SE0802191L - Metod och komposition för behandling av allergiska sjukdomar - Google Patents

Abstract

'08 10/14 09221 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM 021 +46 31 7119555 2008-10-14215969 NLL17 SAMMAN DRAG En metod och en komposition för behandling av allergiska sjukdomaroch/eller luftvägsinflammation inklusive höfeber, bronkial astma, allergisk rinit5 eller hösnuva, böjveckseksem och anafylaktisk chock genom administreringtill en individ en mängd antiinfektionsmedel, t.ex. ribavirin och, valfritt, ettantiinflammatoriskt medel som väljs från inhalerade steroider, antagonister av leukotrienreceptorn och antagonister av beta-Z-receptorn-

Description

'08 l0/l4 09220 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSIGBG -> PRV STHLM 005 +46 31 7ll9555 2008-10-14215969 NLL METOD OCH KOMPOSITION FÖR BEHANDLING AV ALLERGISKASJUKDOMAR 5 TEKNISKT OMRÅDE Föreliggande uppfinning är relaterad tili behandling av allergiska sjukdomar. lsynnerhet tillhandahåller föreliggande uppfinning metoder och preparat förbehandling av allergiska sjukdomar genom användning av ett 10 antiinfektionsmedel.

BAKGRUND Ökad förekomst av allergiska sjukdomar har noterats i de flesta i- och u- 'I5 länder. Allergiska sjukdomar definieras som funktionsstörningar orsakade avtyp I överkänslighet, dvs. typ l immunorespons orsakad av lgE antikroppar.Symptomen inkluderar höfeber, bronkial astma, allergisk rinit eller hösnuva,böjveckseksem och anafylaktisk chock. idag tenderar allergiska sjukdomarvara mer allvarliga i kultursamhällen och har kostat mycket pengar. Bland 20 människor som lider från diverse allergiska symptom är hösnuva denvanligaste formen av allergi. Attacken från en allergen kan ibland vara dödlig.Enligt statistik från 1994 sammanställd av den pediatriska avdelningen avMedical College vid National Taiwan University var förekomsten av hösnuvabland studenter i Taipei (Taiwan) över 33%, vilket är 3 ggr högre än 25 förekomsten av astma (10-11%). Antalet patienter växer varje år. l synnerhetökar antalet barn snabbt bland patienterna. Därför ägnar sig många forskareåt utveckling av en förbättrad lösning för att minska ekonomisk och fysiskbörda av sådana allergiska sjukdomar. 30 Den inledande fasen av en allergisk reaktion är utveckling av lgE antikroppsom binder sig starkt till mastceller eller receptorer på ytan av basofila leukocyter. Efter att antigenen eller allergenen äts upp av antigen- '08 _10/14 09:20 FAX +48 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM 006 +46 31 7119555 presenterande celler sådana som makrofager, känns peptiden sompresenteras av MHC klass ll molekyler på membranytan igen av receptorer på ytan av T-celler. Cellaktiverande substanser (cytokiner), sådana som IL-2,lFN-y och TNF (tumor necrosis factor)-ß (derivat av Tht-celler) och IL-4, lL-5, 5 lL-6, lL-9 och IL-10 (derivat av ThZ-celler) produceras i de aktiverade T-cellerna. På så sätt påverkar den producerade cellaktiverande substansen T- och B-celler så att de deltar i proliferering och differentiering. Därefteraktiveras B-cellerna genom kombination av CD40 ligander på T-celler och CD 40 på B-celler. Vidare, när lL~4 framställt i T-celler adderas, differentieras 10 B-celler till lgE-producerande celler med hjälp av en klass-switch. l mastcellerkombineras två molekyler av lgE med en polyvalent antigen och bildar enbrygga på membranets receptorer, vilket leder till en serie biokemiskaprocesser som orsakar degranulering. Olika kemiska media, exempelvishistamin, utsöndras från mastcellen vid degranulering och kan öka 15 kapillärernas permeabilitet, dra samman muskler och öka slemavsöndring,tillsammans med prostaglandiner och leukotriener som nyligen producerats via metabolism av arakidonsyra inuti membranet, vilket resulterar i följande:klåda, rodnad, urtikaria eller nässelutslag, angioödem av huden; hosta,kvävning, brösttryck, andningssvärigheter och syrebrist i andningsorganen; 20 bleknad, lågt blodtryck och arytmi i kardiovaskulära systemet; illamående,kräkningar och diarré i matsmältningsorganen; och domning, yrsel, huvudvärk, anfall och medvetslöshet i nervsystemet.

De mediciner som för närvarande används för lindring av diverse allergiska25 symptom har nackdelen att ha tillfällig effekt och orsaka biverkningar vidlångtidsbehandling. Antibiotika kan inte påverka inhibering av IL-6 som ärkänt för att ha en viktig roll i patogenesen av kronisk slemexsudation som ärutvecklad hos små barn. Det har föreslagits att lL-6 kan kontrolleras. medhjälp av antibiotika och steroider under en lång tid. Administrering av30 antibiotika och steroider under en lång tid kan dock orsaka sådana sidoeffekter som hämning av immunofunktioner i hela kroppen. _'08 10/14 09:20 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM QlOOT +46 Bl 7ll9555 Uppfinnarna har gjon utförliga kliniska studier och experiment med syftet attfinna en ny behandling av diverse allergiska sjukdomar utan någrabiverkningar. Som resultat upptäckte uppfinnarna att en lämplignukleotidanalog, ribavirin, har en utmärkt antiinflammatorisk effekt utan de5 vanliga biverkningarna och därmed fullbordade föreliggande uppfinning. lsynnerhet ökar metoden och kompositionen enligt uppfinningen immuniteten hos en värd att inhibera inflammation och kontrollera allergi.

SAlvllvlANFATTNlNG AV UPPFINNINGENSyftet med denna uppfinning är att tillhandahålla metoder och kompositionerför behandling av en individ som är mottaglig för eller som lider av allergiskasjukdomar sådana som pollinos eller höfeber, bronkial astma, allergisk riniteller hösnuva, atopisk dermatit eller böjveckseksem och anafylaktisk chock.15 Å ena sidan ger uppfinningen således en metod, för behandling av en individsom är mottaglig för eller som lider av allergiska sjukdomar, som innefattaradministrering av en effektiv dos av antiinfektionsmedel och, valfritt, ettantiinflammatoriskt medel till individen. Å andra sidan tillhandahålleruppfinningen en farmaceutisk komposition för behandling av en individ som20 är mottaglig för eller som lider av allergiska sjukdomar, som innefattar eneffektiv dos av ett antiinfektionsmedel och, valfritt, en effektiv dos av ett antiinflammatoriskt medel samt en farmaceutiskt acceptabel bärare. l en föredragen utföringsform tillhandahåller uppfinningen en metod för25 behandling av allergiska sjukdomar, som innefattar administrering av eneffektiv dos av ett antiinfektionsmedel till en individ. I denna metodadministreras antiinfektionsmedlet intranasalt och mängden avantiinfektionsmedel som används är mellan 5 och 20 pg/kg av individenskroppsvikt. I en annan föredragen utföringsform innefattar en sådan metod30 också administrering av en effektiv dos av ett antiinflammatoriskt medelinnan, under och/eller efter administreringen av antiinfektionsmedlet till individen. Det antiinflammatoriska medlet väljs från gruppen som består av '08 10/14 09220 FAX +46 31 7119555 ALBII-INSIGBG -> PRV STHLM 008 +46 31 7119555 en inhalerad steroid, en antagonist av leukotrienreceptorn och en antagonist av BZ-receptorn, och mängden av det antiinflammatoriska medlet som används är mellan 5-10 pg/kg av individens kroppsvikt. Både antiinfekticnsmedlet och det antiinflammatoriska medlet administreras med5 fördel intranasalt. l ytterligare en föredragen utföringsform tillhandahåller uppfinningen enfarmaceutisk komposition för behandling av allergiska sjukdomar. sominnefattar en effektiv dos av antiinfektionsmedel. I denna komposition10 administreras antiinfektionsmedlet intranasalt och mängden avantiinfektionsmedel som används är mellan 5 och 20 tig/kg av individenskroppsvikt. l en annan föredragen utföringsform innefattar en sådankomposition också en effektiv dos av ett antiinflammatoriskt medel som väljsfrån gruppen som består av en inhalerad steroid, en antagonist av15 leukotrienreceptorn och en antagonist av ßZ-receptorn. Detantiinflammatoriska medlet kan användas innan, tillsammans med och/ellerefter antiinfektionsmedlet, och i en mängd av 5-10 pg/kg av individenskroppsvikt. Både antiinfektionsmedlet och det antiinflammatoriska medletadministreras med fördel intranasalt.Dessa och andra aspekter och fördelar kommer att bli uppenbara närbeskrivningen läses tillsammans med medföljande exempel. Det ärunderförstått att både den föregående allmänna beskrivningen och följandedetaljerade beskrivning ges genom exempel, och syftar till att vidare klargöra25 föreliggande uppfinning.

FIGURBESKRIVNING Medföljande ritningar är inkluderade för att ge en vidare förståelse av30 uppfinningen, och utgör en del av denna specifikation. Ritningarna illustrerar _f_(_)_8__l0/l4 09:20 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -«> PRV STHLM 009 +46 3l 7119555 uppfinningens utföringsformer och förklarar tillsammans med beskrivningen uppfinningens principer. l ritningarna Fig. 1 illustrerar OVA protokollet som används enligt en föredragen 5 utföringsform av uppfinningen; Fig. 2 illustrerar effekten av rlbavlrin på Mch-inducerad responsivitet iluftvägar hos OVA-sensibiliserade möss enligt en föredragen utföringsformav uppfinningen, olika koncentrationer av ribavirin gavs intranasalt (O, 10, 3010 mg/ml) efter behandling med OVA, resultaten framställs som ett medelvärde+ standardavvikelse med 5 möss i varje grupp, experimenten upprepades 3gånger med liknande resultat, *P<0.05 jämfört med kontrollgruppen (utan behandling med ribavirin); 15 Fig.3 är stapeldiagram som illustrerar effekten av ribavirin på cellinfiltreringeni luftvägar hos möss, i vilken (a) är effekten av ribavirin på det totalacellantalet i 3 ml BAL-vätska och (b) är effekten av ribavirin på cellantalet avrespektive celltyp inklusive monocyter, neutrofiler, eosinofiler och lymfocyter;GXPG-“fimßflïefl Upprepades 3 gånger med liknande resultat, *P<0.05 och 20 #P<0.01 jämfört med kontrollgruppen (utan behandling med ribavirin); Fig. 4 är fotografier som visar Iungvävnadens morfologi hos OVA-sensibiliserade möss behandlade med eller utan rlbavlrin, där (A) ärfaskontrastfoto som visar lungvävnad hos OVA-sensibiliserade möss efter25 behandling med 30 mg/ml ribavirin, (B) är faskontrastfoto som visarlungvävnad hos OVA-sensibiliserade möss efter behandling med 10 mg/mlribavirin, och (C) är en bild av lungvävnad hos OVA-sensibiliserade mössutan behandling med ribavirin; vävnadssektionerna färgades medhematoxylin och eosin och studerades under ljusmikroskop (förstoring x400);30 och '08 10/14 09220 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM 010 +46 3l 7ll9555 Fig. 5 illustrerar nivåerna av lNF-y (a), IL-4 (b), KC (c) och eotaxin (d) i BAL-vätska hos möss i exempel 1.1 uppmätta med hjälp av ELISA, experimentenupprepades 2 gånger med liknande resultat, *P<0.05 jämfört med kontrollgruppen (utan behandling med ribavirin).BESKRIVNING AV UPPFlNNlNGEN Beskrivna utföringsformer och terminologin som används här syftar till attbeskriva exempel av utföringsformer, och ska inte verka begränsande.10 Omfattningen av föreliggande uppflnning avses täcka ytterligareutföringsformer som inte specifikt beskrivs här, men som skulle varauppenbara för fackmannen vid genomläsning av föreliggande beskrivning och utövande av uppfinningen. 15 Föreliggande uppfinning riktar sig till en ny lösning för behandling avallergiska sjukdomar sådana som höfeber, bronkial astma, allergisk rinit ellerhösnuva, böjveckseksem och anafylaktisk chock med ett antiinfektionsmedeloch, valfritt, ett antiinflammatoriskt medel. l en utföringsform tillhandahålleruppfinningen således en metod, för behandling av en individ som är 20 mottaglig för eller lider av allergiska sjukdomar, som innefattar administreringav en effektiv dos av antiinfektionsmedel till individen. I en föredragen utföringsform är antiinfektionsmedlet ríbavirin.

Metoden kan vidare innefatta ytterligare ett steg av administrering av en25 mängd antiinflammatoriskt medel innan, under och/eller efter användningenav antiinfektionsmedlet. Det antiinflammatoriska medlet inkluderar, men ärinte begränsat till en inhalerad steroid, en antagonist av leukotrienreceptornoch en antagonist av ßZ-receptorn. Ett lämpligt exempel av inhalerad steroidinkluderar, men är inte begränsat till kortikosteroid, t.ex. budesonid,30 betametason, dexametason, metylprednisolon, prednisolon, prednison,flunisolid, triamkinolon acetonid och flutikason propionat. Kommersiellt '08 10/14 09:20 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -a PRV STHLM 011 +46 3l 7ll9555 7 tillgängliga produkter som innehåller inhalerad steroid är tex. FLIXONASE,FLIXOTIDE, FLUTICASONE, PULMICORT, FLOVENT, AEROBID,AZNACORT och ADVAlR. Antagonisten av leukotrienreceptorn inkluderar,men är inte begränsad till selektiva antagonister för BLT-receptorn sådana5 som SB209247, SC53228, CP195543, CGS25019C och LY293111; ochselektiva antagonister för CysLTt-receptorn sådan som SR2640,SKF104353, lCl2042l9, MK476 och LY170680. Vad gäller antagonisten av[SZ-receptorn, exemplen inkluderar. men är inte begränsade till prokatelrol, zinterol, salmeterol, formoterol, terbutalin och fenoterol.

Antiinfektionsmedlet och/eller det antiinflammatoriska medlet kanadministreras på samma eller olika sätt, inklusive utvärtes, invärtes,intranasalt, intravenöst, eller intraperitonealt. Både antiinfektionsmedlet' och/eller det antiinflammatoriska medlet administreras med fördel direkt i15 individens andningsvägar, tex. intranasal administrering i form av aerosolpartiklar. Alternativt kan antiinfektionsmedlet administrerasintranasalt, medan det antiinflammatoriska medlet administreras utvärtes,invärtes, intravenöst eller intraperitonealt. 20 Antiinfektionsmedlet kan administreras i en dos av 1-50 pg/kg av individenskroppsvikt. Ett föredraget intervall för doseringen av antiinfektionsmedlet är5-20 pg/kg av individens kroppsvikt om det administreras intranasalt. l defallen då antiinfektionsmedlet används tillsammans med ettantiinflammatoriskt medel som administreras på ett annat sätt, som t.ex. via 25 subkutan injektion, är föredragen dosering av antiinfektionsmedlet 5-30 tig/kgav individens kroppsvikt.Det antiinflammatoriska medlet kan administreras i en dos av 0.5-1 tig/kg avindividens kroppsvikt. Ett föredraget intervall för doseringen av detantiinflammatoriska medlet är 5-10 tig/kg av individens kroppsvikt. Lämplig 30 dosering för antiinfektionsmedlet och det antiinflammatoriska medlet kan vara samma eller olika, och kan vidare justeras med avseende på kön, ålder '08 10/14 09:20 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM 012 +46 3l 7119555 och/eller patientens sjukdomshistoria och kan lätt bestämmas av en i området erfaren läkare.individen kan vara ett däggdjur, speciellt en människa.

En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahåller enmetod för behandling av en individ som är mottaglig för eller lider avallergiska sjukdomar, som innefattar administrering av en effektiv dos avantiinfektionsmedel till individen. Antiinfektionsmedlet är ribavirin och det10 antiinflammatoriska medlet inkluderar, men är inte begränsat till en inhaleradsteroid, en antagonist av leukotrienreceptorn och en antagonist av [32-receptorn. Lämpliga exempel av den inhalerade steroiden, antagonisten avleukotrienreceptorn och antagonisten av ßZ-receptorn har beskrivits tidigare.Den föredragna doseringen och administreringssätten för både15 antiinfektionsmedlet och det antiinflammatoriska medlet är också beskrivna OVHH.

I en annan föredragen utföringsform tillhandahåller uppfinningen en medicinsom innefattar aerosolpartiklar innehållande ett antiinfektionsmedel och, 20 valfritt, ett antiinflammatoriskt medel samt en farmaceutiskt acceptabelbärare. Denna medicin är användbar vid behandling av allergiska sjukdomarsådana som höfeber, bronkial astma, allergisk rinit eller hösnuva,böjveckseksem och anafylaktisk chock. 25 Om inte annat anges har alla tekniska och vetenskapliga termer somanvänds här samma betydelse som vanligen är förstått av fackmannen inomområdet vilket föreliggande uppfinning tillhör. Även om andra metoder ochmaterial som liknar eller är ekvivalenta med dem som är beskrivna häri kananvändas vid utövning eller testning av föreliggande uppfinning, kommer de 30 föredragna metoderna och materialen beskrivas. Alla publikationer som omnämns är märkta med referens. De tekniker som används eller kan '08 10/14 09:21 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM 013 +46 31 7119555 användas här är standardmetoder som är väl kända för fackmannen om inteannat anges. Material, metoder och exempel är endast illustrativa och inte begränsande. 5 Singularformerna "en/ett". "och" samt "den/det" används här för att inkluderaett flertal referenser om inte annat tydligt framgår av kontexten. Alla siffrorsom anger mängder av ingredienser, reaktionsbetingelser och så vidare somanvänds i föreliggande ansökan ska tolkas som modifierbara i alla exempelgenom användning av ordet ”cirka” förutom i de operativa exemplen eller om 10 inte annat anges. Således är alla numeriska parametrar angivna iföreliggande ansökan approximationer som kan variera beroende pâönskade egenskaper som är förväntade att fås från föreliggande uppfinning om inte motsatsen anges.15 EXEMPEL Följande exempel är beskrivna i syfte att illustrera vissa aspekter avföreliggande uppfinning och att underlätta utövningen av denna uppfinningför fackmannen. Dessa exempel ska på intet sätt uppfattas begränsande för 20 uppfinningens omfattning.

DjurBALB/c mushonor tillhandahölls från och uppehölls på the Animal Center ofthe College of Medicine of National Taiwan University (Taiwan, R.O.C.). 25 Djuren användes i åldern mellan 6 och 10 veckor och åldern anpassades ivarje försök. Protokollet för djurförsöken godkändes av Animal Committee ofthe College of Medicine of National Taiwan University (Taiwan, ROC).

Ova/bumin (OVA)-protol intraperitoneal injektion av OVA (10 lig) som komplexerades med '08 10/14 09221 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM 014 +46317119555 aluminiumkaliumsulfat (alum. 2 mg) under dag 0. Alla möss fick ytterligare eninjektion av OVA (10 pg) under dag 14 respektive 28. Mössen i den negativakontrollgruppen injicerades med fosfatbuffertlösning (PBS). Mössen l deresterande 3 grupperna fick 20 til av 0, 10 eller 30 mg/ml ribavirin5 tillsammans med lntranasal dos av 0.05 mg OVA under respektive dag 38-40. AHR för möss i varje grupp mättes under dag 41 och alla möss tömdespå blod och avlivades under dag 42 då försöket avslutades. Fig. 1 visartidslinjen för det ovanbeskrivna OVA-protokollet som användes 1 dennastudie.Mätning av AHREffekten av ribavirin på luftvägarnas responsivitet mot metakolin i sprayform(Mch) hos OVA-sensibiliserade möss uppskattades genom följandeprocedurer. Först sensibiliserades möss med OVA enligt proceduren15 beskriven ovan, sedan behandlades djuren med ökande koncentrationer avMch (0, 6.25, 12.5, 25 respektive 50 mg/ml) med eller utan ribavirin (denpositiva kontrollgruppen behandlades med koksaltlösning, medans resten avmössen behandlades med 10 respektive 30 mg/ml ribavirin) intranasalt, ochhelkroppspletysmografi mättes sedan genom avläsning av tryckskillnader20 mellan huvudkammaren av pletysmografin, som innehöll djuret, och enreferenskammare. Varje avläsning pågick under 3 minuter och medeltaletberäknades under hela tiden efter spraybehandlingen. Beräknade datauttrycktes som värden avvikande från baslinjen, dvs. från värden uppmättavid behandlingen med koksaltlösning, med hjälp av den dimensionslösa25 parametern Penh. Resultaten visas i Fig. 2. Från Fig. 2 framgår att Penhökade med ökad Mch-koncentration, och mössen som sensibiliserades medOVA men inte fick någon ribavirinbehandling utvecklade märkbart ökadresponsivitet mot metakolln i luftvägarna. lntranasal administrering avribavirin inhiberade ökningen av responsivitet mot Mch i luftvägarna hos30 OVA-sensibiliserade möss jämfört med mössen som behandlades med PBS. '08 10/14 09:21 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -a PRV STHLM 015 +46 31 7ll9555 11 Terapeutiska effekter av ribavirin på eosinofil inflammation iluftvägarEventuell lindring av luftvägsinflammation hos OVA-sensibiliserade möss vidbehandling med ribavirin bestämdes genom analys av cellkompositionen iBAL-vätskan från de sensibiliserade mössen 48 timmar efter den sista5 dosen. Sammanfattat, alla grupper av OVA-sensibiliserade möss tömdes påblod via retroorbitalt venöst plexus och avlivades. Lungan tvättadesomedelbart via luftstrupskanylen med 3x1 ml HBSS fri från joniserat kalciumoch magnesium. Tvättvätskan centrifugerades vid 400xg under 10 min vid4°C. Efter tvätten suspenderades cellerna på nytt i 1 ml HBSS och det totala10 cellantalet bestämdes med hjälp av en hemocytometer. Cytocentrifugeradepreparat färgades med Liu's färgämne för olika cellantal. Minst 200 cellerräknades och lklassificerades som makrofager, lymfocyter, neutrofiler ocheosinofiler baserat på vanliga morfologiska kriterier. Resultaten visas i Fig. 3.Det har påvisats att utsättning för OVA intranasalt ofta framkallade en15 märkbar ökning i antalet neutrofiler och eosinofileri BAL-vätskan hos mössani den positiva kontrollgruppen (Fig. 3). I motsats till detta minskadebehandling med ribavirin (10 eller 30 mg/ml) inte bara det totala cellantalet(Fig. 3A), men också antalet respektive celltyper inklusive monocyter,neutrofiler och 'eosinofiler (Fig. SB).20 'Efter tvätten pvlägsnades lungorna omedelbart och fixerades i 10%neutralbuffrad fqormalin, bearbetades rutinmässigt och bäddades in i paraffin.Femmikrometešrssektioner bereddes och färgades med hematoxylin ocheosin och studerades därefter i ljusmikroskop, med resultat som visas i Fig.25 4. Det är tydligt: att ribavirin (Fig. 4a och 4b, 30 respektive 10 mg/ml) effektivtkunde inhibera cellinfiltrationen och reducera den patologiska skadan ilungan i dennalovA-sensibiiiserade medan.

Terapeutiska effekter av ribavirin på kemokinnivåeri BAL-vätskan30 OVA-sensibiliserade möss tvättades enligt den ovanbeskrivna procedurenoch kemokinnivåerna uppskattades med hjälp av ELlSA-kit (R&D) enligt tillverkarens instruktioner. Om mätningen av eotaxin tas som ett exempel, '08 10/14 09221 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM 016 +46 31 7ll9555 12 samlades BAL-vätskan och adderades till brunnar täckta med anti-eotaxinantikroppar över natt vid 4°C. Efter inkubationen under 2 timmar tvättadesplattorna och biotin-konjugerade antikroppar tillsattes. Efter ytterligare 2timmar vid rumstemperatur tillsattes HRP-avidin och OD-värden (vid 450 nm) 5 konverterades till eotaxinkoncentrationer i BAL-vätskan. Nivån av andrakemokiner inklusive KC, lL-4 och lNF-y kan mätas enligt liknande procedurer.Resultat visas i Fig. 5.

Det har framkommit att nivåerna av lNF-y (Fig. 5a) och lL-4 (Fig- 5b) i OVA-10 sensibiliserade möss inte påverkades av ribavirin. emellertid så minskadenivåerna av både eotaxin och KC signifikant vid administrering av ribavirin.Resultaten antyder att ribavirin har terapeutisk effekt på luftrörsinflammationen vid astma. 15 Industriell ti//ämpbarhetFördelen med föreliggande uppfinning är att den tillhandahåller en ny lösningför behandling av allergiska sjukdomar genom användning av ettantiinfektionsmedel, och, valfritt. ett antiinflammatoriskt medel. Metoden ochkompositionen enligt föreliggande uppfinning kan öka värdens immunitet för 20 att inhibera inflammation och kontrollera allergi och genom dettatillhandahåller behandling av allergiska sjukdomar sådana som höfeber,bronkial astma, allergisk rinit eller hösnuva, böjveckseksem och anafylaktisk chock. 25 Den föregående beskrivningen av olika utföringsformer av uppfinningen harpresenterats i illustrativt och beskrivande syfte. Den är inte menad att varauttömmande eller att begränsa uppfinningen till de beskrivnautföringsformerna. Otaliga modifieringar eller variationer är möjliga i ljuset avredogörelsen ovan. De utföringsformer som har diskuterats här valdes ut och 30 beskrevs för att ge den bästa illustrationen av uppfinningens principer och dess praktiska tillämpning för att möjliggöra för fackmannen att utöva '08 10/14 09:21 FAX +46 31 7119555 ALBIHNSÅGBG -> PRV STHLM 017 146317119555 '13 uppfinningen i olika utföringsformer och med olika modifieringar lämpliga förden speciflka användningen av intresse. Alla sådana modifieringar ochvariationer är inom uppfinningens omfattning som bestäms av de bifogadekraven när de tolkas enligt den bredd till vilken de är rättmätigt, lagligt och 5 rimligt berättigade.