranilic acid.
Exempel 10 Framställning av o-aminobensoesyra-N-L-ramnosid ochnatriumsaltet därav.Example 10 Preparation of o-aminobenzoic acid N-L-ramnoside and the sodium salt thereof.
En blandning av 2,3 g antranilsyra, 2,8 g L-ramnos och 0,2 g ammoniumklorid värmdes i 25 ml metanol under återflöde. Efter 448 602 32 avslutad reaktion fick reaktionsblandningen stå vid rumstempe- ratur för separation av kristaller. Sedan reaktionsblandningen filtrerats och de uppsamlade kristallerna tvättats med vatten, metanol, och sedan de tvättade kristallerna omkristalliserats ur 50%-ig metanol erhölls färglösa nâlliknande kristaller i ett utbyte av 9.8%.A mixture of 2.3 g of anthranilic acid, 2.8 g of L-rhamnose and 0.2 g of ammonium chloride was heated in 25 ml of methanol under reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to stand at room temperature to separate crystals. After the reaction mixture was filtered and the collected crystals were washed with water, methanol, and after the washed crystals were recrystallized from 50% methanol, colorless needle-like crystals were obtained in a yield of 9.8%.
Sålunda erhållen antranilsyra-N-L-ramnosid löstes långsamt i 1%-ig natriumhydroxidlösning i stökiometrisk mängd. Efter filtrering av lösningen och koncentrering av filtratet till hälften av volymen sattes ett stort överskott av aceton till kondensatet för att få kristaller. vid dehydratisering och torkning av de våta kristallerna erhölls färglösa kristaller i ett utbyte av l00% baserat på antranilsyra-N-L-ramnosiden.The anthranilic acid N-L-ramnoside thus obtained was slowly dissolved in 1% sodium hydroxide solution in stoichiometric amount. After filtering the solution and concentrating the filtrate to half volume, a large excess of acetone was added to the condensate to obtain crystals. upon dehydration and drying of the wet crystals, colorless crystals were obtained in a yield of 100% based on the anthranilic acid N-L-ramnoside.
Totalt utbyte baserat på antranilsyran var 9,8%.Total yield based on anthranilic acid was 9.8%.
Exemgel ll Framställning av metyl-o-aminobensoat-N-D-mannosid En blandning av l g metylantranilat och l g D-mannos värmdes i 10 ml etanol i närvaro av 0,1 g ammoniumklorid under ca l tim- me för att åstadkomma kondensation. Efter avslutad reaktion fick reaktionsblandníngen stå vid rumstemperatur för separa- tion av kristaller. Kristallerna omkristalliserades ur 95%-ig etanol till färglösa kristaller i ett utbyte av 60%. §§emEel 12 Framställning av o-aminobensoesyra-N-D-mannosid och natriumsaltet därav En blandning av 2 g antranilsyra och 3 g D-mannos värmdes i 10 ml etanol i närvaro av 0,2 g ammoniumklorid under återflöde i ett vattenbad vid 95-96°C. Efter en tid separerade tjocka kristaller ut. Efter uppsamling av kristallerna genom filtrering och noggrann tvättning av kristallerna med vatten och metanol omkristalliserades kristallerna ur metanol till färglösa nålar.Example II Preparation of methyl o-aminobenzoate N-D-mannoside A mixture of 1 g of methyl anthranilate and 1 g of D-mannose was heated in 10 ml of ethanol in the presence of 0.1 g of ammonium chloride for about 1 hour to effect condensation. After completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to stand at room temperature to separate crystals. The crystals were recrystallized from 95% ethanol to colorless crystals in a yield of 60%. Preparation of o-aminobenzoic acid ND mannoside and the sodium salt thereof A mixture of 2 g of anthranilic acid and 3 g of D-mannose was heated in 10 ml of ethanol in the presence of 0.2 g of ammonium chloride under reflux in a water bath at 95-96. ° C. After a while, thick crystals separated out. After collecting the crystals by filtration and thoroughly washing the crystals with water and methanol, the crystals were recrystallized from methanol to colorless needles.
Utbytet var 53,0 % baserat pâ antranilsyran.The yield was 53.0% based on the anthranilic acid.
Sålunda erhâllen antranilsyra-N-D-mannosid löstes långsamt i 1%-ig natriumhydroxidlösning i stökometrisk mängd. Olösligt 448 602 l 33 material, om något, avlägsnades genom filtrering, och lösning- en (eller filtratet) kondenserades vid reducerat tryck, var- efter ett stort överskott av etanol sattes till kondensatet. separerade kristaller uppsamlades genom filtrering och dehydra- tiserades och torkades för att ge färglösa kristaller i ett ut- byte av 100% baserat på antranilsyra-N-D-mannosiden. Det to- . tala utbytet var 53,02: räknat på antranilsyran.The anthranilic acid N-D-mannoside thus obtained was slowly dissolved in 1% sodium hydroxide solution in a stoichiometric amount. Insoluble matter, if any, was removed by filtration, and the solution (or filtrate) was condensed under reduced pressure, after which a large excess of ethanol was added to the condensate. Separated crystals were collected by filtration and dehydrated and dried to give colorless crystals in a yield of 100% based on the anthranilic acid N-D mannoside. The two-. talk yield was 53.02: calculated on anthranilic acid.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4059478A JPS54132239A (en) | 1978-04-06 | 1978-04-06 | Anti-tumor agent |
| JP4201578A JPS54135232A (en) | 1978-04-10 | 1978-04-10 | Blood sugar depressing agent |
| JP4201478A JPS54135231A (en) | 1978-04-10 | 1978-04-10 | Cardio-vasocular medicine |
| JP4257678A JPS54135738A (en) | 1978-04-11 | 1978-04-11 | Novel aminobenzoic acid-n-d-mannoside and drugs comprising it |
| JP6314678A JPS54154729A (en) | 1978-05-26 | 1978-05-26 | Aminobenzoic acid derivative and drug preparation containing the same |
| JP16138578A JPS5924966B2 (en) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | Anti-inflammatory agent containing an aminobenzoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient |
| JP53161386A JPS5924965B2 (en) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | Antipyretic analgesic containing an aminobenzoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7902854L SE7902854L (en) | 1979-10-07 |
| SE446429B SE446429B (en) | 1986-09-15 |
| SE448602B true SE448602B (en) | 1987-03-09 |
Family
ID=27564518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7902854A SE448602B (en) | 1978-04-06 | 1979-03-30 | Compsn. contg. para-amino-benzoic acid glycoside |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU525638B2 (en) |
| CH (1) | CH638977A5 (en) |
| DE (1) | DE2914005C2 (en) |
| FR (1) | FR2421616A1 (en) |
| GB (1) | GB2018135B (en) |
| IT (1) | IT1115155B (en) |
| PH (7) | PH15664A (en) |
| SE (1) | SE448602B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5716898A (en) * | 1980-07-03 | 1982-01-28 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Prostaglandin controller containing aminobenzoic derivative |
| JPS6041079B2 (en) * | 1979-12-14 | 1985-09-13 | 呉羽化学工業株式会社 | Ortho- or meta-aminobenzoic acid derivatives |
| JPS608000B2 (en) | 1980-04-11 | 1985-02-28 | 呉羽化学工業株式会社 | Aminophenyl derivatives and bioactive agents containing the derivatives |
| AU554396B2 (en) * | 1982-12-03 | 1986-08-21 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Pharmaceutical compositions of amino benzoic acid derivatives |
| JPS62289594A (en) * | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Sorbitol accumulation inhibitor composed of aminobenzoic acid derivative |
| JPH0627071B2 (en) * | 1988-08-05 | 1994-04-13 | 呉羽化学工業株式会社 | An immunosuppressant side effect reducing agent containing an aminobenzoic acid derivative as an active ingredient |
| AU674330B2 (en) * | 1992-06-30 | 1996-12-19 | Howard K. Shapiro | Composition containing amine and amine-related derivatives of benzoic acid and uses therefor including treating inflammatory diseases |
| DE4436127A1 (en) * | 1994-09-27 | 1996-03-28 | Deutsches Rheumaforschungszent | Use of benzoic or pyridine:carboxylic acid or amide cpds. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL62054C (en) * | 1943-09-30 | |||
| DE2627076A1 (en) * | 1976-06-16 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | MEANS OF INHIBITING CELL GROWTH |
-
1979
- 1979-03-30 SE SE7902854A patent/SE448602B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 AU AU45719/79A patent/AU525638B2/en not_active Ceased
- 1979-04-05 CH CH318179A patent/CH638977A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-05 GB GB7912020A patent/GB2018135B/en not_active Expired
- 1979-04-06 DE DE2914005A patent/DE2914005C2/en not_active Expired
- 1979-04-06 FR FR7908739A patent/FR2421616A1/en active Granted
- 1979-04-06 IT IT21652/79A patent/IT1115155B/en active
- 1979-04-06 PH PH22378A patent/PH15664A/en unknown
-
1980
- 1980-08-04 PH PH24394A patent/PH15640A/en unknown
- 1980-08-04 PH PH24389A patent/PH15174A/en unknown
- 1980-08-04 PH PH24390A patent/PH15636A/en unknown
- 1980-08-04 PH PH24391A patent/PH15190A/en unknown
- 1980-08-04 PH PH24392A patent/PH15576A/en unknown
- 1980-08-04 PH PH24393A patent/PH15606A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1115155B (en) | 1986-02-03 |
| GB2018135B (en) | 1982-06-16 |
| AU4571979A (en) | 1979-10-11 |
| IT7921652A0 (en) | 1979-04-06 |
| PH15190A (en) | 1982-09-10 |
| AU525638B2 (en) | 1982-11-18 |
| FR2421616A1 (en) | 1979-11-02 |
| FR2421616B1 (en) | 1981-02-13 |
| PH15606A (en) | 1983-02-28 |
| PH15640A (en) | 1983-03-11 |
| CH638977A5 (en) | 1983-10-31 |
| PH15664A (en) | 1983-03-11 |
| DE2914005C2 (en) | 1985-03-21 |
| PH15636A (en) | 1983-03-11 |
| SE446429B (en) | 1986-09-15 |
| PH15576A (en) | 1983-02-17 |
| GB2018135A (en) | 1979-10-17 |
| SE7902854L (en) | 1979-10-07 |
| PH15174A (en) | 1982-08-31 |
| DE2914005A1 (en) | 1979-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0001981B1 (en) | 9-(omega-heteroarylamino-alkylamino)-erythromycins, their salts, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| DE60115623T2 (en) | GLUCOPYRANOSYLOXY-BENZYL BENZEN DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITION AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION OF THE DERIVATIVES | |
| SE446299B (en) | MEDICAL COMPOSITION CONTAINING A DERIVATIVE OF PARA-AMINOBENOIC ACID AS ACTIVE INGREDIENT | |
| SE448602B (en) | Compsn. contg. para-amino-benzoic acid glycoside | |
| JPS6052157B2 (en) | Spiro-polycyclic imidazolidinedione derivatives | |
| SE446301B (en) | MEDICINE CONTAINING PARA-AMINOBENOIC ACID-N-D-XYLOSIDE AS ACTIVE INGREDIENT | |
| DE2422254A1 (en) | AMINOGLYCOSIDE DERIVATIVES AND THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
| US4322409A (en) | Pharmaceutical composition containing a derivative of orthoaminobenzoic acid as an active ingredient | |
| US4380536A (en) | Pharmaceutical composition containing para-amino-benzoic acid-N-D-mannoside as an active ingredient | |
| US4450156A (en) | Pharmaceutical composition containing a derivative of ortho-aminobenzoic acid as an active ingredient | |
| US4313939A (en) | Pharmaceutical composition containing para-aminobenzoic acid-N-L-rhamnoside as an active ingredient | |
| US4637998A (en) | Pharmaceutical composition containing a derivative of para-aminobenzoic acid as an active ingredient | |
| US4569842A (en) | Pharmaceutical composition containing a derivative of para-aminobenzoic acid as an active ingredient | |
| SE446300B (en) | Medical composition containing para-aminobenzoic acid-N-L-rhamnoside | |
| US4657895A (en) | Pharmaceutical composition containing para-aminobenzoic acid-N-L-rhamnoside as an active ingredient | |
| CA1158164A (en) | Pharmaceutical composition containing para- aminobenzoic acid-n-d-mannoside as an active ingredient | |
| EP0257418B1 (en) | Oxirane-pseudo-oligosaccharides, process for their synthesis, their use and pharmaceutical preparations | |
| CA1158165A (en) | Pharmaceutical composition containing para- aminobenzoic acid-n-d-xyloside as an active ingredient | |
| GB2060636A (en) | Esters of aminobenzoic acid, their preparation and compositions containing them | |
| CA1161363A (en) | Pharmaceutical composition containing a derivative of ortho-aminobenzoic acid as an active ingredient | |
| CA1158166A (en) | Pharmaceutical composition containing a derivative of para-aminobenzoic acid as an active ingredient | |
| DE3048279A1 (en) | AMINOBENZOESAE DERIVATIVES AND THEIR USE | |
| JPH0142926B2 (en) | ||
| DK152123B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 3,4,5-TRIHYDROXYPIPERIDE INGREDIENTS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS OR STEREOISOMERS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7902854-4 Effective date: 19921005 Format of ref document f/p: F |