SE426290B - Andningsaktiverad inhalationsanordning for oral inhalation av pulverformigt lekemedel i finfordelat tillstand - Google Patents

Description

8104001-6 2 4 De brittiska patentskrifterna l 521 000, l 520 062, l 472 650 och 1 S02 150 beskriver mer komplicerade an- ordningar, i vilka hela kapseln insätttes i anordningen, -vilket sålunda säkerställer att inget läkemedel spills “5 före inhalationen, och tillgång till läkemedlet uppnås genom att man sticker hål på kapseln eller skär den i halvor, inuti dispenseringsanordningen. Vid inhala- tionen strömmar luften in i eller genom kapseln och pulvret inuti frigöres i luftströmmen och strömmar mot 10 munnen.

De anordningar som beskrivs i brittiska patent- skrifterna l 485 163, 1 331 216, l 457 352, 1 396 258, 1 182 779, l 404 338, l 459 426 och l ll8 431 och US patentskrifterna 4 ll7 844 och 4 ll6 195 är avsedda 15 att skaka kapseln innehållande läkemedlet för att un-- 20 fläktar eller propellrar. Dessa anordningar inbegriper derlätta frigöring och spridning av pulvret ur kapseln.

Kapseln kan skakas på olika sätt, t ex genom att skapa ett turbulent luftflöde eller genom roterande och/ I eller vibrerande rörelse av kapseln med användning av komplicerade arrangemang och är ofta svåra att använda.

US patentskriften 4 210 140 beskriver en anordning, i vilken tillgång till det pulverformiga läkemedlet uppnås genom att kapselns halvor dras isär så att läke- 25 medlet töms ut i ett lämpligt läge för att föras med av luftströmmen som förorsakas av inhalationen.

Trots det stora antalet tidigare kända anordningar finns det ett behov av en andningsaktiverad anordning som är enkel att använda och effektiv vid administre- 30 ring av pulverformiga läkemedel in i lungornas alveo- lära omrâde. _ Föreliggande uppfinning åstadkommer en andninge- aktiverad anordning för oral inhalation av pulverfor- migt läkemedel i finfördelat tillstånd, omfattande en 35 kammare, som är anordnad för upptagning av minst en av en av två delar bestående läkemedelskapsel och i 10 l5 20 25 30 35 8104001-6 3 vars yttervägg det finns en eller företrädesvis flera luftinströmningsöppningar och en luftutströmningsöppning; med ett direkt till luftutströmningsöppningen anslutet sugmunstycke; och med i kammaren anbringade organ för att skilja kapselns första del, företrädesvis en yttre lockdel, från den andra kapseldelen på ett sådant sätt, att en tillträdesöppning till den andra kapseldelens inre exponeras för avlägsnande av det pulverformiga läkemedlet från denna kapseldel. Anordningen känneteck- nas av att den omfattar ett i kammaren anbringat organ för uppbärning av kapselns andra del i en ställning, i vilken kapseldelens axel är i rät linje med eller paral- lell med kammarens axel, som är åtminstone i det närmaste lodrät, när apparaten av användaren hálles i inhalations- ställning, och av att luftinströmningsöppningarna, luft- utströmningsöppningarna och det nämnda organet är utfor- made sá och belägna i en sådan höjd, att det vid sug i munstycket åstadkommas åtminstone 1 det närmaste hori- sontella luftströmmar från luftinströmningsöppningarna över kapseldelens öppning och ut genom luftutströmnings- öppningen och munstycket, varvid det pulverformiga läkemedlet i kapseln suges in i luftströmmen och för- delas jämnt i denna.

Termen "kapsel" som används här avser en sluten behållare lämplig för pulverformiga läkemedel bildad av en basdel och en lockdel, varvid basdelen kan inne- hålla pulverformigt läkemedel och lockdelen kan avlägs- nas för att exponera det pulverformiga läkemedlet i basdelen. vid användningen av anordningarna enligt uppfin- ningen är det kapselns basdel som innehåller det pul- verformiga läkemedlet efter det att lockdelen har av- lägsnats.

Medan uppfinningen beskrivs huvudsakligen med referens till konventionella kapslar som används inom den farmaceutiska industrin, vilka kapslar är huvud- sakligen cylindriska och är bildade av två halvor, 10 15 20 25 30 35 8104001-6 4 varvid den ena sitter fasttvingad inuti den andra, kan uppfinningen likaväl tillämpas på andra behållare, i vilka tillgång till innehållet uppnås genom avlägsnan- de av en lockdel, t ex ett rör som har en propp eller behållare som har ett folielock fäst vid eller krympt över den öppna änden. Anordningen enligt uppfinningen kan inbegripa kapselns basdel monterad i ett stycke däri såsom beskrivs nedan.

Anordningen enligt uppfinningen är enkel att an- vända och är effektiv vid överföring av läkemedel till lungorna. Den fullständiga kapseln innehållande läke- medlet placeras i anordningen, varigenom man förhindrar spill av läkemedlet, och lock- och basdelarna i kap- seln separeras, t«ex genom att de dras isär, inuti an- ordningen för att medge direkt och effektiv tillgång - till pulvret som befinner sig i basdelen utan behov av att handhavaren manuellt hanterar kapseln under öppningsoperationen. Ett munstycke är anordnat med direkt tillgång till kammaren, i vilken kapselns bas- del innehållande läkemedlet kvarhälls för att läkemed- let skall ha en kort direkt väg till munnen. Konstruk- tioner, hörn eller tilltäppningar kan hindra pulvrets passage. Inströmningsöppningen eller -öppningarna till kammaren, som kan vara i form av en slits eller ett flertal radiella öppningar, är anordnade för att åstad- komma en luftström som passerar direkt över öppningen i kapselns basdel innehållande läkemedlet så att pulv- ret i kapselns basdel kommer att införlivas i luftström- men.

Luftströmmen som àstadkommits i anordningen enligt uppfinningen riktas enhetligt tvärs över den öppna öpp- ningen och in i kapselns basdel. Denna luftström är verksam för införlivande av pulver från kapseln, möj- ligen beroende på en resonanseffekt som byggs upp i kapseln (på ett liknande sätt som vid blåsning över den övre delen av en öppen flaska). Test som har genom- förts avslöjar att för optimal verkan måste luftströmmen 10 15 20 25 30 35 8104001-6 5 gå tvärs över den öppna öppningen och det finns en ten- tens till ett optimalt läge för läkemedlet och sålunda för kapseln i förhållande till inströmningsöppningarnas nedre område, dvs relativt luftströmmen. Detta optimala läge kan variera alltefter kapselns dimensioner och mängden läkemedel i kapseln, men tenderar att inte vara kritiskt för kapseldelar som är relativt grunda, t ex upp till 10 mm, men blir mer kritiskt när djupare kap- selbasdelar används. I allmänhet har man funnit att kapselns kant inte skall sträcka sig nämnvärt över in- strömningsöppningarnas nedre område och är företrädes- vis på samma nivå eller något lägre än inströmnings- öppningarnas nedre omrâde, dvs läkemedlet i kapseldelen är placerat på något avstånd fràn luftströmmens huvud- del. Företrädesvis är anordningen enligt uppfinningen _ arrangerad så att den mottar en särskild storlek pà basdelen i en kapsel och inbegriper organ för att nog- grant placera kapseldelen i det optimala läget för in- förlivning av pulver i luftströmmen.

Den uppnådda effekten genom användning av en luft- ström direkt över öppningen av kapselns basdel är över- raskande, eftersom det hittills alltid har antagits att luftströmmen i sådana anordningar skall träffa pà pulvret direkt och tidigare kända anordningar var spe- ciellt utformade för att skapa tillräcklig turbulens för att införliva pulvret i luftströmmen. Till exempel inbegriper anordningen som beskrivs i US patentskriften 4 192 309, som använder en vertikalt belägen öppnad kapsel som pulverreservoar, avsiktligt en deflektor för att avböja luftströmmen in i den öppnade kapseln för att införliva pulvret. Test genomförda på anord- ningen i enlighet med uppfinningen har visat att inne- slutningen av en deflektor för att avböja luft in i kapseln inte påverkar anordningens effekt.

Inströmnings- och utströmningsöppningarna i kam- maren är anordnade så att luftströmmen från den förra 10 15 20 25 30 35 8104001-6 6 till den senare passerar direkt över den öppnade kapsel- delen. Inströmningsöppningens nedre område befinner sig företrädesvis på samma höjd som eller högre än ut- strömningsöppningens nedre område och den vertikala utsträckningen av inströmningsöppningarnas öppning är helt inom den för utströmningsöppningen, så att vid användningen passerar en huvudsakligen horisontell luftström från inloppet till utloppet tvärs över den öppnade kapseldelen. Inströmningsöppningarnas totala tvärsnittsarea är liten jämfört med utströmningsöpp- ningens, så att luftens hastighet över kapseldelen blir hög. Emellertid skall tryckfallet över kammaren vid användning inte vara högt, eftersom detta skulle kräva att användaren utövar avsevärd sugning vid en tidpunkt när han är i ett nödställt tillstånd. I praktiken har _ man funnit att det är möjligt att uppnå en lämplig an- ordning av inströmnings- och utströmningsöppningar som ger den önskade luftströmmen och som förorsakar ett tryckfall av ca 5 cm vatten, vilket knappast är märkbart för användaren. Ett tryckfall av upp till 25 cm vatten synes vara en övre gräns vad beträffar bekvämligheten för användaren.

Munstycket är företrädesvis kort och rakt och i linje med luftströmmen tvärsöver kammaren så att det blir en huvudsakligen rak luftström över anordningen.

Emellertid kan munstycket formas eller lutas något med avseende pà luftströmmen över kammaren utan någon signi- fikant pâverkan på anordningens effektivitet, förut- satt att det inte föreligger några tilltäppningar som kommer att infånga partiklarna som är införlivade i luftströmmen. Anordningens munstycke kan anpassas för nasal inhalation och termen “munstycke" inbegriper så- som denanvändes här sådana nasala adaptorer.

Enligt en utföringsform är kapseldelen innehållande läkemedlet uppburen vertikalt på ett glidande kolvarran- gemang, så att när anordningen drivs genom sugning pressas kolven uppåt genom reducerat tryck tills den 10 15 20 25 30, 35 8104001-6 7 ligger an mot ett stopp; denna verkan ger pulvret en I J initiell rörelseenergi som hjälper till vid dispersi- onen av pulvret när luftströmmen strömmar över kapselns öppna ände. Denna utföringsform är särskilt effektiv när pulvret i kapseln har komprimerats även om kolv- arrangemanget inte är nödvändigt för friflytande pulver.

Anordningen för separering av kapselns bada delar kan omfatta ett öppningsorgan som är rörligt mellan ett ingreppsläge, i vilket öppningsorganet griper in i lockdelen i enkapsel som hålls av basdelen i säkrings- organet, och ett dispenseringsläge, varvid förflytt- ning av öppningsorganet från dess ingreppsläge till dess dispenseringsläge förorsakar separation av kapselns båda delar.

Enligt en utföringsform av uppfinningen är kam- _ maren huvudsakligen cylindrisk till formen och anord- ningen är försedd med gångjärn för att ge tillträde till kammaren för insättning av kapseln. Kammarens tak är försett med en koppling i vilken kapseln insättes, varvid kopplingen griper tag i kapselns lockdel. Kam- marens bas är pä liknande sätt försedd med en kopplings- mekanism, och genom relativ rörelse av taket och basen i kammaren mot varandra kan kapselns basdel gripa in i kopplingen vid basen. Relativ rörelse av taket och basen i kammaren bort fràn varandra separerar de båda delarna i kapseln, varvid kapselns basdel som håller läkemedlet är vertikalt uppburen genom basens koppling.

Munstycket är beläget i den ena sidan av kammaren och ett antal radiella inströmningsöppningar finns, vilka ligger i samma plan och är fördelade över inte mer än 1800. Munstyckets axel halverar företrädesvis inström- ningsöppningarnas vinkelutbredning, varvid inströmnings- öppningarnas nedre utsträckning är högre än utström- ningsöppningens nedre utsträckning och inströmnings- öppningarnas vertikala utsträcknin är helt och hållet inom utströmningsöppningens. Toppen av kapselns basdel 10 15 20 25 30 35 8104001-6 8 är anordnad på väsentligen samma höjd som eller under inströmningsöppningarnas nedre utsträckning. Kammarens basel kan vara ett rörligt kolvarrangemang såsom be- skrivits ovan. I Uppfinningen åstadkommer även en anordning som inbegriper en transportör innehållande ett flertal kapslar som kan införas i kammaren i tur och ordning, öppnas och läkemedlet dispenseras, vilket medger att flera doser efter varandra inhaleras utan omladdning av anordningen. I en föredragen utföringsform omfattar anordningen en karusell med ett antal öppningar belägna ~ på en cirkel för upptagning av var sin kapsel, varvid karusellen är så anordnad och placerad i förhållande till kammaren, att kapslarna vid vridning av karusellen en efter en kan införas i kammaren och öppnas i denna..

Karusellen kan formas av plastmaterial och inbegripa skiljeväggar eller räfflor för att avgränsa en eller flera väggar och golvet i kammaren runt varje kapsel.

Anordningen kan inbegripa en kropp som har mun- stycket i ett stycke därmed, vilken kropp innehåller och uppbär en karusell. Ett lock kan finnas förbundet medelst gångjärn med kroppen, vilket lock täcker karu- sellens topp, öppningsorganet och munstycket. I en föredragen utföringsform är anordningen konstruerad så att när locket är slutet är öppningsorganet i ingreppsläge och när locket höjs rör sig öppnings- organet till sitt dispenseringsläge, varigenom kap- seln öppnas i kammaren. Detta är särskilt önskvärt när anordningen används av astmatiska patienter, eftersom de operationer som krävs av patienten för att uppnå lättnad under ett astmatiskt anfall är minimala, genom att anordningens lock enkelt höjs och läkemedlet inha- leras.

Uppfinningen kommer nu att beskrivas med referens .till bifogade ritningar, i vilka: fig l visar ett längsgående tvärsnitt genom en anordning I enligt uppfinningen, lO 15 20 25 30 35 8104001-6 9 fig 2 är ett tvärsnitt längs linjen X-X i fig 1, fig 3 är en ritning" som visar konstruktionen hos en konventionell kapsel för pulverformigt läkemedel, fig 4 och 4a är längsgående tvärsnitt genom modifierade versioner av anordningen som visas i fig 1, _ fig 5-7 visar ytterligare en anordning i enlighet med uppfinningen, vilka figurer är en sprängskiss, ett tvärsnitt med slutet lock respektive ett tvärsnitt under användning, fig 8-10 visar ytterligare en anordning enligt upp- finningen, vilka figurer är en sprängskiss, ett tvär- snitt under laddning respektive ett tvärsnitt under användning, fig ll-13 visar en planskiss och tvärsnitt med locket öppet respektive stängt av en ytterligare anordning enligt uppfinningen och fig 14 är ett diagram över (FEV1) mot tid som summerar resultaten av ett kliniskt försök som rapporteras nedan.

Inhalationsanordningen i fig l och 2 omfattar en cylindrisk kammare avgränsad av två cylindriska delar 2 och 4 vilka är förbundna medelst ett gångjärn vid Y-Y.

Inom den cylindriska kammaren finns två kolvar 6 och 8, vilken nedre kolv B är fri att röra sig mellan de tvâ ytterlägena som betecknas i fig l med A för det nedre läget och B för det högre läget, visade med streckad linje. Gränsen för den uppåtgående rörelsen hos kolven 8 styrs av en ringformig kant 9, som stöter intill den nedre änden av den cylindriska kammarens 2 hölje.

Den övre kolven 6 kan sänkas för att röra vid den nedre kolven 8 när den är i läget B genom nedtryckning av handtaget 18 som verkar mot en fjäder 20 belägen i hylsan 22. Fjädern 20 kan ersättas av en koncentrisk fjäder på utsidan av kolven 6 eller av ett flertal fjädrar placerade omkring kolvens 6 omkrets på lik- nande sätt som fjädern 20. De parallella ändytorna 8104001-6 10 l5 20 25 30 10 av kolvarna 6 och 8 hyser kopplingsmekanismer 10 och 12 för gripande av kapselns lock- och baskomponenter. 7 Kopplingsmekanismen i varje kolv är belägen bakom en flat koncentrisk skiva ll respektive 13 och består av en ring av något tunt fjädrande material,_såsom koppar-berylliumfolie eller plast, t ex polypropen.

Ett antal radiella slitsar finns i ringens inre om- krets för att bilda en ring av små flexibla tänder som kan gripa kapseln och effektivt förhindra dess rörelse tillbaka in i kammaren. Öppningarna och kopplings- anordningarna i skivorna ll och 13 kan lämpligen dimen- 2 sioneras för att kunna hysa konventionella kapslar som används inom den farmaceutiska industrin, såsom visas i fig 3._Sâdana kapslar omfattar en kropp 30 som är _ fasttvingad i en hylsa 32. Sådana kapslar kan användas med vilken ände som-helst uppåt i anordningarna enligt uppfinningen, dvs hylsan 32 kan utgöra locket eller basen i kapseln. Företrädesvis kvarhålls det pulver- formiga materialet i hylsan 32 och kroppen 30 avlägsnas, eftersom hylsans läge med avseende på luftflödet inte är så kritisk som när kroppen 32 används. I anordningen som visas i-fig l är öppningen i skivan ll tillräckligt stor för att motta kroppen 30 i kapseln men inte hylsan 32 och öppningen i skivan 13 är tillräckligt stor för att motta hylsan 32. ÄDen cylindriska kammaren är försedd med sex luft- inströmningsöppningar 14 som är belägna i samma plan vid X-X och består av radiella öppningar belägna över en båge av upp till 1800. Luftinströmningsöppningarnas diameter kan vara 2 mm. Ett cylindriskt munstycke 16 finns diametralt motsatt inströmningsöppningarna så att munstyckets axel halverar inströmningsöppningarnas' vinkelsprilning när den ses ovanifrån (axlarna är i olika plan). Inströmningsöppningarnas understa del är belägen högre upp än munstyckets understa del men lägre än munstyckets axel. När den nedre kolven 8 är i läge 10 20 25 30 35 8104001-6 ll B är dess toppyta, kapselbasdelens topp och inström- ningsöppningarnas understa del i samma plan. Med detta arrangemang av inströmningsöppningarna kan det tryck- fall som utvecklas över anordningen under normal inha- lation hàllas tillräckligt lågt så att det är närmast omärkbart för patienterna. Till exempel kan för en pul- monär inhalationshastighet av 28,3 liter/min det ut- vecklade tryckfallet vara lika med en 4,7 cm vatten- pelare. Arrangemanget med inströmningsöppningarna och munstycket kan väljas så att man erhåller det önskade tryckfallet, vilket vanligen hålls under 25 cm vatten vid en inhalationshastighet av 28,3 liter/min.

Anordningen aktiveras enligt följande.

Anordningen öppnas genom att svängas omkring gång- järnet vid Y-Y. En kapsel som har en kropp 30 och en hylsa 32 insättes med kroppen först genom öppningen i ytan ll och grips av kopplingsmekanismen 10. Kapseln trycks in tills kapselns hylsa stöter mot skivans ll yta. I detta läge skjuter hela hylsan ut ur skivan ll.

Anordningen sluts därefter och med den nedre kolven 8 i läge B sänks den övre kolven 6 genom nedpressning av handtaget l8.Hylsan trycks in i öppningen i skivan l3cnh grips av kopplingen l2. Den övre kolven 6 får därefter återvända till sitt ursprungliga läge under inverkan av fjädern 20. Denna verkan drar de båda hal- varna av kapseln från varandra med det pulverformiga läkemedlet beläget i hylsan, vilken hålls vertikalt i kopplingen l2. Den nedre kolven 8 får falla till sitt viloläge vid A.

Patienten inhalerar genom munstycket 16, kolven 8 accelereras uppåt till läget B, luft strömmar genom inströmningsöppningarna direkt över den öppna änden av hylsan och pulver strömmar ut ur hylsan, vilket blir införlivat i luftströmmen och sålunda passerar genom munstycket och in i lungornas alveolära område hos pa- tienten. De tomma halvorna av kapslarna utkastas där- efter ur kopplingsmekanismerna i anordningen efter in- sättning av en ny kapsel. . ,"-,-..,__..«.-._. _, ._..,...._...___... 10 15 20 25 300 35 8104ÛÛï-6 12 lAnordningens.effektivitet vid överföring av pulver- formiga läkemedel till lungornas alveolära omrâde kan bestämmas genom att mäta kornstorleksfördelningen hos ett mikroniserat bronkodilaterande medel utmatat ur anordningen på en aerodynamisk partikelprovtagare känd som Andersen sampler Model No. 22-000, tillverkad av Andersen 2000 Inc. 1 Atlanta, Georgia, USA, vilken är ett erkänt instrument för mätning av kornstorleks- fördelningarna hos luftburna partiklar. I synnerhet 0 iakttogs mängden läkemedel som uppsamlades på stegen 3-7 i Andersens provtagare, vilket representerar korn- storlekar mellan 4,7 pm och 0,43 pm. Denna fraktion representerar mängden läkemedel som är tillräckligt liten för att överföras in i lungorna och är känd som den respirerbara fraktionen. P I en testserie infördes 15 mg prov av en blandning av mikroniserat isoprenalinsulfat (100 pg) i pulver- formig laktos i kapslar med standardstorlek 4. Se Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 5:e uppl., 1975, p 1598 - 9 för detaljer beträffande kapselstorlekar. En kapsel insattes med hylsan nedåt i en anordning enligt uppfinningen.

Anordningen förbands med Andersen-provtagaren och luft drogs genom systemet vid en hastighet av 28,3 liter/min. Den resulterande respirerbara fraktionen beräknad som procent av den totala läkemedelsdosen som ursprungligen packades i kapseln, erhållen med den nya anordningen, ges nedan tillsammans med respirer- bara fraktioner erhållna på Andersen-provtagaren med två andra tidigare kända anordningar med användning av samma pulverkompositioner: W Respirerbar Anordning fraktion Anordning enligt uppfinningen 20,3 % GB PS 1 182 779 9,1 % US PS 4 ll? 844 3,9 % 10 l5 20 30 35 8104001-6 13 Dessa resultat bekräftar effektiviteten hos anordningen i fig 1 enligt uppfinningen framför anordningar enligt teknikens ståndpunkt.

Man har funnit att när kapslar användes, i vilka pulvret är okomprimerat och friflytande, är effek- tiviteten för läkemedelsöverföring in i lungorna huvud- sakligen densamma för följande situationer: (i) när den glidande kolven 8 får glida under in- halation från läge A till läge B och (ii) när kolven hålls fast i läge B.

När mycket sammanhängande eller komprimerade pulver är närvarande i kapslarna är emellertid det glidande kolv- arrangemanget (i) avsevärt effektivare än det statiska arrangemanget (ii) såsom visas i följande tabell: Pulver: komprimerad omärkbar laktos. 15 mg/kapsel.

Glidande Kolv som hålls kolv statiskt i läge B Medeltal avlägsnat i % av den totala mängden 78 % 44 % En ytterligare serie test genomfördes för att undersöka effektiviteten hos luftströmmen direkt över den öppna kapseldelen i anordningen enligt uppfin- ningen jämfört med en luftström avböjd in i kapsel- delen.

En deflektor för att styra den inblâsta luften in i kapseln innehållande läkemedelsblandningen byggdes in i en anordning enligt uppfinningen med kopplings- hållaren statiskt i läge B. En bestämning gjordes med en Andersen-provtagare på den respirerbara frak- tionen erhållen genom användning av denna modifierade anordning med en blandning av mikroniserad rimiterol- vätebromid 0,25 mg med laktos 45 mg. Den respirerbara fraktionen som erhölls från samma blandning med använd- ning av en liknande anordning utan en deflektor be- stämdes även. Resultaten visas i följande tabell. 10 15 20 25 8104001-6 14 Funnet läkemedel i % av Ingen deflektor Deflektor totala mängden som fyllts 1 2 1 2 i kapslar Kapslar och anordning Strupe och svalg i 12,4 11,1 13,1 15,7 Andersen 53,7 157,6 _52,l 55,0 övre Andersen 17,8 16,5 18,4 14,6 Andersen-plattor 3-7 (respirerbar fraktion) 16,1 14,8 16,3 14,7 Resultaten visar att inneslutning av en deflektor inte ökade den respirerbara fraktionen.

Detaljerade test gjordes för att jämföra effek- tiviteten hos en anordning enligt uppfinningen med den som illustreras i fig 4 och 5 i US patentskriften 4 210 140.

I den kända anordningen har en öppnad kapsel sin längsgående axel horisontell och parallell med munstycket.

Den oöppnade kapseln är inpassad i kopplingsmekanismer, av vilka en är rörlig för att dra isär kapseln. I prak- tiken erhölls svårighet vid separering av kapselhalvorna.

Den respirerbara fraktionen bestämdes på kapslar av storlek 4 innehållande en blandning av mikroniserad rimiterolvätebromid 0,25 mg och laktos 45 mg såsom i de föregående testen. Fyra bestämningar genomfördes enligt pulvrets placering: I A. uppdelat ungefär lika mellan de båda kapselhalvorna, B. allt i den kapselhalva som hade sin öppna ände vettande bort från munstycket, C. allt i den kapselhalva som hade sin öppna ände vettande mot munstycket och D. avsiktligt utspilld på golvet i kammaren.

Resultaten visas i följande tabell. 10 15 25 30 35 8104001-6 15 Läkemedlets plats (% av den totala mängden som fyllts i kapslar) A B C D Kapsel och anordning 91,6 92,3 91,7 23,2 Strupe och svalg 3,2 3,3 2,5 51,8 Övre Andersen 2,9 2,4 2,9 16,7 Respirerbar fraktion 2,4 1,9 2,9 8,4 Anordningen är mycket oeffektiv beträffande isärdragning av kapseln och luftströmmen lämnar kvar 90 % av pulverblandningen i kapseln om inte pulvret av- siktligt tippas ut på kammarens golv. Detta resulterar i en mycket låg respirerbar fraktion (< 3 %). Den respi- rerbara fraktionen är låg (8 %) även när pulvret av- siktligt spills ut ur kapseln innan inhalationen på-W börjas.

Den bronkodilaterande effekten hos 200 pg iso- prenalinsulfat som gavs på prov till 12 patienter genom den ej utdrivande anordningen enligt uppfinningen och genom en under tryck satt aerosol som kommersiellt tillhandahålles från Riker Laboratories under varu- märket "Medihaler" jämfördes tillsammans med en kontroll, i vilken ett placebopreparat administrerades genom båda anordningarna. Den bronkodilaterande effekten jämfördes genom att mäta den påtvingade utandnings- volymen under 1 s (FEVI) för patienter före och efter administration av läkemedlet och medelresultaten visas ll som en uppritning av FEV1 mot tiden.

Det förelåg ingen statistiskt signifikant skillnad mellan värdena på de uppmätta pulmonära funktions- parametrarna som resultat av användningen av läke- i fig medlet via respektive anordning. Emellertid åstadkom båda sätten att använda läkemedlet en signifikant förändring i pulmonärfunktionen jämfört med en placebo administrerad med båda tillförselsätten. 81040Ûï-6 10 l5 20 h) UI 30 35 16 I den utföringsform som visas i fig 4 är anord- ningen identisk med den som visas i fig l med undan- tag av att den cylindriska delen 2 är förlängd för att bilda en kjoldel 40 som fullständigt omger den nedre kolven 8 när den är i sitt nedre läge A, var- igenom kolven skyddas frân skada och användarens fing- rar skyddas från att störa dess fria rörelse. Kjol- delen 40 inbegriper en vertikal slits 42, genom vilken en arm 44 förbunden med kolven 8 skjuter ut, varigenom kolven kan höjas och hållas 1 sitt övre läge B när så krävs för öppning av kapseln.

I en andra modifiering av anordningen i fig l, visad i fig 4a, är den nedre glidande kolven ersatt med en fast bas 13 som hyser en kopplingsmekanism 12 vid ett läge som motsvarar det övre läget B för den - glidande kolven (fig 1). Denna modifiering gör anord- ningen enklare och mer kompakt. Genom att dessutom införliva en låsmekanism 15 i anordningen, som möjlig- gör att kolven 6 låses säkert vid den lägsta punkten för sin rörelse med sin ändyta vidrörande den fasta basen, kan anordningen förladdas med en kapsel som hålls fast vid alla tidpunkter genom de två kopplings- mekanismerna. När medicinering därefter krävs behöver användaren endast låsa upp kolven och återföra den till sitt övre läge varigenom den förladdade kapseln öppnas. Kolven behöver inte fjäderbelastas utan kan istället säkras vid både de lägre och de högre lägena.

Förladdning av anordningen på detta sätt reducerar den ansträngning som krävs av användaren till ett mini- mum vid ett vitalt ögonblick när lättnad från t ex *ett astmatiskt anfall eftersträvas.

Fig 5-7 visar en föredragen utföringsform av uppfinningen, i vilken anordningen innehåller ett flertal kapslar som kan användas efter varandra. Anord- ningen omfattar en kropp 50 som har ett med gångjärn försett lock 52, en roterbar karusell 54, en bashylsa 10 15 20 25 30 8104001-6 17 -56 och en rörlig kolvanordning 58. Karusellen 54 är utformad med ett antal öppningar 60 anpassade att bära kapslar 62. Kapslarna 62 omfattar en lockdel 62A, som är fasttvingad i en basdel 62B. öppningarna 60 i karu- sellen har en utskjutande kant 64, mot vilken basde- lens 628 kant stöter intill för att förhindra kapselns basdel att fullständigt passera genom öppningen.

Anordningens kropp inbegriper ett kort munstycke 66, som är täckt av locket 52 när locket är stängt.

Kolvanordningen 58 är rörlig mellan de två lägen som visas i fig 6 och 7, varvid anordningen är förspänd genom fjädern 68 så att efter öppning av locket den antar sitt upphöjda läge såsom visas i fig 7. Kolvan- ordningen inbegriper en öppning 70 med lämplig stor- lek för att passa lockdelen 62A i en kapsel 62. Öpp- ningarna 60 i karusellen och öppningarna 70 i kolvan- ordningen kan inbegripa ett lämpligt kopplingsorgan, såsom visas i fig l-4, Kammaren 72 i anordningen är avgränsad av olika delar av karusellen, kroppen och kolvanordningen.

Särskilt avgränsar de formade delarna 74 pà karusellen delar är försedda med öpp- Inström- sidoväggarna, vilka formade ningar 76 som bildar luftinströmningsöppningar. ningsöppningarna är belägna så att under användning luft strömmar genom inströmningsöppningarna direkt ur basdelen 62B i kapseln och ut ur munstycket 66.

Kapseln öppnas i kammaren genom nedpressning av kolvanordningen 58, så att öppningen 70 tar emot lockdelen i kapseln 62A. Efter frigöring av kolv- anordningen tvingas den till sitt upphöjda läge, såsom visas i fig 7, och tar lockdelen i kapseln 62A med sig, varigenom kapseln öppnas såsom visas i fig 7. Anordningen är därefter klar för inhalation. ' 10 B 20 25 30 81040Ûï-6 18 Anordningen kan lätt arrangeras så att en kapsel i kammaren efter öppning av locket 52 automatiskt öppnas och anordningen är klar för omedelbar använd- ning. Efter användning kan den roterbara karusellen föras framåt så att en ny kapsel kommer i läge i kammaren så att när anordningen sluts kommer kolv- anordningen att gripa tag i l0CkdSlêfl i åefl nya kapseln som är klar för öppning när locket 52 i anordningen öppnas. Automatisk framflyttning av karu- sellen kan åstadkommas genom en lämplig spärrhjuls- mekanism, vilken t ex kan aktiveras genom stängning av locket.

Fig 8-10 visar en alternativ anordning som måste omladdas manuellt efter användning. Anordningen om- fattar en kropp 80 som inbegriper ett munstycke 82, en kolvanordning 84 och en kapselhållare 86. En kapsel 62 insätts manuellt i en öppning 88 i kroppen såsom visas i fig 9. öppningen 88 har en lockdel 90 som är ekvivalent med locket 64 i fig 5-7; Kolvanordningen 84 är rörlig mellan ett nedre och ett övre läge, såsom visas i fig 9 respektive 10, varvid kolven är fjäderförspänd-medelst en fjäder 92. Kolvanordningen inbegriper en öppning 94 för mottagning av lockdelen i kapseln 62A på liknande sätt som öppningen 70 i fig 5-7.

Kammaren 96 i anordningen är avgränsad av kroppen och kolvanordningen och inbegriper öppningar 98 som är anordnade så att under användning kommer luftström- men direkt över baskomponenten i kapseln 62B. Aktiver- ingssättet för kolvanordningen liknar det som visas i fig 5-7, även om kolven nedtrycks manuellt. Fjäderns 92 fot är anordnad i en ringformig nedsänkning 100 i kammarens bas, så att det inte blir något avbrott i luftströmmen över basdelen i kapseln 62B, varvid fjäderns stigning är tillräckligt stor för att fjäder- spiralen inte skall hindra luftströmmen. 10 15 20 25 30 35 8104001-6 19 Kapselhållaren 86 kan innehålla ett flertal kapslar och avlägsnas från kroppen när en ny kapsel skall in- sättas.

Fig ll-13 visar en ytterligare anordning enligt uppfinningen, vilken omfattar en kropp 110 (Visad i delvis tvärsnitt i fig ll) som inbegriper ett munstycke 112, en karusell 114 och ett hölje ll6. I denna anord- ning bildar den roterbara karusellen 114 även kolvan- ordningen och kapslarna 62 laddas genom insättning av deras lockdel62A i öppningarna i karusellen. Karusell- arrangemanget liknar det som visas i fig 5-7 och in- begriper formade delar som avgränsar delar av sidoväg- gen i kammaren.

Kroppen formas för att avgränsa en huvudsaklig del av kammaren 118 och inbegriper en öppning 120 an- _ passad att motta och kvarhàlla basdelen i en kapsel 62B. öppningar 122 bildar luftinströmningsöppningar, vilka är anordnade så att under användning en luftström âstadkommes direkt över basdelen i kapseln. Kapseln öppnas i kammaren genom nedpressning av höljet 116 och därmed karusellen 114 så att basdelen i kapseln, som hålls i karusellen, griper in i en öppning 120. Efter frigöring av höljet fjäderförspänns karusellen och höljet mot det upphöjda läge som visas i fig 13, vari- genom lockdelen i kapseln 628 avlägsnas från basdelen i kapseln 62A. Anordningen är därefter klar för använd- ning. Efter användning flyttas karusellen fram för att placera nästa kapsel i kammaren. Den förbrukade bas- delen i kapseln 62B skjuts ut genom öppningen 120 när en ny kapsel insätts.

Medan arrangemanget som visas i fig ll-13 kräver att karusellen roteras manuellt kan anordningen kon- strueras så att karusellen framflyttas automatiskt, t ex genom en spärrhjulsmekanism, när locket nedpres- sas för att underlätta aktivering av anordningen.

Claims (5)

86104001-6 10 15 20 30 20 PATENTKRAV 11. Andningsaktiverad inhalationsanordning för oral inhalation av pulverformigt läkemedel i finfördelat tillstånd, med en kammare (2, 4; 96; 122), som är an- ordnad för upptagning av minst en av en av två delar bestående läkemedelskapsel (30, 32; 62A, 628) och i vars yttervägg det finns en eller företrädesvis flera

1. Luftinströmningsöppningar (14; 76; 98; 122) och en luft- utströmningsöppning; med ett direkt till luftutström- ningsöppningen anslutet sugmunstycke (16; 66; 82; 112); och med i kammaren anbringade organ för att skilja kap- selns första del, företrädesvis en yttre lockdel (32; 62B), från äfllandrakapseldelen (30; 62A) på ett sådant- sätt, att en tillträdesöppning till den andra kapsel- delens (30; 62A) inre exponeras för avlägsnande av det pulverformiga läkemedlet från denna kapseldel, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar ett i kammaren anbringat organ (13; 54; 60; 86; 88; 114; 120) för uppbärning av kapselns andra del i en ställning, i vilken kapseldelens axel är i rät linje med eller parallell med kammarens axel, som är åtminstone i det närmaste lodrät, när apgaraten av användaren hålles i inhalationsställning, och av att luftinströmnings- öppningarna (14; 76; 98; 122), luftntströmningsöpp- ningen och det nämnda organet är utformade så och be- lägna i en sådan höjd, att det vid sug i munstycket âstadkommes åtminstone i det närmaste horisontella luftströmmar från luftinströmningsöppningarna över kapseldelens öppning och ut qenom luftutströmnings- öppningen och munstycket, varvid det pulverformiga läkemedlet i kapseln suges in i luftströmmen och för- delas jämnt i denna. 10 15 20 25 30 35 8104001-'6 21

2. Anordning enligt krav l, k ä n n e t e c k- n a d av att luftinströmningsöppningarnas lägsta punkt är belägen högre än luftutströmningsöppningens lägsta punkt.

3. Anordning enligt krav 1 eller 2, k ä n n e- t e c k n a d av att organen för separering av kap- selns två delar från varandra omfattar en övre kolv (6) med en bottenvägg (11), i vilken det finns en cen- tral öppning för upptagning av kapselns första övre del, och med grip- och kvarhàllningsklor (10), och att kolven kan förskjutas mellan ett nedre ingreppsläge, i vilket klorna (10) griper tag i läkemedelskapselns övre del, företrädesvis dess yttre lockdel (32) och fasthàller denna, och ett övre inhalationsläge, 1 vil- g ket kapselns övre del, företrädesvis dess lockdel (32), med hjälp av kolven lyfts upp från kapselns bottendel (30), och i vilken den andra delens öppning är blottad.

4. Anordning enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n add av att organen för uppbärning av kapselns andra nedre del omfattar en kolv (8) med en toppvägg (13), som bildar kammarens botten, vilken toppvägg har en central öppning för upptagning av kapselns nedre del, och med grip- och kvarhållningsklor (12), och att kolven kan förskjutas mellan ett övre ingreppsläge (B), i vilket klorna (12) griper tag i kapselns nedre del, företrädesvis dess inre del (30) och kvarhàller denna, och ett nedre inhalationsläge (A), i vilket kapselns nedre del är avlägsnad från kapselns första övre del och dessöppning är blottad.

5. Anordning enligt krav l, k ä n n e t e c k- n a d av att den har en karusell (54; 114) med ett antal öppningar (60; 120) belägna på en cirkel för upptagning av var sin kapsel (62A, 628), och att karu- sellen är så anordnad och placerad i förhållande till kammaren (96; 110), att kapslarna vid vridning av karusellen en efter en kan införas i kammaren och öppnas i denna.