SA520412290B1 - مركبات جديدة مثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين - Google Patents
مركبات جديدة مثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين Download PDFInfo
- Publication number
- SA520412290B1 SA520412290B1 SA520412290A SA520412290A SA520412290B1 SA 520412290 B1 SA520412290 B1 SA 520412290B1 SA 520412290 A SA520412290 A SA 520412290A SA 520412290 A SA520412290 A SA 520412290A SA 520412290 B1 SA520412290 B1 SA 520412290B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pyrazolo
- pyrimidine
- diamine
- amino
- dimethylbutyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 title claims abstract description 50
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 title claims abstract description 50
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 31
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 bicyclic heteroaromatic radical Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 14
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 12
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CO1 ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 2
- AWOSFEUBLOFLFP-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)C1=NN(C2=NC(=NC=C21)N)C(C)C AWOSFEUBLOFLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000931705 Cicada Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 claims 1
- DDJRBTANSYPPCR-UHFFFAOYSA-N [4-[4-amino-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCC(N2C3=NC=NC(N)=C3C(C=3C=CC(=CC=3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)=N2)CC1 DDJRBTANSYPPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009223 atopic dermatitis 7 Diseases 0.000 claims 1
- 125000005348 fluorocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 31
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- VILJILJHFFZJFZ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=C(C=2[C-](C1)P2)C2=CC=CC=C2.[CH-]2C=CC=C2.[Fe+2] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C(C=2[C-](C1)P2)C2=CC=CC=C2.[CH-]2C=CC=C2.[Fe+2] VILJILJHFFZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000238740 Dermatophagoides pteronyssinus Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- NXSAXOJMBFFHSG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2C=NNC2=N1 NXSAXOJMBFFHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJJLWBDODGIVBQ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-amino-1-(2,2-dimethylpropyl)-4-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(=C2C(=N1)N(N=C2C=1C=CC2=C(N=C(O2)N)C=1)CC(C)(C)C)C AJJLWBDODGIVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2C=NNC2=N1 SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000011087 DEP domains Human genes 0.000 description 2
- 108050001299 DEP domains Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000002060 fluorescence correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- WVYWICLMDOOCFB-ZCFIWIBFSA-N (2r)-4-methylpentan-2-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](C)O WVYWICLMDOOCFB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOZYUGXYJSINC-UHFFFAOYSA-N 1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C QCOZYUGXYJSINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBDKEPFXQIPGK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropyl)-3-trimethylstannylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C(C(C)(C)C)N1N=C(C=2C1=NC(=NC=2N)N)[Sn](C)(C)C RPBDKEPFXQIPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEPQQULYWDIKEK-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KEPQQULYWDIKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pentanol Chemical compound CCCC(C)(C)O WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ORJLUBIFGHJWJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-iodo-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-amine Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=N1)N)N(N=C2I)C(C)C ORJLUBIFGHJWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGONFOWQKVANMZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound FC1=C(C=CC2=C1N=C(O2)N)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C OGONFOWQKVANMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFGZXSSYDSJRM-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-4-chloro-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(=C2C(=N1)N(N=C2C=1C=CC2=C(N=C(O2)N)C=1)C(C)C)Cl YDFGZXSSYDSJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUQCWXVNHVHRM-UHFFFAOYSA-N 5-[6-amino-4-chloro-1-(2-methylpropyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)C1=NN(C2=NC(=NC(=C21)Cl)N)CC(C)C OLUQCWXVNHVHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAJRRHMDJQOPKF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC2=NNC(I)=C12 DAJRRHMDJQOPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000501 Acne conglobata Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXXJVWJPUNFNY-UHFFFAOYSA-N CC(CN1N=C(C=2C1=NC(=NC=2N)N)I)(C)C Chemical compound CC(CN1N=C(C=2C1=NC(=NC=2N)N)I)(C)C FBXXJVWJPUNFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYLMAESRFCBWOD-UHFFFAOYSA-N CN(CCO)C.C(O)CN Chemical compound CN(CCO)C.C(O)CN OYLMAESRFCBWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVITUAUQLGYDQ-LURJTMIESA-N C[C@@H](CC(C)C)N1N=C(C=2C1=NC(=NC=2N)N)I Chemical compound C[C@@H](CC(C)C)N1N=C(C=2C1=NC(=NC=2N)N)I JOVITUAUQLGYDQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WZTGXJWMKZEZCQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=C2C(=N1)N(N=C2I)C(C)C)N Chemical compound ClC1=NC(=C2C(=N1)N(N=C2I)C(C)C)N WZTGXJWMKZEZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000878221 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 description 1
- 101000690268 Homo sapiens Proline-rich AKT1 substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 101100388114 Mus musculus Deptor gene Proteins 0.000 description 1
- 101000690272 Mus musculus Proline-rich AKT1 substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100087591 Mus musculus Rictor gene Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 102100036978 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100024091 Proline-rich AKT1 substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- 101710115633 Stress-activated map kinase-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100030904 Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084952 Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009197 gingival hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- REXKPAQQPPFLNY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)C.CCN(CC)CC REXKPAQQPPFLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005995 skin dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- WTRVLKQKYDECIP-UHFFFAOYSA-N thietan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CSC1 WTRVLKQKYDECIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة مثبطة inhibitor compounds للهدف الميكانيكي للراباميسين mechanistic target of rapamycin (mTOR). يتميز الاختراع بأن المركبات المثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين لها الصيغة العامة (I). يتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات تشتمل على المركبات المثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين المذكورة، طرق لإنتاجها، واستخدامها في تركيبات على هيئة عقار. شكل1
Description
مركبات جديدة مثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين NOVEL MECHANISTIC TARGET OF RAPAMYCIN INHIBITOR COMPOUNDS الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة Jad سيرين/ثريونين كيناز serine/threonine kinase الهدف الميكانيكي للراباميسين (MTOR) mechanistic target of rapamycin (والمعروف أيضًا باسم أف آر أيه بى FRAP و آر أيه أف تى RAFT و آر أيه بى تى RAPT و أس إى بى (SEP كما يتعلق الاختراع Wad بالتركيبات التي تشتمل dale وعمليات لتحضيرها واستخداماتها في التركيبات كدواء . يعد بروتين كيناز protein kinase الهدف الميكانيكي للراباميسين هو المركز الحفاز catalytic center لمعقدين من البروتينات المتميزين وظيفياً functionally distinct multiprotein complexes محفوظين في جميع حقيقيات النوى eukaryotes وسمى هدف ثديي لمركب 0 رابامايسين 1 1 (MTORCI) mammalian target of rapamycin complex و هدف ثديي لمركب رابامايسين 2 ) Dunlop et al., “Mammalian target of rapamycin complex 1: signalling inputs, substrates and feedback mechanisms”, 2009; Guertin et al., “The pharmacology (of mTOR inhibition”, 2009 عندما يرتبط بالبروتين التتظيمي المرتبط regulatory associated protein للهدف للراياميسين (Raptor) (TOR) target of rapamycin ومع قاتل الثدييات mammalian lethal 5 مع البروتين 8 586013 ((mLSTS) فإن الهدف الميكانيكي للراباميسين يشكل هدف ثديي لمركب رابامايسين 1 المعقد. يتفاعل هذا المعقد مع البروتين المتفاعل interacting protein مع الهدف الميكانيكي للراباميسين المحتوي على المجال دى إى بى le (Deptor) DEP كيه بى بى 38 FKBP38 و الركيزة Akt الغنية بالبرولين من 40 كيلو دالتون proline-rich Akt «(PRAS40) substrate of 40 kDa وهي منظمات regulators أسفل هدف ثديي لمركب 0 رابامايسين 1. لتكوين هدف ثديي لمركب رابامايسين 2,؛ يتفاعل الهدف الميكانيكي للراباميسين مع البروتينات الرفيق غير الحساس للأراباميسين من الهدف للراباميسين rapamycin-insensitive ¢(Rictor) companion of target of rapamycin البروتين المتفاعل مع خريطة تفاعل الكينيز 1 stress-activated map kinase-interacting protein 1 (5101) و قاتل الثدييات مع البروتين 8
3,. علاوة على ذلك؛ يرتبط هدف ثديي لمركب رابامايسين 2 أيضًا بالهدف الميكانيكي للراباميسين المحتوي على المجال DEP الذي يقمع نشاطه؛ وكذلك مع بى بى آر 5 Protor/PPRS التي لا تزال وظيفتها غير معروفة. عندما يرتبط بأف كيه بى بى 12 (FKBP12 يمنع الرابامايسين هدف ثديي لمركب رابامايسين 1 على dag التحديد. يشتهر الهدف الميكانيكي للراباميسين بتنظيم تكاثر الخلايا ونموها وتنقلها وبقاء الخلية وتوليف البروتين الحيوي والتسخ. وقد تبين أن اضطرابات مسار إشارة signaling pathway الهدف الميكانيكي للراباميسين هي سبب العديد من الأمراض» وخاصة أنواع مختلفة من السرطان والأورام السرطانية المتعددة multiple -hamartomas 10 تكشف براءة الاختراع الدولية 2007/061737 عن المركبات ثنائية الحلقة bicyclic compounds التي تثبط الهدف الميكانيكي للراباميسين؛ على سبيل المثال. يتم استخدامها في علاج السرطان cancer treatment مثل سرطان الثدي breast cancer وسرطان الرئة lung cancer وسرطان الرئة في غير الخلايا الصغيرة non-small-cell lung cancer وسرطان الكلى kidney cancer والورم الكلوى renal carcinoma وسرطان البروستاتا prostate cancer وسرطان الدم blood cancer 5 وسرطان الكبد liver cancer وسرطان المبيض ovarian cancer وسرطان الغدة الدرقية thyroid cancer وسرطان بطانة الرحم endometrial cancer وسرطان الغدد الليمفاوية lymphoma وسرطان الخلايا الكلوي renal cell carcinoma أو سرطان الغدد الليمفاوية في الوشاح mantle .cell lymphoma براءة الاختراع الدولية 2009/117482 معروفة أيضًاء؛ والتي تصف بشكل خاص الأملاح 0 والأشكال المتعددة الأخرى للمركبات ثنائية السلسلة المثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين؛ والتي تستخدم أيضًا في علاج السرطان» من نفس النوع الموصوف في براءة الاختراع الدولية 2007/061737. يكون الراباميسين»؛ مثبط للهدف الميكانيكي للراباميسين؛ معروفاً منذ فترة طويلة بخصائصه المثبطة للمناعة -immunosuppressant ومع ذلك»؛ فقد أظهر نجاحًا Ladle محدودًا عندما تم إعطاؤه 5 بشكل منهجي للمرضى الذين يعانون من الصدفية psoriasis أيضاء أظهرت البيانات الحديثة أن مسار إشارة الهدف الميكانيكي للراباميسين كان له نشاط مفرط في الجلد المصاب بالصدفية
clesional psoriatic skin مما قد يسهم في المرض عن طريق التدخل في نضوج الخلايا الكيراتينية
keratinocyte maturation تمت دراسة تأثير العلاج الموضعي topical treatment بالراباميسين
في نموذج من (hall المصابة بالصدفية التي يسببها |ميكويمود imiquimod-induced psoriatic
Biirger et al., “Blocking mTOR Signalling with Rapamycin Ameliorates ) mice
dolaill C2 iS. (Imiquimod-induced Psoriasis in Mice”, 2017 5 المناعي
immunohistological analysis أن الرابامايسين لم يمنع فقط تنشيط مسار إشارة الهدف الميكانيكي
للراباميسين (مستويات هدف 005 للفوسفوريلات من الرابامايسين Phosphorylated Mammalian
phosphorylated 56 kinase-1 56 وكيناز 1 فوسفوريلات (P-mTOR) Target of Rapamycin
epidermal differentiation ؛» ولكنه عادل أيضا تقريبًا من علامات تمايز البشرة ((P-S6) في innate immune cells المناعية الفطرية LIAN بالإضافة إلى ذلك؛ تم تقليل تدفق cmarkers 0
تصريف العقد اللمفاوية lymphatic ganglions جزثياً عن طريق العلاج بالراباميسين. تؤكد هذه
البيانات على دور مسار الإشارات الهدف الميكانيكي للراباميسين في التسبب في الصدفية؛ ودعم
دراسة التثبيط الموضعي للهدف الميكانيكي للراباميسين كاستراتيجية جديدة لمكافحة الصدفية.
وبالتالي هناك حاجة حقيقية لتطوير العلاجات؛ وخاصة العلاجات الموضعية topical treatments للمرضى الذين يعانون من أمراض مثل الصدفية.
الوصف العام للاختراع
مع أخذ ما سبق في الاعتبار» فإن gaa] المشكلات التي يقترح الاختراع حلها هي اقتراح مثبطات
inhibitors الهدف الميكانيكي للراباميسين الجديدة بشكل خاص لتحسين علاج أمراض الجلد
التكاثرية أى التهابات proliferative or inflammatory skin diseases بوساطة المناعة .immune 0 طور مقدم الطلب مركبات مثبطة inhibiting compounds جديدة من الهدف الميكانيكي
للراباميسين.
وبالتالي تتمثل إحدى سمات الاختراع الحالي في مركب مثبط من الهدف الميكانيكي للراباميسين
بالصيغة العامة )1(
8 Re
AA (D, ب
أو ملح مقبول صيدلانياً die pharmaceutically acceptable salt حيث يتم تحديد كل متغير كما هو موضح أدناه. تتمثل إحدى سمات الاختراع Load في تركيبة تشتمل» في وسط مقبول من الناحية الفسيولوجية «physiologically acceptable medium على مركب مثبط من الهدف الميكانيكي للراباميسين بالصيغة Wg (I) للاختراع أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. الغرض die هو استخدامها كدواء» ولا سيما في علاج الأمراض التي تنطوي على إنزيم الهدف الميكانيكي للراباميسين مع نشاط كيناز سيري ثريونين ولا سيما في علاج الشكاوى الجلدية dermatological complaints المرتبطة باضطراب التقرن keratinization disorder مع مكون تكاثري proliferative component و/أو مكون التهابي inflammatory component و/أو مكون الحساسية المناعية immunoallergic (ie ccomponent 0 الصدفية؛ التهاب الجلد التأتبي atopic dermatitis التقرن السفعي actinic keratosis أو حب الشباب cacne ويفضل التهاب الجلد التأتبي؛ Jad أكثر المكون الالتهابي لالتهاب الجلد التأتبي وحتى بشكل مفضل أكثر العلاج الموضعي للمكون الالتهابي لالتهاب الجلد التأتبي. شرح aida للرسومات 5 سيتم فهم الاختراع بشكل أفضل عند قراءة الوصف غير المقيد التالي الذي تمت صياغته فيما يتعلق بالأشكال المرفقة؛ حيث: - الشكل 1 يمثل طريقة لتخليق المركب 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1» 3- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين -3-2 aminobenzoxazol-5-yl)-1-((S)-1,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6- diamine 0 (المثال 1(¢ - الشكل 2 يمثل طريقة لتخليق المركب 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل - -N© ميثيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5- yD)-1-isopropyl-N°-methyl-1H-pyrazolo|3.4-d]pyrimidine-4,6-diamine (المثال 26)؟ - الشكل 3 يمثل طريقة لتخليق المركب 2-]4 6- داي أمينو -1-(2؛ 2- داي ميثيل بروبيل)- HI 5 بيرازولو ]3 10-4 بيريميدين -3- يل]-131- بيرولو [2» 0-3] بيريدين -5- أول -4.6]-2 diamino-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-ol (المثال 19(¢
- الشكل 4 يمثل طريقة لتخليق المركبات 3-(2- sind بنزوكسازول -5- يل)-4- كلورو -1- أيزو بيوتيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -6- يل أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)- 4-chloro-1-isobutyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylamine (المثقال 23(« 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -6- يل أمين -3 (2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-isopropyl-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-6-ylamine 5 (المقال 24( و5-(6- أمينو -4- ميثيل -1- نيوبنتيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -3- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين 5-(6-amino-4-methyl-1-neopentyl-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-3-yl)benzo[d]oxazol-2-amine (المثال 27)؛ - الشكل 5 يمثل طريقة لتخليق المركب 5-(6- أمينو -4- كلورو -1- أيزو بروبيل -111- 0 بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -3- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين 5-(6-amino-4-chloro-1- isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)benzo[d]oxazol-2-amine (المثال 31(¢ - الشكل 6 يمثل مخطط لوني لنموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي في od وفقاً للمثال 33 - الشكل 7 يمثل اختبار فقد الماء عبر الأدمة (TEWL) transepidermal water loss يؤدي إلى نموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي بعد تطبيق عامل مضاد للهدف الميكانيكي للراباميسين وفقاً 15 لمثال 34؛ - الشكل 8 يمثل سمك البشرة في نموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي بعد تطبيق عامل مضاد antagonist للهدف الميكانيكي للراباميسين وفقاً للمثال 35؛ و - الشكل 9 يمثل درجة الالتهاب في نموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي بعد تطبيق عامل مضاد للهدف الميكانيكي للراباميسين وفقاً للمثال 36. 0 الوصف التفصيلي: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مثبطة جديدة للهدف الميكانيكي للراباميسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يشير المصطلح 'مثبط الهدف الميكانيكي للراباميسين” إلى المركبات التي تنظم لأسفل» على سبيل J) تفليل أو منع أو حتى قمع تنشيط مسار إشارة الهدف الميكانيكي للراباميسين؛ عن طريق التتنافس بشكل انتقائي مفيد مع الركائز substrates على مستوى هدف ثديي لمركب رابامايسين 1 و/أو هدف ثديي لمركب رابامايسين 2 أو عن طريق تعديل الموقع النشط لهذه الإنزيمات التي لم
تعد قادرة على تحفيز ركيزة معينة. يتم استخدام التعبيرات (الهدف الميكانيكي للراباميسين) "عامل "alias و"مثبط "inhibitor (الهدف الميكانيكي للراباميسين) بدون تفضيل وفقاً للاختراع الحالي. يمكن تمثيل المركبات وفقاً للإختراع بواسطة الصيغة العامة )1(
Ro Re ب
AA
«(I) % أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث بها Ji Ry شق NHMe— (NHy— أو -111151؟ Ro تمثل ذرة هيدروجين chydrogen ذرة هالوجين halogen مختارة من فلور ¢(F) Fluorine كلور ¢(Cl) chlorine بروم (Br) Bromine ودود «(I) Iodine شق (NH -1111 ألكيل «-NHalkyl - NHAC تيتريل ¢nitrile ميقيل ¢(Me) methyl إيغيل ¢(Et) ethyl تراي فلورو ميثيل «trifluoromethyl 0 -011 أو ميثوكسي ‘methoxy يكون من المفهوم أنه عندما تكون Ry بخلاف شق -:011؛ فإن Ri تمثل شق -1117؛ و تمثل شق ثنائي الحلقة بسيط أو مندمج عطري أو عطري غير متجانس؛ حيث يكون ليس به استبدال أو به استبدال أحادي أو متعدد باستخدام واحد أو أكثر من الشقوق المختارة من ذرة هالوجين مختارة من فلور» كلور» بروم ويود؛ = NHR نيتريل» ميثيل» إيثيل» تراي فلورو ميثيل؛ - tOR¢ 5 حيث Rs تمثل ذرة هيدروجين» شق من بين سيكلو بروبيل cyclopropyl أسيل الرعة» 6©-:© ألكيل C1-Co alkyl مشبعة أو غير مشبعة؛ مقتطعة بشكل اختياري باستخدام ذرة غير متجانسة heteroatom أكسجين oxygen (0) أو كبريت oS) sulfur وليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام ي-يج سيكلو أتكيل C5-C5 cycloalkyl أو سيكلو ألكيل غير متجانسة ¢theterocycloalkyl 0 و Re Cus تمثل ذرة هيدروجين أو شق ميثيل؛ Ry تمثل ذرة هيدروجين» شق C1-Cio ألكيل Ci-Cio alkyl خطي أو متفرع؛ dala ,01-0 مشبعة أو غير مشبعة أو ثنائية الحلقة chicycle مقتطعة بشكل اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من
الذرات غير المتجاتسة heteroatoms أكسجين ؛ كبريت ونيتروجين ¢(N) nitrogen وليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام شق من بين سلفون csulfone فلورو «fluoro سيانو «cyano إستر «NR7Rg— «NRy— cester يي سيكلو ألكيل الوللدماعن .0-06 أو سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ أو حلقة aromatic ring phe أو حلقة غير متجانسة heterocycle حيث تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال أحادي أو متعدد باستخدام ذرة هالوجين مختارة من كلور وفلور أو شق
من بين -011» «OMe— تراي فلورو ميثيل؛ eddie إيقيل -1115 -11121 «NMez~ حيث Ry وم تمثل؛ بشكل مستقل عن بعضها (par) ذرة هيدروجين» شق عن ألكيد ين calkyl سيكلو بروبيل أو أسيل؛ أو سوياً تشكل حلقة 4C3-Cs و Jia A شق -011 أو ذرة نيتروجين.
Gy 0 للاختراع الحالي؛ يعني المصطلح 'ألكيل' شق خطي أو متفرع يحتوي؛ على سبيل المثال» من 1 إلى 6 (CoCo) أو من 1 إلى 3 (©-,©) ذرات الكربون» بشكل مفيد ميثيل؛ إيثيل» بروبيل propyl إيزويروييل isopropyl بوتيل butyl )-بوتيل Je -2 tert-butyl بوتيل -2 cmethylbutyl بنتيل Jina -2 «pentyl بنتيل 2-methylpentyl أو شقوق سداسية | hexyl .radicals
15 يني مصطلح "el الشق الذي تم الحصول عليه عن طريق إزالة مجموعة الهيدروكسيل hydroxyl من حمض الكريوكسيل tcarboxylic acid مجموعة أسيل المقابلة لحمض كريوكسيلي للصيغة -00011» سيكون لها الصيغة -800,» حيث يتم ربط ذرة الكريون وذرة الأكسجين عبر dda) مزدوجة double bond (مجموعة كريوثيل .(carbonyl يعني مصطلح "سيكلو ألكيل "cycloalkyl شق سيكلو ألكيل يحتوي على 3 إلى 6 ذرات كربون
0 مختارة بشكل مفيد من سيكلويروييل»؛ سيكلو بيوتيل ceyclobutyl سيكلوينتيل cyclopentyl وسيكلو هكسيل .cyclohexyl يعني مصطلح "سيكلو ألكيل غير متجانس” أو "حلقة غير متجانسة”؛ على سبيل Jal شق بيبيريدينو piperidino أو مورفولينو morpholino أو بيروليدينو pyrrolidino أو بيبرازيبنو .piperazino
25 يعني مصطلح "الحلقة العطرية" شق حلقي مسطح flat cyclic radical يحتوي على 4n) + 2( إلكترونات موزعة n «delocalized electrons هو عدد الحلقات التي تشكل الشق؛ إذا كانت الحلقة
تحتوي على عناصر أخرى غير الكريون والهيدروجين. SLES إليها باسم حلقة عطرية غير متجانسة aromatic heterocycle أو مجموعة dl غير متجانسة heteroaryl group عندما تكون المركبات وفقاً للاختراع في شكل ملح مقبول صيدلانيًاء يفضل أن يتم الحصول على ملح تم الحصول عليه من قاعدة أو حمض غير سامة .nontoxic base or acid
يشير مصطلح mld المقبول صيدلانيًا" إلى الأملاح التي تكون مناسبة؛ في سياق الحكم الطبي الجيد؛ للاستخدام في اتصال مع أنسجة الإنسان والأنسجة الحيوانية دون سمية مفرطة وتهيج واستجابة للحساسية وما شابهها وتتناسب مع نسبة معقولة بين الفائدة /نسبة خطر. الأملاح المقبولة صيدلانيًا معروفة جيدًا في المجال. وتشتمل الأملاح المقبولة صيدلانيًا لمركبات الاختراع الحالي على تلك المشتقة من الأحماض والقواعد العضوية وغير العضوية المناسبة.
0 عندما يكون مركب الاختراع الحالي حمضيًا؛ يمكن تحضير ملحه المقابل من قواعد غير سامة nontoxic bases مقبولة صيدلانيًا؛ تشتمل على قواعد غير عضوية inorganic bases وقواعد عضوية .organic bases تشتمل الأملاح المشتقة من هذه القواعد غير العضوية على الألومنيوم aluminum والأمونيوم ammonium والكالسيوم calcium والتحاس copper والحديد iron والليثيوم lithium والمغنيسيوم
magnesium 5 والمتنجنيز manganese والبوتاسيوم potassium والصوديوم sodium والأملاح المماثلة. يفضل أملاح الأمونيوم والكالسيوم والمغنيسيوم والبوتاسيوم والصوديوم بشكل خاص. تشتمل الأملاح المشتقة من القواعد العضوية غير السامة المقبولة صيدلانيًا على أملاح الأمينات الأولية والثانوية والثالثية؛ وكذلك الأمينات الحلقية cyclic amines والأمينات البديلة Jie الأمينات المستبدلة والمخلقة بشكل طبيعي.
20 تشتمل القواعد العضوية الأخرى غير السامة المقبولة صيدلانيًا والتي يمكن أن تتكون منها الأملاح على راتنجات التبادل الأيوني ion-exchange resins على سبيل المثال أرجينين carginine البيتين betaine الكافيين caffeine الكولين ccholine 17 17 - داي بنزيل إيتيلين داي أمين 17,17 «dibenzylethylenediamine داي Jif أمين «diethylamine 2داي (bd أمينو إيثانول -2 «diethylaminoethanol 2داي ميثيل أمينو إيشانول «2-dimethylaminoethanol إيثانول أمين
N «N «ethanolamine 5 - داي إيثيل إيثانول أمين «N,N-diethylethanolamine إيثيلين داي أمين N ¢ethylenediamine - إيقيل مورفولين J - N «N-ethylmorpholine ببريدين N-
cethylpiperidine جلوكامين عمنسدعن1ي» جلوكوز امين cglucosamine هيستيدين <histidine هيدرابامين chydrabamine أيزو بروييل أمين cisopropylamine لايسين dlysine ميثيل جلوكامين ¢methylglucamine مورفولين cmorpholine ببرازين piperazine ببريدين piperidine راتنجات البوليامين polyamine resins بروكينات ¢procaine بيورينات epurines ثيويرومين ctheobromine 5 تراي إيثيل أمين «triethylamine تراي ميقيل أمين ctrimethylamine تراي بروييامين ctripropylamine تروميثامين tromethamine وما شابه ذلك. عندما يكون مركب الاختراع الحالي Balad يمكن تحضير ملحه المقابل من أحماض غير سامة nontoxic acids مقبولة (WY asa تشتمل على أحماض غير عضوية inorganic acids وأحماض عضوية -organic acids 10 تشتمل هذه الأحماض» على سبيل المثال» حمض خليك acetic بنزين سلفونيك cbenzenesulfonic بتزويك benzoic كامفورسلفونيك ccamphorsulfonic ستريك عتتانه» إيثان سلفونيك cethanesulfonic فوماريك fumaric جلوكونيك عندمعن1ي؛ جلوتاميك عتسماناعي؛ هيدرويروميك chydrobromic هيدروكلوريك chydrochloric إيثيونيك عند«منطاءين لاكتيك lactic ماليك ¢malic lulls (maleic ماندليك cmandelic ميثان سلفونيك 0(16ه]0161206501» ميوسيك emucic 5 نيتريبك ¢nitric بامويك cpamoic بانتوثيتيك cpantothenic فوسغوريك «phosphoric السكسينيك succinic أو الكبريتيك sulfuric أو التارتاريك tartaric أو حمض P - تولوين سلفونيك p-toluenesulfonic acid وما شايه ذلك. يفضل حامض الستريك»؛ والهيدرويروميك؛ والهيدروكلوريك؛ والماليك» والفوسفوريك» والكبريتيك والتارتاريك بشكل خاص. Ui, لأحد نماذج الاختراع؛ يتم اختيار الملح المقبول صيدلانيًا من التروميثامين والصوديوم 0 والكالسيوم و.آ-الارجينين L-arginine وفقًا لتجسيد آخر للاختراع؛ يتم اختيار الملح من المغنيسيوم والبوتاسيوم Ng و11 -داي إيثيل إيثانول أمين و =N ميثيل -0- جلوكامين N-methyl-D-glucamine ببرازين. في نماذج معينة؛ يكون الملح في شكل هيدرات hydrate أو ملح. في نماذج معينة؛ يكون الملح بشكل كبير في شكل غير متبلور. في نماذج معينة؛ يكون الملح بشكل أساسي في شكل بلوري. في نماذج معينة؛ يكون الملح متبلوًا إلى حوالي 795 بالوزن.
في نماذج معينة؛ يكون الملح بشكل كبير في شكل بلوري مفرد. وفقاً للاختراع الحالي؛ تكون المركبات المفضلة هي تلك بالصيغة العامة )1(
Ry Re ب
A 34 ُ 0 أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث بها 8-2 تمثل شق -1117؛ مع تمثل ذرة هالوجين مختارة من فلور؛ كلور؛ بروم ويود؛ أو شق NHa= مج تمثل شق عطري غير متجانس ثنائي الحلقة مندمجة fused bicyclic heteroaromatic له801» حيث تكون ليس بها استبدال أو بها استبدال أحادي أو متعدد باستخدام واحد أو أكثر من الشقوق المختارة من ذرة هالوجين مختارة من فلورء كلور؛ بروم ويود؛ (NHRs™ نيتريل؛ ميثيل؛ «dil 0 تراي فلورو ميثيل؛ -0162؛ حيث Rs تمثل ذرة هيدروجين» شق من بين سيكلو بروبيل؛ أسيل؛ م©-,0 ألكيل مشبعة أو غير مشبعة؛ مقتطعة بشكل اختياري باستخدام ذرة غير متجانسة أكسجين أو كبريت؛ وليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 0-0 سيكلو ألكيل أو سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ و Re Cus تمثل ذرة هيدروجين أو شق ميثيل؛ 5 ب تمثل شق وري ألكيل متفرعة alkyl ون-ين branched حلقة و©-و6 أو ثنائية الحلقة؛ مقتطعة بشكل اختياري باستخدام ذرة غير متجانسة أكسجين أو كبريت؛ وليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام واحد أو أكثر من الشقوق المختارة من فلورو وم©-:© سيكلو ألكيل أو سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ و A تمثل ذرة نيتروجين. 20 تكون المركبات الأكثر تفضيلاً وفقاً للاختراع عي تلك بالصيغة العامة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث به: Jia Ry شق -1117؟ Ro تمثل ذرة كلور أو شق NH
Rs تمثل شق عطري غير متجانس ثنائي الحلقة مندمجة؛ حيث تكون بها استبدال أحادي أو متعدد باستخدام واحد أو أكثر من الشقوق المختارة من ذرة هالوجين مختارة من فلورء «IS بروم ويود؛ 111657 نيتربل» «dine إيثيل» تراي فلورو ميثيل؛ -016؛ حيث Rs تمثل ذرة هيدروجين» شق من بين سيكلو بروبيل؛ أسيل؛ م©-,0 ألكيل مشبعة أو غير مشبعة؛ مقتطعة بشكل اختياري باستخدام ذرة غير متجانسة أكسجين أو كبربت؛ وليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام 0-0 سيكلو ألكيل أو سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ و Re Cus تمثل ذرة هيدروجين أو شق ميثيل؛ Ry تمثل شق و:©-:6 ألكيل متفرعة؛ حلقة 00-:0 أو ثنائية الحلقة؛ مقتطعة بشكل اختياري باستخدام ذرة غير متجانسة أكسجين أو كبريت؛ وليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام واحد أو أكثر من الشقوق المختارة من فلورو وم©-:© سيكلو ألكيل أو سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ و A تمثل ذرة نيتروجين. وفقاً للإختراع الحالي؛ تكون المركبات الأكثر تفضيلاً أيضاً هي تلك بالصيغة (la) ل Ro ~ I NH, وب 0 HoN NZ { «(la) Rs أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث به: 5 بع تمثل شق C3-Cro ألكيل متفرعة؛ حلقة 0-00 أو ثنائية الحلقة؛ مقتطعة بشكل اختياري باستخدام ذرة غير متجانسة أكسجين أو كبريت؛ وليس بها استبدال أو بها استبدال باستخدام واحد أو أكثر من الشقوق المختارة من فلورو وم©-:© سيكلو ألكيل أو سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ Ry تمثل ذرة هيدروجين أو شق ميثيل أو إيثيل؛ و واحدة أو أكثر من Rig مجمعة بشكل مستقل» تمثل ذرة هيدروجين» ذرة هالوجين مختارة من كلور 0 وفلور» أو شق -011؛ ميقل أو OMe—
بتفضيل أكثر؛ تكون المركبات بالصيغة )1( أو (Ta) أو ملح مقبول صيدلانياً منها هي تلك التي بها: Ry تمتل مر-م0 ألكيل متفرعة؛ Ro تمثل ذرة هيدروجين؛ و واحدة أو SSI من Rig مجمعة بشكل مستقل» تمثل ذرة هيدروجين» ذرة هالوجين مختارة من كلور
وفلورء أو شق ميثيل. بتفضيل أكثر clad تكون المركبات بالصيغة (I) أو (Ta) أو ملح مقبول صيدلانياً منها هي تلك التي بها: Ry تمثل C4-Cs ألكيل متفرعة ¢branched Cs4-Cs alkyl
قا تمثل ذرة هيدروجين؛ و Rig تمثل ذرة هيدروجين أو فلور. تكون المركبات المفضلة بالتحديد بالصيغة )1( أو (Ta) أو ملح مقبول صيدلانياً منها هي تلك التي بها: Ry تمثل شق Jie gla -3 «1=(S) بيوتيل ¢(S)-1,3-dimethylbutyl radical
وم تمثل ذرة هيدروجين؛ و Rig تمثل ذرة هيدروجين. من بين المركبات بالصيغة (I) أو (Ta) التي تقع ضمن سياق الاختراع الحالي؛ يمكن الإشارة بشكل ملحوظ إلى المركبات التالية: . 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي Jim بيوتيل)-111-
0 بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-((S)-1,3- ¢dimethylbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine . 3-(2- أمينو -6- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)- 1- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4»؛ 6- داي أمين 3-(2-amino-6-fluorobenzoxazol-5- ¢yD)-1-((S)-1,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine
sud -2(-3 ٠ 5 -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل ميفيل)- 1- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4»؛ 6- داي أمين 3-(2-amino-4-fluorobenzoxazol-5-
¢yl)-1-(1-methylcyclobutylmethyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ٠ 3-(2- أمينو -6- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل ميفيل)- 1- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4»؛ 6- داي أمين 3-(2-amino-6-fluorobenzoxazol-5- ¢yl)-1-(1-methylcyclobutylmethyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine sud =2)-3 ٠. 5 -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((9)-1» 3- داي ميثيل بيوتيل)- 1- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4»؛ 6- داي أمين 3-(2-amino-4-fluorobenzoxazol-5- ¢yD)-1-((S)-1,3-dimethylbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 4)-5)-N » 6- داي أمينو -1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 0-4[ بيريميدين -3- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- يل) أسيتاميد N-(5-(4,6-diamino-1-(2,2- ¢tdimethylbutyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)acetamide ~~ 10 ٠ 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2» 2- داي ميثيل بروبيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2,2-dimethylpropyl)- ¢1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ٠. 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2» 2- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 pram ]1-4 5 -4؛ 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2,2-dimethylbutyl)- ¢1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ٠ 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(3- dfine ثيتان-3- يل “HI (dae بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(3- ¢methylthietan-3-ylmethyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine oe 20 3-(2- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(2-amino-4-fluorobenzoxazol-5-yl)-1- ¢(2,2-dimethylbutyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 0٠ 2)=1 2- داي ميقيل بروييل)-3-(2- إيثيل أمينو بنزوكسازول -5- يل)-111- بيرازول و ]3 41-4] d= Goa ayn 6- داي أمين 1-(2,2-dimethylpropyl)-3-(2- ¢tethylaminobenzoxazol-5-yl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ~~ 5 ٠ 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوت-3-ينيل)-111-
بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2,2- ¢dimethylbut-3-enyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ٠ ()-3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-2- ميثيل -2- نترا هيدرو فيوران -2- يل بروبيل)-1131- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين -0-3-2) aminobenzoxazol-5-yl)-1-((S)-2-methyl-2-tetrahydrofuran-2-ylpropyl)-1H- 5 ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ٠ 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوت-3-ينيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2,2- ¢dimethylbut-3-ynyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 10« 41-3 6- داي أمينو -3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل) بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين -1- بل]-2؛ 2- داي ميل بروبان-1- أول 3-[4.6-diamino-3-(2- taminobenzoxazol-5-yl)pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-1-yl]-2,2-dimethylpropan-1-ol ٠ 3-(2- أمينو بتزوكسازول -5- يل)-1-(2- die -2- ميثيل سلفائيل بروبيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2-methyl- ¢2-methylsulfanylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 5 sud -2(-3 ٠ -4- كلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بروييل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-amino-4-chlorobenzoxazol-5-yl)-1- ¢(2,2-dimethylpropyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ٠ 3-(2- أمينو -6- ميثوكسي بنزوكسازول -5- يل)-1-(2» 2- داي ميثيل بروبيل)- 0 111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-amino-6-methoxybenzoxazol-5- ¢yl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ٠ 2-[4؛ 6- داي sisal -1-(2؛ 2- داي ميل بروييل)-11- بيرازولو ]3 1-4] بيربميدين -3- يل]-111- بيرولو ]2 0-3] بيريدين -5- أول 2-[4,6-diamino-1-(2,2- ¢dimethylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-ol 5 . 3-(2- أمينو -6- ميثوكسي بنزوكسازول -5- (dh 1 )2 2- داي ميثيل بيوتيل)- 1- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-amino-6-methoxybenzoxazol-5-
¢yl)-1-(2,2-dimethylbutyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ٠ 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروييل -111- بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-isopropyl- 1H-pyrazolo[3,4- ¢d]pyrimidine-4,6-diamine o 5 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2- إيثيل -2- ميثان سلفونيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-y)-1-(2-ethyl-2- ¢methanesulfonylbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine sud -2(-3 ٠ بنزوكسازول -5- يل)-4- كلورو -1- أيزو بيوتيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -6- يل أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-4-chloro-1-isobutyl-1H- ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylamine 0 sud -2(-3 ٠ بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو dwn -111- بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين -6- يل أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3.4- ¢d]pyrimidin-6-ylamine . 3-(2- أمينو -6- كلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1» 2- داي ميثيل بروبيل)- 111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-amino-6-chlorobenzoxazol-5- ¢yD)-1-((S)-1,2-dimethylpropyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine sud -2(-3 ٠ بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروييل -6*13*- ميثيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-isopropyl-N*6%- ¢methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine e 20 5-(6- أمينو -4- ميثيل -1- نيويتتيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -3- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين 5-(6-amino-4-methyl-1-neopentyl-1H-pyrazolo[3,4- ¢d]pyrimidin-3-yl)benzo[d]oxazol-2-amine ٠ 3-(2- سيكلو dug yn أمينو بتزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروييل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(2-cyclopropylaminobenzoxazol-5-yl)-1- tisopropyl- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ~~ 5 . 3-(2- أمينو -7- ميثيل - بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوتيل)-
1- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2-amino-7-methyl-benzoxazol-5- ¢yl)-1-(2,2-dimethylbutyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine . 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل ميثيل)-111- بيرازولو [d-4 3] بيريميدين d= 6= داي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(1- ¢tmethylcyclobutylmethyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 5 gud -6(-5 . -4- كلورو -1- أيزو بروبيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -3- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين 5-(6-amino-4-chloro-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4- .d]pyrimidin-3-yl)benzo[d]oxazol-2-amine تتمثل إحدى سمات الاختراع الحالي Lad في تركيبة تشتمل» في وسط مقبول من الناحية 0 الفسيولوجية»؛ على مركب بالصيغة )1( أو Wg (Ta) للاختراع كما هو محدد أعلاه أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. تشير الوسيلة المقبولة صيدلانيًا إلى وسط متوافق مع ومناسب للاستخدام مع الخلايا البشرية والحيوانية» خاصة مع الجلد والأغشية المخاطية mucous membranes و/أو الأوعية الدموية cinteguments دون سمية مفرطة أو تهيج أو استجابة حساسية أو ما شابه؛ ويتناسب مع نسبة الفوائد/المخاطر المعقولة. يمكن أن يشتمل الوسط المقبول صيدلانيًا وفقًا للاختراع على أي Bale مساعدة معروفة مستخدمة في المجال الصيدلاني» والتي تتوافق مع المركبات المثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين Ly للاختراع. من الأمثلة غير المقيدة التي يمكن ذكرها المذيبات؛ المحاليل المنظمة cbuffers العوامل العطرية caromatizing agents 0 المواد الرابطة cbinders العوامل المخلبية cchelating agents المواد الخافضة للتوتر السطحي surfactants مواد التسميك thickeners مواد التشحيم «lubricants المجلطات؛ المرطبات»؛ عوامل الحفظء مضادات الأكسدة cantioxidants العوامل المهدئة ccalmative agents العوامل المؤيدة للاختراق cpro-penetrating agents الملونات؛ العطور وما شابه أو خليط منها. 5 ومن الواضح أن الشخص الماهر في المجال يدرك كيفية اختيار المركب (المركبات) الاختيارية المراد إضافتاه إلى هذه التركيبات بحيث لا تتأثر الخصائص المفيدة المرتبطة بالاختراع الحالي
بشكل جوهري أو لا تتأثر بشكل كبير بالإضافة. كما يتم اختيار تركيزاتها أيضًا بحيث لا تضر
بالخصائص المفيدة للمركبات وفقًا للاختراع.
يمكن إعطاء المركب وفقاً للاختراع الحالي والتركيبة التي تشتمل عليه عن طريق الفم أو المستقيم
أو موضعيا أو بالحقن (تحت الجلد أو في العضل أو الوريد). يفضل أن يتم إعطاؤها شفويا أو
موضعياء ويفضل أكثر الإعطاء الموضعي.
قد تكون التركيبات طبقاً للاختراع في شكل سائل أو صلب أو غاز.
عن طريق الفم؛ قد تكون التركيبة على شكل أقراص» كبسولات هلامية cgel capsules أقراص
مغلفة tablets لعتدي» شراب ¢syrups معلقات suspensions محاليل؛ مساحيق»؛ حبيبات؛
مستحلبات emulsions معلقات من كريات دقيقة أو كريات بحجم النانو أو حويصلات دهنية أو 0 بوليمرية lipid or polymeric vesicles تسمح بالتحكم فيها.
عن طريق الحقن؛ يمكن أن تكون التركيبة على شكل محاليل أو معلقات من أجل التروية أو
الحقن.
يفضل أن تكون التركيبة الصيدلانية pharmaceutical composition مناسبة للاستخدام الموضعي.
عبر المسار الموضعي؛ قد تكون التركيبات؛ التي تهدف بشكل خاص إلى معالجة الجلد والأغشية 5 المخاطية؛ في شكل سائل أو معجون أو مادة صلبة؛ ويشكل أكثر تحديداً في شكل مراهم أو
كريمات أو حليب أو دهن أو مسحوق أو مسحون أو حشوات؛ أو عصبات؛ أو محاليل؛ أو هلام؛
أو بخاخات؛ أو سائل؛ أو (Jane أو معلقات؛ أو شكل عصويء أو شامبو أو قواعد غسيل. قد
تكون Waal على شكل معلقات من كريات دقيقة أو كريات بحجم النانو أو حويصلات دهنية أو
بوليمرية؛ أو كتل بوليمرية أو برية؛ أو هلامات مائية hydrogels تسمح بالإطلاق الذي يتم التحكم 0 فيه للمركبات النشطة compounds ©2607. علاوة على ذلك؛ قد تكون هذه التركيبات الموضعية
topical compositions إما في شكل لا le أو في شكل مائي.
تشتمل التركيبة طبقاً للإختراع بشكل مفضل ما بين 70.001 و75 من المركب المذكور بالصيغة
)1( أو (Ta) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالوزن بالنسبة للوزن الإجمالي للتركيبة.
تعتمد الكمية المعطاة بشكل فعال لاستخدامها Lady للاختراع على التأثير العلاجي المطلوب؛ 5 والتالي قد تختلف في نطاق واسع. يمكن للشخص الماهر في المجال؛ ولا سيما الممارس الطبي؛
أن يحدد بسهولة؛ بناءً على معرفته العامة؛ الكميات المناسبة.
قد تشتمل التركيبة Ti للاختراع على مكون نشط آخر على الأقل. يتم اختيار العنصر النشط الإضافي بشكل مفضل من المجموعة التي تشمل؛ ولكن دون أن تقتصر عليهاء المضادات الحيوية antibiotics المضادات البكتيرية cantibacterials الأدوية المضادة للفيروسات cantivirals العوامل المضادة للطفيليات cantiparasitic agents العوامل المضادة للفطريات cantifungal agents مواد التخدير canalgesics US wall canesthetics العوامل المضادة للحساسية cantiallergic agents الرتينوئيدات (retinoids الكاشطات الحرة free-radical scavengers العوامل المضادة للحكة cantipruriginous agents مضادات الهيستامين 85 م. مضادات التتسوعي cimmunosuppressants الكورتيكوس_تيرويدات 5 م عوامل القرنية ckeratolytic agents الغلويولين المناعي الوريدي intravenous immunoglobulins 0 عوامل مضادة لتولد الأوعية cantiangiogenic agents عوامل مضادة للاتتهابات antiinflammatory agents و/أو خليط منها. ويشكل مفضل أكثر؛ يُعرف المكون النشط الإضافي بفعاليته في علاج شكوى الأمراض الجلدية المرتبطة باضطراب التقرن مع مكون تكاثري أو التهابي و/أو الحساسية المناعية؛ مثل الصدفية أو التهاب الجلد التأتبي أو التقرن السفعي أو حب الشباب. 5 يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تثبط الهدف الميكانيكي للراباميسين بالصيغة )1( أو (Ta) وبالتالي؛ تتمثل gaa] سمات الاختراع Jad) في مركبات الصيغة (I) أو (Ta) كما هو موضح أعلاه والتي يقصد استخدامها كأدوية. تتمثل (gaa) سمات الاختراع Load في تركيبة Uy للاختراع لاستخدامه olga خاصة في علاج الأمراض التي تنطوي على إنزيم الهدف الميكانيكي للراباميسين مع نشاط كيناز سيرين ثريونين في 0 المريض. تتعلق مصطلحات "المعالجة" أو "العلاج” كما هو مستخدم في الاختراع الحالي بالانعكاس والتوهين وتثبيط التقدم وتأخير الظهور والتحسن و/أو التخفيف all أو الكلي لمرض أو اضطراب أو لواحد أو أكثر من الأعراض المرض أو الاضطراب؛ كما هو موضح أدناه. في نماذج معينة؛ يمكن إعطاء العلاج بعد ظهور واحد أو أكثر من الأعراض. في نماذج معينة؛ يمكن إعطاء العلاج 5 كإجراء وقائي؛ لمنع أو وقف تطور المرض أو الاضطراب. في هذا السياق؛ يشير مصطلح الوقاية" إلى الحد من خطر الإصابة بمرض أو اضطراب معين. في نماذج أخرى؛ يمكن إعطاء
العلاج في حالة عدم وجود أعراض. على سبيل (Jal يمكن إعطاء العلاج لفرد مهياً قبل ظهور APS (على سبيل المثال في ضوءٍ تاريخ الأعراوض و/أو العوامل الوراثية genetic factors أو العوامل المؤهبة predisposing factors الأخرى) ٠ قد يستمر العلاج أيضًا بعد اختفاء الأعراض»؛ على سبيل المثال لمنع أو تأخير ظهورها مرة أخرى. وهكذا؛ في تجسيدات معينة؛ يشتمل مصطلح "لعلاج" على الوقاية من الانتكاس أو sage المرض أو الاضطراب.
كما هو مستخدم في الاختراع الحالي؛ يشير مصطلح "مريض” إلى كائن ثديي ويتضمن أفرادًا من البشر والحيوانات» ويفضل أن يكون إنسانًا.
يتمثل الغرض من التركيبة By للاختراع بشكل خاص في استخدامها في معالجة شكاوى الأمراض الجلدية المرتبطة باضطراب التقرن مع مكون تكاثري و/أو التهابي و/أو حساسية مناعية.
0 تتضمن الشكاوى الجلدية المرتبطة باضطراب التقرن مع مكون SASS و/أو التهابي و/أو حساسية مناعية حالات التقرن أو الاضطرابات المتعلقة بانتشار (DIAN ولا سيما حب الشباب الشائع؛ الكوميدونات ccomedones الأشكال المتعددة» حب الشباب الوردية cacne rosacea حب الشباب العقدي acne 0000107506 حب الشباب التكتلي conglobata 8006؛ حب الشباب الشيخوخي acne عانصع؛ وحب الشباب الثانوي secondary acnes مثل حب الشباب الشمسي ¢solar acne
5 حب الشباب المرتبط بالأدوية medication-related acne أو حب الشباب المهني 00000800001 cacne اضطرابات التقرن الأخرى؛ ولا سيما السماك 0000819 حالات السماك الشكلية «ichthyosiform conditions مرض داربير Darier’s disease حالات القرنية الجلدية keratoderma تقتصماممصلدم» نخلة الدم والطلاوة leukoplakia and leukoplakiform والشكاوى الجلدية أو المخاطية (الشدقي) mucous (buccal) lichen والشكاوى الجلدية الأخرى المرتبطة
0 اضطراب التقرن مع مكون التهابي و/أو الحساسية المناعية؛ ولا سيما جميع أشكال الصدفية؛ سواء كانت الصدفية الجلدية cutaneous psoriasis أو الصدفية المخاطية mucous psoriasis أو المتعلقة بالأظافر أو الحوافر أو المخالب cungual psoriasis وحتى الروماتيزم الصدفي psoriatic rheumatism أو التأتبي الجلدي ccutaneous atopy متل التهاب الجلد التأتبي (أو الأكزيما الاستشرائية (atopic eczema أو التأتبي التنفسي respiratory atopy أو تضخم اللقة gingival
chypertrophy 5 كل الموالية للبشرة أو البشرة ا لأرواح «dermal or epidermal proliferations سواء كانت حميدة benign أو خبيثة cmalignant وسواء كانت من dual فيروسي أو غير ذلك؛ مقل
JG الشائعة ccommon warts والثأليل المسطحة warts +18 وتضخم الجلد الظهاري «verruciform epidermodysplasia والأورام الحليمية الفموية أو الوردية oral or florid papillomatoses والآفات أو التكاثر التي قد تسببها الأشعة فوق البنفسجية؛ ولا سيما في حالة التقرن السفعي cactinic keratoses والورم الظهاري epithelioma للخلايا القاعدية basal cell والخلايا الشوكية .spinal cell
وبشكل مفضل «JST يُقصد باستخدام التركيبة Ug للاختراع في علاج شكاوى الأمراض الجلدية المرتبطة باضطراب التقرن مع مكون تكاثري و/أو التهابي و/أو الحساسية المناعية؛ Jie الصدفية؛ التهاب الجلد التأتبي؛ التقرن السفعي أو حب الشباب؛ حتى بشكل مفضل أكثر التهاب الجلد
التأتبي.
0 وشكل مميز على نحو خاص؛ يُقصد باستخدام التركيبة وفقًا للاختراع في علاج المكون الالتهابي لالتهاب الجلد التأتبي؛ وبشكل مفضل العلاج الموضعي للمكون الالتهابي لالتهاب الجلد التأتبي. Gy لتجسيد مميز بشكل خاص آخر من الاختراع» يقصد بالتركيبة استخدامها لتقوية وظيفة حاجز الجلد في مريض يعاني من التهاب الجلد التأتبي. مصطلح "المكون الالتهابي لالتهاب الجلد التأتبي" يعني التهاب يشمل الخلايا الليمفاوية CD4+
lymphocytes 5 +04©؛ الحمضات eosinophils الخلايا البدينة mastocytes وسيتوكينات 1112 .Th2 cytokines يشير التعبير 'وظيفة حاجز” أو "حاجز الجلد "skin barrier إلى الدور الوقائي للخلايا البشروية ملل cepidermal بالتحديد الطبقة المحصنة layer ل108د0:ه»؛ بالنسبة للبيئة (أي فقد الماء؛ الهجمات الفيزبائية و/ أو Lola) وعوامل الإصابة (infectious agents
0 يمكن تقييم وظيفة الحاجز بواسطة اختبار فقد الماء عبر الأدمة و/ أو التقييم النسيجي لسمك البشرة. يشير التعبير 'فقد الماء عبر البشرة" إلى النسبة المئوية للماء المار خلال مواد الكرياتين keratin materials (بدقة أكثر الطبقة المحصنة) وتتبخر عند سطحها. يتم تفصيل البروتوكول الخاص بقياس فقد الماء عبر الأدمة في الأمثلة هنا فيما يلي. تتمثل إحدى سمات الاختراع الحالي Lia في عمليات تحضير مركبات الصيغة )1( أو (Ta)
5 خاصة sy لمخطط التفاعل الوارد في الشكل 1. سيتم الآن تقديم العديد من الأمثلة على إنتاج المركبات النشطة بالصيغة العامة (1) أو Wg (Ta)
للاختراع ونتائج النشاط المثبطء عن طريق التوضيح ويدون طبيعة مقيدة. المثال 1: مسار لتخليق المركب 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 4-4[ بيريميدين -4» 6- داي أمين (المثال 1) كما هو موضح في الشكل 1 "_و 1 NH, AN JL HN” ON ey (i 1-((9)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيربميدين d= 6- داي أمين 1-((S)-1,3-dimethylbutyl)-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine يتم إضافة (8)-4- ميثيل بنتان-2- أول (R)-4-Methylpentan-2-ol )0.25 مل؛ 2.0 مللي مول؛ 1.1 مكافئ) إلى 3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين -3 iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 0 )500 مجم؛ 1.8 Ale مول؛ 1.0 مكافئ) )1( وتراي فينيل فوسفين triphenylphosphine (1.43 جم؛ 5.4 مللي مول؛ 3.0 مكافئ) مذاب في تترا هيدرو فيوران tetrahydrofuran )10 مل). تم تبريد وسط التفاعل reaction medium إلى 0 درجة مئوية dag ذلك يتم إضافة داي أيزو dmg ym أزو gla كريوكسيلات diisopropyl azodicarboxylate )1.1 مل؛ 5.4 Ae مول؛ 3.0 مكافئ). يتم تقليب وسط التفاعل عند درجة حرزارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة الماء و1 ع محلول هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide solution بارد إلى رقم هيدروجيني قاعدي»؛ ويعد ذلك استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل ethyl acetate يتم غسل الطور العضوي organic phase باستخدام محلول كلوريد صوديوم مشبع saturated sodium chloride والتجفيف فوق كبريتات صوديوم sodium sulfate والتركيز. تمت معالجة المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا silica gel can 25( 0 ترسيب مادة صلبة؛ مادة تصفية (gla كلورو ميثان Jgilise/dichloromethane methanol من 0 إلى 715 من ميثانول). تم الحصول على 1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)-
3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين )308 مجم؛ 747( (2) في صورة مادة رغوية بلون أصفر باهت. ب) 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 5 نزع غاز محلول من 1-((8)-1» 3- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو HI بيرازولو 31 0-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين )570 مجم؛ 1.6 A مول؛ 1.0 مكافئ) (2)؛ حمض (2- أمينو بنزو [d] أوكسازول -53- يل) بورونيك داي هيدرو كلوريد (2-aminobenzo[d]oxazol-5- yl)boronic acid dihydrochloride )407 مجم؛ 1.9 (Ale مول؛ 1.2 مكافئ) ومحلول من كريونات بوتاسيوم potassium carbonate (2.4 مل؛ 2.0 مولار؛ 4.8 مللي مول؛ 3.0 مكافئ) 0 في 1< 4- دايوكسان عصة«1.4-010 (5.7 (Uw تحت نيتروجين لمدة 10 دقائق؛ وبعد ذلك يتم إضافة -١1 ١1 بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم )11( gla كلوريد -1,1 dichloride (11) دناه للهم عمع»ه:ص6] (مصنام» مم1 وصعم[)هذنا» (gla كلورو ميثان (65 مجم؛ 8 مللي مول؛ 0.05 مكافئ). يتم تسخين الوسط عند 110 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة الماء aang ذلك استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل. تم 5 تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل باستخدام محلول كلوريد صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم والتركيز . تمت معالجة المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا (12 جم؛ ترسيب مادة صلبة؛ مادة تصفية داي كلورو ميثان/ ميثانول من 0 إلى 715 من ميثانول» استشراب طبقة رقيقة (TLC) Thin-layer chromatography داي كلورو ميثان/ ميثانول 5/95 Rf = 0.07). تم الحصول على 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)-11]- 0 بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين )399 مجم؛ 769) (3) في صورة مادة صلبة بلورية بلون أبيض بعد sale) البلورة من أسيتو نيتريل [acetonitrile الماء . IH NMR (DMSO-d6) 6: 0.81 ) J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20 — 1.34 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52 (ddd, J = 13.6, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = Hz, 1H), 4.72 — 4.82 (m, 1H), 6.11 (s, 4H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.4 ,10.0 ,13.6 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, ] = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H) 5 7.36 MS (ESI) m/z = 367 [M+H] * المثال 2: 3-(2- أمينو -6- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي ميل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين A= 6- داي أمين
=e ص" \
ANA 5 -6 داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -141- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ -3 ,1-)9((-1 (I داي أمين يتم إضافة (8)-4- ميثيل بنتان-2- أول )0.25 مل؛ 2.0 (AL مول؛ 1.1 مكافئ) إلى 3- يودو -141- بيرازولو ]3 0-4[ بيريميدين -4؛ 6- داي أمين (500 مجم؛ 1.8 مللي مول؛ 1.0 مكافئ) وتراي فينيل فوسفين (1.43 جم؛ 5.4 مللي مول؛ 3.0 مكافئ) مذاب في تترا هيدرو فيوران (10 مل). تم تبريد وسط التفاعل إلى 0 درجة مئوية وإضافة داي أيزو بروبيل أزو داي كريوكسيلات (1.1 مل؛ 5.4 مللي مول؛ 3.0 مكافئ). يتم تقليب وسط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة الماء و1 ع محلول هيدروكسيد 0 صوديوم بارد إلى رقم هيدروجيني قاعدي؛ day ذلك استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل. يتم غسل الطور العضوي باستخدام محلول كلوريد صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم والتركيز. تمت معالجة المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا (25 جم؛ ترسيب مادة صلبة؛ مادة تصفية داي كلورو ميثان/ ميثانول من 0 إلى 715 من ميثانول). يتم الحصول على 1- ((5)-1؛ 3- gla ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي 5 أمين )308 مجم؛ 147( في صورة مادة رغوية بلون أصفر باهت. ب) 3-(2- أمينو -6- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)- 1- بيرازولو [3؛ 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين تم نزع غاز محلول من 1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين -4؛ 6- داي أمين (230 مجم؛ 0.6 مللي مول؛ 1.0 مكافئ)» 6- فلورو -5-(4؛ A 0 5 5- تترا dine ]1 3؛ 2] دايوكسابورولان -2- يل) بنزوكسازول -2- يل أمين 6-fluoro-5- 0.8 مجبم؛ 21 3) (4.,4.5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoxazol-2-ylamine
— 2 5 —
مللي مول؛ 1.2 مكافئ) ومحلول من كربونات بوتاسيوم )0.96 مل؛ 2.0 مولار؛ 1.9 مللي مول؛ 0 مكافئ) في ١1 4- دايوكسان (2.3 مل) تحت نيتروجين لمدة 10 دقائق؛ وبعد ذلك يتم إضافة 1؛ 1'— بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم (IT) داي كلوريد؛ داي كلورو ميثان )26 مجم؛ 0.03 مللي مول؛ 0.05 مكافئ). يتم تسخين الوسط عند 110 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة الماء وبعد ذلك استخلاص الخليط باستخدام أسيتات J) . تم تجميع J لأطوار العضوية ويعد ذلك الغسل باستخدام محلول كلوريد صوديوم مشبع 3 والتجفيف فوق كبريتات صوديوم والتبخير. يتم تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب سائلي عالي الأداء (HPLC) High-performance liquid chromatography تحضيري (عمود 018؛ مادة
التصفية: أسيتو نيتريل في الماء/ 70.2 من كربونات أمونيوم ٠ (ammonium carbonate
يتم الحصول على 3-(2- أمينو -6- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- Hise gla بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين )175 مجم؛ £69( (3) في صورة مادة صلبة بلورية بلون مائل للأبيض.
1H NMR (DMSO-d6) 6: 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, حل 6.5 Hz, 3H), 1.22 — 1.32 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (ddd, J = 13.4, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J =
13.6, 10.0, 5.4 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 9.9, 6.9, 5.3 Hz, 1H), 6.10 (s, 4H), 7.17 (d,J = 15 6.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H)
MS (ESI) m/z = 385 [M+H] * المثال 3: 3-(2- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- die سيكلو بيوتيل ميثيل)-111- بيرازولو [3؛ 1-4] بيريميدين -4» 6- داي أمين NH, ~ \ NH, F XX JJ N ص" HN
SO Toluene-4-sulfonic acid thietan-3- حمض تولوين -4- سلفونيك ثيتان-3- يل ميثيل إستر 1 ylmethyl ester مجم؛ 4.1 مللي مول؛ 782) p-Toluenesulfonyl chloride تولوين سلفونيل كلوريد —p يتم إضافة 300) thietan-3-ylmethanol مكافئ) ببطء عند 0 درجة مئوية إلى ثيتان-3- يل ميثانول 5
مجم؛ 2.7 مللي مول؛ 1.0 (Ae تراي إيثيل أمين (1.14 مل؛ 8.2 مول؛ 3.0 مكافئ) و4- داي ميثيل أمينو بيريدين 4-dimethylaminopyridine )33 مجم؛ 0.3 مللي مول؛ 0.1 مكافئ) مذاب في (gla كلورو ميثان )5.7 مل). يتم تقليب وسط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تمت dallas المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا (25 can ترسيب سائل؛ Bale 5 تصفية هبتان fheptane أسيتات إيثيل من 0 إلى 750 من أسيتات إيثيل). يتم الحصول على
حمض تولوين -4- سلفونيك ثيتان-3- يل ميثيل إستر (631 مجم؛ 789) في صورة زيت بلا لون. ب) 3- يودو -1-ثيتان-3- يل ميثيل -111- بيرازولو ]3 4-4[ بيريميدين d= 6- داي أمين 3-iodo-1-thietan-3-ylmethyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine
10 يتم إضافة حمض تولوين -4- سلفونيك ثيتان-3- يل ميثيل إستر )618 مجم؛ 2.4 مللي مول؛ 1 مكافئ) إلى معلق من 3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين )600 مجم؛ 2.2 مللي مول؛ 1.0 مكافئ) وكربونات سيزيوم cesium carbonate (1.42 جم؛ 4.4 Abe مول؛ 2.0 مكافئ) في 27 18 داي ميثيل فورماميد N,N -dimethylformamide )6.0 مل). يتم تسخين وسط التفاعل عند 120 درجة مئوية بواسطة ميكروويف Baal 20 دقيقة. تم
إيقاف التفاعل عن طريق إضافة الماء aang ذلك استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل باستخدام محلول كلوريد صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم والتبخير. تم سحب المادة المتبقية في إيثانول Jig ethanol الترشيح. تم الحصول على 3- يودو -1-ثيتان-3- يل ميثيل -141- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين )412 مجم؛ 752) في صورة مسحوق بلون برتقالي.
(z 0 3-(2- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل ميثيل)-111- بيرازولو [3؛ 0-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين تم نزع غاز محلول من 3- يودو -1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل ميثيل)-111- بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 3-iodo-1-(1-methylcyclobutylmethyl)- 1H-pyrazolo[3.4- d]pyrimidine-4,6-diamine )200 مجم؛ 0.6 مللي مول؛ 1.0 مكافئ)»؛ 4- فلورو -5-(4 4
5 5 5- تترا ميثيل I] 3 2] دايوكسابورولان -2- يل) بنزوكسازول -2- يل أمين 4-fluoro-5- (4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoxazol-2-ylamine )186 مجم ؛ 0.7
مللي مول؛ 1.2 مكافئ) ومحلول من كريونات بوتاسيوم )0.84 مل؛ 2.0 مولار؛ 1.7 مللي مول؛ 0 مكافئ) في 1؛ 4- دايوكسان )2.0 (de تحت نيتروجين لمدة 10 دقائق؛ وبعد ذلك يتم إضافة 1؛ 1'— بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم (IT) داي كلوريد؛ داي كلورو ميثان )23 مجم؛ 0.03 مللي مول؛ 0.05 مكافئ). يتم تسخين الوسط عند 110 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة الماء aay ذلك استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل باستخدام محلول كلوريد صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم والتبخير . تمت معالجة المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا ) 25 ‘ax ترسيب مادة صلبة؛ مادة تصفية داي كلورو ميثان/ ميثانول من 0 إلى 715 من ميثانول). بما أن المنتج لا يكون (lin تم sale) تنقيته بواسطة استشراب سائلي Me الأداء تحضيري (عمود (C18 sale 0 التصفية: أسيتو نيتربل في الماء/ 70.1 من حمض فورميك (formic acid تم الحصول على 3-(2- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- dine سيكلو بيوتيل ميثيل)-111- بيرازولو ]3 [d-4 بيريميدين -4 6- داي أمين ) 1 8 tana 8 3( في صورة مادة صلبة بلون 1H NMR (DMSO-d6) 8: 1.11 (s, 3H), 1.58 - 1.74 (m, 3H), 1.84 (tdd, J = 7.5, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 2.16 (qd, J = 8.8, 8.0, 3.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.2, 5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H) 6.6 MS (ESD) m/z = 383 [M+H] * المثال 4: 3-(2- أمينو -6- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- die سيكلو بيوتيل ميثيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين NH, 0 hd N ل i IN H A 4 م 1H NMR )01150-06( 5: 1.10 (s, 3H), 1.59 - 1.69 (m, 3H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 6.13 (s, 4H), 7.16 - 7.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H). MS (ESD) m/z = 383 [M+H] * يمكن الحصول على مركبات الأمثلة 18-4« 20« 21 22 525 30-28 وفقاً للعملية الموصوفة
في الشكل 1 باستخدام المواد المنتجة التي تم بها إدخال المجموعات Re Ro Ri أو Rs سابقاً (راجع الشكل 1). المثال 5: 3-(2- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي ميل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين A= 6- داي أمين ب 0 1
N ص لاو ou أ) 1-((9)-1» 3- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين يتم إضافة (8)-4- ميثيل بنتان-2- أول )0.25 مل؛ 2.0 (AL مول؛ 1.1 مكافئ) إلى 3- يودو -111- بيرازولو ]3 [d=4 بيربميدين -4؛ 6- داي أمين )500 مجم؛ 1.8 مللي مول؛ 1.0 0 مكافئ) وتراي فينيل فوسفين (1.43 جم؛ 5.4 مللي مول؛ 3.0 مكافئ) مذاب في تترا هيدرو فيوران )10 مل). تم تبريد وسط التفاعل إلى 0 درجة مئوية ويعد ذلك يتم إضافة داي أيزو بروبيل أزو داي كربوكسيلات (1.1 مل؛ 5.4 مللي مول؛ 3.0 مكافئ). يتم تقليب وسط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة الماء و1 ع محلول هيدروكسيد صوديوم بارد إلى رقم هيدروجيني قاعدي؛ day ذلك استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل. 5 يتم غسل الطور العضوي باستخدام محلول كلوريد صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم والتركيز. تمت معالجة المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا (25 جم؛ ترسيب مادة صلبة؛ مادة تصفية داي كلورو ميثان/ ميثانول من 0 إلى 715 من ميثانول). يتم الحصول على 1- ((5)-1؛ 3- gla ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين )308 مجم؛ 747) في صورة مادة رغوية بلون أصفر باهت. 0 ب) 3-(2- sud -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1» 3- داي ميثيل بيوتيل)- 1- بيرازولو ]3 1-4] بيربميدين d= 6- داي أمين
— 9 2 — تم نزع غاز محلول من 1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 0-4[ بيريميدين -4 6- داي أمين )160 tana 0.4 مللي مول؛ 1.0 مكافئ)؛ 4- فلورو -5-(4؛ 4 5- نترا ميثيل [1» 3» 2] دايوكسابورولان -2- يل) بنزوكسازول -2- يل أمين (148 مجم؛ 0.5 مللي مول؛ 2 1 مكافئ) ومحلول من كريونات بوتاسيوم (67. 0 مل؛ 2.0 مولار ¢ 3 1 مللي 5 مول؛ 0 3 مكافئ) في 1 4 4- دايوكسان (6. 1 مل) تحت نيتروجين لمدة 10 دقائق؛ ويعد ذلك يتم إضافة 1؛ 1'— بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم (IT) داي كلوريد؛ داي كلورو ميثان )18 مجم؛ 0.02 مللي مول؛ 0.05 مكافئ). يتم تسخين الوسط عند 110 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة الماء aay ذلك استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل 0 مشبع والتجفيف فوق كبريتات صوديوم والتبخير. تمت dallas المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا (25 جم » ترسيب Bale صلبة؛ مادة تصفية داي كلورو [ole ميثانول من 0 إلى 715 من ميثانول). يتم الحصول على 3-(2- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-1؛ 3- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين (75 مجم؛ 744) (3) في صورة Bale صلبة بلورية بلون بيج بعد إعادة البلورة من أسيتو نيتريل/ coll 1H NMR )01150-06( &: 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (dt, J = 5 14.4, 6.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52 (ddd, J = 13.4, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 14.2, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 4H), 6.98 — 7.11 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H)
MS (ESD m/z = 325 [M+H] * المثال 6: «4)-5)-N 6- داي أمينو -1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3< [d-4 بيريميدين -3- يل) بنزو [a] أوكسازول -2- يل) أسيتاميد؛ إل | ص GO هلي 1H NMR (DMSO-d6) 6: 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.91 (s, 6 H), 1.33 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 6.12-6.36 (br s, 4 H), 7.48 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2H), 11.70 (brs, 1 H) 5
MS (ESI) m/z - 409 ]11+11[ * المثال 7: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2» 2- داي ميثيل بروبيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين ~ 1 NH; ل i XX A Le 1 1-(2؛ 2- داي ميثيل بروييل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 1-(2,2-dimethylpropyl)-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine تمت إضافة كريونات سيزيوم (2.36 جم؛ 7.3 (Ae مول؛ 2.0 مكافئ) وبعد ذلك 1- برومو =2 (gla -2 ميثيل برويان 1-bromo-2,2-dimethylpropane (502 ميكرو لتر؛ 4.0 مللي مول؛ 1.1 مكافئ) إلى محلول من 3- يودو -141- بيرازولو ]3 4[ بيريميدين d= 6- داي أمين 0 (1.00 جم؛ 3.6 Ale مول؛ 1.0 مكافئ) في NN داي ميثيل فورماميد (20 مل). يتم تسخين وسط التفاعل عند 110 درجة Logie لمدة 2 يوم. تم إجراء الحل المائي لوسط التفاعل المبرد باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل بالماء؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم magnesium sulfate والترشيح والتبخير. تمت معالجة المادة المتبقية بكروماتوجراف على جل سيليكا بتصفية باستخدام داي كلورو ميثان/ ميثانول )2/98 5 إلى 5/95). يتم الحصول على 1-(2؛ 2- داي ميثيل بروييل)-3- يودو -111- بيرازولو [3؛ [d-4 بيريميدين -4؛ 6- داي أمين )1.04 جم؛ 783) في صورة مادة صلبة بلون أبيض. ب) 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بروييل)-111- بيرازولو [3؛ 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين تم نزع غاز محلول من 1-(2؛ 2- داي ميثيل بروبيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 4-4] 0 بيريميدين -4» 6- داي أمين (323 مجم؛ 0.9 مللي مول؛ 1.0 مكافئ)ء 5-(4؛ 4؛ 5؛ 5- تترا ميشيل -1؛ 3 2- دايوكسابورولان -2- (dm بنزو [d] أوكسازول -2- أمين -4,4,5,5(-5 tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2-amine )364 مجم؛ 1.4 مللي مول؛
— 3 1 — 35 مكافئ) ومحلول من كريونات بوتاسيوم )1.4 مل؛ 2.0 مولار؛ 2.8 مللي مول؛ 3.0 مكافئ) في 1. 4- دايوكسان )2 3 مل) تحت نيتروجين لمدة 10 دقائق؛ dag ذلك يتم إضافة 1« [- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم (TT) داي كلوريد؛ داي كلورو ميثان )152 مجم؛ 9 مللي مول؛ 0.20 مكافئ). يتم تسخين الوسط عند 110 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. يتم إزالة الطور المائي وتم ترشيح الوسط خلال سيليت Celite . تم فصل المذيب بالترشيح وتمت معالجة المادة المتبقية بكروماتوجراف على جل سيليكا بتصفية باستخدام داي كلورو ميثان/ ميثاتول (5/95 إلى 20/580). تم تركيز المذيب وتم فصل المادة غير المذابة insoluble material بالترشيح والتجفيف تحت التفريغ عند 40 درجة مئوية. يتم الحصول على 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2» 2- داي ميثيل بروييل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 0 6- داي أمين )160 مجم؛ 748) في صورة مادة صلبة بلون بيج-سالمون.
IH NMR )101150-06( 6: 0.97 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 6.12 (s, 4H), 7.19-7.21 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H).
MS (ESI) m/z = 353 [M+H] * المثال 8: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو 5 ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين
NH, 0 1
NH, لل AH أ) 1-)2 2- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين A= 6- داي 1-(2,2-dimethylbutyl)-3-iodo-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine أمين يتم إضافة داي - تيرت — بيوتيل أزو داي كريوكسيلات Di-tert-butyl azodicarboxylate )1.25 جم؛ 5.44 مللي مول؛ 1.5 مكافئ) إلى محلول» التبريد إلى 0 درجة مئوية؛ من تراي فينيل فوسفين (1.43 جم؛ 5.4 مللي مول؛ 1.5 مكافئ) في تولوين (10 مل). يتم تقليب وسط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك يتم إضافة 2 2- داي ميثيل بيوتان-1- Jol -2,2
Dimethylbutan-1-ol (555 مجم؛ 5.4 Ale مول؛ 1.5 مكافئ) بالتقطير ويتم تقليب وسط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. في النهاية؛ يتم إضافة 3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين )1.00 جم؛ 3.6 Ae مول؛ 1.0 مكافئ) ويتم تسخين وسط التفاعل عند 110 درجة مئوية لمدة 1 ساعة 15 دقيقة.
5 يتم إعادة هذه الخطوة؛ ولكن باستخدام داي- تيرت - بيوتيل أزو داي كربوكسيلات (0.42 tan 8 مللي مول؛ 0.5 مكافئ)؛ تراي فينيل فوسفين )0.48 tan 1.8 مللي مول؛ 0.5 مكافئ) 25 2- داي ميثيل بيوتان-1- أول (185 مجم؛ 1.8 (Ale مول؛ 0.5 مكافئ) في 3.5 مل من تولوين. يتم إضافة هذا المحلول إلى وسط التفاعل؛ حيث يتم التسخين عند 110 درجة مئوية لمدة 1 ساعة 10 دقائق.
0 يتم تركيز وسط التفاعل تحت التفريغ. تم سحب المادة المتبقية باستخدام محلول من حمض أسيتيك (Ue 8) والماء (2 مل). يتم تسخين وسط التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 1 ساعة 30 دقيقة. تم تبخير وسط التفاعل تحت نيتروجين وتمت معالجة المادة المتبقية بكروماتوجراف على جل سيليكا بتصفية باستخدام داي كلورو ميثان/ ميثانول (2/95 إلى 5/95). يتم الحصول على 1- )2 2- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين
5 (0.81 جم؛ 762( في صورة مادة صلبة بلون أصفر.
ب) 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 4- ] بيربميدين d= 6- داي أمين
تم نزع غاز محلول من 2)=1 2- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 4-4] بيريميدين A= 6- داي أمين )880 مجم؛ 2.4 مللي مول؛ 1.0 مكافئ) 5-(4؛ 4؛ 5 5- تترا
0 ميثيل l= 3 2- دايوكسابورولان -2- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين (953 مجم؛ 3.7 مللي مول؛ 1.5 مكافئ) ومحلول من كريونات بوتاسيوم (3.7 مل؛ 2.0 مولار؛ 7.3 مللي مول؛ 0 مكافئ) في 1 4- دايوكسان )8.8 مل) تحت نيتروجين لمدة 10 دقائق؛ وبعد ذلك يتم إضافة 1 1'— بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم (IT) داي كلوريد؛ داي كلورو ميثان (399 مجم؛ 0.5 مللي مول؛ 0.20 مكافئ). يتم تسخين وسط التفاعل عند 110 درجة مئوية لمدة
5 45 دقيقة. يتم إزالة الطور المائي وتم ترشيح الوسط خلال سيليت. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة استشراب سائلي عالي الأداء تحضيري تحت ظروف حمضية )725 إلى 735 أسيتونيتريل
— 3 3 — acetonitrile (011)). تم فصل الأسيتونيتريل بالتبخير ويتم معادلة الطور المائي باستخدام محلول صوديوم هيدروجين كريونات sodium hydrogen carbonate مشبع والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل بالماء؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم؛ والترشيح والتركيز. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح والتجفيف تحت التفريغ عند 40 درجة مئوية. يتم الحصول على 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4 6- داي أمين (14 4 مجم؛ 746( في صورة مادة صلبة بلون NMR )101150-06( 6: 0.87-0.91 ) J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H), 1.30-1.35 ),1-6 111 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.10 (s, 4H), 7.19-7.21 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H). 0 MS (ESI) m/z = 367 [M+H]* المثال 9: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(3- ميثيل ثيتان-3- يل ميثيل)-11]- بيرازولو [3 1-4] بيريميدين -4 6- داي أمين حك ِ NH, jon N ص لاو Ly 1H NMR (DMSO-d6) &: 1.29 (s, 3H), 2.79-2.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.43-3.46 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.19 (s, 4H), 7.20-7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s,1H), 7.43- 9.4 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H). 7.45 MS (ESI) m/z = 383 [M+H] * المثال 10: 1-(2؛ 2- داي ميثيل بيوتيل)-3- يودو -111- بيرازولو ]3 4-4[ بيريميدين -4؛ 6- داي أمين
NH, ~ \
HaN
F
IN
PR SF J
IH NMR (DMSO-d6) 6: 0.89 (m, 9H), 1.32 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.10 (s, 3H), 7.04 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 7.30 (d, ] = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H).
MS (ESI) m/z = 385 [M+H]* -H1 أمينو بنزوكسازول -5- يل)- J) بروبيل)-3-(2- Jie المثال 1:11 -(2؛ 2- داي 5 بيرازولو [3؛ 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين
Ne 0 1
NH, x
AL) iy 1H NMR (DMSO-d6) 8: 0.97 (s, 9 H), 1.20 (t, 17.2 Hz, 3 H), 3.36 (qd, 17.2, 5.7 Hz, 2
H), 3.93 (s, 2 H), 6.11 (br s, 4 H), 7.20 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=1.8, 0.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.1,0.4 Hz, 1 H), 8.00 (t, J=5.7Hz, 1 H). 10
MS (ESI) m/z = 381 [M+H]* -H1 بيوت-3-ينيل)- Jie المتال 12 : 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)- 1 -(2؛ 2- داي بيرازولو [3 1-4] بيريميدين -4 6- داي أمين
NH, ~ \
NH, x
Ay
HN ص N
FC
1H NMR (DMSO-d6) 6: 1.08 (s, 6H), 4.03 (s, 2H), 4.86 — 5.09 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 15
— 3 5 — 17.5, 10.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 3H), 7.20 (dd, J =8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, ] = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H)
MS (ESI) m/z = 365 [M+H]* المثال 13: (+)-3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-2- ميثيل -2- تترا هيدرو فيوران -2- يل بروبيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 5
NH, at
NH,
I >
HoN ص N 7 1H NMR (DMSO-d6) :ة 0.88 - 0.89 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 3H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.97-4.00 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.12- 4.15(d, J =13.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 4H), 7.19-7.21 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36-7.37 (d,
J=1.2 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d,] = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H). 0
MS (ESI) m/z = 409 [M+H]* المثال 14: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2» 2- داي ميثيل بيوت-3-ينيل)-[11- بيرازولو [3 1-4] بيريميدين -4 6- داي أمين رجالا ~ I NH, 0 we ب 1H NMR (DMSO-d6) 8: 1.26 (s, 6H), 2.99 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.96 — 6.47 (m, 4H), 5 7.21(dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 ) 2H)
MS (ESI) m/z = 363 [M+H]* [4 3] المثال 15: 3-[4؛ 6- داي أمينو -3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل) بيرازولو بيريميدين -1- يل]-2؛ 2- داي ميثيل برويان-1- أول 0
NH, ~~
NH, z=
J x 7
HN N ra 1H NMR (DMSO-d6) 6: 0.89 (s, 6H), 3.10 ) ] = 6.2 Hz, 2H), 5.08 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 4H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d. J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, ] = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s. 2H)
MS (ESI) m/z = 369 [M+H]* 5 المثال 16: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2- ميثيل -2- ميثيل سلفائيل بروبيل)- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين -1
NH, ~
NH, =
N
AY
إن لاوا N
S—_ 1H NMR (DMSO-d6) 8: 1.74 (s, 6H), 1.85 ) 3H), 3.35 (s, 2H), 6.06 (s, 4H), 7.16-7.18 (dd, T=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 749 (s. 10 2H),
MS (ESI) m/z = 385 [M+H]* المثال 117 3-(2- أمينو -4- كلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2 2- داي ميثيل بروبيل)- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين -1
NH, 0 1 : Cl
N IAN أ“ A A
HN N
يك
— 7 3 — (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 6.10 (s, 4H), 7.02 - 7.04 (d,J = 7.9 0.97 :ة NMR (DMSO-d6) 111 Hz, 1H), 7.39 - 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H). MS (ESI) m/z = 387 [M+H] * المثال 18: 3-(2- أمينو -6- ميثوكسي بنزوكسازول -5- 2)=1=(d= 2- داي ميثيل بروييل)- 1- بيرازولو [3» 01-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين NH, gt \ \ HN SN, PS 7 J NMR (DMSO-d6) &: 0.97 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.91 (s, 2H); 6.03 (s, 2H), 7.09 (s, 111 1H), 7.29 (d, 1 = 3.0 Hz, 3H) MS (ESI) m/z = 383 [M+H] * المقال 19: 41-2 6- داي أمينو -1-(2؛ 2- داي Jie بروبيل)-111- بيرازولو ]3 [d-4 بيريميدين -3- يل]-111- بيرولو ]2 6-3[ بيريدين -5- أول يمكن الحصول على هذا المركب وفقاً للعملية المعروضة في الشكل 3. HO > oN \ NH, \ NH = J | ل HoN Ny N 1( 1- نيوينتيل -3-(تراي ميثيل ستاننيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 1-Neopentyl-3-(trimethylstannyl)- 1 H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine إلى محلول من 1-(2» 2- داي ميثيل بروبيل)-3- يودو بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 1-(2,2-dimethylpropyl)-3-iodopyrazolo[3,4-d|pyrimidine-4,6-diamine )1.37 fax 97 3 مللي مول 1¢ مكافئ) في تولوين )5 1 : 0 مولار) منزوع الغاز باستخدام أرجون sargon
تمت إضافة هكسا ميثيل داي ستاتنان hexamethyldistannane (1.56 جم 4.75 Ak مول؛ 2 مكافئ) يلي ذلك تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( Ale 0.2) tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) مول؛ 0.05 مكافئ). تم تقليب الخليط عند 110 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم تركيز الخليط مباشرةً تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية على جل ألومينا قاعدي basic alumina gel للحصول على 1- نيوينتيل -3-(تراي ميثيل ستاننيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين (792 مجم؛ 2.06 مللي مول؛ 2) في صورة مادة صلبة بلون بني. ب) 3-(5- مينوكسي -1-(فينيل سلفونيل)-111- بيرولو [2» 0-3[ بيريدين -2- يل)-1- نيوبنتيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(5-Methoxy-1- (phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-neopentyl-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidine-4,6-diamine إلى محلول من 3-تراي ميثيل ستانئيل بيرازولو ]3 4-4[ بيريميدين -4؛ 6- داي أمين -3 trimethylstannylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine (1 مكافئ) في "NN داي ميثيل فورماميد )0.14 مولار)؛ منزوع الغاز باستخدام أرجون؛ تمت إضافة 2 - يودو -5- 5 ميثوكسي -1- (فينيل سلفونيل)-111- بيرولو ]2 [b=3 بيريدين 2-iodo-5-methoxy-1- le 1.6) (phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine مول»؛ 1 مكافئ) يلي ذلك تريس (داي بنزيليدين أسيتون) داي بالاديوم )0( )0( tris(dibenzylideneacetone)dipalladium )0.16 مللي مول؛ 0.1 (Se تراي -0-توليل فوسفين Al 0.48) tri-o-tolylphosphine مول؛ 0.3 مكافئ) وتراي إيثيل أمين (0.48 Ale مول؛ 3 مكافئ). ثم تم تقليب الخليط عند 80 درجة Lise 20 لمدة 2 ساعة للحصول على تحويل إجمالي. بعد الإعادة إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الخليط عن طريق إضافة الماء وثم تم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل باستخدام محلول كلوريد صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم والتركيز. تمت معالجة المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا. تم الحصول على 3-(5- ميثوكسي -1-(فينيل سلفونيل)-111- بيرولو [2» 0-3[ بيريدين -2- يل)-1- نيوينتيل 5 -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين )234 مجم؛ 729) في صورة مادة صلبة بلا لون. ج 2-]4 6- داي أمينو -1-(2؛ 2- داي ميثيل بروبيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيربميدين
— 3 9 —
-3- يل]-111- بيرولو ]2 0-3] بيربدين -5- أول
إلى محلول من 3-(5- ميثوكسي -1-(فينيل سلفونيل)-111- بيرولو [2» 0-3] بيريدين -2-
يل)-1- نيوينتيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين (1 مكافئ) في
ميثانول ) 0.5 مولار) تمت إضافة كريونات بوتاسيوم )(2 مكافئ) . تم تقليب الخليط عند 65 درجة
مثوية حتى اكتمال التحويل؛ والتخفيف باستخدام خليط 1/1 الماء/ أسيتات إيثيل. تم استخلاص
الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل وتم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل باستخدام محلول
كلوريد صوديوم مشبع؛ والتجفيف فوق كبربتات صوديوم والتركيز. يتم استخدام المنتج مباشرةً في
الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
إلى محلول من 3-(5- ميثوكسي -111- بيرولو [2» 03[ بيريدين -2- يل)-1- نيوبنتيل - 0 111- بيرازولو ]3 1-4] بيرميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(5-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-
b]pyridin-2-yl)-1-neopentyl- 1 H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine )1 مكافئ) في
داي كلورو ميثان )0.060 مولار) عند -78 درجة مئوية تمت إضافة محلول من بورون تراي
بروميد boron tribromide (1 مولار في (gla كلورو ميثان؛ 9 مكافئ). يتم تقليب خليط التفاعل
لمدة 14 ساعة مع عودة تدريجية إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة 5 محلول بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate مشبع عند 0 درجة مئوية؛ وثم تم استخلاص
الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجميع الأطوار العضوية؛ والغسل باستخدام محلول
كلوريد صوديوم مشبع ‘ والتجفيف فوق كبربتات صوديوم والتركيز Cal, معالجة المنتج الخام
بكروماتوجراف على جل سيليكا ٠ يتم الحصول على 41-2 6- داي أمينو - 1-(2؛ 2- داي
ميقيل بروبيل)-141- بيرازولو [3» 4-4[ بيريميدين -3- يل]-111- بيرولو 21 03 بيريدين - 0 5- أول )16.5 مجم؛ 744) في صورة ale صلبة بلا لون.
IH NMR (DMSO-d6) :ة 0.98 (s, 9H), 3.96 (s, 2H), 6.18 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.58 (s,
1H), 7.33 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 353 [M+H]*
المثال 20: 3-(2- أمينو -6- ميثوكسي بنزوكسازول -5- 2)=1=(d= 2- داي ميثيل 5 بيوتيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين
— 4 0 —
NH, a \ 1 0
HoN
SN
PR PF v4 1H NMR (DMSO-d6) 6: 0.90 (s, 9H), 1.31-1.33 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (s. 2H), 6.03 (s, 4H), 7.07 (s. 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (s, 2H).
MS (ESI) m/z = 397 [M+H] * [d=4 3] بيرازولو -111- dg p المثال 21: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)- 1- أيزو 5 بيريميدين -4؛ 6- داي أمين
NH
0 1
NH, i IAN أ“ N / ae 1H NMR (DMSO-d6) 8: 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 4.79-4.85 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 7.18-7.21 (dd, J = 8.1-1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 .م 2H). 0
MS (ESI) m/z = 325 [M+H] * المثال 22 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2- إيثيل -2- ميثان سلفونيل بيوتيل)- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4؛ 6- داي أمين -1 o NH;
T
NH, i x ل N A Vv
Loo 1H NMR (DMSO-d6) 8: 1.02 ب J = 7.4 Hz, 6H), 1.90 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 5 4.54 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.20 (dd, 1 = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45
— 4 1 — (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H)
MS (ESI) m/z = 445 [M+H] * المثال 23: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-4- كلورو -1- أيزو بيوتيل -111- بيرازولو بيريميدين -6- يل أمين ]1-4 3]
A يمكن الحصول على هذا المركب وفقاً للعملية المعروضة في الشكل 5
NH, 0 1
Cl i XX أ“ N A 1H NMR (DMSO-d6) 8: 0.89 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.19 - 2.32 (m, 1 H), 4.03 (d, 1-3
Hz, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H).
MS (ESI) m/z = 358 [M+H] * [d=4 3] المثال 24: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل -111- بيرازولو 10 بيريميدين -6- يل أمين
A يمكن الحصول على هذا المركب وفقاً للعملية المعروضة في الشكل
NH, 0 1 i XX N
Sl apt 1H NMR (DMSO-d6) 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 4.90 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.59 (dd, J 5 - 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 310 [M+H] * fae المثال 25: 3-(2- أمينو -6- كلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(5)-1؛ 2- داي بروييل)- 1- بيرازولو [3» 01-4] بيريميدين -4 6- داي أمين
— 2 4 — و Cl NH jos! ب ص HoN 1H NMR (DMSO-d6) &: 0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (d, J] = Hz, 3H), 2.13 (dt, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 4.28 — 4.40 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 7.18 (s, 6.8 1H), 7.63 (s, 1H), 7.65 (s, 2H) MS (ESI) m/z = 387 [M+H]* 5 Jal 26: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل =NO= ميثيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين يمكن الحصول على هذا المركب وفقاً للعملية المعروضة في الشكل 2. NH, ~~ NH. X JL N ص Ny H pa 0 أ) 6- كلورو -3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4- يل أمين 6-Chloro-3-iodo- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine يتم إذابة 4 6- داي كلورو -3- يودو -111- بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين 4,6-Dichloro-3- iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine )15.8 جم؛ 50.2 مللي مول؛ 1 مكافئ) (1) في 1 4- دايوكسان )480 مل؛ 0.1 مولار). يتم إضافة محلول أمونيا مائي Aqueous ammonia solution (474.00 مل؛ 732.00 [an جم؛ 890.61 (Ale مول؛ 30.00 ف) وتم تسخينه بالكامل عند ds dan 90 لمدة [ ساعة. بعد J لإعادة إلى درجة حرارة (dd all تم تركيز الوسط غير المتجانس heterogeneous medium تحت التفريغ وتم سحب على المادة الصلبة بلون برتقالي الناتجة في أسيتات إيثيل ويعد ذلك الفصل بالترشيح للحصول على المنتج المرغوب فيه (14 جم؛ 3) في صورة مادة صلبة بلون بيج.
ب) 6- كلورو -3- يودو -141- بيرازولو ]3 4-ل] بيريميدين -4- يل أمين إلى محلول من 6- كلورو -3- يودو -111- بيرازولو [3» 1-4] بيريميدين -4- يل أمين (500 مجم؛ 1.69 مللي مول؛ 1 مكافئ) (2) في oN 18- داي ميثيل فورماميد (7 مل) يتم إضافة كربونات سيزيوم )1.10 جم؛ 3.38 مللي مول؛ 2 مكافئ) يلي ذلك 2- يودو بروبان -2 iodopropane 5 (0.17 مل؛ 1.69 مللي مول؛ 1 مكافئ). تم تقليب الوسط عند 50 درجة مئوية لمدة 2 ساعة و» بعد الإعادة إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الوسط ويعد ذلك التركيز إلى الجفاف تحت التفريغ. تم تنقية المنتج على جل سيليكا للحصول على 6- كلورو -3- يودو - 1- بيرازولو [3؛ 4-ل] بيريميدين -4- يل أمين )160 cane 729) (3) في صورة مادة صلبة بلون أبيض. 0 ج) 3- يودو -1- أيزو بروييل -145- ميثيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-Iodo- 1-isopropyl-N®-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]| pyrimidine-4,6-diamine إلى محلول من 6- كلورو -3- يودو -1- أيزو بروبيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين - 4- يل أمين 6-chloro-3-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine )150 مجم؛ 0.44 (AL مول؛ 2 مكافئ) (3) في 1؛ 4- دايوكسان (1 (de يتم إضافة ميثيل أمين methylamine 5 ميثانول (555.47 ميكرو لتر؛ 2.00 مولار؛ 1.11 مللي مول؛ 5 مكافئ) وتم تقليبها بالكامل عند 85 درجة مثئوية. بعد تبريد الوسط؛ تم تركيزه بالكامل تحت التفريغ. تمت معالجة المنتج الخام بكروماتوجراف على جل سيليكا (25 جم؛ ترسيب مادة صلبة؛ مادة تصفية هبتان/ أسيتات إيثيل من 745 إلى 785 من أسيتات إيثيل) للحصول على 3- يودو -1- أيزو —NO= Jug ميثيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين )65 tana 788) 0 (4) في صورة مادة صلبة بلون أبيض. د)3-(2- sud بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروييل =NO= ميثيل -111- بيرازولو ]3 [d=4 بيربميدين d= 6- داي أمين إلى محلول من 3- يودو -1- أيزو بروبيل -186- ميثيل -111- بيرازولو [3؛ 1-4] بيريميدين - 4 - داي أمين (65 مجم؛ 0.20 مللي مول؛ 1 مكافئ) (4) يتم إضافة 1 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم (TI) داي كلوريد؛ داي كلورو ميثان )16 مجم؛ 0.02 Ale مول؛ 0 مكافئ)» 5-(4» 4 5؛ 5- تترا ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسابورولان -2- يل) بنزو [d]
أوكسازول -2- أمين )76.35 مجم؛ 0.29 AL مول؛ 1.5 مكافئ) و2 مولار محلول كريونات بوتاسيوم مائي (0.29 مل؛ 2.00 مولار؛ 0.59 مللي مول؛ 3 مكافئ) في 1؛ 4- دايوكسان (650.00 ميكرو لتر). يتم تسخين وسط التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. بعد تحويل إجمالي؛ يتم تبريد الوصل وبعد ذلك التركيز تحت cil يلي ذلك مباشرةٌ المعالجة بكروماتوجراف على جل سيليكا )2 1 جم 6 ترسيب مادة صلبة؛ مادة تصفية داي كلورو ميثان/ ميثانول من 73 إلى 710 من ميثانول). يتم الحصول على 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل -146- ميثيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين )40 مجم؛ £59( (5) في صورة مادة صلبة بلون أكسيدي أصفر . 1H NMR (DMSO-d6) 6: 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.82 ) J] = 4.7 Hz, 3H), 4.73 — 4.99 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J 0 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H) 8.2 = MS (ESD) m/z = 339 [M+H] * المثال 127 5-(6- أمينو -4- ميثيل -1- نيوبنتيل -141- بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين -3- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين 5 يمكن الحصول على هذا المركب وفقاً للعملية المعروضة في الشكل A NH, ~ I x JJ N ص" HN IH NMR (DMSO-d6) 6: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) 6 ppm 7.47 (s, 2 H) (m, 2 H) 7.21 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H) 6.72 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 2.36 (br s, 3 7.43 - 7.36 H) 0.97 (s, 9 H) MS (ESD m/z = 352 [M+H]* 20 المثال 28: 3-(2- سيكلو dug yp أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين
— 4 5 — بي" ~ I NH, i XX 8“
N
رد 5 111 NMR (DMSO-d6) 6: 0.56 - 0.60 (m, 2 H), 0.73 - 0.77 (m, 2 H), 1.42 ) J=6.7 Hz, 6
H), 2.76 (m, 1 H), 4.82 (spt, J=6.7 Hz, 1 H), 6.11 (br s, 4 H), 7.22 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1
H), 7.43 (dd, J=1.8, 0.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.1, 0.4 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z = 365 [M+H]* 5 داي ميثيل بيوتيل)- -2 2)=1—(da -5- المثال 29: 3-(2- أمينو -7- ميثيل بنزوكسازول 3-(2-amino-7-methylbenzoxazol-5- داي أمين -6 d= بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -1 yD-1-(2,2-dimethylbutyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine “لم \ HoN الخد سال ل 1H NMR (DMSO-d6) 6: 0.90 (d, J = 10.0 Hz, 9H), 1.32 (q, J 27.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 0 3H), 3.93 (s, 2H); 6.11 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H)
MS (ESI) m/z = 381 [M+H] * المثال 30: 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل ميثيل)-11]- بيرازولو [3 1-4] بيريميدين -4 6- داي أمين
NH, 0 1
N
NH, 7
TI
HN” ل 7ل 2 111 NMR (DMSO-d6) &: 1.12 (s, 3H), 1.59 — 1.76 (m, 3H), 1.77 - 1.91 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.14 (s, 4H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7
— 4 6 —
Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H).
MS (ESI) m/z = 365 [M+H] * - كلورو -1- أيزو بروبيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -4- sud -6(-5 :31 Jad) 3- يل) بنزو [0] أوكسازول -2- أمين يمكن الحصول على هذا المركب وفقاً للعملية المعروضة في الشكل 5. ad Cl IAN Jy ل ص HoN 4-Chloro-3-iodo- كلورو -3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -6- يل أمين -4 (i 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylamine 4-chloro-TH- بيريميدين -6- يل أمين [d=4 3] محلول من 4- كلورو -111- بيرازولو J) مول؛ 1.00 مكافئ) (1) في A 23.59 tan 4.00) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylamine 0 أسيتو نيتريل )60.0 (J و (gla ميثيل فورماميد (DMF) Dimethylformamide )4.00 مل) تمت إضافة 17- يودو سكسينيميد tan 10.61) N-iodosuccinimide 47.18 مللي مول؛ 2.00 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تسخين الخليط عند 80 درجة مئوية لمدة 5 أيام. يتم تركيز وسط Je Lal) تحت التفريغ . يتم إذابة الوسط في محلول من هيدروكسيد الصوديوم sodium (NaOH) hydroxide 5 )1 مولار) و ميثيل تتراهيدروفيوران (MeTHF) Methyltetrahydrofuran )30 مل). تم استخلاص الطور المائي باستخدام ميثيل تتراهيدروفيوران (5 مل). تم تجميع الأطوار العضوية؛ والتجفيف كبريتات ماغنسيوم (MSOs) magnesium sulfate والتركيز؛ وتم سحن المادة المتبقية باستخدام داى إيثيل الإيثير (E020) Diethyl ether للحصول على 4- كلورو -3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -6- يل أمين (4.52 «an 765) (2) في صورة مادة صلبة بلون بيج. 1H NMR (DMSO-dg) 58: 7.28-7.40 (br s, 2H), 13.5 (s, 1H)
MS (ESI) m/z = 295.77 [M+H]* ب) 4- كلورو -3- يودو -1- أيزو بروييل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيربميدين -6- يل أمين 4-chloro-3-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylamine
تمت إذابة 4- كلورو -3- يودو -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -6- يل أمين (2.54 tan 0 مللي مول؛ 1.00 مكافئ) (2) في داى ميثيل فورماميد (50.0 مل) وإضافة كربونات سيزيوم )2.80 tan 8.60 مللي مول؛ 1.00 مكافئ)؛ يلي ذلك 2- يودو بروبان (0.86 مل؛ 0 مللي مول؛ 1.00 مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات 30 دقيقة. يتم إضافة الماء إلى الوسطء ثم تم الاستخلاص باستخدام أسيتات ethyl acetate Jul (EtOAc) يتم غسل الطور العضوي المجمع؛ والتجفيف (كبريتات ماغنسيوم) والتركيز تحت التفريغ. يتم تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب سائل بمقياس طيف الكتلة Liquid (LCMS) chromatography—mass spectrometry تحضيري (عمود 8 ؛ مادة التصفية: أسيتو نيتريل في الماء/ 70.1 من حمض فورميك) للحصول على 4- كلورو -3- يودو -1- أيزو 0 بروبيل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -6- يل أمين )623.00 مجم؛ 221.47) (3) في صورة مادة صلبة بلون بيج. (d, J] = 6 Hz, 6H), 4.74-4.86 (h, J = 6 Hz, 1H), 7.39 1.40-1.42 :6 (و101150-0) IH NMR (brs, 2H), 13.5 (s, 1H) MS (ESI) m/z = 337.85 [M+H]* =6)-5(z 15 أمينو -4- كلورو -1- أيزو بروييل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -3- يل) بنزو [0] أوكسازول -2- أمين يتم شحن أنبوب ميكروويف سعة 6 مل باستخدام 4- كلورو -3- يودو -1- أيزو بروبيل -11- بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين -6- يل أمين (0.50 جم؛ 1.48 مللي مول؛ 1.00 مكافئ) و5- )4 4 5؛ 5- تترا (l= dine 3 2- دايوكسابورولان -2- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين 0 (0.58 جم؛ 2.22 مللي مول؛ 1.50 مكافئ) في ١1 4- دايوكسان )5.28 مل)؛ يلي ذلك محلول كريونات بوتاسيوم (2.22 مل؛ 2.00 مولار؛ 4.44 مللي مول؛ 3.00 مكافئ)؛ ثم يتم نزع غاز الخليط تحت نيتروجين ثلاث مرات ويعد ذلك يتم إضافة 1؛ 1- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم (I) داي كلوريد داي كلورو ميفان -1,1 bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(Il) dichloride dichloromethane )120.96 مجم؛ 0.15 مللي مول؛ 0.10 مكافئ) بسرعة. يتم تسخين وسط التفاعل لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية بواسطة ميكروويف» والتبريد إلى درجة call sha مذاب في أسيتات إيثيل (10 مل)؛ والترشيح والتركيز إلى الجفاف. يتم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة استشراب سائل
بمقياس طيف الكتلة تحضيري (عمود «C18 مادة التصفية: أسيتو نيتريل في الماء/ 70.1 من حمض فورميك) للحصول على 5-(6- sud -4- كلورو -1- أيزو بروييل -111- بيرازولو ]3 1-4] بيربميدين -3- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين )0< 21 جم 741) في صورة مادة صلبة بلورية بلون أبيض. Hz, 1H), 722-732 5 6.7 1-2 ,م) 491 NMR (DMSO-dg) &: 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 111 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 — 7.50 (m, 3H) MS (ESI) m/z = 344 [M+H]* المثال 32: أنشطة الهدف الميكانيكي للراباميسين الأنزيمية وهدف ثديي لمركب رابامايسين 1/ هدف ثديي لمركب رابامايسين 2 الخلوية 0 322.1 النشاط المثبط لكيناز الهدف الميكانيكي للراباميسين تم تطوير نموذج فحص النشاط المثبط للجزيئات على الهدف الميكانيكي للراباميسين باستخدام تقنية (Lifetechnologies) LANTHASCREENT .35 إضافة ركيزة التفاعل (400 نانومتر نهائي) « والتخفيفات التسلسلية للجزيئات (71 Jina (gla سلفوكسيد dimethyl sulfoxide (DMSO) النهائي) والإنزيم (<1 نانومتر) على التوالي إلى صفيحة 384 Corning) (pe 4514( في حجم نهائي يبلغ 10 ميكرولتر لكل عين. بعد ساعة واحدة من التفاعل في درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة 10 ميكرولتر من محلول يحتوي على 10 ملي مولار نهائي من ثنائي أمين الإيثيلين = حمض الأسيتيك (EDTA) ethylenediaminetetraacetic acid و2 نانو مولار نهائي من لأجسام المضادة الموسومة بتيرييوم terbium-labeled antibodies بعد 30 دقيقة على الأقل من الحضانة في درجة حرارة الغرفة» يتم قياس إشارة تقل الطاقة بالرنين ومضان بالوقت Time: (TR-FRET) resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer 0 باستخدام )5( صفيحة ميكروية مناسب Lily لتوصيات المورد. يتم تطبيع البيانات باستخدام عناصر تحكم إيجابية "POS") positive controls تحتوي على تركيز مشبع للمثبط المرجعي) وعناصر تحكم سلبية "NEG') negative controls تحتوي على 71 gla ميثيل سلفوكسيد): نسبة تثبيط = ((X- .NEG)*100)/(POS-NEG) يتم حساب قيم أقصى تركيز تثبيطى تصفى half maximal (IC50) inhibitory concentration 25 باستخدام نموذج لوجستي من 4 معلمات بمساعدة برنامج .XLFit (IDBS) 2 النشاط المثبط الخاص بهدف تديي لمركب رابامايسين 1/ هدف ثديي لمركب رابامايسين 2
— 9 4 — يتم استزراع خلايا 43178 في وسط كامل (وسط إيجل معدل دولبيكو 11001560 Dulbecco's (DMEM) Eagle's medium + 710 مطيافية الارتباط الفلوري Fluorescence correlation ((FCS) spectroscopy عند 25000 خلية لكل عين في صفيحة مكونة من 96 عين مغلفة ببولي -J- ليسين .poly-L-lysine قبل 4 ساعة من التجرية؛ يتم استبدال الوسط بوسيط خال من المصل. تتم إضافة التخفيفات التسلسلية لجزيئات الاختبار )70.1 داى ميثيل سلفوكسيد (es بعد الحضانة لمدة 3 ساعات عند 37 درجة مئوية؛ تم قياس الفسفرة للمؤشرات الحيوية S6RP (هدف ثديي لمركب رابامايسين 1) و كيناز البروتين ب (AKT) Protein kinase B (هدف ثديي لمركب رابامايسين 2) باستخدام تقنية Udy HTRF (Cisbio) لتوصيات المورد. يتم تطبيع البيانات باستخدام عناصر تحكم إيجابية 'POS") تحتوي على تركيز مشبع للمثبط المرجعي) وعناصر تحكم 0 سلبية 'NEG') تحتوي على 71 01450): نسبة Jari = (100(/)005-1180 *(262-1120)). يتم حساب قيم أقصى تركيز تثبيطى نصفى باستخدام نموذج لوجستي من 4 معلمات بمساعدة برنامج .XLFit (IDBS) جدول نتائج النشاط: أقصى | أقصسى تركيز S| ابت تنيب 0 تيد 0 SL Sal) الهدف Sa Aaa المثال .| الاسم الكيميائي الميكانيكي ثنديي ١| نديي للراباميسين لمركب S| (نانو رابامايسين | رابامايسين مولار) sb) 1 2 (نانو مولار) إمولار)
3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-((8)-1: 3- داي ميقل 1 1.0 1.5 بيوتيل)-111- بيرازولو [3؛ 1-4] 3-(2- أمينو -6- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)- 2 1« 3- داي ميثيل بيوتيل)-011- | 1.0 12 21 بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين A= 6- داي أمين 3-- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- 3 ميثيل سيكلو بيوتيل ميثيل)-111- | 0.3 02 ]10 بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين A= 6- داي أمين 3-(2- أمينو -6- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- 4 ميثيل سيكلو بيوتيل ميفيل)-141- | 1.4 3 34 بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين A= 6- داي أمين 3-(2- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)- gla -3 <1 5 ميثيل بيوتيل)-111- | 0.4 0.5 1.1 بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين A= 6- داي أمين oe] RE * 0.5 0.7 5.9 )2 2- داي ميثيل بيوتيل)-111-
— 1 5 — بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -3- يل) بنزو Td] أوكسازول -2- يل) أسيتاميد 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2 2- داي Ite ٍ 07 24/6 بروييل)- 1- بيرازولو ]3 0-4] بيربميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2 2- داي Ite 1.2 3.0 بيوتيل)-111- بيرازولو ]3< 1-4] بيريميدين -4 6- داي أمين 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(3- ميثيل ثيتان-3- يل 1.0 2.8 ميثيل)-111- بيرازولو ]3< [d=4 بيربميدين -4؛ 6- داي أمين 3-- أمينو -4- فلورو بنزوكسازول -53- يل)-1-(2؛ -2١ 10 داي ميثيل بيوتيل)-201- 02 )12 بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين A= 6- داي أمين 1-(2؛ 2- داي ميثيل بروبيل)- 3-(2- إيثيل أمينو بنزوكسازول - 11 0 590 5- يل)-111- بيرازولو ]3 [d=4 بيربميدين -4 6- داي أمين 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- 12 12 1 +37 يل)-1-(2 2- داي ميشيل
بيوت-3-ينيل)-111- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين sud -2(-3-)+( بنزوكسازول - 5- يل)-1-((5)-2- ميثيل -2- 13 تترا هيدرو فيوران -2- يل | 1.2 1.4 4.1 بروييل)-111- بيرازولو ]3 [d—4 بيربميدين -4؛ 6- داي أمين 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- بيبل)-1-(2» 2- gh ميثيل 14 بيوت-3-ينيل)-111- بيرازولو | 1.2 1.2 38 ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 41-3 6- داي أمينو -3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل) ا بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -1- | 1.5 7 72/1 يل]-2» 2- داي ميثيل بروبان- 1- أول 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2- ميثيل -2- ميثيل 16 سلفائيل بروبيل)-111- بيرازولو | 1.7 2.2 10.2 ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين 3-(2- أمينو -4- كلورو 7 ا بنزوكسازول -5- يل)-1-(2 | 18 2 40 2- داي ميثيل بروييل)-111-
بيرازولو [3؛ 1-4] بيريميدين A= in 3-)2~ أمينو -6- Sie بنزوكسازول -5— يل)-1-(2؛ ga -2| 18 ميثيل بروبيل)-2.1-81 2.1 43 بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين A= 6- داي أمين 41-2 6- داي أمينو -1-(2؛ 2- داي ميثيل برويبيل)-111- 19 بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -3- | 2.3 27.4 65.5 يل]-111- بيرولو [2؛ [b=3 بيريدين -5- أول 3-(2- أمينو -6- Sie بنزوكسازول -53- يل)-1-(2؛ gla =2| 20 ميثيل بيوتيل)-21- | 29 2.1 7.0 بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين A= 6- داي أمين 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل -31- 21 38 38 10.7 بيرازولو [3؛ 1-4] بيريميدين A= 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(2- إيثيل -2- ميثان 22 سلفونيل بيوتيل)-111- بيرازولو | 3.9 10.2 26.6 ]3 1-4] بيريميدين d= 6- داي أمين
—_ 5 4-
3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-4- كلورو -1- أيزو بيوتيل
23 58 2.8 59 -11[1- بيرازو!_و ]3 [d-4 بيربميدين -6- يل أمين 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل -111-
24 6.1 15.5 بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين -6- يل أمين 3- أمينو -6- كلورو بنزوكسازول -5- يل)-1-((5)-
ga -2 11 5 ميثيل بروبيل)-11- | 8.1 5 ]13.1 بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين A= 6- داي أمين 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو بروبيل -6*13*-
26 134 29.7 62.2 ميثيل -111- بيرازولو ]3< [d=4 بيريميدين -4 6- داي أمين 5-(6- أمينو -4- ميثيل -1- نيوينتيل -111- بيرازولو ]3 4-
27 14.3 8.1 15.3 ي] بيريميدين -3- يل) بنزو [d] أوكسازول -2- أمين 3-- سيكلو بروبيل أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1- أيزو
28 21.0 43.8 40.2 Juss -111- بيرازولو ]3 [d=4 بيريميدين -4 6- داي أمين
3--أمينو -7-ميشيل |1022 |2336 |7457
بنزوكسازول -53- يل)-1-(2؛ gla -2 ميثيل بيوتيل)-11- بيرازولو ]3 1-4] بيريميدين A 6- داي أمين 3-(2- أمينو بنزوكسازول -5- يل)-1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل 30 0.58 0.87 2.7 ميقيل)-131- بيرازولو ]3 [a=4 بيربميدين -4؛ 6- داي أمين 5-(6- أمينو -4- كلورو -1- أيزو dug -111- بيرازولو [3؛ 31 10 8.4 21 4-] بيريميدين -3- (d= بنزو [d] أوكسازول -2- أمين 0: تركيز المانع يسبب تثبيط 750. هذا مؤشر عملي على الفعالية. : ثابت التفكك لمعقد مثبطات الإنزيم .enzyme-inhibitor complex هذا يشير إلى الألفة بين الإنزيم والمثبط (بطريقة عكسية).
يتم إعطاء تقارب مثبط الإنزيم بواسطة ثابت التثبيط inhibition constant (نكآ)» الذي يمثل تركيز المانع الذي يشغل نصف مواقعه الإنزيمية enzymatic sites وبالتالي؛ كلما تقارب المانع أكبر بشكل متناسب كلما كان ثابت التثبيط أصغر. يتوافق ثابت التثتبيط هذاء المعبر عنه بالمولات لكل لترء مع ثابت التفكك لمعقد مثبطات الإنزيم. بأخذ النتائج أعلاه في الاعتبار؛ تكون المركبات ذات الأنشطة (أقصى تركيز تثبيطى نصفى لهدف
0 08( لمركب رابامايسين 1 و/ أو أقصى تركيز تثبيطى نصفى لهدف ثديي لمركب رابامايسين 2( الأقل من 5 نانو مولار أكثر تفضيلاً بشكل خاص. المتال 33: المخطط اللوني لنموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي في Ob كما هو موضح في الشكل 6؛ تمت معالجة إناث فئران Balble باستخدام المقتضمة المنتسة المسببة للحساسية (DERP) Dermatophagoides pteronyssinus في سياق ثلاث دورات من
توعية فوق سطح الجلد (رقعة) على الطبقة الجلدية البشروية abdominal skin باستخدام رقعتين
موضوعتين مرتين بالأسبوع يلي ذلك أسبوعين من الراحة؛ لمدة سبعة أسابيع. تمت صياغة العامل
المضاد (مثبط الهدف الميكانيكي للراباميسين) وفقاً للمثال 31 المختبر عند 70.07 في مادة
أسيتون cll موضوعة على جلد ظهر Jal (10 ميكرو لتر/ الأذن على الوجهين) وتركها لمدة 2
ساعة قبل وضع رقع المقتضمة المنتسة المسببة للحساسية. تم تنفيذ المعالجات الموضعية
باستخدام عامل مضاد (مثبط الهدف الميكانيكي للراباميسين) أو ستيرويد قشري corticosteroid
(بيتاميثاسنون 17 -قاليرات betamethasone 17-valerate عند 70.01 تستخدم كعينة مقارنة) ثلاث
مرات فقط في سياق الأسبوع الثالث والأخير من التوعية (في الأيام 44 47 و50).
المثال 34: اختبار فقد الماء عبر البشرة في نموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي بعد تطبيق 0 عامل مضاد للهدف الميكانيكي للراباميسين
يتم توضيح بروتوكول المعالجة في الشكل 6.
تم قياس فقد الماء عبر الأدمة باستخدام TEWAMETER® على حيوان مقارن. يقيس مسبار
TEWAMETER® الكثافة التدريجية لتبخير الماء من الجلد بصورة غير مباشرةً بواسطة زوجين
من المستشعرات sensors (درجة الحرارة والرطوية النسبية) داخل أسطوانة مجوفة. يقوم معالج دقيق microprocessor 5 بتحليل القيم ويعبر عن معدل التبخير بوحدة جم/ ساعة/ م2.
تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في الشكل 7.
المثال 35: سمك الطبقة البشروية في نموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي بعد تطبيق عامل
مضاد للهدف الميكانيكي للراباميسين
يتم توضيح بروتوكول المعالجة في الشكل 6. يتم قياس سمك البشرة بواسطة التحليل الشكلي النسيجي على المقاطع 6 ميكرو متر سمك ملطخة
باستخدام اتش إى HE باستخدام عينات الجلد المثبتة سابقاً باستخدام محلول ملحي فسيولوجي
.physiological saline
تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في الشكل 8.
المثال 36: درجة الالتهاب في نموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي بعد تطبيق عامل مضاد 5 للهدف الميكانيكي للراباميسين
يتم توضيح بروتوكول المعالجة في الشكل 6.
يتم تحديد درجة الالتهاب بصرياً كدالة من نطاقات محددة سابقاً من الجفاف؛ الاندفاع الجلدي eruption مدمعصقاده»؛ الصلع <baldness التسحج excoriation والتحزز Jichenification يعطي متوسط خمس درجات تعزى لفأر مستقل في يوم معين الدرجة السريرية التي تنسب لذلك اليوم المحدد . تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في الشكل 9. المثال 37: دراسة عامل مضاد للهدف الميكانيكي للراباميسين وفقاً للاختراع في نموذج دفعة من التهاب الجلد التأتبي (AD) atopic dermatitis حتى يتم تقييم مساهمة الهدف الميكانيكي للراباميسين في الاستجابة الالتهابية inflammatory response للتهاب الجلد التأتبي؛ استخدام المخترعون نموذج التهاب الجلد التأتبي الموصوف سابقاً 0 بناءً على التوعية فوق سطح الجلد ( Spergel et al.
JCI 1998; Staumont-Sallé et al.
JEM 5) باستخدام المقتضمة المنتسة المسببة كمستضد antigen في هذا النموذج؛ قرح الجلد skin lesions الناتجة عن التهاب الجلد التأتبي تظهر التهاب مع 112 سائد يتميز بترشيح جلدي dermal infiltration للخلايا الليمفاوية 7 +004 واليوزينات eosinophils المصاحبة لترسيب النواتج اليوزينية eosinophil products وزيادة في التعبير الجلدي عن سيتوكينات 112. 5 باتباع بروتوكول المثال 33؛ يتم تحفيز الاستجابة الالتهابية للتهاب الجلد التأتبي بواسطة التوعية فوق سطح الجلد باستخدام الرقع المنقوعة مع 0 ميكرو جم من ألليرجين allergen في محلول ملحي معقم sterile saline solution (المقتضمة المنتسة أو المقتضمة المنتسة المسببة للحساسية) أو باستخدام sala ناقلة موضوعة على الجلد البطني abdominal skin 24 ساعة بعد الحلاقة وتركه في موضعه لمدة ثلاث فترات بأسبوع واحد (مع تجديد الرقعة في منتصف الأسبوع)؛ 0 باستخدام فترة 2 أسبوع بين التطبيقات. أدى وجود الرقع وضمادة سادة شفافة على القمة إلى منع الفثران من لعق؛ العض والخدش؛ وبالتالي؛ فإن الاستجابة الالتهابية في هذا النموذج ليست بسبب دورة الحكة .itching cycle يتم صياغة العامل المضاد وفقاً للمثال 31 (مثبط الهدف الميكانيكي للراباميسين) عند 70.07 في sale ناقلة بأساس أسيتون cacetone-based vehicle موضوعة على الجلد المتحسس sensitized skin 5 2 ساعة قبل وضع رقع المقتضمة المنتسة المسببة للحساسية. تم تنفيذ المعالجات الموضعية باستخدام العامل المضاد وفقاً للاختراع أو ستيرويد قشري (تستخدم كعينة مقارنة) فقط ثلاث مرات
في سياق الأسبوع الثالث والنهائي للتوعية (في الأيام 44 47 و50). في نفس وقع إزالة الدفعة الأخيرة (اليوم 51)؛ يتم تجميع عينات الجلد للتحاليل النسيجية والنسيجية المناعية. يعرض الشكل 6 المخطط اللوني للمعالجة. يتم عرض النتائج في الأشكال 7 إلى 9. يخفض العامل المضاد وفقاً للمثال 31 (مثبط الهدف الميكانيكي للراباميسين) كل المتغيرات محل الدراسة. يتم خفض الزيادة في معدل فقد الماء عبر البشرة» علامة سريرية لخلل Sala الجلد؛ بشكل كبير (-768). يتم استعادة متغير HAT اختلال حاجز الجلد؛ الشواك البشروي Liss epidermal acanthosis باستخدام العامل المضاد الهدف الميكانيكي للراباميسين (-739 على التوالي على سمك البشرة). 0 تتأثر المتغيرات الالتهابية inflammatory parameters أيضاً Jia درجات الالتهاب (-40). تكون فعالية العامل المضاد للهدف الميكانيكي للراباميسين (مثبط الهدف الميكانيكي للراباميسين) وفقاً للاختراع مشابهة تماماً للمعالجة باستخدام ستيرويد قشري. اكتشف مقدم الطلب الآن؛ بشكل غير متوقع؛ أنه؛ في نموذج فأري للتهاب الجلد التأتبي لا يكون بسبب الحكة؛ يؤدي العامل المضاد للهدف الميكانيكي للراباميسين (مثبطات الهدف الميكانيكي 5 للراباميسين) إلى خفض كبير بالعلامات السريرية (مثل الدرجات السريرية وفقد الماء عبر الأدمة) والمتغيرات النسيجية sae Ji) histological parameters الخلايا الالتهابية inflammatory cells في الأدمة وسمك البشرة). قائمة التتابع: " دايوكسان ب" 0117 د.ح.غ. الى Tg 10013 مائي دايوكسان د" دايوكسان - MeOH pds Gis Ho 5 25 DMF "yy
"7" حساسية DERP الدورة رقم CL ل يي" زمن الراحة 'ك" . الاسبوع
"JS الاسبوعين "م" المعالجة الموضعية ان" TEWL جم/م2 المتوسط +- الانحراف المعياري "لس" سمك البشرة (ميكرومتر) المتوسط +- الانحراف المعياري "ع" درجة الالتهاب المتوسط +- الانحراف المعياري
0 'ف"_ "محلول ملحي اسيتون ستيرويد قشري مركب المثال 31'
Claims (1)
- عناصر الحماية1. مركب من الصيغة العامة (I) Ry Re )0 AA «(I) Ry أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: : يمثل جذر ¢—NH, radical 8 يمثل ذرة هالوجين halogen atom مختارة من «Cl «F :3 و1 أو جذر 11112-؛ مع يمثل جذر عطري متغاير مضاعف الحلقة منصهر «fused bicyclic heteroaromatic radical والذي هو غير مستبدل | unsubstituted أو أحادي الاستبدال mono-substituted أو متعدد الاستبدال polysubstituted بجذر radical واحد أو أكثر مختار من ذرة هالوجين halogen atom مختارة من Br «Cl (F و1 و1111 نتريل nitrile ميثيل emethyl إيثيل cethyl ثلاثي فلورو 0 ميقل «trifluoromethyl م01 -؛ حيث Rs يمثل ذرة هيدروجين chydrogen atom جذر radical بين بروبيل حلقي «cyclopropyl أسيل اعد C1-Ce ألكيل مشبع saturated 0-206 alkyl أو Ci1—Cs ألكيل غير مشبع unsaturated C1—Cs alkyl حيث أن C=C ألكيل غير منقطع uninterrupted أو منقطع interrupted بذرة متغايرة 0 أو 8» وغير مستبدل unsubstituted أو مستبدل substituted ب C3— Jes 5 حلقي cycloalkyl ألكيل حلقي متغاير theterocycloalkyl و حيث Rg يمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom أو ja ميقيل ¢methyl radical مع يمثل جذر C3-Cip radical ألكيل متفرع؛ خاتم ring ه0-: أو مضاعف الحلقة cicycle حيث يكون ألكيل calkyl الخاتم 8 أو مضاعف الحلقة bicycle غير منقطع uninterrupted أو منقطع interrupted بذرة متغايرة 0 أو ¢S وغير مستبدل unsubstituted أو مستبدل substituted 0 بجذر radical واحد أو أكثر مختار من فلورو C3-Cos fluoro ألكيل حلقي cycloalkyl 0-66 أو ألكيل حلقي متغاير theterocycloalkyl و Jia A ذرة نتروجين .nitrogen atom2. مركب الصيغة العامة (1) وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث:.~NH> radical أو جذر (C1) Chlorine ذرة كلورين Jia) Ro3. المركب وفقاً لعنصر الحماية 2 له الصيغة (Ta) N ~~ ~ Re I NH, Rio 0 HoN 2 «(la) Ra 5 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: tethyl radical إيقيل of methyl radical جذر ميقيل of hydrogen atom ذرة هيدروجين Ry تمثل و Ja كل Rip يشكل مستقل ذرة هيدروجين chydrogen atom ذرة هالوجين halogen atom مختارة 0 من 1ن و of تاوف ميقيل methyl أو جذر radical 0116 -. 4 مركب الصيغة (Ta) وفقاً لعنصر الحماية 3؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: tbranched C3-Cio alkyl متفرع C3-Cro يمثل ألكيل Ry تمثل RO ذرة هيدروجين thydrogen atom و يمثل كل (Rpg مأخوذة بشكل مستقل ذرة هيدروجين chydrogen atom ذرة هالوجين halogen.methyl radical (fie أو جذر (Fg Cl مختارة من atom5. مركب الصيغة (la) وفقاً لعنصر الحماية 4؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: ¢branched 04-06 alkyl متفرع C4-Cs يمثل ألكيل Rs و 0Rig يمثل ذرة هيدروجين hydrogen أو فلور fluorine6. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ مختار من: 3-(2- أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1-((8)-3.1-ثنائي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو[4-4.3] بيريميدين-6.4- ثنائي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-y1)-1-((S)-1,3-dimethylbutyl)- 1H- ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-(2-(أمينو-6- فلورو بنزوكسازول-5- يل)-1-((5)-3.1- ثنائي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -6.4-ثنائي أمين 3-(2-amino-6-fluorobenzoxazol-5-y)-1-((S)- ¢1,3-dimethylbutyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 0 3-(2-لأمينو-4- فلورو بنزوكسازول-5- يل)-1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل مييل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -6.4-ثنائي أمين 3-(2-amino-4-fluorobenzoxazol-5-yl)-1-(1- ‘methylcyclobutylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-(2-(أمينو-6- فلورو بنزوكسازول-5- يل)-1-(1- ميثيل سيكلو بيوتيل ميثيل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -6.4-ثنائي أمين 3-(2-amino-6-fluorobenzoxazol-5-yl)-1-(1- ¢tmethylcyclobutylmethyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine ~~ 5 3-(2-(أمينو-4- فلورو بنزوكسازول-5- يل)-1-((5)-3.1- ثنائي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -6.4-ثنائي أمين 3-(2-amino-4-fluorobenzoxazol-5-yl)- 1-((S)- ¢1,3-dimethylbutyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 7-(5-(6.4- ثناتي أمينو -1 -2.2(7- ثناتي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين- 0 3- يل) بنزو[ه]أوكسازول-2- يل) أسيتاميد N-(5-(4,6-diamino-1-(2,2-dimethylbutyl)- 1H- ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)acetamide 3-(2- أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1-(2.2- ثنائي ميقيل بروييل)-111 5355 [4-4.3] بيربميدين -6.4- ثنائي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H- ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine3-(2- أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1-(2.2- ALE ميثيل بيوتيل)-111 -بيرازولو[4.3-] بيربميدين-4. 6- ثنائي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2,2-dimethylbutyl)-1H- ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-(2- أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1-(3- ميثيل ثييتان-3- يل ميفيل)-111 -بيرازولو[4.3- 1] بيريميدين-6.4- ثنائي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)- 1-(3-methylthietan-3- ¢ylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-(2- أمينو -4-فلورو بنزوكسازول-5- يل)-1-(2.2- ثتائي ميثيل بيوتيل)-11 بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -6.4- ثنائي أمين 3-(2-amino-4-fluorobenzoxazol-5-yl)-1-(2,2- ¢dimethylbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 0 1-(2.2- ثنائي ميثيل بروبيل)-3-(2- إيثيل أمينو بنزوكسازول-5- يل)-111- بيرازولو[4.3- [d بيريميدين -6.4- ثنائي أمين 1-(2,2-dimethylpropyl)-3-(2-cthylaminobenzoxazol-5-yl)- ¢1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-- أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1-(2.2-ثنائي ميثيل بيوت-3-ينيل)-111- بيرازولو ]4-4-3[ بيريميدين-6.4- AE أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-142.2- ¢tdimethylbut-3-enyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 5 (+)-3-(2- أمينوبنزوكسازول-5- يل)-1-((8)-2- ميثيل-2-رباعي هيدروفوران-2- يل بروبيل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -6.4- ثنائي أمين (+)-3-(2-aminobenzoxazol-5- yD-1-((S)-2-methyl-2-tetrahydrofuran-2-ylpropyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6- ¢diamine 0 3-)2= أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1-(2.2- ثتائي ميثيل بيوت-3-ينيل)-111- بيرازولو ]4-4-3[ بيريميدين-6.4- AE أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-142.2- ¢dimethylbut-3-ynyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-]6.4- ثنائي sul -3-(2- أمينو بنزوكسازول-5- يل) بيرازولو[1-4.3] بيريميدين-1- يل]- 2- ثنائي مييل بروبان -01-1 3-[4,6-diamino-3-(2-aminobenzoxazol-5- ¢yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-2,2-dimethylpropan-1-01 ~~ 53-(2- أمينونزوكسازول-5- يل)-1-(2- ميقيل-2- ميقيل سافينيل بروييل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -6.4- ثنائي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2-methyl-2- ¢methylsulfinylpropyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-(2- أمينو-4- كلورو بتزوكسازول-5- يل)-1-(2.2- ثتائي ميثيل بروبيل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -6.4- ثنائي أمين 3-(2-amino-4-chlorobenzoxazol-5-yl)-1-(2,2- ¢dimethylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-(2- أمينو-6- ميثوكسي بنزوكسازول-5- يل)-1-(2.2- ثنائي ميثيل بروبيل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيرميدين-6.4- ثنائي أمين 3-(2-amino-6-methoxybenzoxazol-5-yl)-1- ¢(2,2-dimethylpropyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine0 6.41-2- ثنائي أمينو-1-(2.2- ثنائي ميثيل بروبيل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -3- يل]-111- بيرولو[0-3.2] بيريدين-5- ول 2-[4.6-diamino-1-(2,2-dimethylpropyl)-1H- ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-o0l ginal -2(-3 -6- ميثوكسي بنزوكسازول-5- يل)-1-(2.2- ثنائي ميثيل بيوتيل)-111- بيرازولو[1-4.3] بيرميدين-6.4- ثنائي أمين 3-(2-amino-6-methoxybenzoxazol-5-yl)-1- ¢(2,2-dimethylbutyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 5 sud -2(-3 بتزوكسازول-5- يل)-1- أيزوبروييل-111- بيرازولو[1-4.3] بيربميدين -6.4- ثنائي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)- 1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6- عمتصمتل؟ 3-(2- أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1-(2- إيثيل2- ميثان سلفونيل بيوتيل)-111- 0 بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-6.4- ALE أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(2-ethyl-2- ¢methanesulfonylbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-(2- أمينو بنزوكسازول-5- يل)-4- كلورو-1- أيزوبيوتيل-111- 59 [d=4.31 بيريميدين -6- يل أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-4-chloro-1-isobutyl-1H-pyrazolo[3.4- ¢d]pyrimidin-6-ylamine sud -2(-3 5 بنزوكسازول-5- يل)-1- أيزوبروبيل-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -6- يل أمين ¢3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylamine3-(2- أمينو-6- كلورو بنزوكسازول-5- يل)-1- ((5)-2.1- ثنائي ميثيل بروبيل) -111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين-6.4- ثنائي أمين 3-(2-amino-6-chlorobenzoxazol-5-yl)-1-((S)- ¢1,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine sud -2(-3 بنزوكسازول-5- يل)-1- أيزوبروبيل-*11*6 = ميثيل -111- بيرازولو[4-4.3] بيريميدين-6.4- ثنائي أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)- 1-isopropyl-N*6*-methyl- 1H- ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 5-(6- أمينو-4- ميثيل-1- —HI- dosing بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-3- يل) 53 [d] أوكسازول-2- أمين 5-(6-amino-4-methyl-1-neopentyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3- ¢tyl)benzo[d]oxazol-2-amine 0 3-(2- سيكلو بروبيل أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1- أيزو بروبيل-111- بيرازولو[4-4.3] بيريميدين -6.4- ثنائي أمين 3-(2-cyclopropylaminobenzoxazol-5-yl)-1-isopropyl-1H- ¢pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 3-(2- أمينو-7- ميثيل -بنزوكسازول -5- يل)-1-(2.2- ثتنائي ميثيل بيوتيل) -111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-6.4- (ALE أمين 3-(2-amino-7-methyl-benzoxazol-5-yl)-1- ¢(2,2-dimethylbutyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 5 3-(2- أمينو بنزوكسازول-5- يل)-1- (1- ميثيل سيكلو بيوتيل ميثيل) -111- بيرازولو[4.3- 0] بيريمسيدين -6.4- AH أمين 3-(2-aminobenzoxazol-5-yl)-1-(1- ¢‘methylcyclobutylmethyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine و 5-(6- أمينو-4- 5351 -1— أيزوبروبيل-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين-3- يل) 533 [d] 0 أوكسازول-2- أمين 5-(6-amino-4-chloro-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3- ¢tyl)benzo[d]oxazol-2-amine أو ملح مقبول صيدلانياً منه.7. تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition تشتمل على» في وسط medium مقبول 5 فيزيولوجياً؛ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 6 أو ملح مقبول صيدلانياً منه.— 6 6 —8. التركيبة الصيد لأئية pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية 7( تشتمل على ما بين 70.001 و75 من المركب بالوزن بالنسبة إلى الحجم الإجمالي للتركيبة composition .9. التركيبة الصيدلانية pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية 7 تميزت أنها بشكل ملاتم للإعطاء الفموي oral administration أو الموضعي topical0. التركيبة الصيدلأنية pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية 9؛ تميزت أنها بشكل ملائم للعطاء الموضعي topical administration 0 11. التركيبة composition وفقاً لعنصر الحماية 7« لاستخدامها كدواء .2. التركيبة composition وفقاً لعنصر الحماية 11؛ لاستخدامها في تثبيط هدف الثدييات لنشاط رابامايسين (mTOR) inhibiting mammalian target of rapamycin activity في خاضع للعلاج. 5 13. التركيبة composition وفقاً لعنصر الحماية 12 ؛» لاستخدامها في dallas الشكاوى الجلدية المرتبطة باضطراب التقرن keratinization disorder مع مكون تكاثري ©0:011]6:8117؛ التهابي inflammatory و/ أو مسبب لحساسية المناعية Ji dmmunoallergic الصدفية «psoriasis التهاب الجلد التأتبي catopic dermatitis التقرن السعفي actinic keratosis أو حب الشباب .acne 0 14. التركيبة composition وفقاً لعنصر الحماية 13؛ لاستخدامها في معالجة التهاب الجلد التأتبي .atopic dermatitis التركيبة Lag composition لعنصر الحماية 14؛ لاستخدامها في معالجة المكون ١ لالتهابي للالتهاب الجلد التأتبي .atopic dermatitis— 7 6 —6. التركيبة composition وفقاً لعنصر الحماية 14؛ لاستخدامها من أجل تقوية وظيفة الحاجز barrier لدى مريض يعاني من التهاب الجلد التأتبي .atopic dermatitis—_ 6 8 —_ # Ry Q Ap Ra rN 0 Ry By + i : I 1 NH اص | pl Re J MH: ROH, PPhg, NH: | 70 يج Me a NEN DIAD, THF a ' NY wey NT "لي لا 2 H RX, Cs.00, DN لا 5 PdCldppf 2 3 ً ا ا 7 Ry piv “I ! 9) 0) ان ءلم 0 ١ شكل— 6 9 — ; [ie 37 NH. ct x 1 z | R,OH,PPhs, iH A NE NE SA DIAD, THF NES LL حي AJ a I a” NT بع الا م Gece, oF NTN 0 | "0 5 8. تب 00 4 H Rs N.. Rg TY 0 و Ry 2 ’ + Ra 2-4 HRN MN ب مج +0 ا ~N Ry i Np NH, 1 م3 Rs NH; Need RgNH; "2 4 i, Nd Rs حب R Je 1 N K004 2N, Ry Jo 1 N ال ا 864 NON 1 H Ry Sew H Ry {t} ) BJ Y 5 مBy Ena Ks 1 ص 5 ¥ > A He 1 ROH, PPh, NH {MgB LL Paydbal NH en NA DIAL, THF Ad PAPI, Ad a v i مستبت 8 Cw — > T يل rr ا ا we 1 ل م ارجا لواحاس اتا d Yat a gs rey La, - NTN ١١ RX ومعووة HN” ONT TN = HN NTR الم ان بحام RN ب a ب Ry 01) {" 90 0 Y I< >TIRING AE SK ng ال ا الى 8 + rh Ry بل aA Jf an Th, ) 1 : ل N Rel 7 NW 2 1 ROHS, ا :و8 of Te Bed 3 YN | Dan THE ااا حت NES Hy PRC MeOH LF me a EL ; ل 1 Low ———— Nh HNN 0 FX, E1,005 a ie + 0 HN iN I ص 8 “x Ry مكا١ an كير و ORTON : ب دام { “ Ry i ir) {%) Mase, 701521 وزيز THF ذل ِ راع 4 "2 سب ايع iow HN ONT OH Ry *} + شكل— 7 2 — «0 77 $ z 1» iQ » ١ c Y اي C Ze Sa 1A i ys C8 Fed (Een a وطح حت = er - ; . ; > in A [12 J >, ا + 8 ¥ £18 J 3» % £49 8 > رز ”ل دين 3 7 6 8 >i 1 tt N oT 1 Poot St vis Fagen g FE j 8 3يسع — ٍ ب" سي ٍ : : a ) : و له ا ألب . 8" on sri . 0 : EF 1# 1+5 ال # J “Lg” «ق» “Ly شكل 4 شكل A شكل vالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1771407A FR3075794A1 (fr) | 2017-12-21 | 2017-12-21 | Nouveaux composes inhibiteurs de mtor |
| PCT/EP2018/086066 WO2019122059A1 (fr) | 2017-12-21 | 2018-12-20 | Nouveaux composes inhibiteurs de mtor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA520412290B1 true SA520412290B1 (ar) | 2022-11-25 |
Family
ID=61750393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA520412290A SA520412290B1 (ar) | 2017-12-21 | 2020-06-21 | مركبات جديدة مثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11731973B2 (ar) |
| EP (1) | EP3727389B1 (ar) |
| JP (1) | JP7307072B2 (ar) |
| KR (1) | KR20200103031A (ar) |
| CN (1) | CN111918653A (ar) |
| AU (1) | AU2018391799B2 (ar) |
| BR (1) | BR112020012218A2 (ar) |
| CA (1) | CA3086269A1 (ar) |
| CL (1) | CL2020001687A1 (ar) |
| FR (1) | FR3075794A1 (ar) |
| IL (1) | IL275532B2 (ar) |
| MX (1) | MX2020006434A (ar) |
| RU (1) | RU2020123900A (ar) |
| SA (1) | SA520412290B1 (ar) |
| SG (1) | SG11202005870RA (ar) |
| WO (1) | WO2019122059A1 (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3075794A1 (fr) * | 2017-12-21 | 2019-06-28 | Galderma Research & Development | Nouveaux composes inhibiteurs de mtor |
| FR3075795A1 (fr) | 2017-12-21 | 2019-06-28 | Galderma Research & Development | Nouveaux composes inhibiteurs de mtor |
| WO2023285926A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Galderma Holding SA | Synthesis of chiral substituted pyrazolopyrimidine compounds |
| WO2023031738A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Galderma Holding SA | Novel mtor inhibitor compounds |
| WO2023199196A1 (en) * | 2022-04-12 | 2023-10-19 | Galderma Holding SA | Salts for mtor compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101906106A (zh) * | 2003-09-18 | 2010-12-08 | 康福玛医药公司 | 作为hsp90-抑制剂的新的杂环化合物 |
| BRPI0618622A2 (pt) | 2005-11-17 | 2011-09-06 | Osi Pharm Inc | composto, composição, e, uso de um composto |
| US20100331297A1 (en) * | 2007-11-07 | 2010-12-30 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of protein trafficking |
| WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| US8557814B2 (en) | 2008-03-19 | 2013-10-15 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR inhibitor salt forms |
| CN106619647A (zh) * | 2011-02-23 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| EP2705181B1 (en) | 2011-05-04 | 2016-12-21 | Intellikine, LLC | Combination pharmaceutical compositions and uses thereof |
| WO2012154695A2 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | The Regents Of The University Of California | Treatment of polycystic disease |
| CA2833701A1 (en) | 2013-11-19 | 2015-05-19 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors |
| WO2015157125A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Therapuetic uses of selected pyrazolopyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity |
| FR3075794A1 (fr) * | 2017-12-21 | 2019-06-28 | Galderma Research & Development | Nouveaux composes inhibiteurs de mtor |
-
2017
- 2017-12-21 FR FR1771407A patent/FR3075794A1/fr not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-12-20 SG SG11202005870RA patent/SG11202005870RA/en unknown
- 2018-12-20 IL IL275532A patent/IL275532B2/en unknown
- 2018-12-20 JP JP2020534448A patent/JP7307072B2/ja active Active
- 2018-12-20 WO PCT/EP2018/086066 patent/WO2019122059A1/fr active Application Filing
- 2018-12-20 CA CA3086269A patent/CA3086269A1/en active Pending
- 2018-12-20 EP EP18826024.4A patent/EP3727389B1/fr active Active
- 2018-12-20 AU AU2018391799A patent/AU2018391799B2/en active Active
- 2018-12-20 RU RU2020123900A patent/RU2020123900A/ru unknown
- 2018-12-20 KR KR1020207020409A patent/KR20200103031A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-20 BR BR112020012218-1A patent/BR112020012218A2/pt unknown
- 2018-12-20 CN CN201880090018.1A patent/CN111918653A/zh active Pending
- 2018-12-20 MX MX2020006434A patent/MX2020006434A/es unknown
-
2020
- 2020-06-19 CL CL2020001687A patent/CL2020001687A1/es unknown
- 2020-06-19 US US16/907,154 patent/US11731973B2/en active Active
- 2020-06-21 SA SA520412290A patent/SA520412290B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018391799B2 (en) | 2023-05-18 |
| RU2020123900A3 (ar) | 2022-02-17 |
| US20200317679A1 (en) | 2020-10-08 |
| IL275532B1 (en) | 2023-05-01 |
| JP7307072B2 (ja) | 2023-07-11 |
| IL275532B2 (en) | 2023-09-01 |
| US11731973B2 (en) | 2023-08-22 |
| CL2020001687A1 (es) | 2020-11-27 |
| RU2020123900A (ru) | 2022-01-21 |
| AU2018391799A1 (en) | 2020-07-09 |
| JP2021506918A (ja) | 2021-02-22 |
| KR20200103031A (ko) | 2020-09-01 |
| FR3075794A1 (fr) | 2019-06-28 |
| SG11202005870RA (en) | 2020-07-29 |
| CN111918653A (zh) | 2020-11-10 |
| EP3727389B1 (fr) | 2023-05-03 |
| MX2020006434A (es) | 2020-09-17 |
| WO2019122059A1 (fr) | 2019-06-27 |
| CA3086269A1 (en) | 2019-06-27 |
| EP3727389A1 (fr) | 2020-10-28 |
| BR112020012218A2 (pt) | 2020-11-24 |
| IL275532A (en) | 2020-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA520412290B1 (ar) | مركبات جديدة مثبطة للهدف الميكانيكي للراباميسين | |
| AU2020213313B2 (en) | Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor | |
| EP4291176A1 (en) | Cdk inhibitors and methods of use thereof | |
| ES2638850T3 (es) | Compuestos de azabenzimidazol como inhibidores de las isoenzimas de la PDE4 para el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos | |
| CA2932175C (en) | 3,5-(un)substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine, 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine dual itk and jak3 kinase inhibitors | |
| JP2021534244A (ja) | ピロロピリミジンｉｔｋ阻害剤 | |
| WO2011130342A1 (en) | FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS | |
| EP1339714A1 (de) | Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| JP7341156B2 (ja) | Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤 | |
| KR20020064327A (ko) | 아데노신 ａ3, ａ2ａ 및 ａ3 수용체 특이 화합물 및 그의사용방법 | |
| US10316038B2 (en) | Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors for treating inflammation and cancer | |
| WO2017133701A1 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
| JP2017534664A (ja) | サーチュイン調節因子としての置換架橋尿素類似体 | |
| WO2022060951A1 (en) | Compositions for modulating splicing | |
| CA3015166C (en) | 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds | |
| US20060106019A1 (en) | Novel substituted pyrazolo[1,5 a]-1,3,5-triazine derivatives and their analogues, pharmaceutical compositions containing same, use thereof as medicine and methods for preparing same | |
| KR20200041954A (ko) | 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도 및 응용 | |
| CN107530313A (zh) | Pde10抑制剂以及相关组合物和方法 | |
| AU2017280412A1 (en) | Substituted pyrrolo (2, 3-D) pyridazin-4-ones and pyrazolo (3, 4-D) pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors | |
| US8592423B2 (en) | Inhibitors of PDE10 | |
| KR20160108561A (ko) | 신경학적 장애의 치료를 위한 (헤테로)아릴 이미다졸/피라졸 |