SE204642C1 - - Google Patents

Description

KLASS INTERNATIONELLSVENSK C07 d12 p:10/0 PATENT- OCH REGISTRERINGSVERKET Ans. 5411/1964 inkom den 30/4 1964 utlagd den 27/9 196 FARBWERKE HOECHST AG VORMALS MEISTER LUCIUS & BRVNING, FRANKFURT A.M., FORBUNDSREPUBLIKEN TYSKLAND Satt for framstillning av triazolidiner Upplinnare: H Ruschig, K Schmitt, L Ther och VT Pfaff Prior itet begard fretn den 4 mars 1960 (Forbundsrepubliken Tyskland) Foreliggande uppfinning avser ett forfarande for framstallning av nya triazolidiner med for-mein I:I: NH—C=0 I \A (I), 111R, 0 i vilken R, betecknar en Irate- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxigrupp med 1-4 kolatomer och R, en hydroxigrupp, en halogenatom, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en halogenalkoxi- eller hydroxi-alkoxigrupp med upp till 4 kolatomer, en fenoxi- eller bensyloxigrupp, i vilken en vateatom i godtycklig stallning av fenylkarnan kan vara substituerad med en halogenatom eller med en alkyl- eller alkoxigrupp med upp till 4 kolatomer, eller en alifatisk acylaminogrupp med upp till 4 kolatomer, och deras salter, vilket kanneteeknas darav, att man i tiotriazolider av allmanna formeln II // \/--11\I A /\\/\ / R ersatter svavelatomen med en syreatom och eventuellt med hjalp av oorganiska eller organiska baser jived& de erhallna foreningarna till motsvarande salter.

De nya triazolidinerna utgora, samtidigt som de aro val fysiologiskt fOrdragbara, vardefulla lakemedel med i synnerhet antiflogistiska egenskaper.

Som substituenter R, och R, i den allmarma formeln I for fOrfarandeprodukterna ma exempelvis namnas foljande: 11.1: Va.te, fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sek.butoxi, isobutoxi; R2: fluor, klor, brom, jod, hydroxi, metoxi, etoxi, n-propmd, isopropoxi, n-butoxi, sek.butoxi, isobutoxi, fl-hydroxi-etoxi, bensyloxi, o-, m- eller p-metoxibensyloxi, fenoxi, o-, in- eller p-metoxifenoxi, p-klor-fenoid, o-metyl-fenoxi, formylamino, acetamino, butyrylamino, f3-k1or-etoxi.

Substituenterna kunna befinna sig i godtycklig stallning av fenylkarnan.

Som utgangsmaterial for forfarandet enligt uppfinningen ma exempelvis namnas: 1-feny1-4-(p-etoxi-feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4-triazolidin, 1-feny1-4-(2,3- eller 4-metoxi-feny1)-3-oxo-5-tio1,2,4-triazolidin, 1-feny1-4-(2- eller 3-etoxi-feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4- triazolidin, 1-feny1-4-(4-hydroxi-feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4- triazolidin, C X R2 2 1-(4-metoxi-feny1)-4-(4-metcod-feny1)-3-oxo-5- tio-1,2,4-triazolidin, 1-(2,3- eller 4-metyl-feny1)-4-(2,3- eller 4-etcod- feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4-triazolidin, 1-feny1-4-(4-acetylamino-feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4- triazolidin, 1-feny1-4-(4-klor-feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4-triazoli- din, 1-feny1-4-(4-n-propoxi-feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4- triazolidin, 1-feny1-4-(4-bensylcod-feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4- triazolidin, 1-feny1-4-(4-fenoxi-feny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4-triazo- 11din, 1-(4-klor-fenyI)-4-(4-etoxi-feny1)-3-oxo-5-tio- 1,2,4-triazolidin, 1-(2,3- eller 4-n-propyl-fenyI)-4-(4-isopropoxifeny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4-triazolidin.

Utbytet av svavelatomen i tiotriazolidinerna av formeln II mot syre är en vad betraffar tillampningen pa andra utgangsmaterial tidigare i princip kand reaktion. Man anvander harvid lampligen ett oxidationsmedel sasom kaliumpermanganat, vilket i kyla snabbt inverkar pa en t. ex. i vattenhaltigt alkali upplost tiotriazolidin. Reaktionen ledes lampligen till slut genom mattlig varmning och reaktionslosningen avsuges frail den bildade mangandioxiden. Vid surgorningen av filtratet erMies triazolidinen. Man kan dven ersatta svavlet med hjalp av en tungmetalloxid, t. ex. kvicksilveroxid, med syre och arbetar harvid lampligen i ett inert organiskt losningsmedel sasom bensen, toluen, knmen eller cymen under anvandande av temperaturer over 100° C, foretradesvis c:a 150° C, varvid omsattningen eventuellt maste utforas i autoklav. Forfarandeprodukternas rening sker genom omkristallisering eller utfallning med syror ur alkalisk losning.

De vid forfarandet enligt uppfinningen erhallna 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidinerna utgora foreningar med sur karaktar, vilka p5. vanligt satt med hjalp av oorganiska och organiska baser kunna Overforas till motsvarande salter. Som oorganiska 'baser ma exempelvis namnas; alkali- eller jordalkalihydroxider, -alkoholater eller -hydrider, f0- retradesvis natriumhydroxid, -metylat, -etylat, -hydrid-, magnesiumhydrcodd och kalciumhydr'oxid. Som organiska baser lampa sig i synnerhet alifatiskt substituerade aminer, sasom 13-dimetylAminoetanol, /3-dietylaminoetanol, dietanolamin, trietanolamin, dietanolmetylamin m. fl. Med avseende pa anvandningen som lakemedel ha i synnerhet de motsvarande alkali- och jordalkalisalterna betydelse, vilka i de fiesta fall aro losliga i vatten och vilkas lOsningar ha ett fysiologiskt godtagbart pH-varde.

Forfarandeprodukterna utgbra vardefulla lakemedel. De ha i synnerhet antiflogistiska egenskaper, men uppvisa ocksa. t. ex. blodtryckssankande, analgetisk avensom (koronar)-karlvidgandeverkan och utmarka sig i allmanhet for sin goda fysiologiska fordragbarhet. Salunda visar t. ex 1-fenyl4 - (4- etcod - fenyl) - 3,5 - dioxo -1,2,4 - triazolidinnatriumsaltet vid aerosiltest ph en rattass vid en dosering av 500 mg/kg subkutant en kraftig, lange varande antiflogistisk verkan. LD„ utgor hos moss vid intravenos applicering c:a 800 mg/kg, varav framgar, att preparatet har en avsevard terapeutisk bredd. FOrfarandeprodukternas kraftiga antiflogistiska verkan Or overraskande, emedan det vid provning av kanda triazolidiner, t. ex. 1,4-difenyl-, 1-(p-metyl-feny1)-4-fenyl avensom 1- feny1-4- (p-metyl-feny1)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, konstaterats, att dessa foreningar icke ha nagon antiflogistisk verkan.

Forfarandeprodukterna kunna appliceras som sadana eller i form av sina motsvarande salter, eventuellt under inblandning av farmaceutiskt brukliga fasta eller flytande bararmaterial, sasom vatten, vegetabiliska oljor, starkelsearter eller hjalpmaterial, exempelvis stabiliserings-, konserverings-, vat- eller emulgermedel, oralt eller parenteralt i form av tabletter, drageer, kapslar, ltisningar, suspensioner etc. Betraffande den orala administreringen ifragakomma som ingivningsformer fOretradesvis tabletter eller drageer, till vilka forfarandealstren i egenskap av aktiva substanser bearbetas med de vanliga bararmaterialen, sasom mjolksocker, starkelse, gummi, dragant och magnesiumstearat. Doseringen ph manniskor Jigger i allmanhet mellan 50 och 200 mg per administrationsenhet.

Exempel. 1-feny1-4-(p-etoxi-feny1)-3,5-dioxo-1, 2,4-triazolidin.

En alkalisk losning av 6 g 1-feny1-4-(p-etoxifeny1)-3-oxo-5-tio-1,2,4-triazolidin av smaltpunkten 240-243° C (framstalld genom kondensation av fenylhydrazin-p-karbonsyra-etylester-a-tiokarbonsyra-klorid med p-fenetidin och efterfeljande behandling med natronlut) behandlas med kaliumpermanganat i ringa overskott och reaktionen slutfOres genom svag varmning. Man avlagsnar en eventuellt kvarblivande gran fargning genom tillsats av nagra droppar metanol, avsuger fran mangandioxiden och surgor filtratet. Efter omkristallisering ur alkohol smalter 1-feny1-4-(petoxi-feny1)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin vid 193195° C.

Natriumsaltet av 1-feny1-4-(p-etoxi-feny1)-3,5- dioxo-1,2,4-triazolidin kan t. ex. ur isopropanol genom tillsats av beraknad mangd natriummetylat erhallas i form av val utpraglade kristaller.

Analys: Ci61-124N202Na 1H20 Beraknad: C 57,0 H 4,8 N 12, Funnen:C 56,9 H 4,8 N 12,6 Beraknad: Na 6,8 11,0 5,3 Funnen: Na 6,8 H20 5,2

Claims (1)

1. Patentansprik: \/--N N—\/ A/ c/ RiR, 3 atomer, eller en alifatisk acylaminogrupp med upp till 4 kolatomer, och deras salter, kannetecknat darav, att man i tiotriazolidiner av formeln II Satt for framstallning av nya triazolidiner av formeln I NH—C=O HN—C=.0 / C B, X R2 0 vilken R, betecknar en \rate- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxigrupp med 1-4 kolatomer och R, en hydroxigrupp, en halogenatom, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en halogenalkoxi- eller hydroxi-alkoxigrupp med upp till 4 kolatomer, en fenoxi- eller bensyloxigrupp, i vilken en vateatom i godtycklig stallning av fenylkarnan kan vara substituerad med en halogenatom eller med en alkyl- eller alkoxigrupp med upp till 4 kol ersatter svavelatomen med en syreatom och eventuellt med hjalp av oorganiska eller organiska baser overf Or fOreningarna av formeln I till motsvarande salter. Anforda publikationer: