SE442919B

SE442919B - APPLICATION OF A POLARIMETRIC PROCEDURE FOR QUANTITATIVE DETERMINATION OF BLOOD GLYCOSE

Info

Publication number: SE442919B
Application number: SE7806232A
Authority: SE
Inventors: Arno Muller
Original assignee: Mueller Arno
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-30
Publication date: 1986-02-03
Also published as: SE7806232L; DE2724543C2; CH640350A5; DK153657B; DK230678A; FR2393296B1; ATA388578A; FR2393296A1; DK153657C; AT387858B; DE2724543A1

Description

7896232-0 blodsockerhalten. Även inom farmakologi, biokemi och allmän kemisk analytik föreligger liknande behov. 7896232-0 blood sugar levels. Similar needs exist in pharmacology, biochemistry and general chemical analytics.

Uppfinningen enligt huvudkravet gör det möjligt att med hög käns- lighet kvantitativt bestämma blodsocker icke-incisivt in vivo el- ler oberoende härav in vitro. De kända metodernas nackdelar undvi- kes och blodsockernivån kan även ske genom direkt transkutan mätning.The invention according to the main claim makes it possible to quantitatively determine blood sugar non-incisively in vivo or independently thereof in vitro with high sensitivity. The disadvantages of the known methods are avoided and the blood sugar level can also take place by direct transcutaneous measurement.

Uppfinningen bygger på polarimetrins principer. Förutom analys in vitro är det exempelvis möjligt att bestämma blodsockerhalten i en människas eller ett djurs organism på ett strâlningsgenomsläpp- ligt ställe, exempelvis vid örsnibben eller ett hudveck, och man får pålitliga mätvärden även vid mycket ringa analysvolym. En an- ordning enligt uppfinningen kan alternativt vara utförd för mätning in vitro med ringa krav på volym (dimensioner), varvid ändå kvan- titativ analys av ett optiskt verksamt ämne i ett oberoende prov blir möjlig med hög mätnoggrannhet.The invention is based on the principles of polarimetry. In addition to in vitro analysis, for example, it is possible to determine the blood sugar content of a human or animal organism in a radiation-permeable place, for example at the earlobe or a skin fold, and reliable measurement values are obtained even at very small analysis volumes. A device according to the invention can alternatively be designed for in vitro measurement with low requirements for volume (dimensions), whereby nevertheless quantitative analysis of an optically active substance in an independent sample becomes possible with high measurement accuracy.

Uppfinningen går ut på att mäta vridningen av en linjärt polarise- rad strålning vid dess passage genom ett optiskt aktivt ämne. Vrid- vinkelmätningen måste ske med hög noggrannhet på 10-4 till 10-6 gra- der. Om analysområdet inbegriper genomstrålad hud och nära mätstäl- let belägna vävnadspartier, så verkar dessa depolariserande, men denna effekt kan i hög grad korrigeras (kompenseras) medelst optis- ka åtgärder såsom användning av transparent skikt verkande som en f/4-platta.The invention relates to measuring the rotation of a linearly polarized radiation during its passage through an optically active substance. The angle of rotation must be measured with a high accuracy of 10-4 to 10-6 degrees. If the area of analysis includes irradiated skin and tissue sections close to the measurement site, these have a depolarizing effect, but this effect can be largely corrected (compensated) by optical measures such as the use of a transparent layer acting as an f / 4 plate.

Vid blodsockerhaltsbestämning åstadkommer dock andra optiskt akti- va ämnen i blodet likaledes en vridning av polarisationsplanet, varför polarisationsbestämning i det enklaste fallet endast ger re- lativa mätvärden. Detta kan dock enligt uppfinningen undvikas ge- nom att skilja den av glukosen förorsakade vridningen från den av andra ämnen förorsakade, vilket_är möjligt, eftersom de båda ämnes- .gruppernas verkningar har helt olika förlopp i tiden. En ändring av blodsockerhalten sker med en högsta frekvens av ungefär 8 mHz (millihertz), medan exempelvis de optiskt aktiva blodfetterna så- som kolesterin, lipider osv. ändrar sina vridvinkelmedelvärden med en högsta frekvens av omkring 0,01 mHz. Vid de erhållna signaler- nas behandling kan man därför separera de båda vridvinklarna med hjälp av denna frekvensskillnad. Det är häri man har att se utgångs- punkten för föreliggande uppfinning. 7806232-0 En mätning av det absoluta glukoshaltvärdet kan ske genom att de- rivera signalspänningen, avskilja de låga frekvenserna medelst högpassfilter och integrera därefter. Högpassfiltrets amplitud- och fasegenskaper kan vara så valda, att man erhåller endast det av glukos förorsakade vinkelvridningsfrekvensbandet, varvid detta dock kan erhållas i sin helhet.When determining blood sugar content, however, other optically active substances in the blood also cause a rotation of the plane of polarization, which is why polarization determination in the simplest case only gives relative measured values. However, according to the invention this can be avoided by distinguishing the rotation caused by the glucose from that caused by other substances, which is possible, since the effects of the two groups of substances have completely different processes over time. A change in the blood sugar content takes place with a maximum frequency of approximately 8 mHz (millihertz), while for example the optically active blood fats such as cholesterol, lipids, etc. changes its rotation angle averages with a maximum frequency of about 0.01 mHz. When processing the obtained signals, it is therefore possible to separate the two angles of rotation with the aid of this frequency difference. It is here that one sees the starting point of the present invention. 7806232-0 A measurement of the absolute glucose content value can be made by deriving the signal voltage, separating the low frequencies by means of high-pass filters and then integrating. The amplitude and phase properties of the high-pass filter can be chosen in such a way that only the angular rotation frequency band caused by glucose is obtained, whereby this can be obtained in its entirety.

Vid en anordning enligt uppfinningen kan den polarimetriska delen vara skild från den strömförsörjande och signalbehandlande delen, vilket är mycket önskvärt vid mätningar in vivo. Om anordningen endast skall användas för mätning in vitro, behövs dock inte nämn- da åtgärd.In a device according to the invention, the polarimetric part may be different from the power supply and signal processing part, which is highly desirable in in vivo measurements. However, if the device is to be used only for in vitro measurement, the said measure is not required.

Indikeringen av det avsedda optiskt aktiva ämnets koncentration, dvs av blodsockerhalt, kan antingen ske i anordningens matardel (strömförsörjande del) eller skilt därifrån, exempelvis genom di- gital indikering på liknande sätt som hos ett elektriskt armbands- ur. Stigande eller fallande blodsockerhalt kan indikeras exempelvis genom upprepad manövrering av en tangent (tryckknapp) eller medelst en optisk signal. Den övre och den undre signalgränsnivån och där- med en koncentrationströskel kan vara inställbara, varvid en akus- tisk och/eller optisk varningssignal automatiskt kan utlösas, om någon av dessa nivåer överskrides.The indication of the concentration of the intended optically active substance, ie of blood sugar content, can either take place in the supply part of the device (power supply part) or separately therefrom, for example by digital indication in a manner similar to an electric wristwatch. Rising or falling blood sugar levels can be indicated, for example, by repeatedly operating a key (pushbutton) or by means of an optical signal. The upper and lower signal limit levels and thus a concentration threshold can be adjustable, whereby an acoustic and / or optical warning signal can be triggered automatically, if any of these levels is exceeded.

Uppfinningen kommer nu att beskrivas och belysas på grundval av ritningarna, som visar uppfinningen och dess bakgrund.The invention will now be described and illustrated on the basis of the drawings, which show the invention and its background.

Den bifogade ritningens fig. 1 är ett principschema av en polari- sationsanordning av känt slag. Fig. 2 visar en polarimeter. Fig. 3 visar en anordning enligt uppfinningen. Fig. 4 är ett schema för förklaring av mätprincipen enligt den uppfinningsmässiga använd- ningen, för mätning av glukoskoncentrationens absoluta värde.Fig. 1 of the accompanying drawing is a schematic diagram of a polarization device of known type. Fig. 2 shows a polarimeter. Fig. 3 shows a device according to the invention. Fig. 4 is a diagram for explaining the measuring principle according to the inventive use, for measuring the absolute value of the glucose concentration.

Fig. 5 visar det yttre mekaniska utförandet av en anordning för så- dan mätning. Fig. 6 visar ett med hjälp av uppfinningen erhållet diagram av mätresultatet vid en viss metod av mätning in vitro.Fig. 5 shows the external mechanical design of a device for such measurement. Fig. 6 shows a diagram obtained by means of the invention of the measurement result in a certain method of measurement in vitro.

Fig. 1 visar en ljuskälla 1 för linjärt polariserat ljus, varvid denna ljuskälla kan vara en laser, en lysdiod eller en med polari- sator försedd vanlig ljuskälla, som avger ljus av viss våglängd.Fig. 1 shows a light source 1 for linearly polarized light, wherein this light source can be a laser, an LED or an ordinary light source provided with a polarizer, which emits light of a certain wavelength.

Detta ljus passerar genom ett prov 3, en Ä/4-platta 4, en analysa- tor 6 och en detektor 7 i form av en fotomultiplikator, fotodiod, 78Il6232-0 fototransistor e.d. Denna detektor omvandlar ljuset till en av ljusintensiteten beroende elektrisk signal, som förstärkes av en förstärkare 9 samt indikeras och/eller upptecknas av en indikeran- de eller registrerande anordning 10.This light passes through a sample 3, an Ä / 4 plate 4, an analyzer 6 and a detector 7 in the form of a photomultiplier, photodiode, 78Il6232-0 phototransistor and the like. This detector converts the light into an electrical signal dependent on the light intensity, which is amplified by an amplifier 9 and is indicated and / or recorded by an indicating or recording device 10.

Fig. 2 visar en polarimeter, vars känslighet är oberoende av den absoluta ljusintensiteten. Efter att ha passerat genom provet 3 och plattan 4 träffar ljuset en strålningsdelare 5, som avgrenar en referensstråle och avger densamma till en detektor 7x, vilken om- vandlar referensstrålen till en elektrisk signal. Denna signal till- föres en differentialförstärkare eller annan differensbildares (jämförares) 8 ena ingång. Den av den andra detektorn 7 avgivna sig- nalen tillföres förstärkarens 8 andra ingång. En efterföljande för- stärkare 9 avger då en förstärkt differenssignal, som indikeras och/ eller registreras av anordningen 10.Fig. 2 shows a polarimeter, the sensitivity of which is independent of the absolute light intensity. After passing through the sample 3 and the plate 4, the light strikes a radiation splitter 5, which branches off a reference beam and emits it to a detector 7x, which converts the reference beam into an electrical signal. This signal is applied to one input of a differential amplifier or another differential generator (comparator) 8. The signal emitted by the second detector 7 is applied to the second input of the amplifier 8. A subsequent amplifier 9 then emits an amplified difference signal, which is indicated and / or registered by the device 10.

Hela anordningens känslighet kan ytterligare förbättras och ökas genom att använda en anordning enligt fig. 3. Det av ljuskällan 1 utsända polariserade ljuset moduleras av en ljusmodulator 2, varvid frekvens-, fas- eller amplitudmodulering kan åstadkommas medelst en generator 11. Därefter behandlas signalerna på samma sätt som en- ligt fig. 2, men i föreliggande fall kan förstärkarna 8 och 9 vara växelströmsförstärkare. Förstärkaren 9 kan vara en selektiv eller s.k. läsande förstärkare med frekvens-, fas- eller amplitudmodula- tor, t.ex. en synkronförstärkare, alltefter den i modulatorn 2 an- vända modulationstypen. Härigenom kan signal-brusförhâllandet ökas med minst en storleksordning.The sensitivity of the whole device can be further improved and increased by using a device according to Fig. 3. The polarized light emitted from the light source 1 is modulated by a light modulator 2, whereby frequency, phase or amplitude modulation can be achieved by means of a generator 11. Thereafter the signals are processed on the same way as according to Fig. 2, but in the present case the amplifiers 8 and 9 can be alternating current amplifiers. The amplifier 9 can be a selective or so-called reading amplifiers with frequency, phase or amplitude modulators, e.g. a synchronous amplifier, according to the type of modulation used in the modulator 2. As a result, the signal-to-noise ratio can be increased by at least one order of magnitude.

Av fig. 4 framgår, hur enligt föreliggande uppfinning en glukosni- vås absoluta värde kan mätas. Fram till förstärkarens 9 utgång är förloppet detsamma som enligt fig. 3, men därefter följer ett deri- verande steg 12, ett högpassfilter 13, en integrator 14 och en yt- terligare förstärkare 15, vars utsignal indikeras och/eller upp- tecknas av anordningen 10.Fig. 4 shows how according to the present invention the absolute value of a glucose level can be measured. Up to the output of the amplifier 9, the process is the same as in Fig. 3, but then follows a derivative step 12, a high-pass filter 13, an integrator 14 and an additional amplifier 15, the output signal of which is indicated and / or recorded by the device. 10.

Fig. 5 visar hur en anordning enligt fig._4 kan vara utförd ifråga om yttre form och uppdelning. En mätdel 16 innehåller den miniatyri- serade optiska (polarimetriska) delen 17, som kan fästas exempelvis vid örsnibben. Apparaten 18 innehåller den elektriska matardelen och en signalbehandlande del och kan exempelvis stoppas i fickan vid användning av den visade anordningen. Mätresultatet indikeras 7806232-0 digitalt av anordningen 10, som exempelvis på samma sätt som ett armbandsur kan fästas på handleden eller annat lämpligt ställe.Fig. 5 shows how a device according to Fig ._4 can be designed in terms of external shape and division. A measuring part 16 contains the miniaturized optical (polarimetric) part 17, which can be attached, for example, to the earlobe. The apparatus 18 contains the electric supply part and a signal processing part and can for instance be put in the pocket when using the device shown. The measurement result is digitally indicated by the device 10, which, for example, in the same way as a wristwatch can be attached to the wrist or other suitable place.

Själva den indikerande delen (sifferfältet) kan eventuellt ingå i ett smycke såsom ett armband eller fingerring.The indicating part itself (the number field) may possibly be included in a piece of jewelery such as a bracelet or finger ring.

Fig. 6 visar resultatet av en mätning in vitro medelst en anord- ning enligt fig. 3, varvid delen 3 är en mätkyvett, genom vilken pumpades först vatten, därefter en koncentrerad glukoslösning med en glukoshalt av 5 millimol/liter och därefter åter vatten.Fig. 6 shows the result of an in vitro measurement by means of a device according to Fig. 3, wherein part 3 is a measuring cuvette, through which water was first pumped, then a concentrated glucose solution with a glucose content of 5 millimol / liter and then again water.

Mätning skedde med två olika ljusintensiteter på 0,25 och 0,65 mW.Measurement took place with two different light intensities of 0.25 and 0.65 mW.

Det visar sig att känsligheten är tillräcklig och faktiskt obero- ende av den absoluta ljusintensiteten.It turns out that the sensitivity is sufficient and in fact independent of the absolute light intensity.

Med uppfinningen förknippad är den betydande fördelen, att man ifrå- ga om polarisationen kan skilja mellan vänstervridande och höger- vridande optiskt verksamma ämnen. För strålningen kan man använda våglängder inom hela området från ultraviolett till yttersta inf- rarött och till med radiovâgor (mikrovågor).Associated with the invention is the significant advantage that, in terms of polarization, a distinction can be made between left-turning and right-turning optically active substances. For the radiation, you can use wavelengths in the entire range from ultraviolet to extreme infrared and even with radio waves (microwaves).

Enligt uppfinningen kan och bör icke-mekanisk, elektronisk mätning användas. Anordningen enligt uppfinningen kan utföras med samtliga komponenter inbyggda i ett gemensamt hölje.According to the invention, non-mechanical, electronic measurement can and should be used. The device according to the invention can be embodied with all components built into a common housing.

Claims

vsuezsz-o L 6 Patent claim

Use for quantitative in vivo or in vitro determination of blood glucose concentrations, by a polarimetric method, wherein linearly polarized light is transmitted through a sample (3), after which the light that passed the sample is divided (by 5) into two sub-beams and the intensity of one sub-beam is measured directly and for the other sub-beam after passing an analyzer (6), which measurements are made electrically, and from the two measured sub-intensities a difference signal is formed, which difference signal is divided into two or more signal components with different signal components, for example by derivation or frequency separation. time variation, which is then integrated and constitutes measurement numbers for an optically active substance present in the sample.

Use according to claim 1, characterized in that a device is used in which the light source is a laser diode and the detectors are phototransistors.

Use according to any one of claims 1 - 2, characterized in that a device is used, which is also arranged so that when a certain glucose concentration is present, emit an optical or acoustic signal.