SA519410835B1 - طرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات notch الخيمرية - Google Patents

طرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات notch الخيمرية Download PDF

Info

Publication number
SA519410835B1
SA519410835B1 SA519410835A SA519410835A SA519410835B1 SA 519410835 B1 SA519410835 B1 SA 519410835B1 SA 519410835 A SA519410835 A SA 519410835A SA 519410835 A SA519410835 A SA 519410835A SA 519410835 B1 SA519410835 B1 SA 519410835B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pro
ser
leu
ala
gly
Prior art date
Application number
SA519410835A
Other languages
English (en)
Inventor
جيلبيرت أمي
ليفسكايا انسيلم
إمتاج بيتر
سكوت سبنسر
سليبوشكين فلاديمير
Original Assignee
سيل ديزاين لابس، إنك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سيل ديزاين لابس، إنك. filed Critical سيل ديزاين لابس، إنك.
Publication of SA519410835B1 publication Critical patent/SA519410835B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70517—CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
    • C12N15/625—DNA sequences coding for fusion proteins containing a sequence coding for a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0645—Macrophages, e.g. Kuepfer cells in the liver; Monocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
    • C07K16/462—Igs containing a variable region (Fv) from one specie and a constant region (Fc) from another
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/626—Diabody or triabody
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/09—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a nuclear localisation signal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • C07K2319/41—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation containing a Myc-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/71—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing domain for transcriptional activaation, e.g. VP16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/80—Fusion polypeptide containing a DNA binding domain, e.g. Lacl or Tet-repressor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/95—Fusion polypeptide containing a motif/fusion for degradation (ubiquitin fusions, PEST sequence)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2740/16043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/15—Vector systems having a special element relevant for transcription chimeric enhancer/promoter combination
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/80—Vector systems having a special element relevant for transcription from vertebrates
    • C12N2830/85—Vector systems having a special element relevant for transcription from vertebrates mammalian

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بطرق وتركيبات لخفض توليد المناعة reducing the immunogenicity الخاص بمستقبلات NOTCH الخيمرية chimeric Notch receptors ، وعلى وجه التحديد، بعوامل الاستنساخ transcription factors المفيدة في التحكم في التعبير عن الجين controlling gene expression الذي يتم إيصاله إلى الأنسجة من خلال مستقبلات NOTCH الخيمرية هذه. شكل 1.

Description

طرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات ‎NOTCH‏ الخيمرية ‎Methods and Compositions for Reducing The Immunogenicity of Chimeric Notch‏ ‎Receptors‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعلم البيولوجيا الجزيئية ‎molecular biology‏ ؛ وتحديدًا بطرق وتركيبات لخفض توليد المناعة ‎reducing the immunogenicity‏ الخاصة بمستقبلات ‎receptors‏ ‏معينة ‎Allg‏ تعد مفيدة في التحكم في تعبير عن جين انتقائي ‎controlling selective gene‏ ‎expression 5‏ في خلايا سلالة الخلايا الأحادية ‎cells of the monocyte‏ / سلالة الخلايا البلعمية ‎macrophage lineage‏ ؛ وتطبيقات لها. إحدى المشكلات الكبيرة التي تحد من تطور العلاج ‎all‏ للبشر ‎gene therapy in‏ ‎humans‏ هي تنظيم التعبير عن الجين العلادجي ‎regulation of therapeutic gene‏ ‎expression‏ ¢ حيث أن التعبير عن الجين أو ‎sald)‏ الحاملة ‎vehicle‏ المستخدمة في التعرف 0 على التعبير الجيني؛ لا تؤدي إلى تعزيز توليد المناعة مما ينتج ‎die‏ رفض المضيف وقد ورد وصف لإحدى الطرق لتحقيق التعبير عن الجين في براءة الاختراع الأمريكية رقم:9,670,281؛ ورويبال ‎Cell cg Aly‏ بتاريخ 11 فبراير 2016؛ حيث يرد وصف موضح لتفعيل التعبير عن الجين باستخدام مستقبلات ‎NOTCH‏ الخيمرية ‎.chimeric Notch receptors‏ مستقبلات ‎deal) NOTCH‏ هي بروتينات أحادية ‎single pass‏ المرور تنتقل عبر الأغشية وهي بمثابة الوسيط في عملية تبادل الإشارات للتماس داخل الخلايا كما تلعب دورًا محوريًا في تعزيز عملية تواصل خلية-خلية؛ وذلك بين خليتين متلامستين» فضلًا عن جوانب أخرى؛ والتي تشتمل فيها إحدى الخلايا الملامسة على مستقبل ‎(NOTCH‏ بينما تكون الخلية الملامسة الأخرى هي خلية تعرض لجزيء ترابطي على سطحها والذي يرتبط بدوره بمستقبلات ‎NOTCH‏ المقابلة. هذاء ويؤدي ارتباط ‎NOTCH‏ والدلتا الطبيعيين» أي الجزيء الترابطي الطبيعي منهاء إلى تحلل 0 بروتيني ثنائي الخطوات لمستقبلات ‎NOTCH‏ يؤدي في النهاية إلى تحرير ‎ga‏ المستقبلات
الكاتن داخل الخلايا من الغشاء إلى السيتويلازم ‎cytoplasm‏ (الحشوة)؛ حيث ينتقل هنالك إلى ‎Cus algal‏ يغير المجال الصادر من سلوك الخلية من خلال عمله بوصفه منظم للاستنساخ. تشارك مستقبلات ‎(NOTCH‏ وهي ضرورية كذلك؛ لمجموعة متنوعة من الوظائف الخلوية أثناء طور النمو كما أنها بالغة الأهمية لعمل العديد من أنواع الخلايا على صعيد فصائل الكائنات ‎.numerous cell-types across species 5‏
ما تورده براءة الاختراع الأمريكية رقم: 9,670,281 هو وصف لمستقبلات ‎NOTCH‏ خيمرية تظهر أن خلية ‎NOTCH‏ التعبيرية يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من أجزاء الجزيئات الرابطة المختلفة على سطح الخلية؛ ‎Jie‏ الشظايا المتغيرة أحادية السلسلة ‎single-strand‏ ‎«(scFv) variable fragments‏ والأجسام النانوية 7800000165 « ومستقبلات الخلايا ‎all‏
0 أحادية السلسلة ‎«single chain T-cell receptors‏ على سبيل المثال لا الحصرء والتي تتعرف على جزئ ترابطي مرتبطة بخلية مما يتسبب في النهاية في تحرير جزءِ المستقبل التنظيمي والاستنساخي داخل الخلايا من الغشاء إلى السيتويلازم مما يؤدي إلى تنظيم الاستنساخ. بعد ذلك يتم فلق خلايا معدلة تحمل مستقبلات ‎NOTCH‏ الخيمرية المقابلة لمولد الضد منها المستهدف المحدد بحيث تكون شظاياها الخلوية حرة في الانتقال المكاني إلى داخل نواة الخلية لتنظيم
استنساخ أي إطار قراءة مفتوح ‎(ORF) open reading frame‏ تحت بمقتضى توجيه من مُحفز اصطناعي. يمكن أن يكون إطار القراءة المفتوح ‎(ORF)‏ الذي تم التعبير ‎die‏ عبارة عن سيتوكين لحفز النشاط المناعي وتوظيفه موضعيًا إلى مكان رصد مولد الضد المستهدف. يمكن كذلك أن يكون إطار القراءة المفتوح ‎(ORF)‏ الذي تم التعبير ‎die‏ جينيًا مستقبلاً لخلايا تائية مولدة للضد خيمرية
‎(CAR-T) chimeric antigen T-cell receptor 0‏ يستهدف مولد للضد مستهدقًا ‎Fae‏ ‏ومنفصلًا من أجل إماتة الخلية المستهدفة؛ وذلك فقط بعد رصد مولد الضد المستهدف للتلامس الأولي الذي تم رصده بواسطة مستقبل ‎NOTCH‏ الخيميرية؛ وهذا يسمح لتمييز نمط مولد الضد تمييزًا توافقيًا ومحددًا للغاية للسماح بقدر أكبر من التمييز داخل الخلايا المريضة أو السرطانية والخلايا السليمة؛ وهو ما يمكن أن يتيح؛ إلى حد كبير؛ استخدام ‎LDA‏ تائية مولدة للضد خيمرية
‎(CAR-T)chimeric antigen T-cell receptor‏ معدلة للإستهداف الآمن لمجموعة أكبر من الأورام مع تأثيرات جانبية أقل على الأنسجة السليمة. حتى اليوم؛ كانت آلية الاستنساخ المستخدمة في بنية ‎NOTCH‏ الخيميرية هي ‎«GAL4-VP16‏ ‏ويما أن شظية ربط-الحمض النووي» ‎(GALS‏ ذات أصل خمائري»؛ وأن 1/016 هو ‎ga‏ شديد الحموضة من بروتين فيروس الهريس ‎chased)‏ فإن 614-1/016 يعد مناعيًا للغاية؛ وبالتالي يقيد من فرص استخدام مستقبلات ‎NOTCH‏ الخيميرية في علاج الأمراض التي تصيب الإنسان. هنالك عقبة رئيسية أخرى فيما يخص فعالية العديد من الطرق القائمة على العلاج المناعي للأورام الصلبة؛ بما في ذلك العلاج ‎(LANL‏ وهي توصيل الأدوية أو تنشيط الخلايا المناعية في الورم الصلب؛ وتشكل الخلايا من سلالة ‎WAN‏ أحادية النواة/الخلايا البلعمية ‎Bea‏ رئيسيًا من الخلايا 0 المناعية التي تتسلل إلى أورام صلبة (لونغ ‎cg als‏ علم مناعة أمراض السرطان ( ‎Long et al.,‏ ‎.(Oncoimmunology 2:626860, 2013 doi:10.4161/onci26860‏ ونظرًا لأن هذه الأنواع من الخلايا يتم توظيفها والاحتفاظ بها في الورم الصلب؛ فإنها قد تكون نوعًا ‎lage‏ من الخلايا لتوصيل العلاج الجيني. استخدام الهندسة الوراثية مع الخلايا البلعمية ذات الناقلات المعتمدة سريربًا مثل الفيروسة البطيئة 5 المستندة إلى فيروس نقص المناعة ‎(HIV=1) Immunity deficiency Virus Ld)‏ يعد أمرًا صعبًا بسبب تثبيط الإصابة بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ‎(HIV-1)‏ في الخلايا البلعمية. هريكا وآخرون ('تخفيف بروتين ‎VPX‏ من تثبيط الإصابة بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ‎(HIV-T)‏ في الخلايا البلعمية من خلال وساطة بروتين ‎Nature (SAMHDI1‏ ” )2011 ,474)7353(:658-661) أثبتوا أن إضافة بروتينات ‎VX‏ الثانوية المرتبطة بجزئ 0 فيرون والموجودة في فيروس نقص المناعة البشرية ‎(HIV=-2)‏ والقردي ‎simian‏ يعمل على تخفيف تثبيط الإصابة بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ‎(HIV=1)‏ في الخلايا البلعمية من خلال تحلل عامل تقييد الخلايا البلعمية ‎.(SAMHD1) phagocyte restriction factor‏ ‎Bay‏ تبين أن الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا أحادية النواة يمكن أن تتحول إشارتها بكفاءة باستخدام تشفير بروتين ‎VPX‏ + الفيروسة البطيئة ‎lentivirus‏ من أجل إنتاج سيتوكينات
من خلايا بلعمية بهدف تعديل البيئة المجهرية للورم ‎tumor‏ ‎(yu se)microenvironment‏ وأخرون. ) ‎Moyes et al., Human Gene Therapy‏ 2017 ,28(2):200-215((- الوصف العام للاختراع 5 يتعلق الاختراع الحالي بطرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات ‎NOTCH‏
الخيمرية « إذ يمكن هندسة مستقبلات ‎NOTCH‏ الخيمرية؛ الموصوفة ‎(lin‏ وراثًا فى خلايا من سلالة الخلايا أحادية النوايا/الخلايا البلعمية. أحد النماذج الأخرى للاختراع تتعلق بطرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات ‎NOTCH‏ الخيمرية عن طريق إضفاء صبغة بشرية على عوامل الاستنساخ المفيدة في التحكم في
0 التعبير عن الجين الذي يتم إيصاله إلى الأنسجة بواسطة مستقبلات ‎NOTCH‏ الخيمرية. وفي نموذج آخر للاختراع؛ يقدم طرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات فى التعبير عن الجينات في ‎LIAN‏ التى تحتوي على مستقبلات ‎NOTCH‏ الخيمرية حيث تشتمل عوامل الاستنساخ هذه على عامل استنساخ من ‎dle‏ عوامل استنساخ عامل نواة الخلية الكبدية.
5 يتعلق الاختراع كذلك باستخدام مجالات ريط الحمض النووي ‎(DBD) binding domains‏ لعوامل الاستنساخ ‎¢HNF1‏ مثل ‎HNF1 alpha‏ و0618 71ل7/18؛ لتوليد عوامل استنساخ خيمرية ذات توليد مناعة مخفض؛ ومفيدة في إيصال طفرات جينية مع مستقبلات ‎NOTCH‏ ‏خيمرية إلى أنسجة يفضل ألا تعبر عن الجينات البشرية ‎HNF1‏ أو 711871 داخلية المنشاً. طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم (200301096678). استنساخ بشري ‎(TAD) human transcriptional activator‏ أو مجال مثبط»ء ومجال تنظيمى بشري على نحو اختياري.
أحد النماذج الأخرى للاختراع هو مجال ربط حمض نووي للجين البشري ‎HNFL‏ يُستخدّم بالاقتران مع مجال منشط استنساخي بشري ‎(TAD) human transcriptional activator‏ مشتق من بروتين ‎(TAZ)‏ 1//141//ا. أحد النماذج الأخرى للاختراع هو مجال ربط حمض نووي للجين البشري ‎HNFL‏ يُستخدّم بالاقتران مع مجال منشط استنساخي بشري ‎(TAD)‏ مشتق من بروتين ‎.CREB3(LZIP)‏ ‏أحد النماذج الأخرى للاختراع هو مجال ربط حمض نووي للجين البشري ‎HNFL‏ يُستخدّم بالاقتران مع مجال منشط استنساخي بشري ‎(TAD)‏ مشتق من عامل مجموعة البروتين ‎(NF-KB‏ وهو ‎RelA‏ 065). ‎slaty‏ الاختراع الحالي كذلك بجزيئات حمض نووي وبروتينات مفيدة لتنظيم التعبير عن الجينات 0 في خلايا وكائنات حية حقيقية النواة باستخدام مستقبلات ‎NOTCH‏ خيمرية ذات توليد مناعة كما يوفر الاختراع الحالي ‎Js‏ ببتيدات لمستقبلات ‎NOTCH‏ خيمرية ذات توليد مناعة منخفض؛ وأحماض نووية تشتمل على متواليات نيوكليوتيدات تعمل على تشفير بولي ببتيدات مستقبلات ‎NOTCH‏ الخيمرية؛ واستضافة ‎WIA‏ معدلة وراثيًا باستخدام الأحماض النووية حيث يتحقق توليد 5 المناعة المنخفض باستخدام عامل استنساخ يشتمل على مجال ريط حمض نووي للجين البشري ‎HNF]‏ بالاقتران مع مجال منشط استنساخي إنساني ‎(TAD)‏ مشتق من عامل مجموعة البروتين ‎(NF-1B‏ وهو ‎.(P65 RelA‏ في أحد النماذج المحددة للاختراع؛ يتألف مستقبل ‎NOTCH‏ الخيمري المعدّل بصبغة بشرية من المتواليات التالية؛ 5' إلى 3': 0 - ببتيد إشاري ‎CD8a‏ بشري 22-1 ( ,1-22 ‎NP_001139345 amino acids‏ ‎(MALPVTALLLPLALLLHAARPS‏ (متوالية بهوية رقم: 1))- يوجه تعبير بروتيني إلى سطح الخلية.
‎Myc-tag (EQKLISEEDL) -‏ (متوالية بهوية رقم: 2( وسم الببتيد لوسم الأجسام المضادة لمستقبل اصطناعي معبر ‎die‏ سطحيًا. جسم مضاد للجين 76/ا: تقنية تبادل الإشارات داخل الخلاياء ‎Mouse mAb (Alexa Fluor® 647 Conjugate‏ (9811) 189 -6/ا/1؛ كتالوج رقم 2233. - جسم مضاد لخلية ب مضادة للبشر (الجزيء 00019)؛ النسيلة 1/1063-. - نواة الجين البشري ‎(9i]134244285|NP_000426.2 amino ( Notch3 "3 Notch"‏ ‎(acids 1374-1738)‏ الأحماض الأمينية 1738-1374) التي تشتمل على مجالات مستقبلات ‎ADEN NLR‏ ومجال غشاء النقل عبر ‎DAN‏ وشظية خلوية قصيرة تشتمل على متوالية التوطين النووي الطبيعي ‎(NLS) Nuclear Localization Sequence‏ لجين ‎Notch‏ ‎Notch3 3 0‏ البشري. - رابط مرن ‎(GSAAAGGSGGSGGS) GS flexible Linker‏ (متوالية بهوية رقم: 3). ‎HNFlalpha -‏ بشري (1-283 ‎(9i1807201167|NP_001293108.1 amino acids‏ يشتمل على الديمرة (تثنية الصيغة الجزيئية) ومجال ربط الحمض النووي ‎Jalal (DBD)‏ نواة خلية كبدية لإنسان عاقل ‎(Homo sapiens)‏ وهو 1-ألفا أيزوفورم 1. 5 - رابط مرن ‎(GGGSGGGS) GS‏ (متوالية بهوية رقم: 4). - بروتين ‎Rel-A (p65)‏ بشري (-1 ‎gi|223468676|NP_068810.3 amino acids‏ 551( يشتمل على مجال للتنشيط الاستنساخي لعامل الاستنساخ 1 ‎isoform‏ 065 [إنسان عاقل]. كما تعرض هذه الوثيقة طريقة لعلاج أمراض؛ ومن ضمنها السرطان؛ في حالة (إنسان؛ على سبيل 0 المثال) يتضمن إعطاء الحالة خلية حيوان ثديي تشتمل على مستقبل ‎Notch‏ خيمري معالّج ليناسب البشر. في بعض النماذج؛ يمكن أن تكون خلية الحيوان الثديي خلية أحادية النواة/ خلية هذاء وستتضح خصائص ومزايا الاختراع الأخرى من خلال الوصف التفصيلي التالي للاختراع الحالي
وكذلك عناصر الحماية المرفقة. إلا أنه؛ ينبغي تفهم أن الوصف التفصيلي بالإضافة إلى الأمثلة المحددة المذكورة؛ مع الإشارة إلى النماذج المفضلة للاختراع» تم عرضها على سبيل التوضيح فقط إذ أن إمكانية إجراء تغييرات وتعديلات مختلفة داخل روح الاختراع ونطاقه سوف تكون واضحة لأولئك المهرة فى ذلك الفن من خلال هذا الوصف التفصيلى. شرح مختصر للرسومات
تشكل الأشكال التالية جزءًا من المواصفة المقدمة الحالية للاختراع وتم تضمينها من أجل مزيد من التوضيح لجوانب معينة من الاختراع الحالي» ‎(Sang‏ فهم الاختراع ‎Lag‏ أفضل بالرجوع إلى واحد أو أكثر من هذه الأشكال بالاقتران مع الوصف التفصيلي لنماذج محددة للاختراع الوارد في هذه الوثيقة.
0 الشكل(1): رسم تخطيطي لمستقبلات ‎Notch‏ الخيمرية والمجالات التأسيسية المكونة لها. الشكل (2): بيانات تجارب تبين الأداء النسبي للأربعة متناظران للثلمة البشرية فيما يخص ‎ad‏ ‎GAL4-vp64‏ عند تحفيز خرزات حاملة ‎myc‏ بواسطة مستضد ‎Ly‏ 170-189 خارجى»؛ حيث يكون ‎hsNotch?2‏ و ‎hsNotch3‏ هما المتناظران الوحيدان اللذان يظهران نشاطًا قوتًا. الشكل 3ل): بيانات تجارب تظهر السلوك الوظيفي لمجالات ربط الحمض النووي البشري المدمجة
5 مع مجال تنشيط استنساخ 065 للتنظيم العلوي للتعبير عن بروتين فلوري أخضر ‎Green‏ ‎.(GFP) fluorescent protein‏ الشكل 3(ب): بيانات تجارب تظهر السلوك الوظيفي لمجالين لربط الحمض النووي البشري لثلمة اصطناعية عاملة مع مجالات تنشيط استنساخي ‎p65‏ للتنظيم العلوي للتعبير عن بروتين فلوري أخضر ‎(GFP)‏
0 الشكل (4): بيانات تجارب تبين التعبير عن مستقبلات 1001017 خيمري في ‎LIA‏ بلعمية بشرية مشتقة من خلايا أحادية النواة. بيانات تجارب تبين التحويل النسبي لعوامل استنساخ (عليا) لبروتين ‎Notch 1 1 Notch‏ / 684 و ‎VP64‏ لفأر وعوامل استنساخ (سفلى) لبروتين ‎Notch‏ 3
‎HNFl1a / Notch 3‏ و 065 لبشر قياسًا إلى خلايا بلعمية غير محولة مشتقة من خلايا أحادية النواة (يمين) . الشكل 5لا): بيانات تجارب تبين السلوك الوظيفي للجين البشري ‎(Notch 3) 3 Notch‏ ومجالات ربط الحمض النووي البشري المدمجة مع مجال تنشيط استنساخي 065 للتنظيم العلوي للتعبير عن بروتين فلوري أخضر ‎(GFP) Green fluorescent protein‏ في خلايا بلعمية بشرية مشتقة من خلايا أحادية النواة. الشكل 5(ب): بيانات تجارب تبين السلوك الوظيفي لمجالات ربط جين ‎(Notch 3) 3 Notch‏ لفأر ‎Gal4‏ غير بشري ؛ مدمجة مع ‎a Jas‏ تنشيط ‎J‏ ستنساخي ‎VP64‏ للتنذ التنظيم العلوي 3 للتعبير عن بروتين فلوري أخضر ‎(GFP)‏ في خلايا نقوية بشرية. 0 التضمين بالإحالة: جميع المنشورات المذكورة في هذه الوثيقة؛ ‎Lay‏ في ذلك براءات الاختراع» ومنشورات طلب البراءة؛ والأبحاث العلمية؛ تم تضمينها فيها بالكامل بالإحالة إليها. الوصف التفصيلي: التعريفات : 'بولي ببتيد ‎Notch‏ الخيمرية ‎Chimeric Notch polypeptide‏ " والذي يشار إليه كذلك باسم "بولى ببتيد مستقبل ‎Notch‏ الخيمري" أو ‎Notch”‏ الخيمرية" أو ‎Notch"‏ الاصطناعية ‎"synNotch‏ يرد وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم 9,670,281؛ وبشتمل؛ من الطرف لا طرف البداية الأمينى ‎chimeric Notch‏ حتى الطرف © طرف النهاية الكريوكسيلى ‎synNotch‏ ‏وفي الرابطة التساهمية؛ على: أ) مجال خارج الخلية يشتمل على طرف أول من زوج ربط محدد؛ ب) حيث يبلغ طول بولي ببتيد مستقبل ‎Notch‏ الخيمري من 50 إلى 1000 من الأحماض 0 الأمينية؛ ويتضمن واحدًا أو أكثر من مواقع انقسام لتحلل بروتينات ‎Shas‏ بالجزيء الترابطي؛ و ج) مجال داخل ‎(DAY‏ حيث يكون الطرف الأول من زوج الريط المحدد متغاير بالنسبة إلى بولي ببتيد ‎polypeptide‏ مستقبلات ‎(Notch‏ وحيث يؤدي ربط الطرف الأول من زوج الريط المحدد بطرف ثان من زوج الربط المحدد إلى إحداث انقسام في بولي ببتيد مستقبل ‎Notch‏ في واحد أو
أكثر من مواقع انقسام لتحلل البروتينات المحفز بالجزيء الترابطي؛ وبالتالي تحرير المجال داخل الخلايا. في بعض الحالات؛ يبلغ طول بولي ببتيد مستقبلات ‎Notch‏ من 300 إلى 400 حمض أميني ‎.amino acids‏ ‎fle 5‏ على ذلك؛ يشتمل "بولي ببتيد مستقبل ‎Notch‏ الخيمري ‎chimeric Notch receptor‏ ‎polypeptide‏ " على رابط متداخل بين المجال خارج الخلية والبولي ببتيد مستقبل ‎٠ Notch‏ في بعض الحالات؛ يكون المجال داخل الخلايا عبارة عن منشط استنساخي»؛ وفي بعض ‎(Yall‏ ‏يكون المجال داخل الخلايا هو مثبط استنساخي. في بعض الحالات؛ يشتمل الطرف الأول من زوج الربط المحدّد على بروتين سلسلة تصاعدية للتمييز قائم على الأجسام المضادة؛ وفي بعض 0 الحالات؛ يشتمل الطرف الأول من زوج الريط المحدد على جسم مضاد. في بعض الحالات؛ عندما يكون الطرف الأول من زوج الريط المحدد هو جسم مضادء؛ يريط الجسم المضاد على ‎dag‏ ‏التحديد مستضد محدد-للورم؛ أو مستضد مرتبط-بالمرض؛ أو مكون مصفوفة خارج الخلية. في بعض الحالات؛ عندما يكون الطرف الأول من زوج الريط المحدد هو جسم مضادء؛ يربط الجسم المضاد على ‎dag‏ التحديد مستضد سطح الخلية أو مستضد قابل ‎Ls‏ أو مستضد مقيد الحركة على ركيزة غير قابلة للذويان ‎insoluble substrate‏ . في بعض الحالات؛ حيث يكون الطرف الأول في زوج الربط المحدد هو جسم مضاد؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن شظية متغيرة أحادية السلسلة ‎single-chain fv‏ وفي بعض الحالات؛ يكون الطرف الأول في زوج الربط المحدد هو جسم نانوي؛ أو جسم مضاد أحادي المجال؛ أو جسم مضاد ثنائي التكافوء أو جسم مضاد ثلاثي ‎SESE‏ أو جسم دقيق. في بعض الحالات؛ يشتمل 0 الطرف الأول من زوج الربط المحدّد على بروتين سلسلة تصاعدية للتمييز قائم على أجسام غير مضادة؛ وفي حالاتٍ أخرى؛ عندما يكون الطرف الأول في زوج الربط المحدد هو بروتين سلسلة تصاعدية للتمييز قائم على أجسام غير مضادة؛ يكون بروتين السلسلة تصاعدية للتمييز القائم على أجسام غير مضادة هو أفيمر ‎@avimer‏ ؛ أو بروتين داريين ‎DARPIN‏ ؛ أو أدنيكتين ‎adnectin‏ « أو أفيمر ‎avimer‏ ؛ أو جسم أليف الارتباط أفيبودي ‎affibody‏ ؛ أو أنتيكالين ‎anticalin‏ ؛ أو 5 أفيلين ‎affilin‏
في بعض الحالات؛ يكون الطرف الأول في زوج ‎all‏ المحدد هو مستضد؛ وفي بعض الحالات؛ عندما يكون الطرف الأول في زوج الريط المحدد هو مستضد؛ يكون مولد الضد هو مستضد داخلي المنشاً. في حالاتٍ أخرى؛ والتي يكون الطرف الأول في زوج الريط المحدد هو مستضد؛ يكون هذا مولد الضد هو مستضد خارجي. في بعض الحالات؛ يكون الطرف الأول في زوج الريط المحدد هو جزئ ترابطي لمستقبل. في بعض الحالات؛ يكون الطرف الأول في زوج الريط المحدد هو مستقبل. في بعض الحالات؛ يكون الطرف الأول في زوج ‎all‏ المحدد هو جزيء التصاق خلوي (أي كامل المنطقة خارج الخلية لجزيء التصاق خلوي أو جزءِ منهاء على سبيل المثال). يُقصد بمصطلح ‎Jad!‏ عبر الغشاء' مجال من البولي ببتيد يشتمل على متوالية حمض أميني متجاور واحد على الأقل يمر عبر طبقة شحمية ثنائية عند وجوده في البولي ببتيد داخلي المنشأ 0 المقابل عند التعبير عنها في خلية حيوان ثديي. هذاء ويمكن أن يشتمل المجال عبر الغشاء على واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أريعة أو خمسة أو ستة أو سبعة أو ثمانية أو تسعة أو عشرة من سلاسل الأحماض الأمينية المتجاورة؛ على سبيل المثال؛ ‎lly‏ يمر كل منها عبر طبقة شحمية ثنائية عند وجوده في البولي ببتيد المقابل داخلي المنشاً عند التعبير عنه في خلية حيوان ثديي. وكما هو معروف في هذا ‎(oll‏ يمكن لمجال عبر الغشاء أن يشتمل؛ على سبيل المثال؛ على واحد 5 على الأقل (أي اثنان أو ثلاثة أو ‎Laff‏ أو خمسة أو ستة أو سبعة أو ثمانية أو تسعة أو عشرة؛ على سبيل المثال) من سلاسل الأحماض الأمينية المتجاورة (التي تتقاطع مع طبقة ثنائية شحمية عند وجودها في البولي ببتيد المقابل داخلي المنشاً عند التعبير عنها في خلية حيوان ثديي) والتي يكون لها بنية ثانوية ‎WF‏ حلزونية" في الطبقة الشحمية الثنائية. في بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل مجال عبر الغشاء على سلسلتين أو أكثر من الأحماض الأمينية المتجاورة (التي تتقاطع مع 0 طبقة ثنائية شحمية عند وجودها في البولي ببتيد المقابل داخلي المنشاً عند التعبير عنها في خلية حيوان ثديي) والتي تشكل بنية ثانوية من نوع بيتا باريل ‎B-barrel‏ في الطبقة الشحمية الثنائية. تم توضيح أمثلة غير مقيدة لمجالات عبر الغشاء في هذه الوثيقة؛ إلا أنه توجد أمثلة إضافية لمجالات عبر الغشاء معروفة في هذا الفن.
— 1 2-
عبارة "الجانب خارج الخلية من غشاء البلازما" تعني عند استخدامها لوصف موقع بولي ببتيد أن البولي ببتيد يشمل مجال عبر الغشاء واحد على الأقل يمر عبر غشاء البلازماء ومجال واحد على الأقل (أي مجال ربط مستضد واحد على الأقل؛ على سبيل المثال) موجود في الحيز خارج الخلية. ‎"GFP"‏ أو البروتين الفلوري الأخضر ‎(GFP) green fluorescent protein‏ هو مراسل
شائع الاستخدام للتعبير عن الجين. آرون وآخرون ( ‎Arun et al., J.
Pharmacol.
Toxicol.‏ ‎.(Methods 51(1):1-23, 2005‏ بعبارة 'موقع ربط 1 ‎"HNF‏ يُقصد أي موقع ربط محدد لأي من الأشكال المعروفة ل ‎HNF‏ ‎s3HNF] )‏ يُطلق عليه أيضًا ‎LF-B1‏ أو ‎(HNFlalpha‏ هو بروتين طويل رابط للحمض النووي )11628( تم استخدامه بدور محدد رئيسي لاستنساخ نوعي لخلية كبدية لعدة جينات
‎.(Frain, Cell 59, 145-157, 1990) 0‏ في بعض نماذج الاختراع» يكون مجال ربط الحمض النووي 53( الأصل البشري هو مجال ربط الحمض النووي لعامل الاستنساخ 11801 (مثل أي من عوامل استنساخ ‎HNF1‏ الموصوفة هنا أو المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال) ويكون مجال التنشيط الاستنساخي هو بروتين ‎RelA‏ ‏بشري أو جزءٍ منه.
‏5 في بعض النماذج ‎«a‏ تكون متوالية الحمض الأميني ل ‎HNFlalpha‏ هو ‎NCBI Nos.‏ ‎NP_001293108.1‏ أو ‎NP_000536.5‏ أو ‎XP_005253988.1‏ في بعض النماذج؛ يشتمل متوالية الأحماض الأمينية لمنظم الاستنساخ النسبي لمستقبلات ‎Notch‏ الخيمرية المعالجة للتوافق مع البشر على عامل نواة خلايا كبدية ‎«1-alpha isoform 1 (NP_001293108.1)‏ أو عامل نواة خلايا كبدية ‎isoform 1 (NP_000536.5)‏ 1-208 أو عامل نواة خلايا
‏0 كبدية ‎isoform X1 (XP_005253988.1)‏ 1-8102 أو ‎gis gia‏ في بعض النماذج؛ يشتمل متوالية الحمض الأميني لمنظم الاستنساخ لمستقبلات ‎Notch‏ المعالجة للتوافق مع البشر على كل أو جزء من متوالية بهوية رقم: 5؛ أو متوالية بهوية رقم: 6؛ أو متوالية بهوية رقم : 7
— 1 3 — وكما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "الجزء' من بولي ببتيد أو بروتين إلى 10 أحماض أمينية على الأقل من المتوالية المرجعي؛ أي من 10 إلى 200؛ أو من 25 إلى 300؛ أو من 50 إلى 0 أو من 100 إلى 500؛ أو من 200 إلى 600؛ أو من 300 إلى 700 أو من 400 إلى 800« أو من 500 إلى 900 أو من 600 إلى 1000 أو أكثر على سبيل المتال ؛ من الأحماض الأمينية في المتوالية المرجعي. في بعض النماذج يكون الجزءِ من البولي ببتيد أو البروتين جزءًا وظيفيًا. في بعض النماذج؛ يكون منظم الاستنساخ هوء أو يشتمل ‎(de‏ الديمرة (تثنية الصيغة الجزيئية) ومجال ريط الحمض النووي ‎(DBD) Binding Domain‏ لعامل نواة خلية كبدية 1-8108 ‎dsoform 1 (NP_001293108.1)‏ أو لعامل نواة خلية كبدية 1 ‎isoform‏ 1-8108 ‎(NP_000536.5) 0‏ أو لعامل نواة خلية كبدية ‎isoform X1‏ 1-8108 ‎«(XP_005253988.1)‏ وفي بعض ‎or Said)‏ تكون متوالية الحمض الأميني لمنظم الاستنساخ لمستقبلات ‎Notch‏ المعالجة للتوافق مع البشر هو أحماض أمينية أو يشتمل على ديمرة (تثنية الصيغة الجزيئية) ومجال ربط الحمض النووي ‎(DBD)‏ الخاص بمتوالية بهوية رقم: 5 أو متوالية بهوية رقم: 6؛ أو متوالية بهوية رقم: 7. ‏5 وفي نماذج أخرى؛ تكون متوالية الحمض الأميني لمنظم الاستنساخ لمستقبلات ‎Notch‏ المعالجة للتوافق مع البشر هو من أحماض أمينية 1-283 من متوالية بهوية رقم: 5؛ أو يشتمل عليها. عامل نواة خلية كبدية ‎isoform 1 NP_001293108.1‏ 1-8008 (متوالية بهوية رقم: 5) ‎MVSKLSQLQTELLAALLESGLSKEALIQALGEPGPYLLAGEGPLDKGESCG‏ ‎GGR‏ ‎GELAELPNGLGETRGSEDETDDDGEDFTPPILKELENLSPEEAAHQKAVV 0
ETLL
QEDPWRVAKMVKSYLQQHNIPQREVVDTTGLNQSHLSQHLNKGTPMKT
QKRAAL
— 1 4 —
YTWYVRKQREVAQQFTHAGQGGLIEEPTGDELPTKKGRRNRFKWGPAS
QQILFQ
AYERQKNPSKEERETLVEECNRAECIQRGVSPSQAQGLGSNLVTEVRVY
NWFAN
RRKEEAFRHKLAMDTYSGPPPGPGPGPALPAHSSPGLPPPALSPSKVHG 5
VRYGQ
PATSETAEVPSSSGGPLVTVSTPLHQVSPTGLEPSHSLLSTEAKLVSAAG
GPLP
PVSTLTALHSLEQTSPGLNQQPQNLIMASLPGVMTIGPGEPASLGPTFTNT
GAS 10
TLVIGLASTQAQSVPVINSMGSSLTTLQPVQFSQPLHPSYQQPLMPPVQS
HVTQ
SPFMATMAQLQSPHALYSHKPEVAQYTHTGLLPQTMLITDTTNLSALASLT
PTK
QEAALLPQVFTSDTEASSESGLHTPASQATTLHVPSQDPAGIQHLQPAHR 5
LSAS
PTVSSSSLVLYQSSDSSNGQSHLLPSNHSVIETFISTQMASSSQ
)6 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 1-alpha isoform 2 NP_000536.5 La ‏عامل نواة خلية‎
MVSKLSQLQTELLAALLESGLSKEALIQALGEPGPYLLAGEGPLDKGESCG
GGR 20
GELAELPNGLGETRGSEDETDDDGEDFTPPILKELENLSPEEAAHQKAVV
ETLL
— 1 5 —
QEDPWRVAKMVKSYLQQHNIPQREVVDTTGLNQSHLSQHLNKGTPMKT
QKRAAL
YTWYVRKQREVAQQFTHAGQGGLIEEPTGDELPTKKGRRNRFKWGPAS
QQILFQ
AYERQKNPSKEERETLVEECNRAECIQRGVSPSQAQGLGSNLVTEVRVY 5
NWFAN
RRKEEAFRHKLAMDTYSGPPPGPGPGPALPAHSSPGLPPPALSPSKVHG
VRYGQ
PATSETAEVPSSSGGPLVTVSTPLHQVSPTGLEPSHSLLSTEAKLVSAAG
GPLP 10
PVSTLTALHSLEQTSPGLNQQPQNLIMASLPGVMTIGPGEPASLGPTFTNT
GAS
TLVIGLASTQAQSVPVINSMGSSLTTLQPVQFSQPLHPSYQQPLMPPVQS
HVTQ
SPFMATMAQLQSPHALYSHKPEVAQYTHTGLLPQTMLITDTTNLSALASLT 5
PTK
QVFTSDTEASSESGLHTPASQATTLHVPSQDPAGIQHLQPAHRLSASPTV
SSSS
LVLYQSSDSSNGQSHLLPSNHSVIETFISTQMASSSQ
عامل نواة خلية كبدية ‎1-alpha isoform X1 (predicted) XP_005253988.1‏ (متوالية بهوية رقم: 7(
MVSKLSQLQTELLAALLESGLSKEALIQALGEPGPYLLAGEGPLDKGESCG
GGR
GELAELPNGLGETRGSEDETDDDGEDFTPPILKELENLSPEEAAHQKAVV
ETLL
QEDPWRVAKMVKSYLQQHNIPQREVVDTTGLNQSHLSQHLNKGTPMKT 5
QKRAAL
YTWYVRKQREVAQQFTHAGQGGLIEEPTGDELPTKKGRRNRFKWGPAS
QQILFQ
AYERQKNPSKEERETLVEECNRAECIQRGVSPSQAQGLGSNLVTEVRVY
NWFAN 0
RRKEEAFRHKLAMDTYSGPPPGPGPGPALPAHSSPGLPPPALSPSKVHG
VRYGQ
PATSETAEVPSSSGGPLVTVSTPLHQVSPTGLEPSHSLLSTEAKLVSAAG
GPLP
PVSTLTALHSLEQTSPGLNQQPQNLIMASLPGVMTIGPGEPASLGPTFTNT 15
GAS
TLVIGLASTQAQSVPVINSMGSSLTTLQPVQFSQPLHPSYQQPLMPPVQS
HVTQ
SPFMATMAQLQSPHALYSHKPEVAQYTHTGLLPQTMLITDTTNLSALASLT
PTK 20
QVRSRPAGPPLACDRAPHPHIPRAQEAALLPQVFTSDTEASSESGLHTPA
SQAT
— 1 7 —
TLHVPSQDPASIQHLQPAHRLSASPTVSSSSLVLYQSSDSSNGQSHLLPS
NHSV
IETFISTQMASSSQ
في بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض ‎nucleic acid sequence ud)‏ ل ‎HNFlalpha‏ أو الجزءِ ‎cia‏ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ مطابقًا لما لا يقل عن 780 من متوالية الحمض الأميني ‎amino acid‏ المقابل في متوالية بهوية رقم: 5؛ أو متوالية بهوية رقم: 6؛ أو متوالية بهوية رقم : 7 في بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض الأميني ل ‎HNFlalpha‏ أو جزءِ منه مطابقًا بنسبة 80 ‎ol‏ أو 81 2 أو 82 ‎J‏ أو 83 ‎J‏ أو 84 ل أو 85 ا أو 86 ا أو 87 / أو 88 7 أو 0 89 2 أو 90 2 أو 91 7 أو 792 أو 793 أو 794 أو 795 أو 796 أو 797 أو 798 أو ‏9 لمتوالية حمض أميني مقابل في متوالية بهوية رقم: 5؛ أو متوالية بهوية رقم: 6< أو متوالية ‏بهوية رقم : 7 ‏وفي نماذج أخرى؛ يمكن لمتوالية الحمض الأميني ل ‎HNFlalpha‏ أو جزءِ منه؛ كما هو ‏موصوف في هذه الوثيقة؛ أن يختلف عن متوالية الحمض الأميني المقابل في متوالية بهوية رقم: 5 1 5 3 أو متوالية بهوية رقم : 6 أو متوالية بهوية رقم : 7 بمقدار 1 ‎aan‏ أميني 4 أو 2 أحماض ‏أمينية؛ أو 3 أحماض أمينية؛ أو 4 أحماض أمينية؛ أو 5 أحماض أمينية؛ أو 6 أحماض أمينية؛ ‏أو 7 أحماض أمينية؛ أو 8 أحماض أمينية؛ أو 9 أحماض أمينية؛ أو 0 1 أحماض أمينية؛ أو ‏أكثر. ‏فى بعض ‎oz all‏ تكون متوالية مبلغ الحمض النووي الرربى ‎mRNA‏ ل ‎HFN lalpha‏ هو ذا ‎NCBI 0‏ رقم200/4_005253931.3 ‎(NM_001306179.1, NM_00545.6, or‏ وفي بعض ‏النماذج؛ تكون متوالية مبلغ الحمض النووي الريبي ‎I1mRNA‏ 117-11180008 هو متوالية بهوية ‏رقم: 8؛ أو متوالية بهوية رقم: 9< أو متوالية بهوية رقم: 10. ‏الجين البشري ‎HNF1 homeobox A (HNF1A)‏ 100080 عامل الاستنساخ المتغير 1؛ ‏مبلغ الحمض النووي الريبي ‎NM_001306179.1 (MRNA)‏ (متوالية بهوية رقم: 8(
— 1 8 —
GGGGCCCTGATTCACGGGCCGCTGGGGCCAGGGTTGGGGGTTGGGG
GTGCCCAC
AGGGCTTGGCTAGTGGGGTTTTGGGGGGGCAGTGGGTGCAAGGAGTT
TGGTTTG
TGTCTGCCGGCCGGCAGGCAAACGCAACCCACGCGGTGGGGGAGGLC 5
GGCTAGCG
TGGTGGACCCGGGCCGCGTGGCCCTGTGGCAGCCGAGCCATGGTTT
CTAAACTG
AGCCAGCTGCAGACGGAGCTCCTGGCGGCCCTGCTCGAGTCAGGGCT
GAGCAAA 10
GAGGCACTGATCCAGGCACTGGGTGAGCCGGGGCCCTACCTCCTGGC
TGGAGAA
GGCCCCCTGGACAAGGGGGAGTCCTGCGGCGGCGGTCGAGGGGAGC
TGGCTGAG
CTGCCCAATGGGCTGGGGGAGACTCGGGGCTCCGAGGACGAGACGG 5
ACGACGAT
GGGGAAGACTTCACGCCACCCATCCTCAAAGAGCTGGAGAACCTCAG
CCCTGAG
GAGGCGGCCCACCAGAAAGCCGTGGTGGAGACCCTTCTGCAGGAGG
ACCCGTGG 20
CGTGTGGCGAAGATGGTCAAGTCCTACCTGCAGCAGCACAACATCCCA
CAGCGG
— 1 9 —
GAGGTGGTCGATACCACTGGCCTCAACCAGTCCCACCTGTCCCAACAC
CTCAAC
AAGGGCACTCCCATGAAGACGCAGAAGCGGGCCGCCCTGTACACCTG
GTACGTC
CGCAAGCAGCGAGAGGTGGCGCAGCAGTTCACCCATGCAGGGCAGG 5
GAGGGCTG
ATTGAAGAGCCCACAGGTGATGAGCTACCAACCAAGAAGGGGCGGAG
GAACCGT
TTCAAGTGGGGCCCAGCATCCCAGCAGATCCTGTTCCAGGCCTATGAG
AGGCAG 10
AAGAACCCTAGCAAGGAGGAGCGAGAGACGCTAGTGGAGGAGTGCAA
TAGGGCG
GAATGCATCCAGAGAGGGGTGTCCCCATCACAGGCACAGGGGCTGGG
CTCCAAC
CTCGTCACGGAGGTGCGTGTCTACAACTGGTTTGCCAACCGGCGCAA 5
AGAAGAA
GCCTTCCGGCACAAGCTGGCCATGGACACGTACAGCGGGCCCCCCCC
AGGGCCA
GGCCCGGGACCTGCGCTGCCCGCTCACAGCTCCCCTGGCCTGLCCTCC
ACCTGCC 20
CTCTCCCCCAGTAAGGTCCACGGTGTGCGCTATGGACAGCCTGCGAC
CAGTGAG
— 2 0 —
ACTGCAGAAGTACCCTCAAGCAGCGGCGGTCCCTTAGTGACAGTGTCT
ACACCC
CTCCACCAAGTGTCCCCCACGGGCCTGGAGCCCAGCCACAGCCTGCT
GAGTACA
GAAGCCAAGCTGGTCTCAGCAGCTGGGGGCCCCCTCCCCCCTGTCAG 5
CACCCTG
ACAGCACTGCACAGCTTGGAGCAGACATCCCCAGGCCTCAACCAGCA
GCCCCAG
AACCTCATCATGGCCTCACTTCCTGGGGTCATGACCATCGGGCCTGGT
GAGCCT 10
GCCTCCCTGGGTCCTACGTTCACCAACACAGGTGCCTCCACCCTGGTC
ATCGGC
CTGGCCTCCACGCAGGCACAGAGTGTGCCGGTCATCAACAGCATGGG
CAGCAGC
CTGACCACCCTGCAGCCCGTCCAGTTCTCCCAGCCGCTGCACCCCTC 15
CTACCAG
CAGCCGCTCATGCCACCTGTGCAGAGCCATGTGACCCAGAGCCCCTT
CATGGCC
ACCATGGCTCAGCTGCAGAGCCCCCACGCCCTCTACAGCCACAAGCC
CGAGGTG 20
GCCCAGTACACCCACACGGGCCTGCTCCCGCAGACTATGCTCATCAC
CGACACC
— 2 1 —
ACCAACCTGAGCGCCCTGGCCAGCCTCACGCCCACCAAGCAGGAGGC
TGCTCTG
CTCCCCCAGGTCTTCACCTCAGACACTGAGGCCTCCAGTGAGTCCGG
GCTTCAC
ACGCCGGCATCTCAGGCCACCACCCTCCACGTCCCCAGCCAGGACCC 5
TGCCGGC
ATCCAGCACCTGCAGCCGGCCCACCGGCTCAGCGCCAGCCCCACAGT
GTCCTCC
AGCAGCCTGGTGCTGTACCAGAGCTCAGACTCCAGCAATGGCCAGAG
CCACCTG 10
CTGCCATCCAACCACAGCGTCATCGAGACCTTCATCTCCACCCAGATG
GCCTCT
TCCTCCCAGTAACCACGGCACCTGGGCCCTGGGGCCTGTACTGCCTG
CTTGGGG
GGTGATGAGGGCAGCAGCCAGCCCTGCCTGGAGGACCTGAGCCTGC 5
CGAGCAAC
CGTGGCCCTTCCTGGACAGCTGTGCCTCGCTCCCCACTCTGCTCTGAT
GCATCA
GAAAGGGAGGGCTCTGAGGCGCCCCAACCCGTGGAGGCTGCTCGGG
GTGCACAG 20
GAGGGGGTCGTGGAGAGCTAGGAGCAAAGCCTGTTCATGGCAGATGT
AGGAGGG
— 2 2 —
ACTGTCGCTGCTTCGTGGGATACAGTCTTCTTACTTGGAACTGAAGGG
GGCGGC
CTATGACTTGGGCACCCCCAGCCTGGGCCTATGGAGAGCCCTGGGAC
CGCTACA
CCACTCTGGCAGCCACACTTCTCAGGACACAGGCCTGTGTAGCTGTGA 5
CCTGCT
GAGCTCTGAGAGGCCCTGGATCAGCGTGGCCTTGTTCTGTCACCAATG
TACCCA
CCGGGCCACTCCTTCCTGCCCCAACTCCTTCCAGCTAGTGACCCACAT
GCCATT 10
TGTACTGACCCCATCACCTACTCACACAGGCATTTCCTGGGTGGCTAC
TCTGTG
CCAGAGCCTGGGGCTCTAACGCCTGAGCCCAGGGAGGCCGAAGCTAA
CAGGGAA
GGCAGGCAGGGCTCTCCTGGCTTCCCATCCCCAGCGATTCCCTCTCC 5
CAGGCCC
CATGACCTCCAGCTTTCCTGTATTTGTTCCCAAGAGCATCATGCCTCTG
AGGCC
AGCCTGGCCTCCTGCCTCTACTGGGAAGGCTACTTCGGGGCTGGGAA
GTCGTCC 20
TTACTCCTGTGGGAGCCTCGCAACCCGTGCCAAGTCCAGGTCCTGGT
GGGGCAG
— 2 3 —
CTCCTCTGTCTCGAGCGCCCTGCAGACCCTGCCCTTGTTTGGGGCAG
GAGTAGC
TGAGCTCACAAGGCAGCAAGGCCCGAGCAGCTGAGCAGGGCCGGGG
AACTGGCC
AAGCTGAGGTGCCCAGGAGAAGAAAGAGGTGACCCCAGGGCACAGGA 5
GCTACCT
GTGTGGACAGGACTAACACTCAGAAGCCTGGGGGCCTGGCTGGCTGA
GGGCAGT
TCGCAGCCACCCTGAGGAGTCTGAGGTCCTGAGCACTGCCAGGAGGG
ACAAAGG 10
AGCCTGTGAACCCAGGACAAGCATGGTCCCACATCCCTGGGCCTGCT
GCTGAGA
ACCTGGCCTTCAGTGTACCGCGTCTACCCTGGGATTCAGGAAAAGGCC
TGGGGT
GACCCGGCACCCCCTGCAGCTTGTAGCCAGCCGGGGCGAGTGGCAC 5
GTTTATTT
AACTTTTAGTAAAGTCAAGGAGAAATGCGGTGGAAA
2 ‏عامل الاستنساخ المتغير‎ (Human HNF1 homeobox A (HNF1A) ‏الجين البشري‎ 9 ‏_الالا (متوالية بهوية رقم:‎ 6 (MRNA) ‏مبلغ الحمض النووي الريبي‎
GGGGCCCTGATTCACGGGCCGCTGGGGCCAGGGTTGGGGGTTGGGG 0
GTGCCCAC
— 2 4 —
AGGGCTTGGCTAGTGGGGTTTTGGGGGGGCAGTGGGTGCAAGGAGTT
TGGTTTG
TGTCTGCCGGCCGGCAGGCAAACGCAACCCACGCGGTGGGGGAGGC
GGCTAGCG
TGGTGGACCCGGGCCGCGTGGCCCTGTGGCAGCCGAGCCATGGTTT 5
CTAAACTG
AGCCAGCTGCAGACGGAGCTCCTGGCGGCCCTGCTCGAGTCAGGGCT
GAGCAAA
GAGGCACTGATCCAGGCACTGGGTGAGCCGGGGCCCTACCTCCTGGC
TGGAGAA 10
GGCCCCCTGGACAAGGGGGAGTCCTGCGGCGGCGGTCGAGGGGAGC
TGGCTGAG
CTGCCCAATGGGCTGGGGGAGACTCGGGGCTCCGAGGACGAGACGG
ACGACGAT
GGGGAAGACTTCACGCCACCCATCCTCAAAGAGCTGGAGAACCTCAG 5
CCCTGAG
GAGGCGGCCCACCAGAAAGCCGTGGTGGAGACCCTTCTGCAGGAGG
ACCCGTGG
CGTGTGGCGAAGATGGTCAAGTCCTACCTGCAGCAGCACAACATCCCA
CAGCGG 0
GAGGTGGTCGATACCACTGGCCTCAACCAGTCCCACCTGTCCCAACAC
CTCAAC
— 2 5 —
AAGGGCACTCCCATGAAGACGCAGAAGCGGGCCGCCCTGTACACCTG
GTACGTC
CGCAAGCAGCGAGAGGTGGCGCAGCAGTTCACCCATGCAGGGCAGG
GAGGGCTG
ATTGAAGAGCCCACAGGTGATGAGCTACCAACCAAGAAGGGGCGGAG 5
GAACCGT
TTCAAGTGGGGCCCAGCATCCCAGCAGATCCTGTTCCAGGCCTATGAG
AGGCAG
AAGAACCCTAGCAAGGAGGAGCGAGAGACGCTAGTGGAGGAGTGCAA
TAGGGCG 0
GAATGCATCCAGAGAGGGGTGTCCCCATCACAGGCACAGGGGCTGGG
CTCCAAC
CTCGTCACGGAGGTGCGTGTCTACAACTGGTTTGCCAACCGGCGCAA
AGAAGAA
GCCTTCCGGCACAAGCTGGCCATGGACACGTACAGCGGGCCCCCCCC 5
AGGGCCA
GGCCCGGGACCTGCGCTGCCCGCTCACAGCTCCCCTGGCCTGCCTCC
ACCTGCC
CTCTCCCCCAGTAAGGTCCACGGTGTGCGCTATGGACAGCCTGCGAC
CAGTGAG 20
ACTGCAGAAGTACCCTCAAGCAGCGGCGGTCCCTTAGTGACAGTGTCT
ACACCC
— 2 6 —
CTCCACCAAGTGTCCCCCACGGGCCTGGAGCCCAGCCACAGCCTGCT
GAGTACA
GAAGCCAAGCTGGTCTCAGCAGCTGGGGGCCCCCTCCCCCCTGTCAG
CACCCTG
ACAGCACTGCACAGCTTGGAGCAGACATCCCCAGGCCTCAACCAGCA 5
GCCCCAG
AACCTCATCATGGCCTCACTTCCTGGGGTCATGACCATCGGGCCTGGT
GAGCCT
GCCTCCCTGGGTCCTACGTTCACCAACACAGGTGCCTCCACCCTGGTC
ATCGGC 10
CTGGCCTCCACGCAGGCACAGAGTGTGCCGGTCATCAACAGCATGGG
CAGCAGC
CTGACCACCCTGCAGCCCGTCCAGTTCTCCCAGCCGCTGCACCCCTC
CTACCAG
CAGCCGCTCATGCCACCTGTGCAGAGCCATGTGACCCAGAGCCCCTT 5
CATGGCC
ACCATGGCTCAGCTGCAGAGCCCCCACGCCCTCTACAGCCACAAGCC
CGAGGTG
GCCCAGTACACCCACACGGGCCTGCTCCCGCAGACTATGCTCATCAC
CGACACC 20
ACCAACCTGAGCGCCCTGGCCAGCCTCACGCCCACCAAGCAGGTCTT
CACCTCA
— 2 7 —
GACACTGAGGCCTCCAGTGAGTCCGGGCTTCACACGCCGGCATCTCA
GGCCACC
ACCCTCCACGTCCCCAGCCAGGACCCTGCCGGCATCCAGCACCTGCA
GCCGGCC
CACCGGCTCAGCGCCAGCCCCACAGTGTCCTCCAGCAGCCTGGTGCT 5
GTACCAG
AGCTCAGACTCCAGCAATGGCCAGAGCCACCTGCTGCCATCCAACCA
CAGCGTC
ATCGAGACCTTCATCTCCACCCAGATGGCCTCTTCCTCCCAGTAACCA
CGGCAC 10
CTGGGCCCTGGGGCCTGTACTGCCTGCTTGGGGGGTGATGAGGGCA
GCAGCCAG
CCCTGCCTGGAGGACCTGAGCCTGCCGAGCAACCGTGGCCCTTCCTG
GACAGCT
GTGCCTCGCTCCCCACTCTGCTCTGATGCATCAGAAAGGGAGGGCTCT 5
GAGGCG
CCCCAACCCGTGGAGGCTGCTCGGGGTGCACAGGAGGGGGTCGTGG
AGAGCTAG
GAGCAAAGCCTGTTCATGGCAGATGTAGGAGGGACTGTCGCTGCTTC
GTGGGAT 20
ACAGTCTTCTTACTTGGAACTGAAGGGGGCGGCCTATGACTTGGGCAC
CCCCAG
— 2 8 —
CCTGGGCCTATGGAGAGCCCTGGGACCGCTACACCACTCTGGCAGCC
ACACTTC
TCAGGACACAGGCCTGTGTAGCTGTGACCTGCTGAGCTCTGAGAGGC
CCTGGAT
CAGCGTGGCCTTGTTCTGTCACCAATGTACCCACCGGGCCACTCCTTIC 5
CTGCCC
CAACTCCTTCCAGCTAGTGACCCACATGCCATTTGTACTGACCCCATCA
CCTAC
TCACACAGGCATTTCCTGGGTGGCTACTCTGTGCCAGAGCCTGGGGC
TCTAACG 10
CCTGAGCCCAGGGAGGCCGAAGCTAACAGGGAAGGCAGGCAGGGCT
CTCCTGGC
TTCCCATCCCCAGCGATTCCCTCTCCCAGGCCCCATGACCTCCAGCTT
TCCTGT
ATTTGTTCCCAAGAGCATCATGCCTCTGAGGCCAGCCTGGCCTCCTGC 5
CTCTAC
TGGGAAGGCTACTTCGGGGCTGGGAAGTCGTCCTTACTCCTGTGGGA
GCCTCGC
AACCCGTGCCAAGTCCAGGTCCTGGTGGGGCAGCTCCTCTGTCTCGA
GCGCCCT 20
GCAGACCCTGCCCTTGTTTGGGGCAGGAGTAGCTGAGCTCACAAGGC
AGCAAGG
— 2 9 —
CCCGAGCAGCTGAGCAGGGCCGGGGAACTGGCCAAGCTGAGGTGCC
CAGGAGAA
GAAAGAGGTGACCCCAGGGCACAGGAGCTACCTGTGTGGACAGGACT
AACACTC
AGAAGCCTGGGGGCCTGGCTGGCTGAGGGCAGTTCGCAGCCACCCT 5
GAGGAGTC
TGAGGTCCTGAGCACTGCCAGGAGGGACAAAGGAGCCTGTGAACCCA
GGACAAG
CATGGTCCCACATCCCTGGGCCTGCTGCTGAGAACCTGGCCTTCAGT
GTACCGC 10
GTCTACCCTGGGATTCAGGAAAAGGCCTGGGGTGACCCGGCACCCCC
TGCAGCT
TGTAGCCAGCCGGGGCGAGTGGCACGTTTATTTAACTTTTAGTAAAGT
CAAGGA
‎GAAATGCGGTGGAAA 5‏ الجين البشري ‎(Human HNF1 homeobox A (HNF1A)‏ عامل الاستنساخ المتغير ‎X1‏ ‏مبلغ الحمض النووي الريبي ‎XM_005253931.3 (MRNA)‏ (متوالية بهوية رقم: 10) ‎ATAAATATGAACCTTGGAGAATTTCCCCAGCTCCAATGTAAACAGAACA‏ ‎GGCAG‏ ‎GGGCCCTGATTCACGGGCCGCTGGGGCCAGGGTTGGGGGTTGGGGG 0
TGCCCACA
— 3 0 —
GGGCTTGGCTAGTGGGGTTTTGGGGGGGCAGTGGGTGCAAGGAGTTT
GGTTTGT
GTCTGCCGGCCGGCAGGCAAACGCAACCCACGCGGTGGGGGAGGCG
GCTAGCGT
GGTGGACCCGGGCCGCGTGGCCCTGTGGCAGCCGAGCCATGGTTTC 5
TAAACTGA
GCCAGCTGCAGACGGAGCTCCTGGCGGCCCTGCTCGAGTCAGGGCT
GAGCAAAG
AGGCACTGATCCAGGCACTGGGTGAGCCGGGGCCCTACCTCCTGGCT
GGAGAAG 10
GCCCCCTGGACAAGGGGGAGTCCTGCGGCGGCGGTCGAGGGGAGCT
GGCTGAGC
TGCCCAATGGGCTGGGGGAGACTCGGGGCTCCGAGGACGAGACGGA
CGACGATG
GGGAAGACTTCACGCCACCCATCCTCAAAGAGCTGGAGAACCTCAGC 5
CCTGAGG
AGGCGGCCCACCAGAAAGCCGTGGTGGAGACCCTTCTGCAGGAGGAC
CCGTGGC
GTGTGGCGAAGATGGTCAAGTCCTACCTGCAGCAGCACAACATCCCAC
AGCGGG 20
AGGTGGTCGATACCACTGGCCTCAACCAGTCCCACCTGTCCCAACACC
TCAACA
— 3 1 —
AGGGCACTCCCATGAAGACGCAGAAGCGGGCCGCCCTGTACACCTGG
TACGTCC
GCAAGCAGCGAGAGGTGGCGCAGCAGTTCACCCATGCAGGGCAGGG
AGGGCTGA
TTGAAGAGCCCACAGGTGATGAGCTACCAACCAAGAAGGGGCGGAGG 5
AACCGTT
TCAAGTGGGGCCCAGCATCCCAGCAGATCCTGTTCCAGGCCTATGAG
AGGCAGA
AGAACCCTAGCAAGGAGGAGCGAGAGACGCTAGTGGAGGAGTGCAAT
AGGGCGG 10
AATGCATCCAGAGAGGGGTGTCCCCATCACAGGCACAGGGGCTGGGC
TCCAACC
TCGTCACGGAGGTGCGTGTCTACAACTGGTTTGCCAACCGGCGCAAA
GAAGAAG
CCTTCCGGCACAAGCTGGCCATGGACACGTACAGCGGGCCCCCCCCA 5
GGGCCAG
GCCCGGGACCTGCGCTGCCCGCTCACAGCTCCCCTGGCCTGCCTCCA
CCTGCCC
TCTCCCCCAGTAAGGTCCACGGTGTGCGCTATGGACAGCCTGCGACC
AGTGAGA 20
CTGCAGAAGTACCCTCAAGCAGCGGCGGTCCCTTAGTGACAGTGTCTA
CACCCC
— 3 2 —
TCCACCAAGTGTCCCCCACGGGCCTGGAGCCCAGCCACAGCCTGCTG
AGTACAG
AAGCCAAGCTGGTCTCAGCAGCTGGGGGCCCCCTCCCCCCTGTCAGC
ACCCTGA
CAGCACTGCACAGCTTGGAGCAGACATCCCCAGGCCTCAACCAGCAG 5
CCCCAGA
ACCTCATCATGGCCTCACTTCCTGGGGTCATGACCATCGGGCCTGGTG
AGCCTG
CCTCCCTGGGTCCTACGTTCACCAACACAGGTGCCTCCACCCTGGTCA
TCGGCC 10
TGGCCTCCACGCAGGCACAGAGTGTGCCGGTCATCAACAGCATGGGC
AGCAGCC
TGACCACCCTGCAGCCCGTCCAGTTCTCCCAGCCGCTGCACCCCTCC
TACCAGC
AGCCGCTCATGCCACCTGTGCAGAGCCATGTGACCCAGAGCCCCTTC 15
ATGGCCA
CCATGGCTCAGCTGCAGAGCCCCCACGCCCTCTACAGCCACAAGCCC
GAGGTGG
CCCAGTACACCCACACGGGCCTGCTCCCGCAGACTATGCTCATCACC
GACACCA 0
CCAACCTGAGCGCCCTGGCCAGCCTCACGCCCACCAAGCAGGTAAGG
TCCAGGC
— 3 3 —
CTGCTGGCCCTCCCTTGGCCTGTGACAGAGCCCCTCACCCCCACATC
CCCCGGG
CTCAGGAGGCTGCTCTGCTCCCCCAGGTCTTCACCTCAGACACTGAG
GCCTCCA
GTGAGTCCGGGCTTCACACGCCGGCATCTCAGGCCACCACCCTCCAC 5
GTCCCCA
GCCAGGACCCTGCCAGCATCCAGCACCTGCAGCCGGCCCACCGGCTC
AGCGCCA
GCCCCACAGTGTCCTCCAGCAGCCTGGTGCTGTACCAGAGCTCAGAC
TCCAGCA 10
ATGGCCAGAGCCACCTGCTGCCATCCAACCACAGCGTCATCGAGACC
TTCATCT
CCACCCAGATGGCCTCTTCCTCCCAGTAACCACGGCACCTGGGCCCT
GGGGCCT
GTACTGCCTGCTTGGGGGGTGATGAGGGCAGCAGCCAGCCCTGCCTG 5
GAGGACC
TGAGCCTGCCGAGCAACCGTGGCCCTTCCTGGACAGCTGTGCCTCGC
TCCCCAC
TCTGCTCTGATGCATCAGAAAGGGAGGGCTCTGAGGCGCCCCAACCC
GTGGAGG 20
CTGCTCGGGGTGCACAGGAGGGGGTCGTGGAGAGCTAGGAGCAAAG
CCTGTTCA
— 3 4 —
TGGCAGATGTAGGAGGGACTGTCGCTGCTTCGTGGGATACAGTCTTCT
TACTTG
GAACTGAAGGGGGCGGCCTATGACTTGGGCACCCCCAGCCTGGGCCT
ATGGAGA
GCCCTGGGACCGCTACACCACTCTGGCAGCCACACTTCTCAGGACAC 5
AGGCCTG
TGTAGCTGTGACCTGCTGAGCTCTGAGAGGCCCTGGATCAGCGTGGC
CTTGTTC
TGTCACCAATGTACCCACCGGGCCACTCCTTCCTGCCCCAACTCCTTC
CAGCTA 10
GTGACCCACATGCCATTTGTACTGACCCCATCACCTACTCACACAGGC
ATTTCC
TGGGTGGCTACTCTGTGCCAGAGCCTGGGGCTCTAACGCCTGAGCCC
AGGGAGG
CCGAAGCTAACAGGGAAGGCAGGCAGGGCTCTCCTGGCTTCCCATCC 5
CCAGCGA
TTCCCTCTCCCAGGCCCCATGACCTCCAGCTTTCCTGTATTTGTTCCCA
AGAGC
ATCATGCCTCTGAGGCCAGCCTGGCCTCCTGCCTCTACTGGGAAGGC
TACTTCG 20
GGGCTGGGAAGTCGTCCTTACTCCTGTGGGAGCCTCGCAACCCGTGC
CAAGTCC
— 3 5 —
AGGTCCTGGTGGGGCAGCTCCTCTGTCTCGAGCGCCCTGCAGACCCT
GCCCTTG
TTTGGGGCAGGAGTAGCTGAGCTCACAAGGCAGCAAGGCCCGAGCAG
CTGAGCA
GGGCCGGGGAACTGGCCAAGCTGAGGTGCCCAGGAGAAGAAAGAGG 5
TGACCCCA
GGGCACAGGAGCTACCTGTGTGGACAGGACTAACACTCAGAAGCCTG
GGGGCCT
GGCTGGCTGAGGGCAGTTCGCAGCCACCCTGAGGAGTCTGAGGTCCT
GAGCACT 10
GCCAGGAGGGACAAAGGAGCCTGTGAACCCAGGACAAGCATGGTCCC
ACATCCC
TGGGCCTGCTGCTGAGAACCTGGCCTTCAGTGTACCGCGTCTACCCT
GGGATTC
AGGAAAAGGCCTGGGGTGACCCGGCACCCCCTGCAGCTTGTAGCCAG 5
CCGGGGC
GAGTGGCACGTTTATTTAACTTTTAGTAAAGTCAAGGAGAAATGCGGTG
GAAA
5- ‏بالمتوالية المتكرر المقلوب‎ HNF1alpha ‏يرتبط الجين‎ oz all an ‏فى‎ ‎GTTAATNATTAAC-3 0‏ (متوالية بهوية رقم: 11( في بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض النووي الذي يشفر الجين ‎(HNFlalpha‏ كما هو موصوف فى هذه الوثيقة؛ مطابقًا بنسبة 780 على الأقل للمتوالية ذو رقم التعريف: 8( أو متوالية
بهوية رقم: 9؛ أو متوالية بهوية رقم: 10 وفي بعض نماذج الاختراع» تكون متوالية الحمض المتواليتي الذي يشفر ‎HNFlalpha‏ مطابقًا بنسبة 80 7» أو 81 ‎J‏ أو 82 ل أو 83 2 أو ‎J 84‏ أو 85 ا أو 86 ا أو 87 ا أو 88 ا أو 89 ا أو 90 2 أو 91 2 أو 192 أو 3 أو 794 أو 795 أو 796 أو 797 أو 798 أو 799 للمتوالية ذو رقم التعريف: 8؛ أو متوالية بهوية رقم: 9؛ أو متوالية بهوية رقم: 10. وفي نماذج ‎«GAT‏ يمكن لمتوالية نوكليوتيد الحمض الأميني الذي يشفر ‎HNFlalpha‏ أو ‎gin‏ منه؛ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ أن يختلف عن المتوالية في متوالية بهوية رقم: 8( أو متوالية بهوية رقم: 9؛ أو متوالية بهوية رقم: 0 بمقدار 1» أو 2 أو 3 أو 4 أو 5 أو 6» أو 7 أو 8؛ أو 9؛ أو 10 أو 11 أو 12 أو 13 أو 14 أو 15< أو 16 أو 17 أو 18 أو 19 أو 20 أو 21؛ أو 22؛ أو 23؛ أو 0 24؛ أو 25 أو 26 أو 27( أو 28؛ أو 29؛ أو 30 أو أكثر من النيوكليوتيدات. وفي بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض الأميني ‎Rel-A (P65)‏ هو ‎NCBI‏ رقم ‎NP_068810.3‏ أو ‎NP_001138610.1‏ أو ‎NP_001230913.1‏ أو 71 9( لا أو ‎XP_011543508.1‏ أو ‎XP_011543509.1‏ وفي بعض نماذج الاختراع؛ تكون متوالية الحمض الأميني ‎Rel-A (P65)‏ هوء؛ أو يشتمل على؛ كل أو ‎oa‏ ‏15 من متوالية بهوية رقم: 12( أو متوالية بهوية رقم: 13( أو متوالية بهوية رقم: 14 أو متوالية بهوية رقم: 15 أو متوالية بهوية رقم: 16( أو متوالية بهوية رقم: 17. في بعض النماذج؛ يشتمل متوالية الأحماض الأمينية في مجال التنشيط الاستنساخي لمستقبلات ‎Notch‏ الخيمرية المعالجة للتوافق مع البشر على ‎«JS‏ أو جزءًا من؛ عامل الاستنساخ 1 ‎p65 isoform‏ ‎«(NP_068810.3)‏ أو عامل الاستتساخ ‎«p65 isoform 2 (NP_001138610.1)‏ أو 0 عامل ‎(p65 isoform 3 (NP_001230913.1)# Lui)‏ أو عامل الاستتساخ 65م ‎disoform 4 (NP_001230914.1)‏ أو عامل الاستتنساخ 21ل ‎isoform‏ 65م ‎.(XP_011543508.1)‏ أو عامل الاستتنساخ ‎isoform X2 (XP_011543509.1)‏ 065. في بعض النماذج؛ يشتمل متوالية الأحماض الأمينية لنطاق التنشيط الاستنساخي لمستقبلات ‎Notch‏ المعالجة للتوافق مع البشر على كل أو ‎in‏ من متوالية بهوية رقم: 12( أو متوالية بهوية 5 رقم: 13( أو متوالية بهوية رقم: 14 أو متوالية بهوية رقم: 15 أو متوالية بهوية رقم: 16؛ أو
— 7 3 — متوالية بهوية رقم: 17. في بعض النماذج؛ تكون متوالية الأحماض الأمينية في مجال التنشيط الاستنساخي لمستقبلات ‎Notch‏ المعالجة للتوافق مع البشر هو الأحماض الأمينية 1-551 من متوالية بهوية رقم: 12( أو يشتمل عليها. عامل الاستنساخ البشري ‎isoform 1 NP_068810.3‏ 065 (متوالية بهوية رقم: 12) ‎MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERS 5‏ ‎TDT‏ ‎TKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELC‏ ‎PDR‏ ‎CIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRL‏ ‎CFQ 10‏ ‎VTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIF‏ ‎LLC‏ ‎DKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPV‏ ‎RVSM‏ ‎QLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSG 5‏ ‎PTDP‏ ‎RPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQ‏ ‎ASA‏ ‎LAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKP‏ ‎TQAG 20‏ ‎EGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIP‏ ‎VAP‏
— 3 8 —
HTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSI
ADM
DFSALLSQISS
)13 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 065 isoform 2 NP_001138610.1 ‏عامل الاستنساخ البشري‎
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERS 5 707
TKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELC
PDR
CIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQEEQRGDYDLNAVRLCF
QVTV 0
RDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLC
DKV
QKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPVRVS
MQLR
RPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTD 5
PRPP
PRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASA
LAP
APPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQ
AGEGT 0
LSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAP
HTT
— 3 9 —
EPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIAD
MDFS
ALLSQISS
)14 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 065 isoform 3 NP_001230913.1 ‏عامل الاستنساخ البشري‎
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERS 5
TDT
TKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELC
PDR
CIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRL
CFQ 10
VTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIF
LLC
DKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPV
RVSM
QLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSG 5
PTDP
RPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQL
QFDD
EDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYP
EAIT 0
RLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
—_ 4 0 —_ (15 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 065 isoform 4 NP_001230914.1 ‏عامل الاستنساخ البشري‎
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERS
TDT
TKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELC
PDR 5
CIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRL
CFQ
VTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIF
LLC
DKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPY 0
RVSM
QLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSG
PTDP
RPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQ
ASA 5
LAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGD
EDFS
SIADMDFSALLSQISS
(16 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 065 isoform XI XP_011543508.1 ‏عامل الاستنساخ البشري‎
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERS 0 1707
—_ 4 1 —_
TKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELC
PDR
CIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRL
CFQ
VTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIF 5
LLC
DKVQKDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSS
ASV
PKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPA
PAP 0
APAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQF
DDED
LGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAI
TRL
VTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS 5 (17 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ 065 isoform X2 XP_011543509.1 ‏عامل الاستنساخ البشري‎
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERS
TDT
TKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELC
PDR 20
CIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRL
CFQ
— 2 4 — ‎VTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNHDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFS‏ ‎GPT‏ ‎DPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQI‏ ‎SQA‏ ‎SALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAP 5‏ ‎KPTQ‏ ‎AGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQ‏ ‎GIPV‏ ‎APHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDF‏ ‎SSIA 0‏ ‎DMDFSALLSQISS‏ ‏في بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض الأميني ‎(Rel-A (P65)‏ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ مطابقًا لما لا يقل عن 780 من متوالية الحمض الأميني في متوالية بهوية رقم: 12؛ أو متوالية بهوية رقم: 13» أو متوالية بهوية رقم: 14( أو متوالية بهوية رقم: 15( أو متوالية بهوية رقم: 16 أو متوالية بهوية رقم: 17. ‎Ag‏ بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض الأميني ‎(POS)‏ 8-ا8» مطابقًا بنسبة 80 /¢ أو 81 ‎Sl‏ 82 ل أو 83 ل أو 84 ااه أو 85 ا أو 86 ا أو 87 ل أو 88 ا أو 89 ا أو 0 2 أو 91 7 أو 792 أو 793 أو 794 أو 795 أو 796 أو 797 أو 798 أو 799 لمتوالية الحمض الأميني في متوالية بهوية رقم: 12( أو متوالية بهوية رقم: 13( أو متوالية بهوية 0 رقم: 14 أو متوالية بهوية رقم: 15( أو متوالية بهوية رقم: 16( أو متوالية ‎dus‏ رقم: ‎AT‏ ‏في نماذج ‎gal‏ يمكن لمتوالية الحمض الأميني ل ‎(Rel-A (P65)‏ كما هو موصوف في هذه ‎dad)‏ أن يختلف عن متوالية الحمض الأميني في متوالية بهوية رقم: 12( أو متوالية بهوية رقم: 13( أو متوالية بهوية رقم: 14» أو متوالية بهوية رقم: 15( أو متوالية بهوية رقم: 16( أو متوالية
— 3 4 — بهوية رقم : 17 بمقدار 1 ‎aan‏ أمينى» أو 2 أحماض أمينية؛ أو 3 أحماض أمينية؛ أو 4 أحماض أمينية؛ أو 5 أحماض أمينية؛ أو 6 أحماض أمينية؛ أو 7 أحماض أمينية؛ أو 8 أحماض أمينية؛ أو 9 أحماض أمينية؛ أو 0 1 أحماض أمينية؛ أو أكثر . وفي بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض الأميني الذي يشفر ‎Rel-A (P65)‏ موفَرًا بواسطة ‎NCBI 5‏ رقم ‎NM_021975.3‏ أو ‎(NM_001145138.1‏ أو ‎(NM_001243984.1‏ أو 1 اال أو ‎XM_011545206.1‏ أو ‎XM_011545207.1‏ وفي بعض نماذج الاختراع» تكون متوالية الحمض الأميني الذي يشفر (065) ‎saRel-A‏ متوالية بهوية رقم: 8 أو متوالية بهوية رقم: 19 أو متوالية بهوية رقم: 20 أو متوالية بهوية رقم: 21 أو متوالية بهوية رقم 4 أو متوالية بهوية رقم : 23 أو يشتمل عليها. 0 طليعة الجين الورمي البشري ‎(RELA‏ البروتين ‎(NF-KB subunit (RELA)‏ عامل الاستنساخ المتغير ¢1 ومبلغ الحمض النووي الرببي ‎NM_021975.3 (MRNA)‏ (متوالية بهوية رقم: 18( ‎AGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGG‏ ‎CCGCGCGGC‏ ‎GCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGG‏
CCCAGCT 15
GCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTT
CCCCCTCA
TCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATC
ATTGAGC
AGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCG 0
CTCCGCGG
GCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCC
ACCATCA
— 4 4 —
AGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTC
ACCAAGG
ACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGC
CGGGATG
GCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCC 5
AGAACC
TGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGT
CAGCGCA
TCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTG
GGGACT 10
ACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGAC
CCATCAG
GCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACA
ATCGTG
CCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTG 5
GCAGCT
GCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAA
GAGGACA
TTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTT
TCGCAAG 20
CTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACG
CAGACC
— 4 5 —
CCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCT
TCCGACC
GGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGAC
GATCGTC
ACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCA 5
TCATGA
AGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGA
CGCATTG
CTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAG
CCCTATC 10
CCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCAT
GGTGT
TTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCT
CCCCAAG
TCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCA 5
GCTCTGG
CCCAGGCCCCAGCCCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAG
GCTGTGG
CCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCA
GAGGCCC 20
TGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCA
ACAGCA
— 4 6 —
CAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGT
TTCAGC
AGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCC
ATGCTGA
TGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGG 5
CCCCCCG
ACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTC
CTTTCAG
GAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGC
TGAGTC 10
AGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGG
TTGCAGG
GGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTC
CAACTG
CCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTAT 5
TCTTTT
ATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAA
GCATT
AACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTG
TCCTGA 20
TGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCAT
CCTCCA
GCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTT
TGAGCC
CACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAAT
CAAAA
TAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTG 5
CCTAAC
ACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCC
GGCTCTT
TCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTC
TCTCCA 10
GGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTC
AAGTGC
CTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCA
GCTCTCC
AGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTG 5
CTCTT
TCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGGCTAGAAAAAAAAAA
AAAAA
AAA
طليعة الجين الوومي البشري ‎(RELA‏ البروتين ‎«(NF-kB subunit (RELA)‏ عامل الاستنساخ المتغير2؛ ومبلغ الحمض النووي الريبي ‎NM 001145138.1 (MRNA)‏ (متوالية بهوية رقم: 19 (
— 4 8 —
AGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGE
CCGCGCGGC
GCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGG
CCCAGCT
GCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTT 5
CCCCCTCA
TCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATC
ATTGAGC
AGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCG
CTCCGCGG 10
GCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCC
ACCATCA
AGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTC
ACCAAGG
ACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGC 5
CGGGATG
GCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCC
AGAACC
TGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGT
CAGCGCA 20
TCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGAAGAGCAGCGTGGGGACTAC
GACCTGA
— 4 9 —
ATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGC
AGGCCCC
TCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCC
CCAACA
CTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGC 5
CTCGGTG
GGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGAGGACATTG
AGGTGT
ATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTTTCGCAAGCT
GATGTGC 10
ACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACGCAGACCCC
AGCCTGC
AGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCTTCCGACCGG
GAGCTCA
GTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGACGATCGTCACC 5
GGATTG
AGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGA
AGAGTC
CTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCT
GTGCCTT 20
CCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCT
TTACGT
— 5 0 —
CATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCC
TTCTG
GGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTC
CTGCCCC
AGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCC 5
CAGGCCC
CAGCCCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCC
CCACCTG
CCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCT
GCTGCAGC 10
TGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAG
ACCCAG
CTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGC
TGCTGA
ACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATG 5
GAGTACC
CTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGAC
CCAGCTC
CTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGA
GATGAAG 20
ACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGA
TCAGCT
— 5 1 —
CCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGG
GATTGAAG
CCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCC
CCAACT
TTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTIG 5
TCAGT
ATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACT
TCTCT
GGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATG
GTCAGCT 10
CCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCT
TCTGGT
ACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCA
CAAAGCC
TTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACG 15
CCCC
AGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACC
AGCGTT
TGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTC
CTTGCTC 20
AACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGA
TCCAGA
AGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTT
AATAGT
AGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAG
TCAGGAG
GCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTA 5
CTCTG
AACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGGCTAGAAAAAAAAAAAAAAAAAA
‏عامل الاستنساخ‎ «(NF-kB subunit (RELA) ‏البروتين‎ (RELA ‏طليعة الجين الوورمى البشري‎ : ‏(متوالية بهوية رقم‎ NM 001243984.1 (MRNA) ‏المتغير 3 ومبلغ الحمض النووي الريبي‎ (20 0
AGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGLCGGE
CCGCGCGGC
GCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGG
CCCAGCT
GCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTT 5
CCCCCTCA
TCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATC
ATTGAGC
AGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCG
CTCCGCGG 20
GCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGAC ‏ثانا نا انان‎
ACCATCA
— 5 3 —
AGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTC
ACCAAGG
ACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGC
CGGGATG
GCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCC 5
AGAACC
TGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGT
CAGCGCA
TCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTG
GGGACT 10
ACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGAC
CCATCAG
GCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACA
ATCGTG
CCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTG 5
GCAGCT
GCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAA
GAGGACA
TTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTT
TCGCAAG 20
CTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACG
CAGACC
— 5 4 —
CCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCT
TCCGACC
GGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGAC
GATCGTC
ACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCA 5
TCATGA
AGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGA
CGCATTG
CTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCCCCAGGC
CCTCCTC 10
AGGCTGTGGCCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGG
AACGCTGT
CAGAGGCCCTGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCC
TTGCTTG
GCAACAGCACAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGAC 5
AACTCCG
AGTTTCAGCAGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAA
CTGAGC
CCATGCTGATGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGG
GCCCAGA 20
GGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCC
CAATGGCC
— 5 5 —
TCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTC
AGCCC
TGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAG
AGCACTG
GGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGG 5
GGTGTG
TTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCC
ATATTT
TATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTT
AAGC 10
AGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACT
TTTCCC
CTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCC
CATCCC
CATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGG 5
TAAGGC
CTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTA
CAGCT
TAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATT
GTCCCT 20
GTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAG
GTCTCTG
CCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAG
CACTGG
CTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTC
CCTCTT
CTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCA 5
GGCTGG
CAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTT
GGACT
CTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGGCTAGA
AAAAA 10
AAAAAAAAAAAA
‏عامل الاستنساخ‎ «(NF-kB subunit (RELA) ‏البروتين‎ (RELA ‏طليعة الجين الوورمى البشري‎ : ‏(متوالية بهوية رقم‎ NM 001243985.1 (MRNA) ‏المتغير 4؛ ومبلغ الحمض النووي الريبي‎ (2 1
AGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGLCGGG 5
CCGCGCGGC
GCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGG
CCCAGCT
GCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTT
CCCCCTCA 20
TCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATC
ATTGAGC
— 5 7 —
AGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCG
CTCCGCGG
GCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCC
ACCATCA
AGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTC 5
ACCAAGG
ACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGC
CGGGATG
GCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCC
AGAACC 10
TGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGT
CAGCGCA
TCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTG
GGGACT
ACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGAC 15
CCATCAG
GCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACA
ATCGTG
CCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTG
GCAGCT 20
GCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAA
GAGGACA
— 5 8 —
TTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTT
TCGCAAG
CTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACG
CAGACC
CCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCT 5
TCCGACC
GGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGAC
GATCGTC
ACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCA
TCATGA 10
AGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGA
CGCATTG
CTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAG
CCCTATC
CCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCAT 15
GGTGT
TTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCT
CCCCAAG
TCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCA
GCTCTGG 20
CCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGG
GCTCCCCA
— 5 9 —
ATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGG
ACTTCT
CAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCT
CCCCAGA
GCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTC 5
TGGTGG
GGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGG
GGAGCC
ATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGG
TGC 10
TTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACT
CAAACT
TTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGG
GTCCCC
CATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGC 15
TGGAGG
TAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGAT
TCATT
ACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACT
GGCATT 20
GTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTA
CAGAGG
‎TCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTG‏ ‎CAACAG‏ ‎CACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTT‏ ‎GCTCTC‏ ‎CCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGG 5‏ ‎AGAGCA‏ ‎GGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAA‏ ‎AGCACT‏ ‎TGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTG‏ ‎GCTAG 10‏ ‎AAAAAAAAAAAAAAAAAA‏ ‏طليعة الجين الوومي البشري ‎«RELA‏ البروتين ‎«(NF-kB subunit (RELA)‏ عامل الاستنساخ المتغير ‎X1‏ ومبلغ الحمض النووي الريبي ‎XM 01 1545206.1 (MRNA)‏ (متوالية بهوية رقم: 22( نان ونان ‎١١‏ 1ن 6ن 6 نا ا نا 6 نان 6ه 6 6 )6 6 0 نا 6 ناخله اانا 6 6 نان ا الها ‎TCTGGCGA‏ ‎ATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGC‏ ‎CCCGCCCC‏ ‎CGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAG‏ ‎AGCCAGC 20‏ ‎CCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGC‏ ‎GGGGCAT‏
— 6 1 —
GCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCA
GGCGAGAG
GAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTA
CACAGG
ACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACC 5
GGCCTCA
CCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGG
CTGAGCT
CTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGT
GTGTGAA 10
GAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACA
ACAACCC
CTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGC
TGTGCG
GCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCC 5
GCCTGCC
GCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCCCCAACACTGCC
GAGCT
CAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGCCTCGGTGGGG
ATGAGAT 20
CTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGACGATCGTCACCGGATTGA
GGAGAA
— 6 2 —
ACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCC
TTTCAG
CGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTT
CCCGCAG
CTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTACGTC 5
ATCCCT
GAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCTGG
GCAGAT
CAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGCCCC
AGGCTCC 10
AGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGGCCC
CAGCCCC
TGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCACCTG
CCCCCAA
GCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGCAG 5
CTGCAGTT
TGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACCCAG
CTGTGTT
CACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCTGAA
CCAGGG 20
CATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGTACCC
TGAGGC
— 6 3 —
TATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTC
CTGCTCC
ACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAG
ACTTCTC
CTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTC 5
CTAAGG
GGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAG
CCCTCCA
AAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTT
TGTGGA 10
TGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTAT
CTGTA
TCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGG
AAAGG
GGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTC 5
CCTTCT
CTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTA
CTCTCC
TAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCC
TTATCAA 20
GTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAG
ATACC
—_ 6 4-
AGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTT
GAGGGG
CTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCA
ACCATG
GCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAA 5
GGGGTT
TGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAG
GGTAA
GTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAG
GCATAGT 10
TTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAAC
TAAT
AAATCTGTTGCCAAGCTGG
‏عامل الاستنساخ‎ (NF-KB subunit (RELA) ‏البروتين‎ (RELA ‏طليعة الجين الورمي البشري‎ ‏(متوالية بهوية‎ XM_011545207.1 (MRNA) ‏ومبلغ الحمض النووي الريبي‎ X2 ‏المتغير‎ 5 (23 ‏رقم:‎ ‎ATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCC ‎TCTGGCGA ‎ATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGC ‎CCCGCCCC 20
CGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAG
AGCCAGC
— 6 5 —
CCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGC
GGGGCAT
GCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCA
GGCGAGAG
GAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTA 5
CACAGG
ACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACC
GGCCTCA
CCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGG
CTGAGCT 10
CTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGT
GTGTGAA
GAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACA
ACAACCC
CTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGC 5
TGTGCG
GCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCC
GCCTGCC
GCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCACGATCGTCACCGGATT
GAGGA 20
GAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAG
TCCTTT
— 6 6 —
CAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGC
CTTCCCG
CAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTAC
GTCATC
CCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCT 5
GGGCA
GATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGC
CCCAGGC
TCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGG
CCCCAGC 10
CCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCAC
CTGCCCC
CAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGC
AGCTGCA
GTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACC 5
CAGCTGT
GTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCT
GAACCA
GGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGT
ACCCTGA 20
GGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAG
CTCCTGC
— 6 7 —
TCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATG
AAGACTT
CTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAG
CTCCTA
AGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTG 5
AAGCCCT
CCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAA
CTTTGT
GGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAG
TATCT 10
GTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTC
TGGAA
AGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCA
GCTCCCT
TCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTG 5
GTACTC
TCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAA
GCCTTAT
CAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCC
CAGAT 20
ACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCG
TTTGAG
— 8 6 — ‎GGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGC‏ ‎TCAACC‏ ‎ATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCA‏ ‎GAAGGG‏ ‎GTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAG 5‏ ‎TAGGG‏ ‎TAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAG‏ ‎GAGGCAT‏ ‎AGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTG‏ ‎AACT 0‏ ‎AATAAATCTGTTGCCAAGCTGG‏ ‏في بعض نماذج الاختراع؛» تكون متوالية الحمض الأميني الذي يشفر ‎RelA (p65)‏ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ مطابقًا بنسبة 80 7؛ على الأقل للمتوالية ذو رقم التعريف: 19؛ أو متوالية بهوية رقم: 20 أو متوالية بهوية رقم: 21( أو متوالية بهوية رقم: 22 أو متوالية بهوية رقم: 23 وفي بعض نماذج الاختراع؛ تكون متوالية الحمض المتواليقي الذي يشفر ‎Rel-A (p65)‏ مطابكًا بنسبة 80 ‎of‏ أو 81 لا أو 82 لاء أو 83 لاء أو 84 ا أو 85 ا أو 86 ا أو 87 ا أو ‎of J 88‏ 89 /< أو 90 2 أو 91 7 أو 792 أو 793 أو 794 أو 795 أو 796 أو 797 أو 798 أو 799 للمتوالية ذو رقم التعريف: 18» أو متوالية بهوية رقم: 19 أو متوالية بهوية ‎tad)‏ ‏0 20 أو متوالية بهوية رقم: 21 أو متوالية بهوية رقم: ¢22 أو متوالية بهوية رقم: 23. وفي نماذج أخرى؛ يمكن للحمض الأميني الذي يشفر البروتين ‎Rel-A (P65)‏ كما هو موصوف في هذه ‎edad)‏ أن يختلف عن المتوالية في متوالية بهوية رقم: 18( أو متوالية بهوية رقم: 19( أو متوالية بهوية رقم: 20( أو متوالية بهوية رقم: 21؛ أو متوالية بهوية رقم: 22 أو متوالية بهوية رقم: 23؛
بمقدار 1 أو 2 أو » أو 4» أو 5ه أو 6» أو 7© أو 8؛ أو 9ه أو 10 أو 11 أو 12, أو 3 أو 14 أو 15ء أو 16 أو 17 أو 18 أو 19 أو 20 أو 21 أو 22 أو 23 أو 424 25؛ أو 26؛ أو 27؛ أو 28؛ أو 29؛ أو 30 أو أكثر من النيوكليوتيدات. أما "الروابط" فهي ‎Ble‏ عن سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية خلقت في الطبيعة لفصل مجالات متعددة في بروتين واحد؛ ويمكن تصنيفها عمومًا إلى ثلاث مجموعات: مرنة وجامدة وقابلة للانقسام. تشن» إكس ‎Chen X., et al., 2013, Adv.
Drug «2013 (gals‏ ‎Deliv.
Rev., 65, 1357-9‏ يمكن أن تكون الروابط طبيعية أو اصطناعية. يتم استخدام عدد من الروابط لتحرير أغراض الاختراع موضوع الطلب بما في ذلك "الروابط المرنة"؛ حيث أن الأخيرة غنية بالغلايسين. كلاين وآخرون؛ هندسة البروتينات؛ التصميم والاختيار المجلد. 0 27 العدد 10( الصفحات 330-325 2014؛ وبريانكا وآخرون» علوم البروتين» فبراير 2013؛ 2): 167-153. في بعض النماذج؛ يكون الرابط عبارة عن رابط اصطناعي. يمكن أن يصل طول الرابط الاصطناعي من حوالي 10 أحماض أمينية إلى حوالي 200 من الأحماض الأمينية؛ أي من 10 إلى 25 من حمض أميني؛ أو من 25 إلى 50 حمض أميني؛ أو من 50 إلى 75 حمض أميني؛ 5 أو من 75 إلى 100 حمض أميني؛ أو من 100 إلى 125 حمض أميني؛ أو من 125 إلى 150 حمض أميني؛ أو من 150 إلى 175 حمض أميني؛ أو من 175 إلى 200 حمض أميني؛ على سبيل المثال. يمكن أن يصل طول الرابط الاصطناعي من 10 إلى 30 من الأحماض الأمينية؛ أي 10 أو 11 أو 12 أو 13 أو 14 أو 15 أو 16» أو 17 أو 18 أو 19 أو 20 أو 1» أو 22 أو 23؛ أو 24» أو 25 أو 26 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 من الأحماض 0 الأمينية؛ على سبيل المثال» ويمكن أن يصل طول الرابط الاصطناعي من 30 إلى 50 من الأحماض الأمينية؛ أي من 30 إلى 35 حمض أميني؛ أو من 35 إلى 40 حمض أميني؛ من 0 إلى 45 حمض أميني؛ أو من 45 إلى 50 من الأحماض الأمينية؛ على سبيل المثال. في بعض نماذج الاختراع» يكون الرابط رابطًا مرنّاء وفي بعض النماذج؛ يكون الرابط غنيًا ‎Way‏ ‏الغلايسين ‎Gly) glycine‏ أو 6)؛ وفي بعض ‎oz dill‏ يكون الرابط غنيًا ببقايا السيرين ‎serine‏ ‏5 580 أو 5)؛ وفي بعض النماذج؛ يكون الرابط ‎Lay Ge‏ الغلايسين ‎glycine‏ والسيرين» وفي
بعض النماذج؛ يحتوي الرابط على زوج واحد أو أكثر من أزواج بقايا الغلايسين-سيرين ‎(GS)glycine-serine‏ أي 1» أو 2؛ أو 3؛ أو 4» أو 5» أو 6» أو 7 أو 8؛ أو 9. أو 10 أزواج من 65؛ على سبيل المثال. في بعض النماذج؛ يحتوي الرابط على واحد أو أكثر من المتواليات ‎Gly-Gly-Gly-Ser (GGGS)‏ أي على 1» أو 2؛ أو 3؛ أو 4» أو 5؛ أو 6؛ أو 7 أو 8؛ أو 9؛ أو 10 من متواليقات 6665. على سبيل المثال. في بعض النماذج؛ يكون للرابط متوالية واحد أو أكثر من ‎(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (GGGGS)‏ أي 1 أو 2؛ أو 3 أو 4 أو 5< أو 6» أو 7» أو 8؛ أو 9 أو 10 أو أكثر من المتواليات ‎(GGGGS‏ على سبيل المثال» ‎Ag‏ بعض النماذج؛ يحتوي الرابط على متوالية واحد أو أكثر من ‎Gly-Gly-Ser-Gly‏ ‎(GGSG)‏ أي على 1 أو 2؛ أو 3؛ أو 4؛ أو 5؛ أو 6» أو 7» أو 8؛ أو 9؛ أو 10 أو أكثر من المتواليات ‎(GGSG‏ على سبيل المثال. في بعض النماذج يكون الرابط هو ‎GSAAAGGSGGSGGS‏ ( متوالية بهوية رقم: 3). في بعض النماذج» يكون الرابط هو 838 (متوالية بهوية رقم: 4). ‎Notch‏ الفطرية أو الطبيعية" يُقصد بها أن تشمل جميع أشكال مستقبلات ‎Notch‏ المعروفة. في البشرء يوجد 4 أشكال معروفة لجينات ‎Notch‏ . جوانا بانسويكز: المجلة الطبية ‎BMC‏ ‎«Cancer 11(1):502 5‏ نوفمبر 2011 ( ‎Joanna Pancewicz: BMC‏ ‎«(Cancer 11(1):502 ٠ November 2011‏ وتضم عائلة ‎Notch‏ البشرية أربعة مستقبلات وخمسة جزيئات ترابطية. في بعض النماذج؛ يحتوي بولي ببتيد مستقبل ‎Notch‏ الخيمرية على كل؛ أو جزءِ من ‎Notch‏ 1« أو ‎Notch‏ 2« او ‎Notch‏ 3؛ أو ‎Notch‏ 4 البشرية. في بعض النماذج؛ يحتوي بولي ببتيد 0 مستقبل ‎Notch‏ الخيمرية على كل أو جزء من متوالية بهوية رقم: 24 أو متوالية بهوية رقم: 25؛ أو متوالية بهوية رقم: 26؛ أو متوالية بهوية رقم: 27( أو أو متوالية بهوية رقم: 28. في بعض ‎or lal)‏ يشتمل ‎"gia!‏ من ‎Notch‏ على مستقبلات ‎NLR‏ الثلاثة. ومجال غشاء النقل عبر ‎(DIA)‏ وشظية خلوية قصيرة تشتمل على متوالية التوطين النووي الطبيعي ‎(NLS)‏ لجين ‎Notch‏ ‏3 البشري ‎.(Notch3)‏
— 7 1 —
Human neurogenic locus notch homolog protein 1 preprotein ‏البروتين‎ ‎NP_060087.3 ‎(24 ‏(متوالية بهوية رقم‎
MPPLLAPLLCLALLPALAARGPRCSQPGETCLNGGKCEAANGTEACVCG
GAFVG 5
PRCQDPNPCLSTPCKNAGTCHVVDRRGVADYACSCALGFSGPLCLTPLD
NACLT
NPCRNGGTCDLLTLTEYKCRCPPGWSGKSCQQADPCASNPCANGGQCL
PFEASY
ICHCPPSFHGPTCRQDVNECGQKPGLCRHGGTCHNEVGSYRCVCRATH 0
TGPNCE
RPYVPCSPSPCQNGGTCRPTGDVTHECACLPGFTGQNCEENIDDCPGN
NCKNGG
ACVDGVNTYNCRCPPEWTGQYCTEDVDECQLMPNACQNGGTCHNTHG
GYNCVCV 15
NGWTGEDCSENIDDCASAACFHGATCHDRVASFYCECPHGRTGLLCHLN
DACIS
NPCNEGSNCDTNPVNGKAICTCPSGYTGPACSQDVDECSLGANPCEHAG
KCINT
LGSFECQCLQGYTGPRCEIDVNECVSNPCQNDATCLDQIGEFQCICMPGY 0
EGVH
CEVNTDECASSPCLHNGRCLDKINEFQCECPTGFTGHLCQYDVDECAST
PCKNG
AKCLDGPNTYTCVCTEGYTGTHCEVDIDECDPDPCHYGSCKDGVATFTC
LCRPG
YTGHHCETNINECSSQPCRHGGTCQDRDNAYLCFCLKGTTGPNCEINLD 5
DCASS
PCDSGTCLDKIDGYECACEPGYTGSMCNINIDECAGNPCHNGGTCEDGIN
GFTC
RCPEGYHDPTCLSEVNECNSNPCVHGACRDSLNGYKCDCDPGWSGTNC
DINNNE 10
CESNPCVNGGTCKDMTSGYVCTCREGFSGPNCQTNINECASNPCLNQG
TCIDDV
AGYKCNCLLPYTGATCEVVLAPCAPSPCRNGGECRQSEDYESFSCVCPT
GWQGQ
TCEVDINECVLSPCRHGASCQNTHGGYRCHCQAGYSGRNCETDIDDCRP 5
NPCHN
GGSCTDGINTAFCDCLPGFRGTFCEEDINECASDPCRNGANCTDCVDSY
TCTCP
AGFSGIHCENNTPDCTESSCFNGGTCVDGINSFTCLCPPGFTGSYCQHDV
NECD 20
SQPCLHGGTCQDGCGSYRCTCPQGYTGPNCQNLVHWCDSSPCKNGGK
CWQTHTQ
YRCECPSGWTGLYCDVPSVSCEVAAQRQGVDVARLCQHGGLCVDAGNT
HHCRCQ
AGYTGSYCEDLVDECSPSPCQNGATCTDYLGGYSCKCVAGYHGVNCSE
EIDECL
SHPCQONGGTCLDLPNTYKCSCPRGTQGVHCEINVDDCNPPVDPVSRSPK 5
CFNNG
TCVDQVGGYSCTCPPGFVGERCEGDVNECLSNPCDARGTQNCVQRVND
FHCECR
AGHTGRRCESVINGCKGKPCKNGGTCAVASNTARGFICKCPAGFEGATC
ENDAR 10
TCGSLRCLNGGTCISGPRSPTCLCLGPFTGPECQFPASSPCLGGNPCYN
QGTCE
PTSESPFYRCLCPAKFNGLLCHILDYSFGGGAGRDIPPPLIEEACELPECQ
EDA
GNKVCSLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHC 5
DSQCNSA
GCLFDGFDCQRAEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGL
DCAEHVP
ERLAAGTLVVVVLMPPEQLRNSSFHFLRELSRVLHTNVVFKRDAHGQQMI
FPYY 20
GREEELRKHPIKRAAEGWAAPDALLGQVKASLLPGGSEGGRRRRELDPM
DVRGS
IVYLEIDNRQCVQASSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVQSETV
EP
PPPAQLHFMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQHGQLWFPEGFKVSE
ASKKK
RREPLGEDSVGLKPLKNASDGALMDDNQNEWGDEDLETKKFRFEEPVVL 5
PDLDD
QTDHRQWTQQHLDAADLRMSAMAPTPPQGEVDADCMDVNVRGPDGFT
PLMIASC
SGGGLETGNSEEEEDAPAVISDFIYQGASLHNQTDRTGETALHLAARYSR
SDAA 10
KRLLEASADANIQDNMGRTPLHAAVSADAQGVFQILIRNRATDLDARMHD
GTTP
LILAARLAVEGMLEDLINSHADVNAVDDLGKSALHWAAAVNNVDAAVVLLK
NGA
NKDMQNNREETPLFLAAREGSYETAKVLLDHFANRDITDHMDRLPRDIAQ 15
ERMH
HDIVRLLDEYNLVRSPQLHGAPLGGTPTLSPPLCSPNGYLGSLKPGVQGK
KVRK
PSSKGLACGSKEAKDLKARRKKSQDGKGCLLDSSGMLSPVDSLESPHGY
LSDVA 20
SPPLLPSPFQQSPSVPLNHLPGMPDTHLGIGHLNVAAKPEMAALGGGGRL
AFET
— 7 5 —
GPPRLSHLPVASGTSTVLGSSSGGALNFTVGGSTSLNGQCEWLSRLQSG
MVPNQ
YNPLRGSVAPGPLSTQAPSLQHGMVGPLHSSLAASALSQMMSYQGLPST
RLATQ
PHLVQTQQVQPQNLQMQQQNLQPANIQQQQSLQPPPPPPQPHLGVSSA 5
ASGHLG
RSFLSGEPSQADVQPLGPSSLAVHTILPQESPALPTSLPSSLVPPVTAAQF
LTP
PSQHSYSSPVDNTPSHQLQVPEHPFLTPSPESPDQWSSSSPHSNVSDW
SEGVSS 10
PPTSMQSQIARIPEAFK
Human neurogenic locus notch homolog protein 2 isoform 1 ‏البروتين‎ ‎(25 ‏(متوالية بهوية رقم‎ preprotein NP_(077719.2
MPALRPALLWALLALWLCCAAPAHALQCRDGYEPCVNEGMCVTYHNGT
GYCKCP 15
EGFLGEYCQHRDPCEKNRCQNGGTCVAQAMLGKATCRCASGFTGEDCQ
YSTSHP
CFVSRPCLNGGTCHMLSRDTYECTCQVGFTGKECQWTDACLSHPCANG
STCTTV
ANQFSCKCLTGFTGQKCETDVNECDIPGHCQHGGTCLNLPGSYQCQCP 0
QGFTGQ
YCDSLYVPCAPSPCVNGGTCRQTGDFTFECNCLPGFEGSTCERNIDDCP
NHRCQ
NGGVCVDGVNTYNCRCPPQWTGQFCTEDVDECLLQPNACQNGGTCAN
RNGGYGC
VCVNGWSGDDCSENIDDCAFASCTPGSTCIDRVASFSCMCPEGKAGLLC 5
HLDDA
CISNPCHKGALCDTNPLNGQYICTCPQGYKGADCTEDVDECAMANSNPC
EHAGK
CVNTDGAFHCECLKGYAGPRCEMDINECHSDPCQNDATCLDKIGGFTCL
CMPGF 10
KGVHCELEINECQSNPCVNNGQCVDKVNRFQCLCPPGFTGPVCQIDIDDC
SSTP
CLNGAKCIDHPNGYECQCATGFTGVLCEENIDNCDPDPCHHGQCQDGID
SYTCI
CNPGYMGAICSDQIDECYSSPCLNDGRCIDLVNGYQCNCQPGTSGVNCEI 15
NFDD
CASNPCIHGICMDGINRYSCVCSPGFTGQRCNIDIDECASNPCRKGATCIN
GVN
GFRCICPEGPHHPSCYSQVNECLSNPCIHGNCTGGLSGYKCLCDAGWVG
INCEV 0
DKNECLSNPCQNGGTCDNLVNGYRCTCKKGFKGYNCQVNIDECASNPCL
NQGTC
=-77-
FDDISGYTCHCVLPYTGKNCQTVLAPCSPNPCENAAVCKESPNFESYTCL
CAPG
WQGQRCTIDIDECISKPCMNHGLCHNTQGSYMCECPPGFSGMDCEEDID
DCLAN
PCQNGGSCMDGVNTFSCLCLPGFTGDKCQTDMNECLSEPCKNGGTCSD 5
YVNSYT
CKCQAGFDGVHCENNINECTESSCFNGGTCVDGINSFSCLCPVGFTGSF
CLHEI
NECSSHPCLNEGTCVDGLGTYRCSCPLGYTGKNCQTLVNLCSRSPCKNK
GTCvVQ 10
KKAESQCLCPSGWAGAYCDVPNVSCDIAASRRGVLVEHLCQHSGVCINA
GNTHY
CQCPLGYTGSYCEEQLDECASNPCQHGATCSDFIGGYRCECVPGYQGV
NCEYEV
DECQNQPCQNGGTCIDLVNHFKCSCPPGTRGLLCEENIDDCARGPHCLN 5
GGQCM
DRIGGYSCRCLPGFAGERCEGDINECLSNPCSSEGSLDCIQLTNDYLCVC
RSAF
TGRHCETFVDVCPQMPCLNGGTCAVASNMPDGFICRCPPGFSGARCQS
SCGQVK 20
CRKGEQCVHTASGPRCFCPSPRDCESGCASSPCQHGGSCHPQRQPPY
YSCQCAP
PFSGSRCELYTAPPSTPPATCLSQYCADKARDGVCDEACNSHACQWDG
GDCSLT
MENPWANCSSPLPCWDYINNQCDELCNTVECLFDNFECQGNSKTCKYD
KYCADH
FKDNHCDQGCNSEECGWDGLDCAADQPENLAEGTLVIVVLMPPEQLLQD 5
ARSFL
RALGTLLHTNLRIKRDSQGELMVYPYYGEKSAAMKKQRMTRRSLPGEQE
QEVAG
SKVFLEIDNRQCVQDSDHCFKNTDAAAALLASHAIQGTLSYPLVSVVSESL
TPE 10
RTQLLYLLAVAVWVIILFIILLGVIMAKRKRKHGSLWLPEGFTLRRDASNHKRR
E
PVGQDAVGLKNLSVQVSEANLIGTGTSEHWVDDEGPQPKKVKAEDEALL
SEEDD
PIDRRPWTQQHLEAADIRRTPSLALTPPQAEQEVDVLDVNVRGPDGCTPL 5
MLAS
LRGGSSDLSDEDEDAEDSSANIITDLVYQGASLQAQTDRTGEMALHLAAR
YSRA
DAAKRLLDAGADANAQDNMGRCPLHAAVAADAQGVFQILIRNRVTDLDAR
MNDG 20
TTPLILAARLAVEGMVAELINCQADVNAVDDHGKSALHWAAAVNNVEATLL
LLK
— 7 9 —
NGANRDMQDNKEETPLFLAAREGSYEAAKILLDHFANRDITDHMDRLPRD
VARD
RMHHDIVRLLDEYNVTPSPPGTVLTSALSPVICGPNRSFLSLKHTPMGKKS
RRP
SAKSTMPTSLPNLAKEAKDAKGSRRKKSLSEKVQLSESSVTLSPVDSLES 5
PHTY
VSDTTSSPMITSPGILQASPNPMLATAAPPAPVHAQHALSFSNLHEMQPLA
HGA
STVLPSVSQLLSHHHIVSPGSGSAGSLSRLHPVPVPADWMNRMEVNETQ
YNEMF 10
GMVLAPAEGTHPGIAPQSRPPEGKHITTPREPLPPIVTFQLIPKGSIAQPAG
AP
QPQSTCPPAVAGPLPTMYQIPEMARLPSVAFPTAMMPQQDGQVAQTILP
AYHPF
PASVGKYPTPPSQHSYASSNAAERTPSHSGHLQGEHPYLTPSPESPDQW 5
SSSSP
HSASDWSDVTTSPTPGGAGGGQRGPGTHMSEPPHNNMQVYA
Human neurogenic locus notch homolog protein 2 isoform 2 ‏البروتين‎ ‎(26 ‏(متوالية بهوية رقم‎ precursor NP_001186930.1
MPALRPALLWALLALWLCCAAPAHALQCRDGYEPCVNEGMCVTYHNGT 20
GYCKCP
EGFLGEYCQHRDPCEKNRCQNGGTCVAQAMLGKATCRCASGFTGEDCQ
YSTSHP
CFVSRPCLNGGTCHMLSRDTYECTCQVGFTGKECQWTDACLSHPCANG
STCTTV
ANQFSCKCLTGFTGQKCETDVNECDIPGHCQHGGTCLNLPGSYQCQCP 5
QGFTGQ
YCDSLYVPCAPSPCVNGGTCRQTGDFTFECNCLPGFEGSTCERNIDDCP
NHRCQ
NGGVCVDGVNTYNCRCPPQWTGQFCTEDVDECLLQPNACQNGGTCAN
RNGGYGC 10
VCVNGWSGDDCSENIDDCAFASCTPGSTCIDRVASFSCMCPEGKAGLLC
HLDDA
CISNPCHKGALCDTNPLNGQYICTCPQGYKGADCTEDVDECAMANSNPC
EHAGK
CVNTDGAFHCECLKGYAGPRCEMDINECHSDPCQNDATCLDKIGGFTCL 5
CMPGF
KGVHCELEINECQSNPCVNNGQCVDKVNRFQCLCPPGFTGPVCQIDIDDC
SSTP
CLNGAKCIDHPNGYECQCATGFTGVLCEENIDNCDPDPCHHGQCQDGID
SYTCI 0
CNPGYMGAICSDQIDECYSSPCLNDGRCIDLVNGYQCNCQPGTSGVNCEI
NFDD
CASNPCIHGICMDGINRYSCVCSPGFTGQRCNIDIDECASNPCRKGATCIN
GVN
GFRCICPEGPHHPSCYSQVNECLSNPCIHGNCTGGLSGYKCLCDAGWVG
INCEV
DKNECLSNPCQNGGTCDNLVNGYRCTCKKGFKGYNCQVNIDECASNPCL 5
NQGTC
FDDISGYTCHCVLPYTGKNCQTVLAPCSPNPCENAAVCKESPNFESYTCL
CAPG
WQGQRCTIDIDECISKPCMNHGLCHNTQGSYMCECPPGFSGMDCEEDID
DCLAN 10
PCQNGGSCMDGVNTFSCLCLPGFTGDKCQTDMNECLSEPCKNGGTCSD
YVNSYT
CKCQAGFDGVHCENNINECTESSCFNGGTCVDGINSFSCLCPVGFTGSF
CLHEI
NECSSHPCLNEGTCVDGLGTYRCSCPLGYTGKNCQTLVNLCSRSPCKNK 5
GTCVQ
KKAESQCLCPSGWAGAYCDVPNVSCDIAASRRGVLVEHLCQHSGVCINA
GNTHY
CQCPLGYTGSYCEEQLDECASNPCQHGATCSDFIGGYRCECVPGYQGV
NCEYEV 20
DECQNQPCQNGGTCIDLVNHFKCSCPPGTRGMKSSLSIFHPGHCLKL
— 8 2 —
Human neurogenic locus notch homolog protein 3 precursor ‏البروتين‎ ‎(27 ‏(متوالية بهوية رقم‎ NP_000426.2
MGPGARGRRRRRRPMSPPPPPPPVRALPLLLLLAGPGAAAPPCLDGSPC
ANGGR
CTQLPSREAACLCPPGWVGERCQLEDPCHSGPCAGRGVCQSSVVAGTA 5
RFSCRC
PRGFRGPDCSLPDPCLSSPCAHGARCSVGPDGRFLCSCPPGYQGRSCR
SDVDEC
RVGEPCRHGGTCLNTPGSFRCQCPAGYTGPLCENPAVPCAPSPCRNGG
TCRQSG 10
DLTYDCACLPGFEGQNCEVNVDDCPGHRCLNGGTCVDGVNTYNCQCPP
EWTGQF
CTEDVDECQLQPNACHNGGTCFNTLGGHSCVCVNGWTGESCSQNIDDC
ATAVCF
HGATCHDRVASFYCACPMGKTGLLCHLDDACVSNPCHEDAICDTNPVNG 5
RAICT
CPPGFTGGACDQDVDECSIGANPCEHLGRCVNTQGSFLCQCGRGYTGP
RCETDV
NECLSGPCRNQATCLDRIGQFTCICMAGFTGTYCEVDIDECQSSPCVNGG
VCKD 20
RVNGFSCTCPSGFSGSTCQLDVDECASTPCRNGAKCVDQPDGYECRCA
EGFEGT
LCDRNVDDCSPDPCHHGRCVDGIASFSCACAPGYTGTRCESQVDECRS
QPCRHG
GKCLDLVDKYLCRCPSGTTGVNCEVNIDDCASNPCTFGVCRDGINRYDCV
CQPG
FTGPLCNVEINECASSPCGEGGSCVDGENGFRCLCPPGSLPPLCLPPSHP 5
CAHE
PCSHGICYDAPGGFRCVCEPGWSGPRCSQSLARDACESQPCRAGGTCS
SDGMGF
HCTCPPGVQGRQCELLSPCTPNPCEHGGRCESAPGQLPVCSCPQGWQ
GPRCQQD 10
VDECAGPAPCGPHGICTNLAGSFSCTCHGGYTGPSCDQDINDCDPNPCL
NGGSC
QDGVGSFSCSCLPGFAGPRCARDVDECLSNPCGPGTCTDHVASFTCTCP
PGYGG
FHCEQDLPDCSPSSCFNGGTCVDGVNSFSCLCRPGYTGAHCQHEADPC 5
LSRPCL
HGGVCSAAHPGFRCTCLESFTGPQCQTLYVDWCSRQPCQNGGRCVQTG
AYCLCPP
GWSGRLCDIRSLPCREAAAQIGVRLEQLCQAGGQCVDEDSSHYCVCPEG
RTGSH 20
CEQEVDPCLAQPCQHGGTCRGYMGGYMCECLPGYNGDNCEDDVDECA
SQPCQHG
GSCIDLVARYLCSCPPGTLGVLCEINEDDCGPGPPLDSGPRCLHNGTCVD
LVGG
FRCTCPPGYTGLRCEADINECRSGACHAAHTRDCLQDPGGGFRCLCHAG
FSGPR
CQTVLSPCESQPCQHGGQCRPSPGPGGGLTFTCHCAQPFWGPRCERY 5
ARSCREL
QCPVGVPCQQTPRGPRCACPPGLSGPSCRSFPGSPPGASNASCAAAPC
LHGGSC
RPAPLAPFFRCACAQGWTGPRCEAPAAAPEVSEEPRCPRAACQAKRGD
QRCDRE 10
CNSPGCGWDGGDCSLSVGDPWRQCEALQCWRLFNNSRCDPACSSPAC
LYDNFDC
HAGGRERTCNPVYEKYCADHFADGRCDQGCNTEECGWDGLDCASEVP
ALLARGV
LVLTVLLPPEELLRSSADFLQRLSAILRTSLRFRLDAHGQAMVFPYHRPSP 5
GSE
PRARRELAPEVIGSVVMLEIDNRLCLQSPENDHCFPDAQSAADYLGALSA
VERL
DFPYPLRDVRGEPLEPPEPSVPLLPLLVAGAVLLLVILVLGVMVARRKREH
STL 0
WFPEGFSLHKDVASGHKGRREPVGQDALGMKNMAKGESLMGEVATDW
MDTECPE
AKRLKVEEPGMGAEEAVDCRQWTQHHLVAADIRVAPAMALTPPQGDADA
DGMDV
NVRGPDGFTPLMLASFCGGALEPMPTEEDEADDTSASIISDLICQGAQLGA
RTD
RTGETALHLAARYARADAAKRLLDAGADTNAQDHSGRTPLHTAVTADAQ 5
GVFQI
LIRNRSTDLDARMADGSTALILAARLAVEGMVEELIASHADVNAVDELGKS
ALH
WAAAVNNVEATLALLKNGANKDMQDSKEETPLFLAAREGSYEAAKLLLDH
FANR 10
EITDHLDRLPRDVAQERLHQDIVRLLDQPSGPRSPPGPHGLGPLLCPPGA
FLPG
LKAAQSGSKKSRRPPGKAGLGPQGPRGRGKKLTLACPGPLADSSVTLSP
VDSLD
SPRPFGGPPASPGGFPLEGPYAAATATAVSLAQLGGPGRAGLGRQPPGG 5
CVLSL
GLLNPVAVPLDWARLPPPAPPGPSFLLPLAPGPQLLNPGTPVSPQERPPP
YLAV
PGHGEEYPAAGAHSSPPKARFLRVPSEHPYLTPSPESPEHWASPSPPSL
SDWSE 20
STPSPATATGAMATTTGALPAQPLPLSVPSSLAQAQTQLGPQPEVTPKRQ
VLA
— 8 6 —
Human neurogenic locus notch homolog protein 4 preprotein ‏البروتين‎ ‎(28 ‏(متوالية بهوية رقم‎ NP_004548.3
MQPPSLLLLLLLLLLLCVSVVRPRGLLCGSFPEPCANGGTCLSLSLGQGTC
QCA
PGFLGETCQFPDPCQNAQLCQNGGSCQALLPAPLGLPSSPSPLTPSFLCT 5
CLPG
FTGERCQAKLEDPCPPSFCSKRGRCHIQASGRPQCSCMPGWTGEQCQL
RDFCSA
NPCVNGGVCLATYPQIQCHCPPGFEGHACERDVNECFQDPGPCPKGTS
CHNTLG 10
SFQCLCPVGQEGPRCELRAGPCPPRGCSNGGTCQLMPEKDSTFHLCLC
PPGFIG
PDCEVNPDNCVSHQCQNGGTCQDGLDTYTCLCPETWTGWDCSEDVDE
CETQGPP
HCRNGGTCQNSAGSFHCVCVSGWGGTSCEENLDDCIAATCAPGSTCIDR 15
VGSFS
CLCPPGRTGLLCHLEDMCLSQPCHGDAQCSTNPLTGSTLCLCQPGYSGP
TCHQD
LDECLMAQQGPSPCEHGGSCLNTPGSFNCLCPPGYTGSRCEADHNECL
SQPCHP 20
GSTCLDLLATFHCLCPPGLEGQLCEVETNECASAPCLNHADCHDLLNGFQ
CICL
PGFSGTRCEEDIDECRSSPCANGGQCQDQPGAFHCKCLPGFEGPRCQT
EVDECL
SDPCPVGASCLDLPGAFFCLCPSGFTGQLCEVPLCAPNLCQPKQICKDQK
DKAN
CLCPDGSPGCAPPEDNCTCHHGHCQRSSCVCDVGWTGPECEAELGGCI 5
SAPCAH
GGTCYPQPSGYNCTCPTGYTGPTCSEEMTACHSGPCLNGGSCNPSPGG
YYCTCP
PSHTGPQCQTSTDYCVSAPCFNGGTCVNRPGTFSCLCAMGFQGPRCEG
KLRPSC 10
ADSPCRNRATCQDSPQGPRCLCPTGYTGGSCQTLMDLCAQKPCPRNSH
CLQTGP
SFHCLCLQGWTGPLCNLPLSSCQKAALSQGIDVSSLCHNGGLCVDSGPS
YFCHC
PPGFQGSLCQDHVNPCESRPCQNGATCMAQPSGYLCQCAPGYDGQNC 5
SKELDAC
QSQPCHNHGTCTPKPGGFHCACPPGFVGLRCEGDVDECLDQPCHPTGT
AACHSL
ANAFYCQCLPGHTGQWCEVEIDPCHSQPCFHGGTCEATAGSPLGFICHC
PKGFE 20
GPTCSHRAPSCGFHHCHHGGLCLPSPKPGFPPRCACLSGYGGPDCLTPP
APKGC
GPPSPCLYNGSCSETTGLGGPGFRCSCPHSSPGPRCQKPGAKGCEGRS
GDGACD
AGCSGPGGNWDGGDCSLGVPDPWKGCPSHSRCWLLFRDGQCHPQCD
SEECLFDG
YDCETPPACTPAYDQYCHDHFHNGHCEKGCNTAECGWDGGDCRPEDG 5
DPEWGPS
LALLVVLSPPALDQQLFALARVLSLTLRVGLWVRKDRDGRDMVYPYPGAR
AEEK
LGGTRDPTYQERAAPQTQPLGKETDSLSAGFVVVMGVDLSRCGPDHPAS
RCPWD 10
PGLLLRFLAAMAAVGALEPLLPGPLLAVHPHAGTAPPANQLPWPVLCSPV
AGVI
LLALGALLVLQLIRRRRREHGALWLPPGFTRRPRTQSAPHRRRPPLGEDSI
GLK
ALKPKAEVDEDGVVMCSGPEEGEEVGQAEETGPPSTCQLWSLSGGCGA 5
LPQAAM
LTPPQESEMEAPDLDTRGPDGVTPLMSAVCCGEVQSGTFQGAWLGCPE
PWEPLL
DGGACPQAHTVGTGETPLHLAARFSRPTAARRLLEAGANPNQPDRAGRT
PLHAA 20
VAADAREVCQLLLRSRQTAVDARTEDGTTPLMLAARLAVEDLVEELIAAQA
DVG
— 9 8 — ‎ARDKWGKTALHWAAAVNNARAARSLLQAGADKDAQDNREQTPLFLAAR‏ ‎EGAVEV‏ ‎AQLLLGLGAARELRDQAGLAPADVAHQRNHWDLLTLLEGAGPPEARHKA‏ ‎TPGRE‏ ‎AGPFPRARTVSVSVPPHGGGALPRCRTLSAGAGPRGGGACLQARTWSYV 5‏ ‎DLAARG‏ ‎GGAYSHCRSLSGVGAGGGPTPRGRRFSAGMRGPRPNPAIMRGRYGVAA‏ ‎GRGGRV‏ ‎STDDWPCDWVALGACGSASNIPIPPPCLTPSPERGSPQLDCGPPALQEM‏ ‎PINQG 10‏ ‎GEGKK‏ ‏في بعض النماذج؛ يشتمل اللب الثلمي لببتيد ‎receptor polypeptide‏ مستقبل ‎Notch‏ الخيمري 52 على جزءٍ من متوالية بهوية رقم: 24؛ أو متوالية بهوية رقم: 25 أو متوالية بهوية رقم: 26 أو متوالية بهوية رقم: 27« أو متوالية بهوية رقم: 28. في بعض النماذج؛ يشتمل اللب الثلمي ‎aid 5‏ مستقبل ‎Notch‏ الخيمري على من 50 إلى 100 حمض أميني من متوالية بهوية رقم: 24؛ أو متوالية بهوية رقم: 25؛ أو متوالية بهوية رقم: 26 أو متوالية بهوية رقم: 27 أو متوالية بهوية رقم: 28 في بعض ‎or Sail)‏ يشتمل اللب الثلمي لببتيد مستقبل ‎Notch‏ الخيمري على من 50 إلى 900 حمض أميني؛ أو 100 إلى 800 حمض أميني ‘ أو 200 إلى 700 حمض أميني أو من 300 0 إلى 600 حمض أميني؛ أو من 400 إلى 500 حمض أميني من متوالية بهوية رقم: 24؛ أو متوالية بهوية رقم: 25 أو متوالية بهوية رقم: 26 أو متوالية بهوية رقم: 27 أو متوالية بهوية رقم: 28
— 0 9 — في بعض النماذج؛ يشتمل ‎alll‏ الثلمي لببتيد مستقبل ‎Noteh‏ الخيمري على أحماض أمينية 4 إلى 1734 من متوالية بهوية رقم: 27. في بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض الأميني للثلمة؛ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ مطابكًا بنسبة 9680 على الأقل لمتوالية حمض أميني مقابل في متوالية بهوية رقم: 24 أو متوالية بهوية رقم: 25؛ أو متوالية بهوية رقم: 26( أو متوالية بهوية رقم: 27( أو متوالية بهوية رقم: 28. في بعض ‎ex Mail)‏ تكون متوالية الأحماض الأمينية للثلمة مطابقًا بنسبة 80 /¢ أو 81 /¢ أو 82 7 أو 83 و أو 84 و أو 85 و أو 86 و أو 87 و أو 88 و أو 89 و أو 90 و أو 91 7 أو 792 أو 793 أو 7.94 أو 795 أو 7.96 أو 797 أو 798 أو 7.99 لمتوالية ‎aan‏ ‏أميني مقابل في متوالية بهوية رقم: 24( أو متوالية بهوية رقم: 25 أو متوالية بهوية رقم: 26؛ أو 0 متوالية بهوية رقم: 27؛ أو متوالية بهوية رقم: 28. في بعض النماذج؛ يمكن لمتوالية الحمض الأميني للثلمة؛ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ أن يختلف عن المتوالية في متوالية بهوية رقم: 24؛ أو متوالية بهوية رقم: 25؛ أو متوالية بهوية رقم: 6. أو متوالية بهوية رقم: 27؛ أو متوالية بهوية رقم: 28؛ بمقدار من 1 إلى 50 حمض أميني؛ أي ‎Sel‏ 2؛ أو 3؛ أو 4 أو 5 أو 6» أو 7» أو 8؛ أو 9 أو 10 أو 11 أو 12( أو 13( 5 أو 14 أو 15ء أو 16< أو 17< أو 18( أو 19 أو 20» أو 25» أو 5130 35 أو 40؛ أو أو 50 أو 55 أو 60« أو 65؛ أو 70 أو 75 أو 80« أو 85« أو 90 أو 95 أو 0 حمض أميني. في هذه الوثيقة؛ هو متوالية بهوية رقم: 29 أو متوالية بهوية رقم: 30 أو متوالية ‎dugg‏ رقم: 0 31؛ أو متوالية بهوية رقم: 32 أو متوالية بهوية رقم: 33. 0 البشرية 1 ‎Notch)‏ 1( مبلغ الحمض النووي الريبي ‎NM_017617.4‏ (متوالية بهوية رقم: 29( ‎ATGCCGCCGCTCCTGGCGCCCCTGCTCTGCCTGGCGCTGCTGCCCGC‏ ‎GCTCGCC‏
— 9 1 —
GCACGAGGCCCGCGATGCTCCCAGCCCGGTGAGACCTGCCTGAATGG
CGGGAAG
TGTGAAGCGGCCAATGGCACGGAGGCCTGCGTCTGTGGCGGGGCCTT
CGTGGGC
CCGCGATGCCAGGACCCCAACCCGTGCCTCAGCACCCCCTGCAAGAA 5
CGCCGGG
ACATGCCACGTGGTGGACCGCAGAGGCGTGGCAGACTATGCCTGCAG
CTGTGCC
CTGGGCTTCTCTGGGCCCCTCTGCCTGACACCCCTGGACAATGCCTG
CCTCACC 10
AACCCCTGCCGCAACGGGGGCACCTGCGACCTGCTCACGCTGACGGA
GTACAAG
TGCCGCTGCCCGCCCGGCTGGTCAGGGAAATCGTGCCAGCAGGCTGA
CCCGTGC
GCCTCCAACCCCTGCGCCAACGGTGGCCAGTGCCTGCCCTTCGAGGC 5
CTCCTAC
ATCTGCCACTGCCCACCCAGCTTCCATGGCCCCACCTGCCGGCAGGA
TGTCAAC
GAGTGTGGCCAGAAGCCCGGGCTTTGCCGCCACGGAGGCACCTGCC
ACAACGAG 20
GTCGGCTCCTACCGCTGCGTCTGCCGCGCCACCCACACTGGCCCCAA
CTGCGAG
— 9 2 —
CGGCCCTACGTGCCCTGCAGCCCCTCGCCCTGCCAGAACGGGGGCA
CCTGCCGC
CCCACGGGCGACGTCACCCACGAGTGTGCCTGCCTGCCAGGCTTCAC
CGGCCAG
AACTGTGAGGAAAATATCGACGATTGTCCAGGAAACAACTGCAAGAAC 5
GGGGGT
GCCTGTGTGGACGGCGTGAACACCTACAACTGCCGCTGCCCGCCAGA
GTGGACA
GGTCAGTACTGTACCGAGGATGTGGACGAGTGCCAGCTGATGCCAAA
TGCCTGC 10
CAGAACGGCGGGACCTGCCACAACACCCACGGTGGCTACAACTGCGT
GTGTGTC
AACGGCTGGACTGGTGAGGACTGCAGCGAGAACATTGATGACTGTGC
CAGCGCC
GCCTGCTTCCACGGCGCCACCTGCCATGACCGTGTGGCCTCCTTCTA 5
CTGCGAG
TGTCCCCATGGCCGCACAGGTCTGCTGTGCCACCTCAACGACGCATG
CATCAGC
AACCCCTGTAACGAGGGCTCCAACTGCGACACCAACCCTGTCAATGGC
AAGGCC 20
ATCTGCACCTGCCCCTCGGGGTACACGGGCCCGGCCTGCAGCCAGGA
CGTGGAT
— 9 3 —
GAGTGCTCGCTGGGTGCCAACCCCTGCGAGCATGCGGGCAAGTGCAT
CAACACG
CTGGGCTCCTTCGAGTGCCAGTGTCTGCAGGGCTACACGGGCCCCCG
ATGCGAG
ATCGACGTCAACGAGTGCGTCTCGAACCCGTGCCAGAACGACGCCAC 5
CTGCCTG
GACCAGATTGGGGAGTTCCAGTGCATCTGCATGCCCGGCTACGAGGG
TGTGCAC
TGCGAGGTCAACACAGACGAGTGTGCCAGCAGCCCCTGCCTGCACAA
TGGCCGC 0
TGCCTGGACAAGATCAATGAGTTCCAGTGCGAGTGCCCCACGGGCTT
CACTGGG
CATCTGTGCCAGTACGATGTGGACGAGTGTGCCAGCACCCCCTGCAA
GAATGGT
GCCAAGTGCCTGGACGGACCCAACACTTACACCTGTGTGTGCACGGA 5
AGGGTAC
ACGGGGACGCACTGCGAGGTGGACATCGATGAGTGCGACCCCGACC
CCTGCCAC
TACGGCTCCTGCAAGGACGGCGTCGCCACCTTCACCTGCCTCTGCCG
CCCAGGC 20
TACACGGGCCACCACTGCGAGACCAACATCAACGAGTGCTCCAGCCA
GCCCTGC
— 9 4 —
CGCCACGGGGGCACCTGCCAGGACCGCGACAACGCCTACCTCTGCTT
CTGCCTG
AAGGGGACCACAGGACCCAACTGCGAGATCAACCTGGATGACTGTGC
CAGCAGC
CCCTGCGACTCGGGCACCTGTCTGGACAAGATCGATGGCTACGAGTG 5
TGCCTGT
GAGCCGGGCTACACAGGGAGCATGTGTAACATCAACATCGATGAGTGT
GCGGGC
AACCCCTGCCACAACGGGGGCACCTGCGAGGACGGCATCAATGGCTT
CACCTGC 10
CGCTGCCCCGAGGGCTACCACGACCCCACCTGCCTGTCTGAGGTCAA
TGAGTGC
AACAGCAACCCCTGCGTCCACGGGGCCTGCCGGGACAGCCTCAACGG
GTACAAG
TGCGACTGTGACCCTGGGTGGAGTGGGACCAACTGTGACATCAACAA 5
CAATGAG
TGTGAATCCAACCCTTGTGTCAACGGCGGCACCTGCAAAGACATGACC
AGTGGC
TACGTGTGCACCTGCCGGGAGGGCTTCAGCGGTCCCAACTGCCAGAC
CAACATC 20
AACGAGTGTGCGTCCAACCCATGTCTGAACCAGGGCACGTGTATTGAC
GACGTT
— 9 5 —
GCCGGGTACAAGTGCAACTGCCTGCTGCCCTACACAGGTGCCACGTG
TGAGGTG
GTGCTGGCCCCGTGTGCCCCCAGCCCCTGCAGAAACGGCGGGGAGT
GCAGGCAA
TCCGAGGACTATGAGAGCTTCTCCTGTGTCTGCCCCACGGGCTGGCA 5
AGGGCAG
ACCTGTGAGGTCGACATCAACGAGTGCGTTCTGAGCCCGTGCCGGCA
CGGCGCA
TCCTGCCAGAACACCCACGGCGGCTACCGCTGCCACTGCCAGGCCGG
CTACAGT 10
GGGCGCAACTGCGAGACCGACATCGACGACTGCCGGCCCAACCCGT
GTCACAAC
GGGGGCTCCTGCACAGACGGCATCAACACGGCCTTCTGCGACTGCCT
GCCCGGC
TTCCGGGGCACTTTCTGTGAGGAGGACATCAACGAGTGTGCCAGTGA 5
CCCCTGC
CGCAACGGGGCCAACTGCACGGACTGCGTGGACAGCTACACGTGCAC
CTGCCCC
GCAGGCTTCAGCGGGATCCACTGTGAGAACAACACGCCTGACTGCAC
AGAGAGC 20
TCCTGCTTCAACGGTGGCACCTGCGTGGACGGCATCAACTCGTTCACC
TGCCTG
— 9 6 —
TGTCCACCCGGCTTCACGGGCAGCTACTGCCAGCACGATGTCAATGA
GTGCGAC
TCACAGCCCTGCCTGCATGGCGGCACCTGTCAGGACGGCTGCGGCTC
CTACAGG
TGCACCTGCCCCCAGGGCTACACTGGCCCCAACTGCCAGAACCTTGT 5
GCACTGG
TGTGACTCCTCGCCCTGCAAGAACGGCGGCAAATGCTGGCAGACCCA
CACCCAG
TACCGCTGCGAGTGCCCCAGCGGCTGGACCGGCCTTTACTGCGACGT
GCCCAGC 10
GTGTCCTGTGAGGTGGCTGCGCAGCGACAAGGTGTTGACGTTGCCCG
CCTGTGC
CAGCATGGAGGGCTCTGTGTGGACGCGGGCAACACGCACCACTGCCG
CTGCCAG
GCGGGCTACACAGGCAGCTACTGTGAGGACCTGGTGGACGAGTGCTC 5
ACCCAGC
CCCTGCCAGAACGGGGCCACCTGCACGGACTACCTGGGCGGCTACTC
CTGCAAG
TGCGTGGCCGGCTACCACGGGGTGAACTGCTCTGAGGAGATCGACGA
GTGCCTC 20
TCCCACCCCTGCCAGAACGGGGGCACCTGCCTCGACCTCCCCAACAC
CTACAAG
— 9 7 —
TGCTCCTGCCCACGGGGCACTCAGGGTGTGCACTGTGAGATCAACGT
GGACGAC
TGCAATCCCCCCGTTGACCCCGTGTCCCGGAGCCCCAAGTGCTTTAAC
AACGGC
ACCTGCGTGGACCAGGTGGGCGGCTACAGCTGCACCTGCCCGCCGG 5
GCTTCGTG
GGTGAGCGCTGTGAGGGGGATGTCAACGAGTGCCTGTCCAATCCCTG
CGACGCC
CGTGGCACCCAGAACTGCGTGCAGCGCGTCAATGACTTCCACTGCGA
GTGCCGT 10
GCTGGTCACACCGGGCGCCGCTGCGAGTCCGTCATCAATGGCTGCAA
AGGCAAG
CCCTGCAAGAATGGGGGCACCTGCGCCGTGGCCTCCAACACCGCCCG
CGGGTTC
ATCTGCAAGTGCCCTGCGGGCTTCGAGGGCGCCACGTGTGAGAATGA 5
CGCTCGT
ACCTGCGGCAGCCTGCGCTGCCTCAACGGCGGCACATGCATCTCCGG
CCCGCGC
AGCCCCACCTGCCTGTGCCTGGGCCCCTTCACGGGCCCCGAATGCCA
GTTCCCG 20
GCCAGCAGCCCCTGCCTGGGCGGCAACCCCTGCTACAACCAGGGGA
CCTGTGAG
— 9 8 —
CCCACATCCGAGAGCCCCTTCTACCGTTGCCTGTGCCCCGCCAAATTC
AACGGG
CTCTTGTGCCACATCCTGGACTACAGCTTCGGGGGTGGGGCCGGGCG
CGACATC
CCCCCGCCGCTGATCGAGGAGGCGTGCGAGCTGCCCGAGTGCCAGG 5
AGGACGCG
GGCAACAAGGTCTGCAGCCTGCAGTGCAACAACCACGCGTGCGGCTG
GGACGGC
GGTGACTGCTCCCTCAACTTCAATGACCCCTGGAAGAACTGCACGCAG
TCTCTG 10
CAGTGCTGGAAGTACTTCAGTGACGGCCACTGTGACAGCCAGTGCAA
CTCAGCC
GGCTGCCTCTTCGACGGCTTTGACTGCCAGCGTGCGGAAGGCCAGTG
CAACCCC
CTGTACGACCAGTACTGCAAGGACCACTTCAGCGACGGGCACTGCGA 5
CCAGGGC
TGCAACAGCGCGGAGTGCGAGTGGGACGGGCTGGACTGTGCGGAGC
ATGTACCC
GAGAGGCTGGCGGCCGGCACGCTGGTGGTGGTGGTGCTGATGCCGC
CGGAGCAG 20
CTGCGCAACAGCTCCTTCCACTTCCTGCGGGAGCTCAGCCGCGTGCT
GCACACC
— 9 9 —
AACGTGGTCTTCAAGCGTGACGCACACGGCCAGCAGATGATCTTCCCC
TACTAC
GGCCGCGAGGAGGAGCTGCGCAAGCACCCCATCAAGCGTGCCGCCG
AGGGCTGG
GCCGCACCTGACGCCCTGCTGGGCCAGGTGAAGGCCTCGCTGCTCCC 5
TGGTGGC
AGCGAGGGTGGGCGGCGGCGGAGGGAGCTGGACCCCATGGACGTCC
GCGGCTCC
ATCGTCTACCTGGAGATTGACAACCGGCAGTGTGTGCAGGCCTCCTCG
CAGTGC 10
TTCCAGAGTGCCACCGACGTGGCCGCATTCCTGGGAGCGCTCGCCTC
GCTGGGC
AGCCTCAACATCCCCTACAAGATCGAGGCCGTGCAGAGTGAGACCGT
GGAGCCG
CCCCCGCCGGCGCAGCTGCACTTCATGTACGTGGCGGCGGCCGCCTT 5
TGTGCTT
CTGTTCTTCGTGGGCTGCGGGGTGCTGCTGTCCCGCAAGCGCCGGCG
GCAGCAT
GGCCAGCTCTGGTTCCCTGAGGGCTTCAAAGTGTCTGAGGCCAGCAA
GAAGAAG 20
CGGCGGGAGCCCCTCGGCGAGGACTCCGTGGGCCTCAAGCCCCTGA
AGAACGCT
TCAGACGGTGCCCTCATGGACGACAACCAGAATGAGTGGGGGGACGA
GGACCTG
GAGACCAAGAAGTTCCGGTTCGAGGAGCCCGTGGTTCTGCCTGACCT
GGACGAC
CAGACAGACCACCGGCAGTGGACTCAGCAGCACCTGGATGCCGCTGA 5
CCTGCGC
ATGTCTGCCATGGCCCCCACACCGCCCCAGGGTGAGGTTGACGCCGA
CTGCATG
GACGTCAATGTCCGCGGGCCTGATGGCTTCACCCCGCTCATGATCGC
CTCCTGC 10
AGCGGGGGCGGCCTGGAGACGGGCAACAGCGAGGAAGAGGAGGAC
GCGCCGGCC
GTCATCTCCGACTTCATCTACCAGGGCGCCAGCCTGCACAACCAGACA
GACCGC
ACGGGCGAGACCGCCTTGCACCTGGCCGCCCGCTACTCACGCTCTGA 5
TGCCGCC
AAGCGCCTGCTGGAGGCCAGCGCAGATGCCAACATCCAGGACAACAT
GGGCCGC
ACCCCGCTGCATGCGGCTGTGTCTGCCGACGCACAAGGTGTCTTCCA
GATCCTG 20
ATCCGGAACCGAGCCACAGACCTGGATGCCCGCATGCATGATGGCAC
GACGCCA
CTGATCCTGGCTGCCCGCCTGGCCGTGGAGGGCATGCTGGAGGACCT
CATCAAC
TCACACGCCGACGTCAACGCCGTAGATGACCTGGGCAAGTCCGCCCT
GCACTGG
GCCGCCGCCGTGAACAATGTGGATGCCGCAGTTGTGCTCCTGAAGAA 5
CGGGGCT
AACAAAGATATGCAGAACAACAGGGAGGAGACACCCCTGTTTCTGGCC
GCCCGG
GAGGGCAGCTACGAGACCGCCAAGGTGCTGCTGGACCACTTTGCCAA
CCGGGAC 10
ATCACGGATCATATGGACCGCCTGCCGCGCGACATCGCACAGGAGCG
CATGCAT
CACGACATCGTGAGGCTGCTGGACGAGTACAACCTGGTGCGCAGCCC
GCAGCTG
CACGGAGCCCCGCTGGGGGGCACGCCCACCCTGTCGCCCCCGCTCT 5
GCTCGCCC
AACGGCTACCTGGGCAGCCTCAAGCCCGGCGTGCAGGGCAAGAAGGT
CCGCAAG
CCCAGCAGCAAAGGCCTGGCCTGTGGAAGCAAGGAGGCCAAGGACCT
CAAGGCA 20
CGGAGGAAGAAGTCCCAGGACGGCAAGGGCTGCCTGCTGGACAGCT
CCGGCATG
CTCTCGCCCGTGGACTCCCTGGAGTCACCCCATGGCTACCTGTCAGA
CGTGGCC
TCGCCGCCACTGCTGCCCTCCCCGTTCCAGCAGTCTCCGTCCGTGCC
CCTCAAC
CACCTGCCTGGGATGCCCGACACCCACCTGGGCATCGGGCACCTGAA 5
CGTGGCG
GCCAAGCCCGAGATGGCGGCGCTGGGTGGGGGCGEGCCGGCTGGCCT
TTGAGACT
GGCCCACCTCGTCTCTCCCACCTGCCTGTGGCCTCTGGCACCAGCAC
CGTCCTG 10
GGCTCCAGCAGCGGAGGGGCCCTGAATTTCACTGTGGGCGGGTCCAC
CAGTTTG
AATGGTCAATGCGAGTGGCTGTCCCGGCTGCAGAGCGGCATGGTGCC
GAACCAA
TACAACCCTCTGCGGGGGAGTGTGGCACCAGGCCCCCTGAGCACACA 5
GGCCCCC
TCCCTGCAGCATGGCATGGTAGGCCCGCTGCACAGTAGCCTTGCTGC
CAGCGCC
CTGTCCCAGATGATGAGCTACCAGGGCCTGCCCAGCACCCGGCTGGC
CACCCAG 20
CCTCACCTGGTGCAGACCCAGCAGGTGCAGCCACAAAACTTACAGATG
CAGCAG
CAGAACCTGCAGCCAGCAAACATCCAGCAGCAGCAAAGCCTGCAGCC
GCCACCA
CCACCACCACAGCCGCACCTTGGCGTGAGCTCAGCAGCCAGCGGCCA
CCTGGGC
CGGAGCTTCCTGAGTGGAGAGCCGAGCCAGGCAGACGTGCAGCCACT 5
GGGCCCC
AGCAGCCTGGCGGTGCACACTATTCTGCCCCAGGAGAGCCCCGCCCT
GCCCACG
TCGCTGCCATCCTCGCTGGTCCCACCCGTGACCGCAGCCCAGTTCCT
GACGCCC 10
CCCTCGCAGCACAGCTACTCCTCGCCTGTGGACAACACCCCCAGCCA
CCAGCTA
CAGGTGCCTGAGCACCCCTTCCTCACCCCGTCCCCTGAGTCCCCTGA
CCAGTGG
TCCAGCTCGTCCCCGCATTCCAACGTCTCCGACTGGTCCGAGGGCGT 5
CTCCAGC
CCTCCCACCAGCATGCAGTCCCAGATCGCCCGCATTCCGGAGGCCTT
CAAGTAA
ACGGCGCGCCCCACGAGACCCCGGCTTCCTTTCCCAAGCCTTCGGGC
GTCTGTG 20
TGCGCTCTGTGGATGCCAGGGCCGACCAGAGGAGCCTTTTTAAAACAC
ATGTTT
TTATACAAAATAAGAACGAGGATTTTAATTTTTTTTAGTATTTATTTATGT
ACT
TTTATTTTACACAGAAACACTGCCTTTTTATTTATATGTACTGTTTTATCT
GGC
CCCAGGTAGAAACTTTTATCTATTCTGAGAAAACAAGCAAGTTCTGAGA 5
GCCAG
GGTTTTCCTACGTAGGATGAAAAGATTCTTCTGTGTTTATAAAATATAAA
CAAA
GATTCATGATTTATAAATGCCATTTATTTATTGATTCCTTTTTTCAAAATC
CAA 0
AAAGAAATGATGTTGGAGAAGGGAAGTTGAACGAGCATAGTCCAAAAA
GCTCCT
GGGGCGTCCAGGCCGCGCCCTTTCCCCGACGCCCACCCAACCCCAA
GCCAGCCC
GGCCGCTCCACCAGCATCACCTGCCTGTTAGGAGAAGCTGCATCCAG 15
AGGCAAA
CGGAGGCAAAGCTGGCTCACCTTCCGCACGCGGATTAATTTGCATCTG
AAATAG
GAAACAAGTGAAAGCATATGGGTTAGATGTTGCCATGTGTTTTAGATGG
TTTCT 20
TGCAAGCATGCTTGTGAAAATGTGTTCTCGGAGTGTGTATGCCAAGAG
TGCACC
CATGGTACCAATCATGAATCTTTGTTTCAGGTTCAGTATTATGTAGTTGT
TCGT
TGGTTATACAAGTTCTTGGTCCCTCCAGAACCACCCCGGCCCCCTGCC
CGTTCT
TGAAATGTAGGCATCATGCATGTCAAACATGAGATGTGTGGACTGTGG 5
CACTTG
CCTGGGTCACACACGGAGGCATCCTACCCTTTTCTGGGGAAAGACACT
GCCTGG
GCTGACCCCGGTGGCGGCCCCAGCACCTCAGCCTGCACAGTGTCCCC
CAGGTTC 10
CGAAGAAGATGCTCCAGCAACACAGCCTGGGCCCCAGCTCGCGGGAC
CCGACCC
CCCGTGGGCTCCCGTGTTTTGTAGGAGACTTGCCAGAGCCGGGCACA
TTGAGCT
GTGCAACGCCGTGGGCTGCGTCCTTTGGTCCTGTCCCCGCAGCCCTG 5
GCAGGGG
GCATGCGGTCGGGCAGGGGCTGGAGGGAGGCGGGGGCTGCCCTTG
GGCCACCCC
TCCTAGTTTGGGAGGAGCAGATTTTTGCAATACCAAGTATAGCCTATGG
CAGAA 20
AAAATGTCTGTAAATATGTTTTTAAAGGTGGATTTTGTTTAAAAAATCTT
AATG
AATGAGTCTGTTGTGTGTCATGCCAGTGAGGGACGTCAGACTTGGCTC
AGCTCG
GGGAGCCTTAGCCGCCCATGCACTGGGGACGCTCCGCTGCCGTGCC
GCCTGCAC
TCCTCAGGGCAGCCTCCCCCGGCTCTACGGGGGCCGCGTGGTGCCAT 5
CCCCAGG
GGGCATGACCAGATGCGTCCCAAGATGTTGATTTTTACTGTGTTTTATA
AAATA
GAGTGTAGTTTACAGAAAAAGACTTTAAAAGTGATCTACATGAGGAACT
GTAGA 10
TGATGTATTTTTTTCATCTTTTTTGTTAACTGATTTGCAATAAAAATGATA
CTG
ATGGTGATCTGGCTTCCAAAAAAAAAAAAAAAAA
‏عامل الاستنساخ المتغير 1؛ مبلغ الحمض النووي الريبي‎ (2 Notch) 2 ‏البشرية‎ Notch (30 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ NM_024408.3 5
GCTTGCGGTGGGAGGAGGCGGCTGAGGCGGAAGGACACACGAGGCT
GCTTCGTT
GCACACCCGAGAAAGTTTCAGCCAAACTTCGGGCGGCGGCTGAGGCG
GCGGCCG
AGGAGCGGCGGACTCGGGGCGCGGGGAGTCGAGGCATTTGCGCCTG 0
GGCTTCGG
AGCGTAGCGCCAGGGCCTGAGCCTTTGAAGCAGGAGGAGGGGAGGA
GAGAGTGG
GGCTCCTCTATCGGGACCCCCTCCCCATGTGGATCTGCCCAGGCGGC
GGCGGCG
GCGGCGGAGGAGGAGGCGACCGAGAAGATGCCCGLCCCTGLCGLCCCCG 5
CTCTGCTG
TGGGCGCTGCTGGCGCTCTGGCTGTGCTGCGCGGCCCCCGCGCATG
CATTGCAG
TGTCGAGATGGCTATGAACCCTGTGTAAATGAAGGAATGTGTGTTACC
TACCAC 10
AATGGCACAGGATACTGCAAATGTCCAGAAGGCTTCTTGGGGGAATAT
TGTCAA
CATCGAGACCCCTGTGAGAAGAACCGCTGCCAGAATGGTGGGACTTG
TGTGGCC
CAGGCCATGCTGGGGAAAGCCACGTGCCGATGTGCCTCAGGGTTTAC 5
AGGAGAG
GACTGCCAGTACTCAACATCTCATCCATGCTTTGTGTCTCGACCCTGC
CTGAAT
GGCGGCACATGCCATATGCTCAGCCGGGATACCTATGAGTGCACCTG
TCAAGTC 20
GGGTTTACAGGTAAGGAGTGCCAATGGACGGATGCCTGCCTGTCTCAT
CCCTGT
GCAAATGGAAGTACCTGTACCACTGTGGCCAACCAGTTCTCCTGCAAA
TGCCTC
ACAGGCTTCACAGGGCAGAAATGTGAGACTGATGTCAATGAGTGTGAC
ATTCCA
GGACACTGCCAGCATGGTGGCACCTGCCTCAACCTGCCTGGTTCCTA 5
CCAGTGC
CAGTGCCCTCAGGGCTTCACAGGCCAGTACTGTGACAGCCTGTATGTG
CCCTGT
GCACCCTCACCTTGTGTCAATGGAGGCACCTGTCGGCAGACTGGTGA
CTTCACT 10
TTTGAGTGCAACTGCCTTCCAGGTTTTGAAGGGAGCACCTGTGAGAGG
AATATT
GATGACTGCCCTAACCACAGGTGTCAGAATGGAGGGGTTTGTGTGGAT
GGGGTC
AACACTTACAACTGCCGCTGTCCCCCACAATGGACAGGACAGTTCTGC 5
ACAGAG
GATGTGGATGAATGCCTGCTGCAGCCCAATGCCTGTCAAAATGGGGG
CACCTGT
GCCAACCGCAATGGAGGCTATGGCTGTGTATGTGTCAACGGCTGGAG
TGGAGAT 20
GACTGCAGTGAGAACATTGATGATTGTGCCTTCGCCTCCTGTACTCCA
GGCTCC
ACCTGCATCGACCGTGTGGCCTCCTTCTCTTGCATGTGCCCAGAGGG
GAAGGCA
GGTCTCCTGTGTCATCTGGATGATGCATGCATCAGCAATCCTTGCCAC
AAGGGG
GCACTGTGTGACACCAACCCCCTAAATGGGCAATATATTTGCACCTGC 5
CCACAA
GGCTACAAAGGGGCTGACTGCACAGAAGATGTGGATGAATGTGCCAT
GGCCAAT
AGCAATCCTTGTGAGCATGCAGGAAAATGTGTGAACACGGATGGCGCC
TTCCAC 10
TGTGAGTGTCTGAAGGGTTATGCAGGACCTCGTTGTGAGATGGACATC
AATGAG
TGCCATTCAGACCCCTGCCAGAATGATGCTACCTGTCTGGATAAGATT
GGAGGC
TTCACATGTCTGTGCATGCCAGGTTTCAAAGGTGTGCATTGTGAATTAG 5
AAATA
AATGAATGTCAGAGCAACCCTTGTGTGAACAATGGGCAGTGTGTGGAT
AAAGTC
AATCGTTTCCAGTGCCTGTGTCCTCCTGGTTTCACTGGGCCAGTTTGC
CAGATT 0
GATATTGATGACTGTTCCAGTACTCCGTGTCTGAATGGGGCAAAGTGT
ATCGAT
CACCCGAATGGCTATGAATGCCAGTGTGCCACAGGTTTCACTGGTGTG
TTGTGT
GAGGAGAACATTGACAACTGTGACCCCGATCCTTGCCACCATGGTCAG
TGTCAG
GATGGTATTGATTCCTACACCTGCATCTGCAATCCCGGGTACATGGGC 5
GCCATC
TGCAGTGACCAGATTGATGAATGTTACAGCAGCCCTTGCCTGAACGAT
GGTCGC
TGCATTGACCTGGTCAATGGCTACCAGTGCAACTGCCAGCCAGGCAC
GTCAGGG 10
GTTAATTGTGAAATTAATTTTGATGACTGTGCAAGTAACCCTTGTATCCA
TGGA
ATCTGTATGGATGGCATTAATCGCTACAGTTGTGTCTGCTCACCAGGAT
TCACA
GGGCAGAGATGTAACATTGACATTGATGAGTGTGCCTCCAATCCCTGT 5
CGCAAG
GGTGCAACATGTATCAACGGTGTGAATGGTTTCCGCTGTATATGCCCC
GAGGGA
CCCCATCACCCCAGCTGCTACTCACAGGTGAACGAATGCCTGAGCAAT
CCCTGC 20
ATCCATGGAAACTGTACTGGAGGTCTCAGTGGATATAAGTGTCTCTGT
GATGCA
GGCTGGGTTGGCATCAACTGTGAAGTGGACAAAAATGAATGCCTTTCG
AATCCA
TGCCAGAATGGAGGAACTTGTGACAATCTGGTGAATGGATACAGGTGT
ACTTGC
AAGAAGGGCTTTAAAGGCTATAACTGCCAGGTGAATATTGATGAATGT 5
GCCTCA
AATCCATGCCTGAACCAAGGAACCTGCTTTGATGACATAAGTGGCTAC
ACTTGC
CACTGTGTGCTGCCATACACAGGCAAGAATTGTCAGACAGTATTGGCT
CCCTGT 10
TCCCCAAACCCTTGTGAGAATGCTGCTGTTTGCAAAGAGTCACCAAATT
TTGAG
AGTTATACTTGCTTGTGTGCTCCTGGCTGGCAAGGTCAGCGGTGTACC
ATTGAC
ATTGACGAGTGTATCTCCAAGCCCTGCATGAACCATGGTCTCTGCCAT 15
AACACC
CAGGGCAGCTACATGTGTGAATGTCCACCAGGCTTCAGTGGTATGGAC
TGTGAG
GAGGACATTGATGACTGCCTTGCCAATCCTTGCCAGAATGGAGGTTCC
TGTATG 20
GATGGAGTGAATACTTTCTCCTGCCTCTGCCTTCCGGGTTTCACTGGG
GATAAG
TGCCAGACAGACATGAATGAGTGTCTGAGTGAACCCTGTAAGAATGGA
GGGACC
TGCTCTGACTACGTCAACAGTTACACTTGCAAGTGCCAGGCAGGATTT
GATGGA
GTCCATTGTGAGAACAACATCAATGAGTGCACTGAGAGCTCCTGTTTC 5
AATGGT
GGCACATGTGTTGATGGGATTAACTCCTTCTCTTGCTTGTGCCCTGTG
GGTTTC
ACTGGATCCTTCTGCCTCCATGAGATCAATGAATGCAGCTCTCATCCAT
GCCTG 0
AATGAGGGAACGTGTGTTGATGGCCTGGGTACCTACCGCTGCAGCTG
CCCCCTG
GGCTACACTGGGAAAAACTGTCAGACCCTGGTGAATCTCTGCAGTCGG
TCTCCA
TGTAAAAACAAAGGTACTTGCGTTCAGAAAAAAGCAGAGTCCCAGTGC 5
CTATGT
CCATCTGGATGGGCTGGTGCCTATTGTGACGTGCCCAATGTCTCTTGT
GACATA
GCAGCCTCCAGGAGAGGTGTGCTTGTTGAACACTTGTGCCAGCACTCA
GGTGTC 20
TGCATCAATGCTGGCAACACGCATTACTGTCAGTGCCCCCTGGGCTAT
‏]نحم‎
AGCTACTGTGAGGAGCAACTCGATGAGTGTGCGTCCAACCCCTGCCA
GCACGGG
GCAACATGCAGTGACTTCATTGGTGGATACAGATGCGAGTGTGTCCCA
GGCTAT
CAGGGTGTCAACTGTGAGTATGAAGTGGATGAGTGCCAGAATCAGCCC 5
TGCCAG
AATGGAGGCACCTGTATTGACCTTGTGAACCATTTCAAGTGCTCTTGCC
CACCA
GGCACTCGGGGCCTACTCTGTGAAGAGAACATTGATGACTGTGCCCG
GGGTCCC 0
CATTGCCTTAATGGTGGTCAGTGCATGGATAGGATTGGAGGCTACAGT
TGTCGC
TGCTTGCCTGGCTTTGCTGGGGAGCGTTGTGAGGGAGACATCAACGA
GTGCCTC
TCCAACCCCTGCAGCTCTGAGGGCAGCCTGGACTGTATACAGCTCACC 15
AATGAC
TACCTGTGTGTTTGCCGTAGTGCCTTTACTGGCCGGCACTGTGAAACC
TTCGTC
GATGTGTGTCCCCAGATGCCCTGCCTGAATGGAGGGACTTGTGCTGT
GGCCAGT 20
AACATGCCTGATGGTTTCATTTGCCGTTGTCCCCCGGGATTTTCCGGG
GCAAGG
TGCCAGAGCAGCTGTGGACAAGTGAAATGTAGGAAGGGGGAGCAGTG
TGTGCAC
ACCGCCTCTGGACCCCGCTGCTTCTGCCCCAGTCCCCGGGACTGCGA
GTCAGGC
TGTGCCAGTAGCCCCTGCCAGCACGGGGGCAGCTGCCACCCTCAGCG 5
CCAGCCT
CCTTATTACTCCTGCCAGTGTGCCCCACCATTCTCGGGTAGCCGCTGT
GAACTC
TACACGGCACCCCCCAGCACCCCTCCTGCCACCTGTCTGAGCCAGTAT
TGTGCC 10
GACAAAGCTCGGGATGGCGTCTGTGATGAGGCCTGCAACAGCCATGC
CTGCCAG
TGGGATGGGGGTGACTGTTCTCTCACCATGGAGAACCCCTGGGCCAA
CTGCTCC
TCCCCACTTCCCTGCTGGGATTATATCAACAACCAGTGTGATGAGCTG 5
TGCAAC
ACGGTCGAGTGCCTGTTTGACAACTTTGAATGCCAGGGGAACAGCAAG
ACATGC
AAGTATGACAAATACTGTGCAGACCACTTCAAAGACAACCACTGTGAC
CAGGGG 20
TGCAACAGTGAGGAGTGTGGTTGGGATGGGCTGGACTGTGCTGCTGA
CCAACCT
GAGAACCTGGCAGAAGGTACCCTGGTTATTGTGGTATTGATGCCACCT
GAACAA
CTGCTCCAGGATGCTCGCAGCTTCTTGCGGGCACTGGGTACCCTGCT
CCACACC
AACCTGCGCATTAAGCGGGACTCCCAGGGGGAACTCATGGTGTACCC 5
CTATTAT
GGTGAGAAGTCAGCTGCTATGAAGAAACAGAGGATGACACGCAGATC
CCTTCCT
GGTGAACAAGAACAGGAGGTGGCTGGCTCTAAAGTCTTTCTGGAAATT
GACAAC 10
CGCCAGTGTGTTCAAGACTCAGACCACTGCTTCAAGAACACGGATGCA
GCAGCA
GCTCTCCTGGCCTCTCACGCCATACAGGGGACCCTGTCATACCCTCTT
GTGTCT
GTCGTCAGTGAATCCCTGACTCCAGAACGCACTCAGCTCCTCTATCTC 15
CTTGCT
GTTGCTGTTGTCATCATTCTGTTTATTATTCTGCTGGGGGTAATCATGG
CAAAA
CGAAAGCGTAAGCATGGCTCTCTCTGGCTGCCTGAAGGTTTCACTCTT
CGCCGA 20
GATGCAAGCAATCACAAGCGTCGTGAGCCAGTGGGACAGGATGCTGT
GGGGCTG
AAAAATCTCTCAGTGCAAGTCTCAGAAGCTAACCTAATTGGTACTGGAA
CAAGT
GAACACTGGGTCGATGATGAAGGGCCCCAGCCAAAGAAAGTAAAGGC
TGAAGAT
GAGGCCTTACTCTCAGAAGAAGATGACCCCATTGATCGACGGCCATGG 5
ACACAG
CAGCACCTTGAAGCTGCAGACATCCGTAGGACACCATCGCTGGCTCTC
ACCCCT
CCTCAGGCAGAGCAGGAGGTGGATGTGTTAGATGTGAATGTCCGTGG
CCCAGAT 10
GGCTGCACCCCATTGATGTTGGCTTCTCTCCGAGGAGGCAGCTCAGAT
TTGAGT
GATGAAGATGAAGATGCAGAGGACTCTTCTGCTAACATCATCACAGAC
TTGGTC
TACCAGGGTGCCAGCCTCCAGGCCCAGACAGACCGGACTGGTGAGAT 5
GGCCCTG
CACCTTGCAGCCCGCTACTCACGGGCTGATGCTGCCAAGCGTCTCCT
GGATGCA
GGTGCAGATGCCAATGCCCAGGACAACATGGGCCGCTGTCCACTCCA
TGCTGCA 20
GTGGCAGCTGATGCCCAAGGTGTCTTCCAGATTCTGATTCGCAACCGA
GTAACT
GATCTAGATGCCAGGATGAATGATGGTACTACACCCCTGATCCTGGCT
GCCCGC
CTGGCTGTGGAGGGAATGGTGGCAGAACTGATCAACTGCCAAGCGGA
TGTGAAT
GCAGTGGATGACCATGGAAAATCTGCTCTTCACTGGGCAGCTGCTGTC 5
AATAAT
GTGGAGGCAACTCTTTTGTTGTTGAAAAATGGGGCCAACCGAGACATG
CAGGAC
AACAAGGAAGAGACACCTCTGTTTCTTGCTGCCCGGGAGGGGAGCTAT
GAAGCA 10
GCCAAGATCCTGTTAGACCATTTTGCCAATCGAGACATCACAGACCATA
TGGAT
CGTCTTCCCCGGGATGTGGCTCGGGATCGCATGCACCATGACATTGT
GCGCCTT
CTGGATGAATACAATGTGACCCCAAGCCCTCCAGGCACCGTGTTGACT 5
TCTGCT
CTCTCACCTGTCATCTGTGGGCCCAACAGATCTTTCCTCAGCCTGAAG
CACACC
CCAATGGGCAAGAAGTCTAGACGGCCCAGTGCCAAGAGTACCATGCC
TACTAGC 20
CTCCCTAACCTTGCCAAGGAGGCAAAGGATGCCAAGGGTAGTAGGAG
GAAGAAG
TCTCTGAGTGAGAAGGTCCAACTGTCTGAGAGTTCAGTAACTTTATCCC
CTGTT
GATTCCCTAGAATCTCCTCACACGTATGTTTCCGACACCACATCCTCTC
CAATG
ATTACATCCCCTGGGATCTTACAGGCCTCACCCAACCCTATGTTGGCC 5
ACTGCC
GCCCCTCCTGCCCCAGTCCATGCCCAGCATGCACTATCTTTTTCTAAC
CTTCAT
GAAATGCAGCCTTTGGCACATGGGGCCAGCACTGTGCTTCCCTCAGTG
AGCCAG 10
TTGCTATCCCACCACCACATTGTGTCTCCAGGCAGTGGCAGTGCTGGA
AGCTTG
AGTAGGCTCCATCCAGTCCCAGTCCCAGCAGATTGGATGAACCGCATG
GAGGTG
AATGAGACCCAGTACAATGAGATGTTTGGTATGGTCCTGGCTCCAGCT 5
GAGGGC
ACCCATCCTGGCATAGCTCCCCAGAGCAGGCCACCTGAAGGGAAGCA
CATAACC
ACCCCTCGGGAGCCCTTGCCCCCCATTGTGACTTTCCAGCTCATCCCT
AAAGGC 20
AGTATTGCCCAACCAGCGGGGGCTCCCCAGCCTCAGTCCACCTGCCC
TCCAGCT
GTTGCGGGCCCCCTGCCCACCATGTACCAGATTCCAGAAATGGCCCG
TTTGCCC
AGTGTGGCTTTCCCCACTGCCATGATGCCCCAGCAGGACGGGCAGGT
AGCTCAG
ACCATTCTCCCAGCCTATCATCCTTTCCCAGCCTCTGTGGGCAAGTAC 5
CCCACA
CCCCCTTCACAGCACAGTTATGCTTCCTCAAATGCTGCTGAGCGAACA
CCCAGT
CACAGTGGTCACCTCCAGGGTGAGCATCCCTACCTGACACCATCCCCA
GAGTCT 10
CCTGACCAGTGGTCAAGTTCATCACCCCACTCTGCTTCTGACTGGTCA
GATGTG
ACCACCAGCCCTACCCCTGGGGGTGCTGGAGGAGGTCAGCGGGGAC
CTGGGACA
CACATGTCTGAGCCACCACACAACAACATGCAGGTTTATGCGTGAGAG 15
AGTCCA
CCTCCAGTGTAGAGACATAACTGACTTTTGTAAATGCTGCTGAGGAACA
AATGA
AGGTCATCCGGGAGAGAAATGAAGAAATCTCTGGAGCCAGCTTCTAGA
GGTAGG 20
AAAGAGAAGATGTTCTTATTCAGATAATGCAAGAGAAGCAATTCGTCAG
TTTCA
CTGGGTATCTGCAAGGCTTATTGATTATTCTAATCTAATAAGACAAGTTT
GTGG
AAATGCAAGATGAATACAAGCCTTGGGTCCATGTTTACTCTCTTCTATT
TGGAG
AATAAGATGGATGCTTATTGAAGCCCAGACATTCTTGCAGCTTGGACTG 5
CATTT
TAAGCCCTGCAGGCTTCTGCCATATCCATGAGAAGATTCTACACTAGC
GTCCTG
TTGGGAATTATGCCCTGGAATTCTGCCTGAATTGACCTACGCATCTCCT
CCTCC 10
TTGGACATTCTTTTGTCTTCATTTGGTGCTTTTGGTTTTGCACCTCTCCG
TGAT
TGTAGCCCTACCAGCATGTTATAGGGCAAGACCTTTGTGCTTTTGATCA
TTCTG
GCCCATGAAAGCAACTTTGGTCTCCTTTCCCCTCCTGTCTTCCCGGTAT 5
CCCTT
GGAGTCTCACAAGGTTTACTTTGGTATGGTTCTCAGCACAAACCTTTCA
AGTAT
GTTGTTTCTTTGGAAAATGGACATACTGTATTGTGTTCTCCTGCATATAT
CATT 20
CCTGGAGAGAGAAGGGGAGAAGAATACTTTTCTTCAACAAATTTTGGG
GGCAGG
AGATCCCTTCAAGAGGCTGCACCTTAATTTTTCTTGTCTGTGTGCAGGT
CTTCA
TATAAACTTTACCAGGAAGAAGGGTGTGAGTTTGTTGTTTTTCTGTGTA
TGGGC
CTGGTCAGTGTAAAGTTTTATCCTTGATAGTCTAGTTACTATGACCCTC 5
CCCAC
TTTTTTAAAACCAGAAAAAGGTTTGGAATGTTGGAATGACCAAGAGACA
AGTTA
ACTCGTGCAAGAGCCAGTTACCCACCCACAGGTCCCCCTACTTCCTGC
CAAGCA 10
TTCCATTGACTGCCTGTATGGAACACATTTGTCCCAGATCTGAGCATTC
TAGGC
CTGTTTCACTCACTCACCCAGCATATGAAACTAGTCTTAACTGTTGAGC
CTTTC
CTTTCATATCCACAGAAGACACTGTCTCAAATGTTGTACCCTTGCCATT 5
TAGGA
CTGAACTTTCCTTAGCCCAAGGGACCCAGTGACAGTTGTCTTCCGTTT
GTCAGA
TGATCAGTCTCTACTGATTATCTTGCTGCTTAAAGGCCTGCTCACCAAT
CTTTC 20
TTTCACACCGTGTGGTCCGTGTTACTGGTATACCCAGTATGTTCTCACT
GAAGA
CATGGACTTTATATGTTCAAGTGCAGGAATTGGAAAGTTGGACTTGTTT
TCTAT
GATCCAAAACAGCCCTATAAGAAGGTTGGAAAAGGAGGAACTATATAG
CAGCCT
TTGCTATTTTCTGCTACCATTTCTTTTCCTCTGAAGCGGCCATGACATTC 5
CCTT
TGGCAACTAACGTAGAAACTCAACAGAACATTTTCCTTTCCTAGAGTCA
CCTTT
TAGATGATAATGGACAACTATAGACTTGCTCATTGTTCAGACTGATTGC
CCCTC 10
ACCTGAATCCACTCTCTGTATTCATGCTCTTGGCAATTTCTTTGACTTTC
1111
AAGGGCAGAAGCATTTTAGTTAATTGTAGATAAAGAATAGTTTTCTTCCT
CTTC
TCCTTGGGCCAGTTAATAATTGGTCCATGGCTACACTGCAACTTCCGTC 5
CAGTG
CTGTGATGCCCATGACACCTGCAAAATAAGTTCTGCCTGGGCATTTTGT
AGATA
TTAACAGGTGAATTCCCGACTCTTTTGGTTTGAATGACAGTTCTCATTC
CTTCT 20
ATGGCTGCAAGTATGCATCAGTGCTTCCCACTTACCTGATTTGTCTGTC
GGTGG
CCCCATATGGAAACCCTGCGTGTCTGTTGGCATAATAGTTTACAAATGG
11111
TCAGTCCTATCCAAATTTATTGAACCAACAAAAATAATTACTTCTGCCCT
GAGA
TAAGCAGATTAAGTTTGTTCATTCTCTGCTTTATTCTCTCCATGTGGCAA 5
CATT
CTGTCAGCCTCTTTCATAGTGTGCAAACATTTTATCATTCTAAATGGTGA
CTCT
CTGCCCTTGGACCCATTTATTATTCACAGATGGGGAGAACCTATCTGCA
TGGAC 10
CTCTGTGGACCACAGCGTACCTGCCCCTTTCTGCCCTCCTGCTCCAGC
CCCACT
TCTGAAAGTATCAGCTACTGATCCAGCCACTGGATATTTTATATCCTCC
CTTTT
CCTTAAGCACAATGTCAGACCAAATTGCTTGTTTCTTTTTCTTGGACTAC 5
TTTA
ATTTGGATCCTTTGGGTTTGGAGAAAGGGAATGTGAAAGCTGTCATTAC
AGACA
ACAGGTTTCAGTGATGAGGAGGACAACACTGCCTTTCAAACTTTTTACT
GATCT 20
CTTAGATTTTAAGAACTCTTGAATTGTGTGGTATCTAATAAAAGGGAAG
GTAAG
ATGGATAATCACTTTCTCATTTGGGTTCTGAATTGGAGACTCAGTTTTTA
TGAG
ACACATCTTTTATGCCATGTATAGATCCTCCCCTGCTATTTTTGGTTTAT
1111
ATTGTTATAAATGCTTTCTTTCTTTGACTCCTCTTCTGCCTGCCTTTGGG 5
GATA
GGTTTTTTTGTTTGTTTATTTGCTTCCTCTGTTTTGTTTTAAGCATCATTT
TCT
TATGTGAGGTGGGGAAGGGAAAGGTATGAGGGAAAGAGAGTCTGAGA
ATTAAAA 0
TATTTTAGTATAAGCAATTGGCTGTGATGCTCAAATCCATTGCATCCTCT
TATT
GAATTTGCCAATTTGTAATTTTTGCATAATAAAGAACCAAAGGTGTAATG
1111
GTTGAGAGGTGGTTTAGGGATTTTGGCCCTAACCAATACATTGAATGTA 5
TGATG
ACTATTTGGGAGGACACATTTATGTACCCAGAGGCCCCCACTAATAAG
TGGTAC
TATGGTTACTTCCTTGTGTACATTTCTCTTAAAAGTGATATTATATCTGT
TTGT 20
ATGAGAAACCCAGTAACCAATAAAATGACCGCATATTCCTGACTAAACG
TAGTA
AGGAAAATGCACACTTTGTTTTTACTTTTCCGTTTCATTCTAAAGGTAGT
TAAG
ATGAAATTTATATGAAAGCATTTTTATCACAAAATAAAAAAGGTTTGCCA
AGCT
CAGTGGTGTTGTATTTTTTATTTTCCAATACTGCATCCATGGCCTGGCA 5
GTGTT
ACCTCATGATGTCATAATTTGCTGAGAGAGCAAATTTTCTTTTCTTTCTG
AATC
CCACAAAGCCTAGCACCAAACTTCTTTTTTTCTTCCTTTAATTAGATCAT
AAAT 0
AAATGATCCTGGGGAAAAAGCATCTGTCAAATAGGAAACATCACAAAAC
TGAGC
ACTCTTCTGTGCACTAGCCATAGCTGGTGACAAACAGATGGTTGCTCA
GGGACA
AGGTGCCTTCCAATGGAAATGCGAAGTAGTTGCTATAGCAAGAATTGG 5
GAACTG
GGATATAAGTCATAATATTAATTATGCTGTTATGTAAATGATTGGTTTGT
AACA
TTCCTTAAGTGAAATTTGTGTAGAACTTAATATACAGGATTATAAAATAA
TATT 0
TTGTGTATAAATTTGTTATAAGTTCACATTCATACATTTATTTATAAAGTC
AGT
GAGATATTTGAACATGAAAAAAAAAA
‏عامل الاستنساخ المتغير2؛ مبلغ الحمض النووي الريبي‎ (2 Notch) 2 ‏البشرية‎ Notch )31 ‏(متوالية بهوية رقم:‎ NM_001200001.1
GCTTGCGGTGGGAGGAGGCGGCTGAGGCGGAAGGACACACGAGGCT
GCTTCGTTGCACACCCGAGAAAGTTTCAGCCAAACTTCGGGCGGCGG 5
CTGAGGCGGCGGCCGAGGAGCGGCGGACTCGGGGCGCGGGGAGTC
GAGGCATTTGCGCCTGGGCTTCGGAGCGTAGCGCCAGGGCCTGAGC
CTTTGAAGCAGGAGGAGGGGAGGAGAGAGTGGGGCTCCTCTATCGGG
ACCCCCTCCCCATGTGGATCTGCCCAGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG
AGGAGGAGGCGACCGAGAAGATGCCCGCCCTGCGCCCCGCTCTGCT 0
GTGGGCGCTGCTGGCGCTCTGGCTGTGCTGCGCGGCCCCCGCGCAT
GCATTGCAGTGTCGAGATGGCTATGAACCCTGTGTAAATGAAGGAATG
TGTGTTACCTACCACAATGGCACAGGATACTGCAAATGTCCAGAAGGC
TTCTTGGGGGAATATTGTCAACATCGAGACCCCTGTGAGAAGAACCGC
TGCCAGAATGGTGGGACTTGTGTGGCCCAGGCCATGCTGGGGAAAGC 5
CACGTGCCGATGTGCCTCAGGGTTTACAGGAGAGGACTGCCAGTACT
CAACATCTCATCCATGCTTTGTGTCTCGACCCTGCCTGAATGGCGGCA
CATGCCATATGCTCAGCCGGGATACCTATGAGTGCACCTGTCAAGTCG
GGTTTACAGGTAAGGAGTGCCAATGGACGGATGCCTGCCTGTCTCATC
CCTGTGCAAATGGAAGTACCTGTACCACTGTGGCCAACCAGTTCTCCT 0٠
GCAAATGCCTCACAGGCTTCACAGGGCAGAAATGTGAGACTGATGTCA
ATGAGTGTGACATTCCAGGACACTGCCAGCATGGTGGCACCTGCCTCA
ACCTGCCTGGTTCCTACCAGTGCCAGTGCCCTCAGGGCTTCACAGGC
CAGTACTGTGACAGCCTGTATGTGCCCTGTGCACCCTCACCTTGTGTC
AATGGAGGCACCTGTCGGCAGACTGGTGACTTCACTTTTGAGTGCAAC 25
TGCCTTCCAGGTTTTGAAGGGAGCACCTGTGAGAGGAATATTGATGAC
TGCCCTAACCACAGGTGTCAGAATGGAGGGGTTTGTGTGGATGGGGT
CAACACTTACAACTGCCGCTGTCCCCCACAATGGACAGGACAGTTCTG
CACAGAGGATGTGGATGAATGCCTGCTGCAGCCCAATGCCTGTCAAAA
TGGGGGCACCTGTGCCAACCGCAATGGAGGCTATGGCTGTGTATGTG 5
TCAACGGCTGGAGTGGAGATGACTGCAGTGAGAACATTGATGATTGTG
CCTTCGCCTCCTGTACTCCAGGCTCCACCTGCATCGACCGTGTGGCCT
CCTTCTCTTGCATGTGCCCAGAGGGGAAGGCAGGTCTCCTGTGTCATC
TGGATGATGCATGCATCAGCAATCCTTGCCACAAGGGGGCACTGTGTG
ACACCAACCCCCTAAATGGGCAATATATTTGCACCTGCCCACAAGGCT 0
ACAAAGGGGCTGACTGCACAGAAGATGTGGATGAATGTGCCATGGCC
AATAGCAATCCTTGTGAGCATGCAGGAAAATGTGTGAACACGGATGGC
GCCTTCCACTGTGAGTGTCTGAAGGGTTATGCAGGACCTCGTTGTGAG
ATGGACATCAATGAGTGCCATTCAGACCCCTGCCAGAATGATGCTACC
TGTCTGGATAAGATTGGAGGCTTCACATGTCTGTGCATGCCAGGTTTC 5
AAAGGTGTGCATTGTGAATTAGAAATAAATGAATGTCAGAGCAACCCTT
GTGTGAACAATGGGCAGTGTGTGGATAAAGTCAATCGTTTCCAGTGCC
TGTGTCCTCCTGGTTTCACTGGGCCAGTTTGCCAGATTGATATTGATGA
CTGTTCCAGTACTCCGTGTCTGAATGGGGCAAAGTGTATCGATCACCC
GAATGGCTATGAATGCCAGTGTGCCACAGGTTTCACTGGTGTGTTGTG 0
TGAGGAGAACATTGACAACTGTGACCCCGATCCTTGCCACCATGGTCA
GTGTCAGGATGGTATTGATTCCTACACCTGCATCTGCAATCCCGGGTA
CATGGGCGCCATCTGCAGTGACCAGATTGATGAATGTTACAGCAGCCC
TTGCCTGAACGATGGTCGCTGCATTGACCTGGTCAATGGCTACCAGTG
CAACTGCCAGCCAGGCACGTCAGGGGTTAATTGTGAAATTAATTTTGAT 5
GACTGTGCAAGTAACCCTTGTATCCATGGAATCTGTATGGATGGCATTA
ATCGCTACAGTTGTGTCTGCTCACCAGGATTCACAGGGCAGAGATGTA
ACATTGACATTGATGAGTGTGCCTCCAATCCCTGTCGCAAGGGTGCAA
CATGTATCAACGGTGTGAATGGTTTCCGCTGTATATGCCCCGAGGGAC
CCCATCACCCCAGCTGCTACTCACAGGTGAACGAATGCCTGAGCAATC
CCTGCATCCATGGAAACTGTACTGGAGGTCTCAGTGGATATAAGTGTC 5
TCTGTGATGCAGGCTGGGTTGGCATCAACTGTGAAGTGGACAAAAATG
AATGCCTTTCGAATCCATGCCAGAATGGAGGAACTTGTGACAATCTGG
TGAATGGATACAGGTGTACTTGCAAGAAGGGCTTTAAAGGCTATAACT
GCCAGGTGAATATTGATGAATGTGCCTCAAATCCATGCCTGAACCAAG
GAACCTGCTTTGATGACATAAGTGGCTACACTTGCCACTGTGTGCTGC 0
CATACACAGGCAAGAATTGTCAGACAGTATTGGCTCCCTGTTCCCCAA
ACCCTTGTGAGAATGCTGCTGTTTGCAAAGAGTCACCAAATTTTGAGAG
TTATACTTGCTTGTGTGCTCCTGGCTGGCAAGGTCAGCGGTGTACCAT
TGACATTGACGAGTGTATCTCCAAGCCCTGCATGAACCATGGTCTCTG
CCATAACACCCAGGGCAGCTACATGTGTGAATGTCCACCAGGCTTCAG 5
TGGTATGGACTGTGAGGAGGACATTGATGACTGCCTTGCCAATCCTTG
CCAGAATGGAGGTTCCTGTATGGATGGAGTGAATACTTTCTCCTGCCT
CTGCCTTCCGGGTTTCACTGGGGATAAGTGCCAGACAGACATGAATGA
GTGTCTGAGTGAACCCTGTAAGAATGGAGGGACCTGCTCTGACTACGT
CAACAGTTACACTTGCAAGTGCCAGGCAGGATTTGATGGAGTCCATTG 0
TGAGAACAACATCAATGAGTGCACTGAGAGCTCCTGTTTCAATGGTGG
CACATGTGTTGATGGGATTAACTCCTTCTCTTGCTTGTGCCCTGTGGGT
TTCACTGGATCCTTCTGCCTCCATGAGATCAATGAATGCAGCTCTCATC
CATGCCTGAATGAGGGAACGTGTGTTGATGGCCTGGGTACCTACCGCT
GCAGCTGCCCCCTGGGCTACACTGGGAAAAACTGTCAGACCCTGGTG 5
AATCTCTGCAGTCGGTCTCCATGTAAAAACAAAGGTACTTGCGTTCAGA
AAAAAGCAGAGTCCCAGTGCCTATGTCCATCTGGATGGGCTGGTGCCT
ATTGTGACGTGCCCAATGTCTCTTGTGACATAGCAGCCTCCAGGAGAG
GTGTGCTTGTTGAACACTTGTGCCAGCACTCAGGTGTCTGCATCAATG
CTGGCAACACGCATTACTGTCAGTGCCCCCTGGGCTATACTGGGAGCT
ACTGTGAGGAGCAACTCGATGAGTGTGCGTCCAACCCCTGCCAGCAC 5
GGGGCAACATGCAGTGACTTCATTGGTGGATACAGATGCGAGTGTGTC
CCAGGCTATCAGGGTGTCAACTGTGAGTATGAAGTGGATGAGTGCCAG
AATCAGCCCTGCCAGAATGGAGGCACCTGTATTGACCTTGTGAACCAT
TTCAAGTGCTCTTGCCCACCAGGCACTCGGGGTATGAAATCATCCTTA
TCCATTTTCCATCCAGGGCATTGTCTTAAGTTATAAATCCATTCTTAGTG 0
TTCAGGGGATTTTATAAAATTAAAGATAGGAAGACTAGCTTCATTCCAA
GCATTTAGTTCTACATCCTAGTAATTCAAGCCATTTTATTCTCCCATCTC
TTGCTAGCTCTGATGTTGTGGTTTATGTTGTCAGTTTTATCTGGTTGTTT
GGCATCTTGATATTCCATGAAACACAGAATATGGAAGGGATACAACATT
AGCATAACATTAAAAAATTAGCCTGGTCAGTAAGATTTCTTGTTGCTTCA 5
CAGAAAAGCAACTAATGGCCTCTAAAATAAACAATTTACATTTAAAAAAA
AAAAAAAAA
‏(متوالية بهوية‎ NM_000435.2 ‏مبلغ الحمض النووي الريبي‎ «(3 Notch) 3 4,50 Notch )32 ‏رقم:‎ ‎GCGGCGCGGAGGCTGGCCCGGGACGCGCCCGGAGCCCAGGGAAGG 0
AGGGAGGAG
GGGAGGGTCGCGGCCGGCCGCCATGGGGCCGGGGGCCCGTGGLCG
CCGCCGCCG
CCGTCGCCCGATGTCGCCGCCACCGCCACCGCCACCCGTGCGGGCG
CTGCCCCT
GCTGCTGCTGCTAGCGGGGCCGGGGGCTGCAGCCCCCCCTTGCCTG
GACGGAAG
CCCGTGTGCAAATGGAGGTCGTTGCACCCAGCTGCCCTCCCGGGAGG 5
CTGCCTG
CCTGTGCCCGCCTGGCTGGGTGGGTGAGCGGTGTCAGCTGGAGGAC
CCCTGTCA
CTCAGGCCCCTGTGCTGGCCGTGGTGTCTGCCAGAGTTCAGTGGTGG
CTGGCAC 10
CGCCCGATTCTCATGCCGGTGCCCCCGTGGCTTCCGAGGCCCTGACT
GCTCCCT
GCCAGATCCCTGCCTCAGCAGCCCTTGTGCCCACGGTGCCCGCTGCT
CAGTGGG
GCCCGATGGACGCTTCCTCTGCTCCTGCCCACCTGGCTACCAGGGCC 5
GCAGCTG
CCGAAGCGACGTGGATGAGTGCCGGGTGGGTGAGCCCTGCCGCCAT
GGTGGCAC
CTGCCTCAACACACCTGGCTCCTTCCGCTGCCAGTGTCCAGCTGGCTA
CACAGG 20
GCCACTATGTGAGAACCCCGCGGTGCCCTGTGCACCCTCACCATGCC
GTAACGG
GGGCACCTGCAGGCAGAGTGGCGACCTCACTTACGACTGTGCCTGTC
TTCCTGG
GTTTGAGGGTCAGAATTGTGAAGTGAACGTGGACGACTGTCCAGGACA
CCGATG
TCTCAATGGGGGGACATGCGTGGATGGCGTCAACACCTATAACTGCCA 5
GTGCCC
TCCTGAGTGGACAGGCCAGTTCTGCACGGAGGACGTGGATGAGTGTC
AGCTGCA
GCCCAACGCCTGCCACAATGGGGGTACCTGCTTCAACACGCTGGGTG
GCCACAG 10
CTGCGTGTGTGTCAATGGCTGGACAGGCGAGAGCTGCAGTCAGAATA
TCGATGA
CTGTGCCACAGCCGTGTGCTTCCATGGGGCCACCTGCCATGACCGCG
TGGCTTC
TTTCTACTGTGCCTGCCCCATGGGCAAGACTGGCCTCCTGTGTCACCT 5
GGATGA
CGCCTGTGTCAGCAACCCCTGCCACGAGGATGCTATCTGTGACACAAA
TCCGGT
GAACGGCCGGGCCATTTGCACCTGTCCTCCCGGCTTCACGGGTGGGG
CATGTGA 20
CCAGGATGTGGACGAGTGCTCTATCGGCGCCAACCCCTGCGAGCACT
TGGGCAG
GTGCGTGAACACGCAGGGCTCCTTCCTGTGCCAGTGCGGTCGTGGCT
ACACTGG
ACCTCGCTGTGAGACCGATGTCAACGAGTGTCTGTCGGGGCCCTGCC
GAAACCA
GGCCACGTGCCTCGACCGCATAGGCCAGTTCACCTGTATCTGTATGGC 5
AGGCTT
CACAGGAACCTATTGCGAGGTGGACATTGACGAGTGTCAGAGTAGCC
CCTGTGT
CAACGGTGGGGTCTGCAAGGACCGAGTCAATGGCTTCAGCTGCACCT
GCCCCTC 0
GGGCTTCAGCGGCTCCACGTGTCAGCTGGACGTGGACGAATGCGCCA
GCACGCC
CTGCAGGAATGGCGCCAAATGCGTGGACCAGCCCGATGGCTACGAGT
GCCGCTG
TGCCGAGGGCTTTGAGGGCACGCTGTGTGATCGCAACGTGGACGACT 5
GCTCCCC
TGACCCATGCCACCATGGTCGCTGCGTGGATGGCATCGCCAGCTTCT
CATGTGC
CTGTGCTCCTGGCTACACGGGCACACGCTGCGAGAGCCAGGTGGACG
AATGCCG 20
CAGCCAGCCCTGCCGCCATGGCGGCAAATGCCTAGACCTGGTGGACA
AGTACCT
CTGCCGCTGCCCTTCTGGGACCACAGGTGTGAACTGCGAAGTGAACA
TTGACGA
CTGTGCCAGCAACCCCTGCACCTTTGGAGTCTGCCGTGATGGCATCAA
CCGCTA
CGACTGTGTCTGCCAACCTGGCTTCACAGGGCCCCTTTGTAACGTGGA 5
GATCAA
TGAGTGTGCTTCCAGCCCATGCGGCGAGGGAGGTTCCTGTGTGGATG
GGGAAAA
TGGCTTCCGCTGCCTCTGCCCGCCTGGCTCCTTGCCCCCACTCTGCCT cccccC 0
GAGCCATCCCTGTGCCCATGAGCCCTGCAGTCACGGCATCTGCTATGA
TGCACC
TGGCGGGTTCCGCTGTGTGTGTGAGCCTGGCTGGAGTGGCCCCCGCT
GCAGCCA
GAGCCTGGCCCGAGACGCCTGTGAGTCCCAGCCGTGCAGGGCCGGT 5
GGGACATG
CAGCAGCGATGGAATGGGTTTCCACTGCACCTGCCCGCCTGGTGTCC
AGGGACG
TCAGTGTGAACTCCTCTCCCCCTGCACCCCGAACCCCTGTGAGCATGG
GGGCCG 20
CTGCGAGTCTGCCCCTGGCCAGCTGCCTGTCTGCTCCTGCCCCCAGG
GCTGGCA
AGGCCCACGATGCCAGCAGGATGTGGACGAGTGTGCTGGCCCCGCAC
CCTGTGG
CCCTCATGGTATCTGCACCAACCTGGCAGGGAGTTTCAGCTGCACCTG
CCATGG
AGGGTACACTGGCCCTTCCTGCGATCAGGACATCAATGACTGTGACCC 5
CAACCC
ATGCCTGAACGGTGGCTCGTGCCAAGACGGCGTGGGCTCCTTTTCCT
GCTCCTG
CCTCCCTGGTTTCGCCGGCCCACGATGCGCCCGCGATGTGGATGAGT
GCCTGAG 10
CAACCCCTGCGGCCCGGGCACCTGTACCGACCACGTGGCCTCCTTCA
CCTGCAC
CTGCCCGCCAGGCTACGGAGGCTTCCACTGCGAACAGGACCTGCCCG
ACTGCAG
CCCCAGCTCCTGCTTCAATGGCGGGACCTGTGTGGACGGCGTGAACT 5
CGTTCAG
CTGCCTGTGCCGTCCCGGCTACACAGGAGCCCACTGCCAACATGAGG
CAGACCC
CTGCCTCTCGCGGCCCTGCCTACACGGGGGCGTCTGCAGCGCCGCC
CACCCTGG 20
CTTCCGCTGCACCTGCCTCGAGAGCTTCACGGGCCCGCAGTGCCAGA
CGCTGGT
GGATTGGTGCAGCCGCCAGCCTTGTCAAAACGGGGGTCGCTGCGTCC
AGACTGG
GGCCTATTGCCTTTGTCCCCCTGGATGGAGCGGACGCCTCTGTGACAT
CCGAAG
CTTGCCCTGCAGGGAGGCCGCAGCCCAGATCGGGGTGCGGCTGGAG 5
CAGCTGTG
TCAGGCGGGTGGGCAGTGTGTGGATGAAGACAGCTCCCACTACTGCG
TGTGCCC
AGAGGGCCGTACTGGTAGCCACTGTGAGCAGGAGGTGGACCCCTGCT
TGGCCCA 10
GCCCTGCCAGCATGGGGGGACCTGCCGTGGCTATATGGGGGGCTACA
TGTGTGA
GTGTCTTCCTGGCTACAATGGTGATAACTGTGAGGACGACGTGGACGA
GTGTGC
CTCCCAGCCCTGCCAGCACGGGGGTTCATGCATTGACCTCGTGGCCC 5
GCTATCT
CTGCTCCTGTCCCCCAGGAACGCTGGGGGTGCTCTGCGAGATTAATG
AGGATGA
CTGCGGCCCAGGCCCACCGCTGGACTCAGGGCCCCGGTGCCTACAC
AATGGCAC 20
CTGCGTGGACCTGGTGGGTGGTTTCCGCTGCACCTGTCCCCCAGGAT
ACACTGG
TTTGCGCTGCGAGGCAGACATCAATGAGTGTCGCTCAGGTGCCTGCC
ACGCGGC
ACACACCCGGGACTGCCTGCAGGACCCAGGCGGAGGTTTCCGTTGCC
TTTGTCA
TGCTGGCTTCTCAGGTCCTCGCTGTCAGACTGTCCTGTCTCCCTGCGA 5
GTCCCA
GCCATGCCAGCATGGAGGCCAGTGCCGTCCTAGCCCGGGTCCTGGG
GGTGGGCT
GACCTTCACCTGTCACTGTGCCCAGCCGTTCTGGGGTCCGCGTTGCG
AGCGGGT 10
GGCGCGCTCCTGCCGGGAGCTGCAGTGCCCGGTGGGCGTCCCATGC
CAGCAGAC
GCCCCGCGGGCCGCGLCTGCGCCTGCCCCCCAGGGTTGTCGGGACCC
TCCTGCCG
CAGCTTCCCGGGGTCGCCGCCGGGGGCCAGCAACGCCAGCTGCGCG 5
GCCGCCCC
CTGTCTCCACGGGGGCTCCTGCCGCCCCGCGCCGCTCGCGCCCTTCT
TCCGCTG
CGCTTGCGCGCAGGGCTGGACCGGGCCGCGCTGCGAGGLCGCCCGCC
GCGGCACC 20
CGAGGTCTCGGAGGAGCCGCGGTGCCCGCGCGCCGCCTGCCAGGCC
AAGCGCGG
GGACCAGCGCTGCGACCGCGAGTGCAACAGCCCAGGCTGCGGCTGG
GACGGCGG
CGACTGCTCGCTGAGCGTGGGCGACCCCTGGCGGCAATGCGAGGCG
CTGCAGTG
CTGGCGCCTCTTCAACAACAGCCGCTGCGACCCCGCCTGCAGCTCGC 5
CCGCCTG
CCTCTACGACAACTTCGACTGCCACGCCGGTGGCCGCGAGCGCACTT
GCAACCC
GGTGTACGAGAAGTACTGCGCCGACCACTTTGCCGACGGCCGCTGCG
ACCAGGG 10
CTGCAACACGGAGGAGTGCGGCTGGGATGGGCTGGATTGTGCCAGC
GAGGTGCC
GGCCCTGCTGGCCCGCGGCGTGCTGGTGCTCACAGTGCTGCTGCCG
CCAGAGGA
GCTACTGCGTTCCAGCGCCGACTTTCTGCAGCGGCTCAGCGCCATCC 5
TGCGCAC
CTCGCTGCGCTTCCGCCTGGACGCGCACGGCCAGGCCATGGTCTTCC
CTTACCA
CCGGCCTAGTCCTGGCTCCGAACCCCGGGCCCGTCGGGAGCTGGCC
CCCGAGGT 20
GATCGGCTCGGTAGTAATGCTGGAGATTGACAACCGGCTCTGCCTGCA
GTCGCC
TGAGAATGATCACTGCTTCCCCGATGCCCAGAGCGCCGCTGACTACCT
GGGAGC
GTTGTCAGCGGTGGAGCGCCTGGACTTCCCGTACCCACTGCGGGACG
TGCGGGG
GGAGCCGCTGGAGCCTCCAGAACCCAGCGTCCCGCTGCTGCCACTGC 5
TAGTGGC
GGGCGCTGTCTTGCTGCTGGTCATTCTCGTCCTGGGTGTCATGGTGG
CCCGGCG
CAAGCGCGAGCACAGCACCCTCTGGTTCCCTGAGGGCTTCTCACTGC
ACAAGGA 10
CGTGGCCTCTGGTCACAAGGGCCGGCGGGAACCCGTGGGCCAGGAC
GCGCTGGG
CATGAAGAACATGGCCAAGGGTGAGAGCCTGATGGGGGAGGTGGCCA
CAGACTG
GATGGACACAGAGTGCCCAGAGGCCAAGCGGCTAAAGGTAGAGGAGC 5
CAGGCAT
GGGGGCTGAGGAGGCTGTGGATTGCCGTCAGTGGACTCAACACCATC
TGGTTGC
TGCTGACATCCGCGTGGCACCAGCCATGGCACTGACACCACCACAGG
GCGACGC 20
AGATGCTGATGGCATGGATGTCAATGTGCGTGGCCCAGATGGCTTCAC
CCCGCT
AATGCTGGCTTCCTTCTGTGGGGGGGCTCTGGAGCCAATGCCAACTG
AAGAGGA
TGAGGCAGATGACACATCAGCTAGCATCATCTCCGACCTGATCTGCCA
GGGGGC
TCAGCTTGGGGCACGGACTGACCGTACTGGCGAGACTGCTTTGCACC 5
TGGCTGC
CCGTTATGCCCGTGCTGATGCAGCCAAGCGGCTGCTGGATGCTGGGG
CAGACAC
CAATGCCCAGGACCACTCAGGCCGCACTCCCCTGCACACAGCTGTCA
CAGCCGA 10
TGCCCAGGGTGTCTTCCAGATTCTCATCCGAAACCGCTCTACAGACTT
GGATGC
CCGCATGGCAGATGGCTCAACGGCACTGATCCTGGCGGCCCGCCTGG
CAGTAGA
GGGCATGGTGGAAGAGCTCATCGCCAGCCATGCTGATGTCAATGCTG 5
TGGATGA
GCTTGGGAAATCAGCCTTACACTGGGCTGCGGCTGTGAACAACGTGG
AAGCCAC
TTTGGCCCTGCTCAAAAATGGAGCCAATAAGGACATGCAGGATAGCAA
GGAGGA 20
GACCCCCCTATTCCTGGCCGCCCGCGAGGGCAGCTATGAGGCTGCCA
AGCTGCT
GTTGGACCACTTTGCCAACCGTGAGATCACCGACCACCTGGACAGGCT
GCCGCG
GGACGTAGCCCAGGAGAGACTGCACCAGGACATCGTGCGCTTGCTGG
ATCAACC
CAGTGGGCCCCGCAGCCCCCCCGGTCCCCACGGCCTGGGGCCTCTG 5
CTCTGTCC
TCCAGGGGCCTTCCTCCCTGGCCTCAAAGCGGCACAGTCGGGGTCCA
AGAAGAG
CAGGAGGCCCCCCGGGAAGGCGGGGCTGGGGCCGCAGGGGCCCCG
GGGGCGGGG 10
CAAGAAGCTGACGCTGGCCTGCCCGGGCCCCCTGGCTGACAGCTCG
GTCACGCT
GTCGCCCGTGGACTCGCTGGACTCCCCGCGGCCTTTCGGTGGGCCCC
CTGCTTC
CCCTGGTGGCTTCCCCCTTGAGGGGCCCTATGCAGCTGCCACTGCCA 5
CTGCAGT
GTCTCTGGCACAGCTTGGTGGCCCAGGCCGGGCGGGTCTAGGGCGC
CAGCCCCC
TGGAGGATGTGTACTCAGCCTGGGCCTGCTGAACCCTGTGGCTGTGC
CCCTCGA 20
TTGGGCCCGGCTGCCCCCACCTGCCCCTCCAGGCCCCTCGTTCCTGC
TGCCACT
GGCGCCGGGACCCCAGCTGCTCAACCCAGGGACCCCCGTCTCCCCG
CAGGAGCG
GCCCCCGCCTTACCTGGCAGTCCCAGGACATGGCGAGGAGTACCCGG
CGGCTGG
GGCACACAGCAGCCCCCCAAAGGCCCGCTTCCTGCGGGTTCCCAGTG 5
AGCACCC
TTACCTGACCCCATCCCCCGAATCCCCTGAGCACTGGGCCAGCCCCT
CACCTCC
CTCCCTCTCAGACTGGTCCGAATCCACGCCTAGCCCAGCCACTGCCAC
TGGGGC 10
CATGGCCACCACCACTGGGGCACTGCCTGCCCAGCCACTTCCCTTGT
CTGTTCC
CAGCTCCCTTGCTCAGGCCCAGACCCAGCTGGGGCCCCAGCCGGAAG
TTACCCC
CAAGAGGCAAGTGTTGGCCTGAGACGCTCGTCAGTTCTTAGATCTTGG 5
GGGCCT
AAAGAGACCCCCGTCCTGCCTCCTTTCTTTCTCTGTCTCTTCCTTCCTT
TTAGT
CTTTTTCATCCTCTTCTCTTTCCACCAACCCTCCTGCATCCTTGCCTTG
CAGCG 20
TGACCGAGATAGGTCATCAGCCCAGGGCTTCAGTCTTCCTTTATTTATA
ATGGG
TGGGGGCTACCACCCACCCTCTCAGTCTTGTGAAGAGTCTGGGACCTC
CTTCTT
CCCCACTTCTCTCTTCCCTCATTCCTTTCTCTCTCCTTCTGGCCTCTCAT
TTCC
TTACACTCTGACATGAATGAATTATTATTATTTTTATTTTTCTTTTTITTTTT 5
TA
CATTTTGTATAGAAACAAATTCATTTAAACAAACTTATTATTATTATTTTT
TAC
AAAATATATATATGGAGATGCTCCCTCCCCCTGTGAACCCCCCAGTGC
CCCCGT 0
GGGGCTGAGTCTGTGGGCCCATTCGGCCAAGCTGGATTCTGTGTACC
TAGTACA
CAGGCATGACTGGGATCCCGTGTACCGAGTACACGACCCAGGTATGT
ACCAAGT
AGGCACCCTTGGGCGCACCCACTGGGGCCAGGGGTCGGGGGAGTGT 5
TGGGAGCC
TCCTCCCCACCCCACCTCCCTCACTTCACTGCATTCCAGATGGGACAT
GTTCCA
TAGCCTTGCTGGGGAAGGGCCCACTGCCAACTCCCTCTGCCCCAGCC
CCACCCT 20
TGGCCATCTCCCTTTGGGAACTAGGGGGCTGCTGGTGGGAAATGGGA
GCCAGGG
CAGATGTATGCATTCCTTTGTGTCCCTGTAAATGTGGGACTACAAGAAG
AGGAG
CTGCCTGAGTGGTACTTTCTCTTCCTGGTAATCCTCTGGCCCAGCCTC
ATGGCA
GAATAGAGGTATTTTTAGGCTATTTTTGTAATATGGCTTCTGGTCAAAAT 5
CCCT
GTGTAGCTGAATTCCCAAGCCCTGCATTGTACAGCCCCCCACTCCCCT
CACCAC
CTAATAAAGGAATAGTTAACACTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
‏(متوالية بهوية‎ NM_004557.3 ‏4)؛ مبلغ الحمض النووي الريبي‎ Notch) 4 ‏البشرية‎ Notch 10 (33 ‏رقم:‎ ‎AGACGTGAGGCTTGCAGCAGGCCGAGGAGGAAGAAGAGGGGCAGTG ‎GGAGCAGA ‎GGAGGTGGCTCCTGCCCCAGTGAGAGCTCTGAGGGTCCCTGCCTGAA ‎GAGGGAC 15
AGGGACCGGGGCTTGGAGAAGGGGCTGTGGAATGCAGCCCCCTTCAC
TGCTGCT
GCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTATGTGTCTCAGTGGTCAGACCCAG
AGGGCT
GCTGTGTGGGAGTTTCCCAGAACCCTGTGCCAATGGAGGCACCTGCC 0
TGAGCCT
GTCTCTGGGACAAGGGACCTGCCAGTGTGCCCCTGGCTTCCTGGGTG
AGACGTG
CCAGTTTCCTGACCCCTGCCAGAACGCCCAGCTCTGCCAAAATGGAG
GCAGCTG
CCAAGCCCTGCTTCCCGCTCCCCTAGGGCTCCCCAGCTCTCCCTCTCC 5
ATTGAC
ACCCAGCTTCTTGTGCACTTGCCTCCCTGGCTTCACTGGTGAGAGATG
CCAGGC
CAAGCTTGAAGACCCTTGTCCTCCCTCCTTCTGTTCCAAAAGGGGCCG
CTGCCA 10
CATCCAGGCCTCGGGCCGCCCACAGTGCTCCTGCATGCCTGGATGGA
CAGGTGA
GCAGTGCCAGCTTCGGGACTTCTGTTCAGCCAACCCATGTGTTAATGG
AGGGGT
GTGTCTGGCCACATACCCCCAGATCCAGTGCCACTGCCCACCGGGCT 5
TCGAGGG
CCATGCCTGTGAACGTGATGTCAACGAGTGCTTCCAGGACCCAGGAC
CCTGCCC
CAAAGGCACCTCCTGCCATAACACCCTGGGCTCCTTCCAGTGCCTCTG
CCCTGT 20
GGGGCAGGAGGGTCCACGTTGTGAGCTGCGGGCAGGACCCTGCCCT
CCTAGGGG
CTGTTCGAATGGGGGCACCTGCCAGCTGATGCCAGAGAAAGACTCCA
CCTTTCA
CCTCTGCCTCTGTCCCCCAGGTTTCATAGGCCCAGACTGTGAGGTGAA
TCCAGA
CAACTGTGTCAGCCACCAGTGTCAGAATGGGGGCACTTGCCAGGATG 5
GGCTGGA
CACCTACACCTGCCTCTGCCCAGAAACCTGGACAGGCTGGGACTGCT
CCGAAGA
TGTGGATGAGTGTGAGACCCAGGGTCCCCCTCACTGCAGAAACGGGG
GCACCTG 10
CCAGAACTCTGCTGGTAGCTTTCACTGCGTGTGTGTGAGTGGCTGGG
GCGGCAC
AAGCTGTGAGGAGAACCTGGATGACTGTATTGCTGCCACCTGTGCCCC
GGGATC
CACCTGCATTGACCGGGTGGGCTCTTTCTCCTGCCTCTGCCCACCTGG 5
ACGCAC
AGGACTCCTGTGCCACTTGGAAGACATGTGTCTGAGCCAGCCGTGCC
ATGGGGA
TGCCCAATGCAGCACCAACCCCCTCACAGGCTCCACACTCTGCCTGTG
TCAGCC 20
TGGCTATTCGGGGCCCACCTGCCACCAGGACCTGGACGAGTGTCTGA
TGGCCCA
GCAAGGCCCAAGTCCCTGTGAACATGGCGGTTCCTGCCTCAACACTCC
TGGCTC
CTTCAACTGCCTCTGTCCACCTGGCTACACAGGCTCCCGTTGTGAGGC
TGATCA
CAATGAGTGCCTCTCCCAGCCCTGCCACCCAGGAAGCACCTGTCTGG 5
ACCTACT
TGCCACCTTCCACTGCCTCTGCCCGCCAGGCTTAGAAGGGCAGCTCT
GTGAGGT
GGAGACCAACGAGTGTGCCTCAGCTCCCTGCCTGAACCACGCGGATT
GCCATGA 10
CCTGCTCAACGGCTTCCAGTGCATCTGCCTGCCTGGATTCTCCGGCAC
CCGATG
TGAGGAGGATATCGATGAGTGCAGAAGCTCTCCCTGTGCCAATGGTG
GGCAGTG
CCAGGACCAGCCTGGAGCCTTCCACTGCAAGTGTCTCCCAGGCTTTGA 5
AGGGCC
ACGCTGTCAAACAGAGGTGGATGAGTGCCTGAGTGACCCATGTCCCG
TTGGAGC
CAGCTGCCTTGATCTTCCAGGAGCCTTCTTTTGCCTCTGCCCCTCTGG
TTTCAC 20
AGGCCAGCTCTGTGAGGTTCCCCTGTGTGCTCCCAACCTGTGCCAGC
CCAAGCA
GATATGTAAGGACCAGAAAGACAAGGCCAACTGCCTCTGTCCTGATGG
AAGCCC
TGGCTGTGCCCCACCTGAGGACAACTGCACCTGCCACCACGGGCACT
GCCAGAG
ATCCTCATGTGTGTGTGACGTGGGTTGGACGGGGCCAGAGTGTGAGG 5
CAGAGCT
AGGGGGCTGCATCTCTGCACCCTGTGCCCATGGGGGGACCTGCTACC
CCCAGCC
CTCTGGCTACAACTGCACCTGCCCTACAGGCTACACAGGACCCACCTG
TAGTGA 10
GGAGATGACAGCTTGTCACTCAGGGCCATGTCTCAATGGCGGCTCCT
GCAACCC
TAGCCCTGGAGGCTACTACTGCACCTGCCCTCCAAGCCACACAGGGC
CCCAGTG
CCAAACCAGCACTGACTACTGTGTGTCTGCCCCGTGCTTCAATGGGGG 5
TACCTG
TGTGAACAGGCCTGGCACCTTCTCCTGCCTCTGTGCCATGGGCTTCCA
GGGCCC
GCGCTGTGAGGGAAAGCTCCGCCCCAGCTGTGCAGACAGCCCCTGTA
GGAATAG 20
GGCAACCTGCCAGGACAGCCCTCAGGGTCCCCGCTGCCTCTGCCCCA
CTGGCTA
CACCGGAGGCAGCTGCCAGACTCTGATGGACTTATGTGCCCAGAAGC
CCTGCCC
ACGCAATTCCCACTGCCTCCAGACTGGGCCCTCCTTCCACTGCTTGTG
CCTCCA
GGGATGGACCGGGCCTCTCTGCAACCTTCCACTGTCCTCCTGCCAGA 5
AGGCTGC
ACTGAGCCAAGGCATAGACGTCTCTTCCCTTTGCCACAATGGAGGCCT
CTGTGT
CGACAGCGGCCCCTCCTATTTCTGCCACTGCCCCCCTGGATTCCAAGG
CAGCCT 10
GTGCCAGGATCACGTGAACCCATGTGAGTCCAGGCCTTGCCAGAACG
GGGCCAC
CTGCATGGCCCAGCCCAGTGGGTATCTCTGCCAGTGTGCCCCAGGCT
ACGATGG
ACAGAACTGCTCAAAGGAACTCGATGCTTGTCAGTCCCAACCCTGTCA 15
CAACCA
TGGAACCTGTACTCCCAAACCTGGAGGATTCCACTGTGCCTGCCCTCC
AGGCTT
TGTGGGGCTACGCTGTGAGGGAGACGTGGACGAGTGTCTGGACCAGC
CCTGCCA 20
CCCCACAGGCACTGCAGCCTGCCACTCTCTGGCCAATGCCTTCTACTG
CCAGTG
TCTGCCTGGACACACAGGCCAGTGGTGTGAGGTGGAGATAGACCCCT
GCCACAG
CCAACCCTGCTTTCATGGAGGGACCTGTGAGGCCACAGCAGGATCAC
CCCTGGG
TTTCATCTGCCACTGCCCCAAGGGTTTTGAAGGCCCCACCTGCAGCCA 5
CAGGGC
CCCTTCCTGCGGCTTCCATCACTGCCACCACGGAGGCCTGTGTCTGC
CCTCCCC
TAAGCCAGGCTTCCCACCACGCTGTGCCTGCCTCAGTGGCTATGGGG
GTCCTGA 10
CTGCCTGACCCCACCAGCTCCTAAAGGCTGTGGCCCTCCCTCCCCAT
GCCTATA
CAATGGCAGCTGCTCAGAGACCACGGGCTTGGGGGGCCCAGGCTTTC
GATGCTC
CTGCCCTCACAGCTCTCCAGGGCCCCGGTGTCAGAAACCCGGAGCCA 5
AGGGGTG
TGAGGGCAGAAGTGGAGATGGGGCCTGCGATGCTGGCTGCAGTGGC
CCGGGAGG
AAACTGGGATGGAGGGGACTGCTCTCTGGGAGTCCCAGACCCCTGGA
AGGGCTG 20
CCCCTCCCACTCTCGGTGCTGGCTTCTCTTCCGGGACGGGCAGTGCC
ACCCACA
GTGTGACTCTGAAGAGTGTCTGTTTGATGGCTACGACTGTGAGACCCC
TCCAGC
CTGCACTCCAGCCTATGACCAGTACTGCCATGATCACTTCCACAACGG
GCACTG
TGAGAAAGGCTGCAACACTGCAGAGTGTGGCTGGGATGGAGGTGACT 5
GCAGGCC
TGAAGATGGGGACCCAGAGTGGGGGCCCTCCCTGGCCCTGCTGGTG
GTACTGAG
CCCCCCAGCCCTAGACCAGCAGCTGTTTGCCCTGGCCCGGGTGCTGT
CCCTGAC 10
TCTGAGGGTAGGACTCTGGGTAAGGAAGGATCGTGATGGCAGGGACA
TGGTGTA
CCCCTATCCTGGGGCCCGGGCTGAAGAAAAGCTAGGAGGAACTCGGG
ACCCCAC
CTATCAGGAGAGAGCAGCCCCTCAAACGCAGCCCCTGGGCAAGGAGA 5
CCGACTC
CCTCAGTGCTGGGTTTGTGGTGGTCATGGGTGTGGATTTGTCCCGCTG
TGGCCC
TGACCACCCGGCATCCCGCTGTCCCTGGGACCCTGGGCTTCTACTCC
GCTTCCT 20
TGCTGCGATGGCTGCAGTGGGAGCCCTGGAGCCCCTGCTGCCTGGAC
CACTGCT
GGCTGTCCACCCTCATGCAGGGACCGCACCCCCTGCCAACCAGCTTC
CCTGGCC
TGTGCTGTGCTCCCCAGTGGCCGGGGTGATTCTCCTGGCCCTAGGGG
CTCTTCT
CGTCCTCCAGCTCATCCGGCGTCGACGCCGAGAGCATGGAGCTCTCT 5
GGCTGCC
CCCTGGTTTCACTCGACGGCCTCGGACTCAGTCAGCTCCCCACCGAC
GCCGGCC
CCCACTAGGCGAGGACAGCATTGGTCTCAAGGCACTGAAGCCAAAGG
CAGAAGT 10
TGATGAGGATGGAGTTGTGATGTGCTCAGGCCCTGAGGAGGGAGAGG
AGGTGGG
CCAGGCTGAAGAAACAGGCCCACCCTCCACGTGCCAGCTCTGGTCTC
TGAGTGG
TGGCTGTGGGGCGCTCCCTCAGGCAGCCATGCTAACTCCTCCCCAGG 5
AATCTGA
GATGGAAGCCCCTGACCTGGACACCCGTGGACCTGATGGGGTGACAC
CCCTGAT
GTCAGCAGTTTGCTGTGGGGAAGTACAGTCCGGGACCTTCCAAGGGG
CATGGTT 20
GGGATGTCCTGAGCCCTGGGAACCTCTGCTGGATGGAGGGGCCTGTC
CCCAGGC
TCACACCGTGGGCACTGGGGAGACCCCCCTGCACCTGGCTGCCCGAT
TCTCCCG
GCCAACCGCTGCCCGCCGCCTCCTTGAGGCTGGAGCCAACCCCAACC
AGCCAGA
CCGGGCAGGGCGCACACCCCTTCATGCTGCTGTGGCTGCTGATGCTC 5
GGGAGGT
CTGCCAGCTTCTGCTCCGTAGCAGACAAACTGCAGTGGACGCTCGCA
CAGAGGA
CGGGACCACACCCTTGATGCTGGCTGCCAGGCTGGCGGTGGAAGACC
TGGTTGA 10
AGAACTGATTGCAGCCCAAGCAGACGTGGGGGCCAGAGATAAATGGG
GGAAAAC
TGCGCTGCACTGGGCTGCTGCCGTGAACAACGCCCGAGCCGCCCGCT
CGCTTCT
CCAGGCCGGAGCCGATAAAGATGCCCAGGACAACAGGGAGCAGACG 5
CCGCTATT
CCTGGCGGCGCGGGAAGGAGCGGTGGAAGTAGCCCAGCTACTGCTG
GGGCTGGG
GGCAGCCCGAGAGCTGCGGGACCAGGCTGGGCTAGCGCCGGCGGAC
GTCGCTCA 20
CCAACGTAACCACTGGGATCTGCTGACGCTGCTGGAAGGGGCTGGGC
CACCAGA
GGCCCGTCACAAAGCCACGCCGGGCCGCGAGGCTGGGCCCTTCCCG
CGCGCACG
GACGGTGTCAGTAAGCGTGCCCCCGCATGGGGGCGGGGCTCTGCCG
CGCTGCCG
GACGCTGTCAGCCGGAGCAGGCCCTCGTGGGGGCGGAGCTTGTCTG 5
CAGGCTCG
GACTTGGTCCGTAGACTTGGCTGCGCGGGGGGGCGGGGCCTATTCTC
ATTGCCG
GAGCCTCTCGGGAGTAGGAGCAGGAGGAGGCCCGACCCCTCGCGGC
CGTAGGTT 10
TTCTGCAGGCATGCGCGGGCCTCGGCCCAACCCTGCGATAATGCGAG
GAAGATA
CGGAGTGGCTGCCGGGCGCGGAGGCAGGGTCTCAACGGATGACTGG
CCCTGTGA
TTGGGTGGCCCTGGGAGCTTGCGGTTCTGCCTCCAACATTCCGATCCC 5
GCCTCC
TTGCCTTACTCCGTCCCCGGAGCGGGGATCACCTCAACTTGACTGTGG
TCCCCC
AGCCCTCCAAGAAATGCCCATAAACCAAGGAGGAGAGGGTAAAAAATA
GAAGAA 0
TACATGGTAGGGAGGAATTCCAAAAATGATTACCCATTAAAAGGCAGG
CTGGAA
GGCCTTCCTGGTTTTAAGATGGATCCCCCAAAATGAAGGGTTGTGAGT
TTAGTT
TCTCTCCTAAAATGAATGTATGCCCACCAGAGCAGACATCTTCCACGTG
GAGAA
GCTGCAGCTCTGGAAAGAGGGTTTAAGATGCTAGGATGAGGCAGGCC 5
CAGTCCT
CCTCCAGAAAATAAGACAGGCCACAGGAGGGCAGAGTGGAGTGGAAA
TACCCCT
AAGTTGGAACCAAGAATTGCAGGCATATGGGATGTAAGATGTTCTTTCC
TATAT 10
ATGGTTTCCAAAGGGTGCCCCTATGATCCATTGTCCCCACTGCCCACA
AATGGC
TGACAAATATTTATTGGGCACCTACTATGTGCCAGGCACTGTGTAGGT
GCTGAA
AAGTGGCCAAGGGCCACCCCCGCTGATGACTCCTTGCATTCCCTCCC 5
CTCACAA
CAAAGAACTCCACTGTGGGGATGAAGCGCTTCTTCTAGCCACTGCTAT
CGCTAT
TTAAGAACCCTAAATCTGTCACCCATAATAAAGCTGATTTGAAGTGTTA
AAAAA | 0
AAAAAAAAAAAA
في بعض النماذج؛ تكون متوالية الحمض الأميني الذي يشفر ‎Notch‏ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ مطابقًا بنسبة 9680 على الأقل للمتوالية ذو رقم التعريف 29 ومتوالية بهوية رقم 30؛ ومتوالية بهوية رقم 31 ومتوالية بهوية رقم 32؛ ومتوالية بهوية رقم 33. وفي بعض نماذج ‎pla)‏ تكون متوالية الحمض النووي الذي يشفر ‎nucleic acid‏
‎(Notch sequence encoding 5‏ كما هو موصوف في هذه الوثيقة؛ مطابقًا بنسبة 80 ‎slo‏ ‏1 ا أو 82 2 أو 83 2 أو 84 ا أو 85 ا أو 86 2 أو 87 ‎J‏ أو 88 ‎J‏ أو 89 3 أو 90 7 أو 91 7 أو 792 أو 793 أو 794 أو 795 أو 796 أو 197 أو 798 أو 799 للمتوالية ذو رقم التعريف: 29 أو متوالية بهوية رقم: 30 أو متوالية بهوية رقم: 31 أو متوالية بهوية رقم: 32( أو متوالية بهوية رقم: 33.
‏0 وفي بعض النماذج؛ يمكن لمتوالية الحمض النووي الذي يشفر ‎LSNoteh‏ هو موصوف في هذه الوثيقة» أن يختلف عن المتوالية في متوالية بهوية رقم: 29 أو متوالية بهوية رقم: 30 أو متوالية بهوية رقم: 31, أو متوالية بهوية رقم: 32( أو متوالية بهوية رقم: 33؛ بمقدار 1؛ أو 2؛ أو 3؛ أو 4 أو 5 أو 6» أو 7 أو 8؛ أو 9 أو 10 أو 11 أو 12 أو 13» أو 14 أو 15 أو 16( أو 17 أو 18 أو 19 أو 20 أو 21 أو 5122 23 أو 24 أو 25؛ أو 26» أو 27؛ أو
‏5 4128 29 أو 30 أو أكثر من النيوكليوتيدات. هذاء ويشتمل "بولي ببتيد مستقبل ‎Notch‏ الخيمري" في الاختراع الحالي على: أ) مجال خارج الخلية يشتمل على طرف أول من زوج ربط محدد؛ ب) بولي ببتيد مستقبل ‎Noteh‏ حيث يبلغ طول بولي ببتيد مستقبل ‎Noteh‏ من 50 إلى 1000 من الأحماض الأمينية؛ ويتضمن واحدًا أو ‎i]‏ من مواقع انقسام لتحلل بروتينات ‎Sane‏ بالجزيء الترابطي؛ و ج) مجال داخل ‎(AN‏ يريط
‏0 الطرف الأول من زوج الربط المحدد بطرف ثانٍ من زوج الربط المحدد ليحدث انقسام في بولي ببتيد مستقبل ‎Notch‏ في واحد أو أكثر من مواقع انقسام لتحلل البروتينات المحفز بالجزيء الترابطي» وبالتالي تحرير المجال داخل الخلايا. يؤدي تحرير المجال داخل الخلايا إلى تعديل نشاط بالخلية ينتج بولي ببتيد مستقبل ‎Notch‏ ‏الخيمري. ويشتمل المجال خارج الخلية على العضو الأول في زوج ربط محدد؛ وبشتمل العضو
الأول من زوج الريط المحدد على متوالية حمض أميني غير متجانس مع بولي ببتيد مستقبلات ‎(Notch‏ ويشتمل المجال داخل ‎WAY‏ على متوالية للأحماض الأمينية غير متجانس مع بولي ببتيد مستقبلات ‎Notch‏ . مصطلح ‎lad’‏ ربط مولد الضد " يعني مجال يرتبط تحديدًا بمستضد مستهدف. في بعض ‎ALY)‏ ‏5 يمكن تشكيل مجال ربط مستضد من الأحماض الأمينية الموجودة داخل بولي ببتيد أحادي السلسلة. في أمثلة أخرى؛ يمكن تشكيل مجال ربط مستضد من الأحماض الأمينية الموجودة داخل بولي ببتيد أحادي السلسلة أول والأحماض الأمينية الموجودة في واحد أو أكثر من بولي بيبتيدات أحادية السلسلة إضافية (أي بولي ببتيد أحادي السلسلة ثان؛ على سبيل المثال)؛ ويرد وصف لأمثلة غير مقيدة لمجالات ربط مولد الضد في هذه الوثيقة؛ بما في ذلك الشظايا المتغيرة أحادية 0 السلسلة ‎(scFv)‏ أو مجالات ربط الجزئ الترابطي ‎(LBDs) Ligand Binding Domains‏ لعوامل النمو؛ على سبيل المثال لا الحصر. وهنالك أمثلة إضافية لمجالات ربط مولد الضد معروفة في الفن. يشير مصطلح ‎aod’‏ الضد 801960 ' عمومًاء؛ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى شريك ربط يكشف عنه؛ على وجه التحديد؛ من ‎Gils‏ مجال ربط مستضد موصوف في هذه الوثيقة؛ وتشمل 15 مولد الضد ات النموذجية فئات مختلفة من الجزيئات؛ مثل بوليببتيدات ‎polypeptides‏ وشظايا الببتيد ‎peptide fragments‏ منهاء وجزيثات صغيرة ‎small molecules‏ « ودهون ‎lipids‏ « وكريوهيدرات ‎carbohydrates‏ » وأحماض نووية ‎nucleic acids‏ « على سبيل المثال لا الحصرء وترد في هذه الوثيقة أمثلة غير مقيدة لمستضد ‎antigen‏ أو مستضدات ‎antigens‏ ‎(Sa‏ ربطها على نحو خاص بأي من مجالات ربط مولد الضدء كما توجد أمثلة أخرى معروفة في 0 المجال لمستضد أو مستضدات يمكن ربطها على نحو خاص بأي من مجالات ربط مولد الضد . مصطلحي 'الأجسام المضادة 801000165 " و'"الغلويولين المناعي ‎Jedi " immunoglobulin‏ الأجسام المضادة أو الغلوبولين المناعي لأي نوع من الغلوبولين متماثل ‎chal)‏ وشظايا الأجسام المضادة التي تحتفظ بريبط محدد لمستضد»؛ ‎Loy‏ في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ شظايا ‎Fv Fab‏ والشظايا المتغيرة أحادية السلسلة ‎Fd g (SCFV)‏ وأجسام مضادة خيمرية؛ وأجسام مضادة ‎dallas‏ للتوافق مع البشرء وأجسام مضادة أحادية السلسلة ‎single-chain‏
‎¢(scAb)antibodies‏ وأجسام مضادة أحادية المجال ‎single domain antibodies‏ ‎((dAD)‏ وأجسام مضادة لسلسلة ثقيلة أحادية المجال» وأجسام مضادة لسلسلة خفيفة أحادية المجال؛ وأجسام نانوية؛ وأجسام مضادة ثنائية ‎Jas)‏ النوعي؛ والأجسام المضادة متعددة الريط النوعي؛ وبروتينات اندماج تشتمل على ‎ia‏ رابط-مستضد ‎Ling)‏ إليها في هذه الوثيقة كذلك باسم رابط-مستضد) من جسم مضاد وبروتين جسم غير مضاد؛ كما يشمل المصطلح كذلك ‎Fab"‏ ‏و/أول/ا ا أو ‎(F(ab').sub.2‏ أو غيرها من شظايا الأجسام المضادة 1789018015 ‎antibody‏ ‏التي تحتفظ ‎dary‏ محدد لمستضد؛ وأجسام مضادة وحيدة النسيلة ‎monoclonal antibodies‏ . يمكن إنتاج جسم مضاد أحادي النسيلة باستخدام تقنية إنتاج ‎WIA‏ ورمية هجينة؛ كما يمكن استخدام طرق إنتاج أخرى معروفة لأولئك المهرة في هذا المجال (أجسام مضادة مشتقة من تحاليل 0 مختبرية لعرض ملتقمة ‎Lyall‏ لجسم مضاد؛ على سبيل المثال). يمكن أن يكون الجسم المضاد أحادي التكافؤؤ ‎antibody can be monovalent‏ أو ثنائي التكافؤ ‎bivalent‏ ‏يشير المصطلح "غلوبولين معالج للتوافق مع البشر"؛ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى غلويولين مناعي يشتمل على أجزاء من غلوبولين مناعي من ‎dual‏ مختلف؛ حيث يشتمل جزءٍ واحد على الأقل على متوالية أحماض أمينية من أصل بشري؛ فعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يشتمل 5 الجسم المضاد ‎ala‏ للتوافق مع البشر على أجزاء مشتقة من غلويولين مناعي من أصل غير بشري مع توافر النوعية المطلوية؛ مثل ‎«Jl‏ ومن متواليقات غلوبولين مناعي من أصل بشري (غلوبولين مناعي خيمري»؛ على سبيل المثال)؛ يرتبطان ‎be‏ كيميائيًا بواسطة تقنيات تقليدية (اصطناعية؛ على سبيل ‎(JE‏ أو تم تحضيرها على شكل بولي ببتيد متجاور باستخدام تقنيات الهندسة الوراثية (يمكن التعبير عن الحمض النووي ‎coll‏ الذي يشفر أجزاء البروتين من الجسم 0 المضاد الخيميري لإنتاج سلسلة بولي ببتيد متجاورة؛ على سبيل المثال). مثال آخر على غلوبولين مناعي معالج للتوافق مع البشر هو الغلوبولين المناعي الذي يحتوي على واحد أو أكثر من سلاسل الغلويولين المناعي التي تشتمل على منطقة محددة للتكامل ‎complementarity—‏ ‎(CDR) determining region‏ مشتقة من جسم مضاد من أصل غير بشري ومنطقة إطارية مشتقة من سلسلة خفيفة و/أو ثقيلة من أصل بشري (أجسام مضادة مطعمة ب ‎CDR‏ مع أو بدون
تغييرات في الإطار). كما أن مصطلح الغلويولين المناعي المعالج للتوافق مع البشر يشمل كذلك أجسام مضادة أحادية السلسلة مطعمة ‎CDRG‏ أو خيمرية. انظر براءات الاختراع: ‎Cabilly ©] al.,‏ ,)5 الاختراع الأمريكية رقم 4/816.567 ‎Boss et‏ : ,.اهبراءة الاختراع الأمريكية رقم 4/816.397 ‎se); Neuberger, M. 5. et al.,‏ الدولية ‎Winter, 86/01533 5‏ زبراءة الاختراع الأمريكية رقم 5/225.539 ‎See also, Ladner et‏ : ‎al.‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4/946.778 ‎Huston,‏ زبراءة الاختراع الأمريكية رقم ‎and Bird, R.
E. et al., Science, 242: 423-426 ) 6‏ ن على سبيل المثال؛ فيما يتعلق بالأجسام المضادة أحادية السلسلة. يشير المصطلح "جسم نانوي ‎(ND) ' nanobody‏ إلى أصغر شظية ربط -مستضد أو مجال 0 متغير واحد (505.1111./) مشتق من جسم مضاد ذو سلسلة ثقيلة متوافر في الطبيعة»؛ وهي مشتقة من الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة ‎dah‏ الموجود في الجمليات. في عائلة "الجمليات" يتوفر غلوبولين مناعي خالي من سلاسل الببتيد الخفيفة. تشتمل "الجمليات" على جمليات العالم القديم ‎Camelus bactrianus)‏ و 010006081105 ‎((Camelus‏ والجمليات في العالم الجديد ‎Llama paccos)‏ و ‎glama‏ 118008 و ‎Llama guanicoe‏ و ‎«Llama vicugna‏ على سبيل المثال)؛ وبشار في هذا الوثيقة إلى الجسم المضاد 63( السلسلة الثقيلة أحادي المجال المتغير ‎anally‏ النانوي أو الجسم المضاد ‎VHH‏ ‏تشتمل ‎Glas‏ الجسم المضاد" على جزءِ من جسم مضاد سليم؛ أي الرابط للمستضد أو منطقة متغيرة من الجسم المضاد ‎cabal)‏ على سبيل المثال. الأمثلة على شظايا الجسم المضاد تتضمن الشظايا ‎Fab, Fab’, F(ab')2,‏ ولا ؛ وأجسام مضادة ثنائية التكافؤ؛ وأجسام مضادة خطية 0 «(البراءة:((1995) 1057-1062 :)8(10 ‎(Zapata et al., Protein Eng.‏ ¢ وأجسام مضادة من المجال )003 2 ,21:484 ‎«(dAb; Holt et al., Trends Biotechnol.‏ وجزيئات جسم مضاد أحادي السلسلة؛ وأجسام مضادة متعددة النوعية مشكلة من شظايا أجسام مضادة.
هضم إنزيم الباباين بالأجسام المضادة ينتج عنه اثنان من الشظايا الرابطة بمستضد المتطابقة؛ تسمى شظايا ‎Fab”‏ لكل منهما موقع واحد رابط بمستضد؛ وشظية ‎"FC"‏ متبقية؛ ‎Ag‏ تسمية تعكس القدرة على التبلور بسهولة. ينتج عن ‎dallas‏ البيبسين شظية ‎F(ab')2‏ تشتمل على موقعين لجمع مولد الضد ات؛ وهي ما تزال قادرة على تحقيق الريط التصالبي لمستضد.
7" هي أقل شظية لجسم مضاد تحتوي على موقع كامل للتعرف على مولد الضد وربطه؛ وتتكون هذه المنطقة من ديمر مجال متغير وحيد السلسلة الثقيلة ووحيد السلسلة الخفيفة في رابطة ضيقة وغير تساهمية. في هذا التكوين؛ تتفاعل المناطق المحددة للتكامل ‎CDRS‏ الثلاثة لكل مجال متغير لتعريف ‎alse‏ ربط مستضد على سطح الديمر ‎VH-VL‏ على نحو جماعي؛ تمنح المناطق المحددة للتكامل ‎CDRS‏ الستة خصوصية نوعية للربط بمولد الضد للجسم المضاد؛ ومع ذلك؛ فإن
0 حتى ‎Jae‏ متغير فردي (أو نصف ‎FV‏ يشتمل على ثلاثة فقط من المناطق المحددة للتكامل 5 الخاصة بمستضد) يكون لديه القدرة على التعرف على مولد الضد وربطه؛ رغم كونها عند درجة ألفة أقل من موقع الربط بأكمله. تحتوي شظية "80" كذلك على المجال الثابت ذو السلسلة الخفيفة ‎light-chain‏ والمجال الثابت الأول ‎(CHL)‏ من السلسلة الثقيلة 00810 ‎«heavy‏ وتختلف شظايا ‎Fab‏ عن ‎Fab' Las‏ عن 5 طريق إضافة عدد قليل من البقايا في محطة كربوكسيل طرفية ‎carboxyl terminus‏ من مجال السلسلة ‎CHI‏ الثقيلة بما في ذلك واحد أو أكثر من السيستين 0546/0765 من منطقة مفصلات الجسم المضاد. 80-51 هي تسمية مستخدمة في هذه الوثيقة ل ‎Fab’‏ التي تحمل بقية/بقايا السيستين فيها في المجالات الثابتة مجموعة ثيول حرة. شظايا الجسم المضاد7)8572 تم إنتاجها في الأصل كزوج 20 .من شظايا ‎Fab'‏ التي تحتوي على السيستين المفصلي ‎Led‏ بينهما. هذاء وتوجد روابط كيميائية أخرى لشظايا الجسم المضاد معروفة كذلك في هذا الفن. يمكن نسب "السلاسل الخفيفة" الخاصة بالأجسام المضادة (الغلوبولين المناعي) لأي نوع من الفقاريات لأحد نوعين متميزين على نحو واضح. يطلق عليهما ‎LS‏ ولمداء بناءً على متوالية الأحماض الأمينية لمجالاتهما الثابتة. اعتمادًا على متوالية الأحماض الأمينية للمجال الثابت
لسلاسلها ‎(ALE‏ يمكن نسب الغلوبولين المناعي إلى فئات مختلفة. هناك خمس فئات رئيسية من الغلويولين المناعي هي: ‎IgA, 19D, IgE, IgG,‏ و ‎«IgM‏ ويمكن تقسيم العديد من هذه الفئات إلى ‎lid‏ فرعية (متماثلة الشكل) مثل ‎19G2, 963, ١964, IgA,‏ ,1961 و 2خواء وسكن تقسيم الفئات الفرعية إلى أنواع مثل ‎١9628‏ و0625ا. تشتمل شظايا الجسم المضاد "السلسلة المفردة ‎"FV‏ أو 517" أو ‎"scFv"‏ على مجالي ‎VH‏ وال/ا للجسم المضاد؛ حيث توجد هذه المجالات في سلسلة بولي ببتيد مفردة ‎single polypeptide‏ 0. في بعض النماذج؛ يشتمل البولي ببتيد ‎SFY‏ على رابط بولي ببتيد بين المجالين ‎VH‏ ‎(VL‏ مما يُمكُن ‎SFV‏ من تكوين البنية المطلوية لريط مولد الضد . لمراجعة ‎FV‏ انظر ‎Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113,‏
Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 10 (1994). يشير المصطلح "الأجسام المضادة ثنائية التكافؤ' إلى شظايا الجسم المضاد الصغيرة التي تشتمل على موقعين ربط بمولد الضد؛ وحيث تشتمل الشظايا على مجال متغير لسلسلة ‎(VH) al‏ متصل بمجال متغير لسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ في نفس سلسلة البولي ببتيد (1/ا-11/). ورد وصف 5 للأجسام المضادة ثنائية ‎SHS‏ في البراءة الأوروبية 404.097 : والبراءة الدولية 93/11161 : ‎and Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448, 1993.‏ تشير المصطلحات ‎a‏ ببتيد ‎polypeptide‏ " و"ببتيد ‎peptide‏ ' و'بروتي ‎protein‏ " المستخدمة في هذه الوثيقة ‎Jalal‏ إلى شكل بوليميري ‎polymeric‏ من الأحماض الأمينية ‎acids‏ 80100 من أي طول» ‎lly‏ يمكن أن تشمل الأحماض الأمينية المشفرة ‎Gis‏ ‎genetically coded 20‏ و الاحماض الامينية غير المشفرة جينيًا ‎non—genetically coded‏ ‎amino acids‏ ؛ والأحماض الأمينية المعدلة كيميائيًا أو بيو كيميائيًا ‎chemically or‏ ‎biochemically modified‏ أو مشتقة؛ والبولي ببتيدات ذات السلاسل الرئيسية الببتيدية المعدلة؛ ويشمل المصطلح بروتينات الاندماج؛ بما في ذلك بروتينات الاندماج ذات متوالية الحمض الأميني غير المتجانس؛ وبروتينات اندماج ذات متواليات قائدة متجانسة وغير متجانسة؛ مع أو بدون وجود
بقايا الميثيونين ‎methionine‏ على الطرف لا (طرف البداية الأميني)؛ والبروتينات الموسومة مناعيًا ‎.immunologically tagged proteins‏ وما شابه؛ على سبيل المثال لا الحصر. البولي ببتيد "المعزول 15018160 " هو أحد العناصر التي تم تحديدها و/أو فصلها و/أو استرجاعها من أحد مكونات البيئة الطبيعية. المكونات الملوثة في بيئتها الطبيعية هي مواد من شأنها أن تتداخل مع الاستخدامات التشخيصية أو العلاجية للبولي ببتيد؛ وقد تشمل الإنزيمات والهرمونات وغيرها من المحاليل البروتينية أو غير البروتينية. في بعض نماذج الاختراع؛ سيتم تنقية البولي ببتيد بنسبة أكبر من 790 أو أكبر من 795 أو أكبر من 798. يشير المصطلحان "مستقبلات مولد الضد الخيمري ‎"CAR"‏ المستخدمان بالتبادل في هذه الوثيقة إلى جزيئات متعددة الوحدات اصطناعية قادرة على ‎pins‏ تنشيط خلية مناعية أو تثبيطه والتي 0 تشتمل» عمومًا وليس ‎cua‏ على مجال خارج الخلية (جزئ ترابطي/مجال ربط بمستضد؛ على سبيل المثال)؛ ومجال عبر الغشاء؛ وواحد أو أكثر من مجالات تبادل الإشارة داخل الخلايا. لا يقتصر المصطلح ‎CAR‏ على جزيئات ‎CAR‏ على وجه التحديد؛ ولكنه يشمل عوامل متغيرة من ‎CAR‏ كذلك؛ ‎ang‏ وصف عوامل متغيرة من ‎«CAR‏ على سبيل المثال؛ في طلب البراءة المودع وفقًا لمعاهدة التعاون بشأن البراءات البراءة الأمريكية رقم 2014/016527 ‎Fedorov et al.,‏ :
Sci Transl. Med. 5(215):215ral72, 2013; Glienke et al., Front. 5
Pharmacol. 6:21, 2015; Kakarla & Gottschalk, Cancer J. 20(2):151-155, 2014; Riddell et al., Cancer J. 202): 141-144, 2014: Pegram et al.,
Cancer J. 20(2):127-33, 2014; Cheadle et al., Immunol Rev. 257(1):91- 106, 2014; Barrett et al., Ann. Rev. Med. 65:333-347, 2014; Sadelain et ‎al., Cancer Discov. 3(4):388-98, 2013; and Cartellieri et al., J. Biomed. 0‏ ‎Biotechnol. 956304, 2010;‏ والتي تم إدراج مكتشفاتها بأكملها في هذه الوثيقة بالإحالة إليها. في الاختراع الحالي؛ تم تنشيط استنساخ متوالية نيوكليوتيدات بواسطة بروتين اندماج منشط استنساخي مكون من مجال ربط الحمض النووي الريبي ‎HNFL‏ (نطاق ربط الحمض النووي
الريبي 111051 ‎DNA‏ البشري؛ على سبيل المثال)؛ والذي يرتبط مع انتقائية عالية بمتواليقات معينة للحمض النووي؛ مدمجة مع بوليببتيدات متعددة مسؤولة عن النشاط المعتمد على ‎all‏ ‏الترابطي للمنشط الاستنساخي ونشاطه الاستنساخي (بروتين ‎RelA‏ البشري؛ على سبيل المثال). تُعد بروتينات الاندماج الخاصة بالاختراع مفيدة لتعديل مستوى الاستنساخ لأي جين مستهدف مرتبط بمواقع ربط الحمض النووي الريبي ‎DNA HNF1‏ محددة. يمكن استخدام بروتينات الاندماج على وجه التحديد لتنشيط الاستنساخ من الجينات يتحكم فيها محث الاستجابة الخاص ب 1118071 في أنسجة تفتقر إلى البروتينات ‎VHNF1 5 HNF1‏ داخلية المنشاً. تتكون بروتينات الاندماج الخاصة بالاختراع بصفة أساسية من عناصر ‎(pd‏ وتخفف البروتينات البشرية بالكامل من خطر التعرف المناعي على المنشط الاستنساخي؛ وقد جرى تقديم 0 المثبطات كذلك على نحو ممائل. تصف براءة الاختراع الأمريكية رقم 9,670,281 مستقبلات ‎Notch‏ خيمري مختلفة وكيفية تشكيلها وطرق استخدامها. الأمثلة الموضحة أدناه والتي توضح بالتفصيل كيفية معالجة مستقبلات ‎Notch‏ الخيمرية لتناسب البشر للحصول على توليد مناعة منخفض؛ يمكن أن توظف مستقبلات ‎Notch‏ الخيمرية المبينة في براءة اختراع الولايات المتحدة رقم 9,670,281؛ على سبيل المثال؛ 5 في خلايا من سلالات الخلايا أحادية النواة/الخلايا البلعمية. تم استخدام اختصارات معينة في كل الوثيقة لوصف مجالات بروتينات ‎Noth‏ البشرية الأربعة. هذه هي: ‎:NEC‏ وحدة فرعية خارج الخلية ‎extracellular subunit‏ ؛ 4 ‎:NTM‏ وحدة فرعية عبر الغشاء ‎transmembrane subunit‏ ؛ و ‎:EGF‏ عامل نمو البشرة ‎epidermal growth‏ ‎factor‏ ؛ 4 ‎:HD‏ مجال الديمرة المتغايرة ‎heterodimerization domain‏ ؛ و[08)ا: مجال داخل ‎intracellular domain Wall 0‏ ؛ 4 ‎LNR‏ : تكرارات ‎LNR‏ غنية بالسيستين ‎¢ccysteine-rich‏ ‎(TM 4‏ مجال عبر الغشاء؛ 5 ‎:RAM‏ مجال ‎(NLS 5 (RAM‏ إشارات توطين نووي ‎nuclear‏ ‎localizing signals‏ ؛ وكالالطُ: مجال تكرار الأنكيرين ‎:NCR ; ¢ ankyrin repeat domain‏ منطقة استجابة للسيستين ‎cysteine response region‏ ؛ ونا 1 : مجال تنشيط استنساخي ‎transactivation domain‏ ؛ و1١05‏ : منطقة غنية ببقايا البرولين ‎region rich in proline‏ 5 (©) والجلوتامين ‎«(E) glutamine‏ والسيرين ‎((S) serine‏ والثريونين ‎threonine‏ (1).
الطرق إلى جانب استخدامها في العلاج الجيني؛ يمكن استخدام عوامل الاستنساخ المعتمدة على الجزيئات الترابطية التي تشتمل على مجال ربط الحمض النووي المعالج ليناسب البشر في الاختراع؛ لتعديل التعبير عن الجينات الموجودة في الناقلات الفيروسية الناتجة عن عودة الارتباط الجيني والتي قد تتداخل مع نمو الفيروسات في خطوط خلية التغليف أثناء عمليات الإنتاج. قد تكون هذه الفيروسات المؤتلفة (الناتجة عن عودة الارتباط الجيني) مشتقات من الفيروسات الغدية؛ أو الفيروسات القهقربة (المرتدة)؛ أو الفيروسات البطيئة ؛ أو فيروسات الهربسء أو الفيروسات المرتبطة بالفيروس )6281( وغيرها من الفيروسات المعروفة لدى المهرة في هذا المجال. أما الاستخدام الآخر فهو إعداد إنتاج واسع النطاق لبروتين سام مهم باستخدام الخلايا المستنبتة في 0 المختبر التي لا تحتوي على العامل النووي للكبد ‎(HNF1 homeobox A)‏ والمعروف أيضًا بالجين البشري ‎HNF1‏ أو / ‎VHNFL‏ داخلية المنشاًء ‎lly‏ تم تعديلها لتحتوي على حمض نووي الذي يشفر منشط الاستنساخ الذي يحمل مجال ربط الحمض النووي للاختراع في شكل مناسب للتعبير عن منشط الاستنساخ في الخلايا والجين الذي يقوم بتشفير البروتين ذو الأهمية العملية والذي يرتبط على سبيل ‎(Jl)‏ بمحفز يعتمد على الجين البشري ‎HNFL‏ ‏5 للحث على أو قمع الاستنساخ في الجسم الحي؛ يمكن إعطاء الجزئ الترابطي للجسم؛ أو النسيج المستهدف (على سبيل المثال عن طريق الحقن). قد يكون الجسم المُستهدف علاجه هو جسم ‎(los‏ وبصفة خاصة من الثدييات؛ وقد يكون بشري؛ أو غير بشري مثل الأرنب؛ أو خنزير غينياء أو الجرذء أو ‎lal‏ أو القوارض ‎cg AN‏ أو القط؛ أو الكلب؛ أو الخنزير؛ أو الأغنام؛ أو الماعز؛ أو الماشية؛ أو حصان؛ أو طائر ‎Jie‏ الدجاج. طرق التناول المناسبة تشمل التناول عن 0 طريق الفم؛ أو ‎dala‏ الصفاق؛ أو في العضل؛ أو عن طريق الوريد. إحدى الطرق المريحة لإنتاج بروتين البولي ببتيد أو البروتين الاندماجي أو البروتين المهجن ‎Gy‏ ‏للاختراع الحالي تتمثل في التعبير عن الحمض النووي الذي يرمز له؛ عن طريق استخدام الحمض النووي في نظام تعبير. ‎Gg‏ لذلك؛ فإن الاختراع الحالي يوفر أيضًا في جوانب متعددة منه تشفير الحمض النووي لمنشط أو مثبط الاستنساخ في الاختراع؛ والذي يمكن استخدامه لإنتاج البروتين 5 المُشفر.
وبصفة عام؛ سواء تم تشفير بروتين أو مكون وفقًا للاختراع الحالي؛ فإن الحمض النووي يتم توفيره كعزل» في شكل معزول؛ و/أو مُنشّى؛ أو خال تمامًا أو خالٍ بشكل كبير من المواد التي يرتبط بها بشكل طبيعي؛ ‎ie‏ خال تمامًا أو خالٍ بشكل كبير من الحمض النووي الذي يحيط بالجين في الجينوم البشري؛ باستثناء واحدة أو أكثر من المتوالية/المتواليات التنظيمية للتعبير. قد يكون الحمض النووي حمضًا اصطناعيًاء على نحو كلي أو جزئي؛ وقد يكون متضمئًا الحمض النووي الجينومي ¢ الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين المتمم أو الحَمْصُ النَوَوِيَ الرّيبي. عندما يشتمل الحمض النووي ‎By‏ للاختراع على الحمض النووي ‎ull‏ يجب الإشارة إلى المتوالية الموضح على أنه يشمل إشارة إلى مكافئ الحمض النووي الريبي؛ مع استبدال لا ب 1. يمكن للشخص الذي يملك المهارة إعداد متوالية الحمض النووي الذي يُشفر بروتين البولي ببتيد أو 0 بروتين الاندماج ‎Gag‏ للاختراع الحالي وبسهولة باستخدام المعلومات والمراجع الواردة في هذه الوثيقة والتقنيات المعروفة في هذا المجال. قام سامبروك وآخرين؛ باستنساخ جزيئي؛ طبقًا لدليل مختبر مطبعة ‎Jane‏ كولد سبرينج هاريور (2016-1989)؛ وأوسوبيل وآخرون» البروتوكولات الحالية في علم البيولوجيا الجزيئية؛ وجون وايلي وأولاده» (2016-1994) ‎Sambrook, et al., A Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring‏ ‎Harbor Laboratory Press (1989-2016), and Ausubel et al., Current 5‏ ‎Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, (1994-2016)‏ وتتضمن هذه التقنيات )1( استخدام تفاعل البلمرة الممتوالية ‎polymerase chain reaction‏ ‎(PCR)‏ لتضخيم عينات من الحمض النووي؛ على سبيل المثال من مصادر الجينوم؛ أو )2( التوليف الكيميائي؛ أو (3) أو إعداد متواليقات الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين المتمم. 0 .قد يتم تشفير أجزاء الحمض النووي من متوالية التشفير الكامل (مثل مجال ربط الحمض النووي؛ أو المجال التنظيمي حسب مقتضى الحال)» ويمكن توليدها واستخدامها بأي طريقة مناسبة معروفة لأولئك الذين يملكون المهارات اللازمة في هذا المجال؛ بما في ذلك عن طريق أخذ تشفير الحمض النووي؛ وتحديد مواقع التعرف على إنزيم التقييد المناسب على جانبي ‎gall‏ المراد التعبير عنه؛ واستبعاد الجزء المذكور من الحمض النووي؛ ويمكن بعد ذلك ربط ‎gad)‏ التشغيلي بمحفز مناسب 5 في نظام تعبير قياسي متاح تجاريًا. منهج آخر محصّلة التّهجين (مؤتلف) وهو تضخيم ‎all‏ ذو
الصلة من الحمض النووي مع تفاعل البلمرة الممتوالية الأولى المناسب. يمكن إجراء تعديلات على المتوالية ذو الصلة؛ على سبيل المثال باستخدام الطفرات الموجهة للموقع؛ لتقوم بالتعبير عن الببتيد المعدل أو لمراعاة تفضيلات متوالية معلومات النظام الجيني أي ‎Bang‏ التكويد الوراثي (الكودون) في الخلايا الفضيفة المستخدمة للتعبير عن الحمض النووي.
من أجل الحصول على تعبير عن متواليةقات الحمض النووي؛ قد يتم دمج المتواليات في ناقل يحتوي على واحد أو أكثر من متواليقات التحكم المرتبطة بشكل عملي بالحامض النووي للتحكم في تعبيره. قد تتضمن المتجهات متواليات أخرى ‎Jie‏ مُحفزات أو معززات لدفع التعبير عن الحمض النووي الذي تم إدخاله؛ أو متواليات الحمض النووي بحيث يتم إنتاج البولي ببتيد أو الببتيد كإشارات دمج و/أو إطلاق تشفير الحمض النووي بحيث يتم تحرير البولي ببتيد المنتج في الخلية
0 المضيفة من الخلية. يمكن الحصول بعد ذلك على البولي ببتيد من خلال تحويل الناقلات إلى خلايا مضيفة يكون فيها ‎JU‏ فعالاً؛ مع زراعة الخلايا المضيفة بحيث يتم إنتاج البولي ببتيد واستعادة البيبتيد من الخلايا المضيفة أو الوسط المحيط. تُستخدم خلايا بدائية النواة وخلايا حقيقية النواة لهذا الغرض في هذه المهارة؛ بما في ذلك سلالات ‎LIA‏ الإشريكية القولونية؛ والخميرة؛ وخلايا حقيقية النواة مثل خلايا خطوط الخلايا الشبيهة بالألياف الليفية المستمدة من أنسجة كلى
5 القرد أو ‎Wa‏ مبيض الهامستر الصيني ‎.(CHO) Chinese hamster ovary cells‏ ‎cade‏ فإن الاختراع الحالي يشتمل أيضًا على طريقة لتكوين بروتين البولي ببتيد أو بروتين اندماج؛ وفقًا لما تم كشفه هناء وتتضمن الطريقة التعبير عن الحمض النووي الذي يشفر المنتج (الحمض النووي عمومًا وفقًا للاختراع). يمكن تحقيق ذلك على الوجه الملائم من خلال استنبات خلية مضيفة في مستنبت؛ ويحتوي هذا المستنبت على مثل ذلك الناقل؛ في ظل الظروف المناسبة
0 التي تسبب أو تسمح بالتعبير عن البولي ببتيد. يمكن أيضًا التعبير عن البيبتيد في أنظمة المختبرات. ‎dali]‏ الاستنساخ والتعبير عن البولي ببتيد في مجموعة متنوعة من ‎WAY‏ المُضيفة المختلفة معروفة جيدًا على ‎dag‏ التحديد. تشمل الخلايا المُضيفة المناسبة»؛ البكتيريا» وخلايا حقيقية النواة؛ مثل الثدييات والخميرة؛ وأنظمة الغيروسَةٌ العَصَويَّة. تشمل خطوط خلايا الثدييات المتوفرة في هذا
5 الفن للتعبير عن البولي ببتيد غير المتجانس ‎WDA‏ مبيض الهامستر الصيني؛ ‎WIA‏ هيلا ‎DLL)‏
مِنَ ‎LIAN‏ الوَرَميّة)؛ وخلايا كلى صغار القداد (حيوان من القوارض)؛ وخلايا ‎COS‏ وغيرها الكثير. من المضيفات البكتيرية الشائعة والمفضلة هي الإشريكية القولونية ‎Escherichia coli‏ ‎.(E. coli)‏ يمكن اختيار أو تكوين ناقلات مناسبة؛ تحتوي على متواليةات تنظيمية مناسبة؛ بما في ذلك متواليقات المحفزات (المادة المُحفزة أو المنشطة)؛ وشظايا النهايات الطرفية؛ متواليقات ‎nS‏ بِعَدِيدٍ
الأدينيلات» ومتواليةات المُززات؛ ودلالات الجينات وغيرها من المتواليات حسب الاقتضاء. الناقلات قد تكون بلازميدات؛ أو فيروسية؛ أي بلعمية أو قُصِيْمَة على سبيل ‎(Jill‏ حسب مقتضى الحال. للحصول على مزبد من التفاصيل؛ انظر؛ على سبيل المثال؛ الاستنساخ الجزيئي: دليل المختبر: الطبعة اترابعة» ‎Cold Spring 2012 «Green and Sambrook et al.‏
‎Harbor Laboratory Press 10‏ يرد وصف تفصيلي للعديد من التقنيات والقواعد المعروفة لمعالجة الحمض النووي؛ وعلى سبيل المثال لتحضير بنيات الحمض النووي؛ والطفرات؛ والمتواليات المتوالية؛ وإدخال الحمض النووي في الخلايا والتعبير عن الجينات؛ وتحليل البروتينات؛ في القواعد الحالية في مجال البيولوجيا الجزيئية؛ أوسوبيل وآخرين» محررون» جون وايلي وأولاده؛ 6.
‏5 للاستخدام في خلايا الثدييات» يمكن توفير وظائف التحكم في ناقلات التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني بواسطة مادة جينية وراثية فيروسية. وتشمل المحفزات المثالية تلك المشتقة من ‎(ug yd‏ التّورام» والقيرُوسَة العْذَائِيّة 2« والفيروسُ المُضَّخُمْ ‎LIAN‏ والفيروس القِرْدِيُّ 51740. يمكن لمتواليقات ‎Baal‏ لناقل التعبير الجيني الناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ المستخدم في الاختراع الحالي؛ أن توجه التعبير الجيني عن بروبتن البولي ببتيد أو بروتين الاندماج بشكل
‏0 تفضيلي في نوع خلية ‎dime‏ على سبيل ‎(Jia‏ يمكن استخدام عناصر تنظيمية محددة الأنسجة. ناقل التعبير المؤتلف في إحدى نماذج الاختراع يكون عبارة عن بلازميدات. يمكن أن يكون ناقل التعبير الجيني المؤتلف في الاختراع؛ ‎Yau‏ من ذلك؛ عبارة عن فيروس» أو ‎gia‏ منه؛ والذي يسمح بالتعبير الجيني عن الحمض النووي الذي تم إدخاله في الحمض النووي الفيروسي. يمكن استخدام للقَيرُوْسَاتُ 25503000 والقفيزوسّات العْذَائِيّة. والفيروسات المرتبطة ‎ARIE lag Sully‏ معيبة
‏5 الاستتساخ؛ على سبيل المثال». يمكن الاطلاع على القواعد المتعارف عليها لإنتاج الفيروسات
القهقرية المؤتلفة ولإصابة الخلاياء في المختبر أو في الكائن الحي؛ بمثل تلك الفيروسات عند أوزببيل وآخرين ‎(Ausubel et al., supra)‏ يمكن معالجة جينوم فيروس مثل ‎AIRY Gag sail‏ بحيث يمكن تشفيره لينقل التعبير عن الجين كمحفز أو يعمل كبروتين مانع؛ ولكنه معطل من حيث قدرته على التكاثر في دورة حياة فيروسية معتادة. وهكذاء يوفر جانب آخر من الاختراع الحالي خلية مُضيفة تحتوي على حمض نووي غير متجانس
كما هو موضح في هذه الوثيقة أدناه. ‎(Sang‏ علاوة على ذلك؛ تصميم ناقل التعبير عن جين عودة الارتباط الجيني للسماح بعودة الارتباط الجيني المتماثل بين الحمض النووي الذي يشفر منشط الاستنساخ أو المثبط وجين مستهدف في خلية مُضيفة. يمكن استخدام ناقلات عودة الارتباط الجيني المتجانسة هذه لتشكيل
0 حيوانات مرتبطة جينيًا متجانسة تعبر عن بروتين اندماج خاص بالاختراع. تتضمن أمثلة خطوط خلايا الثدييات التي يمكن استخدامها خلايا ( ‎CHO dhfr-cells (Urlaub‏ ‎and Chasin, Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U.S.A. 77:4216-4220, 1980), 293‏ ‎«(cells (Graham et al., J.
Gen.
Virol. 36:59, 1977‏ وخلايا الوَرَم ‎goal‏ مثل ‎SP2‏ ‏أو )2016 ‎NSO (Meth.
Enzymol. 73(B):3-46,‏ بالإضافة إلى خطوط الخلاياء فإن
5 الاختراع ينطبق على الخلايا الطبيعية؛ مثل الخلايا المراد تعديلها لأغراض العلاج الجيني أو الخلايا الجنينية المعدلة لتكوين حيوان مرتبط جينيًاً أو متجانس. أمثلة أنواع الخلايا ذات الأهمية الخاصة لأغراض العلاج الجيني؛ تشمل الخلايا الجذعية المكونة للدم» والأرومّات العَصَليَّة وخلايا ‎cal‏ والخلايا اللمفاوية؛ وخلايا العضلات؛ والخلايا العصبية؛ وظهائِر الجلد؛ وظهائِر المجرى الهوائي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تعديل الخلايا الجذعية الجنينية والبويضات المخصبة بالنسبة
0 للحيوانات المؤتلفة وراثيًا أو المتجانسة لتشمل حمض نووي يشفر بروتين اندماج منشط أو متبط للاستنساخ. الأمثلة تم تضمين الأمثلة التالية للتدليل على النماذج المُفضلة من الاختراع. يجب أن يكون محل تقدير من قبل أصحاب المهارات في هذا المجال أن التقنيات التي تم الكشف عنها في الأمثلة التالية
تمثل تقنيات اكتشفها مخترعون لتعمل بشكل جيد في تطبيق الاختراع؛» ‎(Allg‏ يمكن اعتبارها نماذج مفضلة لتطبيقه. ومع ذلك يجب على أصحاب المهارة في المجال؛ في ضوءٍ الكشف الحالي؛ تقدير أنه يمكن إجراء العديد من التغييرات على النماذج المحددة التي تم الكشف عنهاء وما تزال تعطي نتيجة مماثلة أو مشابهة؛ دون الخروج عن روح الاختراع ونطاقه.
تم اختبار جميع بروتينات ‎Notch‏ البشرية الأربعة ‎Notch)‏ 4-1) من حيث قدرة10 ‎LNR,‏ ‏والمجالات عبر الغشاء الرئيسية لديها من حيث الإطلاق الانتقائي لعامل الاستنساخ -6814 6 وطرف ج مدمج؛ إلى الأجزاء منها داخل الخلايا استجابة لبروتين اندماج ‎CD19 SCFV‏ خارج الخلية للطرف لا المرتبط بمولد الضد لديها المتجانس. وقد أطلقت ‎Notch‏ 2 و ‎Notch‏ 3 البشرية كميات وظيفية من عامل استنساخ استجابةً لربط ‎alge‏ الضد؛ بينما أطلقت ‎Notch‏ 1
0 البشرية كميات صغيرة من عامل استنساخ استجابة لربط مولد الضد؛ في حين لم تطلق ‎Notch‏ ‏البشرية 4 أي كمية قابلة للرصد من عامل استنساخ, ‎La‏ أظهرت ‎Notch‏ البشرية 3 أفضل إطلاق وظيفي لعامل استنساخ استجابة لريط مولد الضد؛ وقد تم استخدمها في عدد من النماذج. نجحنا كذلك في تحسين مجالات ‎Notch 5 2 Notch‏ 3 الرئيسية لغشاء الاستنساخ ‎LIN12-HD‏ ‏الأدنى لتشمل مجالًا داخل ‎WAY‏ قصيرًا (6088-) إضافيًا يتضمن متوالية التوطين النووي للثلمة
‎(NLS) Nuclear Localization Sequence 5‏ الطبيعي لتحسين الاستيراد النووي عند الانقسام الذاتي وإطلاق مجال عامل الاستنساخ. من أجل خفض ‎alg‏ المناعة الخاص بمستقبلات ‎Notch‏ الخيمرية إلى أدنى حد؛ تم تصميم سلسلة من عوامل الاستنساخ المتوافقة مع البشر الاصطناعية وبنائها من (1) مجال لريط الحمض النووي الريبي البشري ‎(DBD) Binding Domain‏ مصغر؛ و )2( مجال منشط للاستنساخ
‎(TAD) Transactivation Domain 20‏ قوي مصغر. والسبب في تخليق خيمر غير طبيعي ولكن معالج للتوافق مع البشر هو القضاء على تفاعلات العامل المساعد غير المرغوب فيها بين عامل الاستنساخ المتوافق مع البشر الذي تم إطلاقه من مستقبل ‎Notch‏ الخيمري وشركاء الربط الطبيعيين الذين سيتفاعل معهم عامل استنساخ بشري كامل الطول. هذا لتحسين صلابة والقدرة على ‎gall‏ لمستقبل مولد الضد الخيمري ‎aiid)‏ لاستجابة استنساخية؛ في تطبيقات الخلايا التي
‏5 تستخدم مستقبلات مستضد معالجة للتوافق مع البشر.
تم إجراء فحص شامل لعوامل الاستنساخ البشرية من أجل إيجاد مجالات ربط حمض نووي رببي ‎(DNA) deoxyribonucleic acid‏ طبيعية لتلبية العديد من المعايير هي: )1( أن نطاق ربط الحمض النووي الريبي ‎DNA‏ ينتمي إلى عامل استنساخ لا يتم التعبير ‎die‏ عمومًا بشكل طبيعي في نوع خلية المضيف المستهدفة. في النموذج الحالي للاختراع» وجدنا مجالات ربط الحمض النووي الريبي ‎DNA‏ غائبة عن جميع السلالات المكونة ‎pall‏ بما في ذلك سلالات الخلايا اللمفاوية والخلايا التائية تحديدًا؛ و(2) أن مجال ربط الحمض النووي الريبي ‎DNA‏ مرتبط بمتوالية الحمض النووي المستهدف الخاص به بصلات كبيرة؛ مع ثابت تفكك يبلغ 10 نانومتر أو أقل. تم اختبار مجالات ربط الحمض النووي ‎DNA ull‏ أولا من حيث قدرتها على الارتباط بمحفزات 0 اصطناعية متعددة المواقع من خلال التعبير عن مجال ربط الحمض النووي الريبي ‎DNA‏ المدمج في مجال منشط استنساخ طبيعي للتحقق من أنه يمكن التنظيم العلوي لبروتين فلوري أخضر ‎(GFP) green fluorescent protein‏ مدفوعًا بالمحفز الاصطناعي متعدد المواقع؛ وهذا يؤكد ‏التحقق من أن زوج محفز التجانس المصمّم-ومجال ربط الحمض النووي الريبي ‎DNA‏ كانا ‏5 تتم بعد ذلك اختبار مجالات ربط الحمض النووي الريبي التي تم التحقق منها باعتبارها بروتينات اندماج مع ثلمة اصطناعية ‎Gis synNotch‏ إلى جنب مع مجال تنشيط استتساخ قوي»؛ مع معايرة قدرتها على التنظيم العلوي للمحفز الاصطناعي متعدد المواقع المتجانس الدافع لبروتين فلوري أخضر ‎(GFP)‏ عند التحفيز بواسطة مستضد خارجي وإطلاقه إلى النواة. الأمثلة على مجالات ربط الحمض النووي البشري ‎DNA‏ التي تم اختبارها باستخدام هذه ‎(Furukawa, Takahisa, Eric M. ( ‏بشري‎ CRX ‏الاستراتيجية هي تلك المأخوذة من جين‎ 0
Morrow, and Constance L. Cepko. "Crx, a novel otx-like homeobox gene ‏عن مستقبلات ضوء وينظم‎ Legs ‏يُظهر تعبيرًا‎ OX ‏بعنوان: 01 جين هوموبوكس مشابه ل‎
Cell 91.4 )1997(:531-541, ‏تمايز مستقبلات الضوء» و‎ //doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80439-0), POUIF1 (Jacobson, Eric
‎(M., et al‏ بعنوان: هيكل مجال ‎POU‏ 1-]71امرتبط بالحمض النووي الريبي /لا(اكديمر: ترتيب ومرونة غير متوقعة'. ,198-212 :)1997( 11.2 ‎Genes & Development‏ ‎doi:10.1101/gad.11.2.198), HNF1A, EGR1 (Thiel, Gerald, and Giuseppe‏ ‎Cibelli. "Regulation of life and death by the zinc finger transcription factor‏ ‎Egr- 5‏ 1- مجلة الفسيولوجيا الخلوية 193,3 )2002(: 292-287 ‎DOI: 10.1002/jcp-10178) ZBTB18 (Najafabadi, Hamed S., et al. "C2H2‏ ‎zinc finger proteins greatly expand the human regulatory lexicon." (Nature‏ ‎biotechnology 33.5 (2015): 555-562. doi:10.1038/nbt.3128), and‏ ‎ZNF528 (Najafabadi, Hamed S., et al. "C2H2 zinc finger proteins greatly 10‏ ‎expand the human regulatory lexicon." Nature biotechnology 33.5 (2015):‏ ‎doi:10.1038/nbt.3128).‏ ,555-562 كانت جميع مجالات ريط الحمض النووي ‎DNA‏ قادرة على تحفيز تعبير ‎GFP‏ قوي تحت تحكم محفزاتها المتجانسة ‎Lovie‏ يتم التعبير عنها كعوامل استنساخ قابلة للذويان» إلا أن مجالات ربط الحمض النووي ل ‎HNF1A‏ و ‎EGR]‏ فقط كانت قادرة على تحفيز تعبير ‎GFPJ‏ قابل للرصد تحت تحكم محفزاتها المتجانسة عند التعبير عنه وإطلاقه من بنية بروتين اندماج ‎Notch‏ خيمري . جزه صغير فقط من بروتين ‎Notch‏ الخيمرية المعبر عنه سوف ‎andl‏ بنفسه عند الاستجابة للتحفيز من جانب ‎Lady‏ مولد الضدء وبالتالي فإن التركيز الفعال لعامل الاستنساخ المحزّر والمستورّد نوويًا سيكون أقل بكثير مقارننًا بعامل استنساخ معبر عنه مباشرة. وبالتالي» فإن عامل 0 الاستنساخ المطلق من ‎Notch‏ خيمري يجب أن يظهر رابطًا قويًا للغاية بمحفزه المتجانس حتى يصير وظيفيًا. تم فحص نطاقات تنشيط الاستنساخ البشرية بخصوص نشاطها في سياق تصميمات ‎Notch‏ ‏الخيمرية من خلال التعبير عنها كبروتينات اندماج بمجال ربط الحمض النووي الرببي ل 6814 وقياس المستويات النسبية للتعبير الجيني عن البروتين الفلوري الأخضر ‎GFP‏ تحت تحكم من
محفز متعدد المواقع 814 متجانس؛ وتمت مقارنة تلك كذلك بمستويات تعبير ‎GFP‏ المستحثة بواسطة مجال تنشيط الاستنساخ ‎VPO4‏ غير البشري. تتضمن أمثلة مجالات تنشيط الاستنساخ البشرية التي تم فحصها بهذه الطريقة ‎RelA (p65)‏ ‎(Wang, Weixin, et al. "The nuclear factor-kB RelA transcription factor is‏ constitutively activated in human pancreatic adenocarcinoma 5 cells.” Clinical Cancer Research 5.1 (1999): 119-127), YAP (Lian, lan, et al. "The role of YAP transcription coactivator in regulating stem cell self- renewal and differentiation.” Genes & development 24.11 (2010): 1106- 1118, doi:10.1101/gad.1903310), WWTR1(TAZ) (Hong, Jeong-Ho, et al. "TAZ, a transcriptional modulator of mesenchymal stem cell 10 differentiation.” Science 309.5737 (2005): 1074-1078, doi: 10.1126/science.1110955), CREB3(LZIP) (Omori, Yoshihiro, et al. "CREB-H: a novel mammalian transcription factor belonging to the
CREB/ATF family and functioning via the box-B element with a liver— specific expression.” Nucleic acids research 29.10 (2001): 2154-2162, 15 doi: //doi.org/10.1093/nar/29. 10.2154), and MyoD (Weintraub, Harold, and Robert Davis. "The myoD gene family: nodal point during specification of the muscle cell lineage." Science 251.4995 (1991): 761, doi: 10.1126/science.1846704). 20 .من بين تلك الأمثلة؛ أظهرت مجالات تنشيط الاستنساخ في ‎RelA(p65), WWTRI(TAZ)‏ و ‎(CREB3(LZIP)‏ نشاطًا في ‎Notch‏ الخيمرية. تم قياس نشاط مجال تنشيط الاستنساخ في ‎RelA(p65)‏ ليكون الأقوى في الحث على تعبير البروتين الفلوري الأخضر ‎GFP‏
إن الجمع بين مجال ‎Notch‏ البشرية الأفضل أداءً؛ ومجال ربط الحمض النووي الريبي الأفضل أداءً؛ ومجال تنشيط الاستنساخ الأفضل أداءً» ينتج ‎die‏ تصميم ‎Notch3-HNF1a-p65‏ ‏لمستقبل 80107 الخيمرية المتوافق مع البشر. التطبيقات على مستقبلات 800167 الخيمرية المتوافقة مع البشر عديدة؛ ويمكن أن توصل هذه؛ على سبيل المثال» ‎CARS‏ أو مستقبلات خلايا تائية لعلاج أمراض معينة. براءة الاختراع الأمريكية رقم: 9,670,281. بالإشارة إلى تلسلا النيوكليوتيد أو البروتين أدناه؛ يوصى عمومًا بالرجوع إلى المتواليات في المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ‎(NCBI) (ncbi.nlm.niv.gov)‏ متواليقات النيوكليوتيدات كلها من 5 إلى 3. 0 المثال (1): بناء ‎Notch‏ خيمري باستخدام ثلمة3؛ مجال ريط الحمض النووي ‎HNFlalphal‏ ‏ونطاق تنشيط الاستنساخ ‎POS‏ ‏تم طلب المتواليات التالية على شكل شظايا حمض نووي اصطناعية مزدوجة الجديلة 01ا) ‎gBlocks)‏ أو أليغنوكليوتيدات ‎dish‏ مفردة الجديلة ‎lly (IDT ultramers)‏ صممت مزدوجة الجديلة عن طريق التلصيق مع أوليجو قصير النضج عكسي قصير 3' وتخليق من السلسلة الثانية 5 بواسطة بوليميريز ‎(Thermo ScientificTM PhusionTM High-Fidelity .Phusion‏ ‎DNA Polymerase; Catalogue No.
F534S).‏ تم طلب أريع قطع دنا مزدوجة الجديلة ‎ISDNA‏ تركيبية من تقنيات حمض نووي ريبي متكاملة ‎(IDT)‏ تشتمل على: 1- ببتيد إشاري بشري ‎(NP_001139345 amino acids 1-22, ) 22-1 CD8a‏ 1-22 ‎(MALPVTALLLPLALLLHAARPS) 0‏ (متوالية بهوية رقم: 1) ‎Myc—tag‏ ‎(EQKLISEEDL)‏ (متوالية بهوية رقم: 2)؛ جسم مضاد لخلية بائية غير بشرية (00019)؛ النسيلة ‎FMC63‏
2- قلب ‎Notch‏ 3 البشرية (-1374 ‎gi|134244285|NP_000426.2 amino acids‏ 1734( 3- رابط مرن ‎(GSAAAGGSGGSGGS) GS‏ (متوالية بهوية )3:.3(¢ ‎Human‏ ‎gi|807201167|NP_001293108.1 amino acids 1-283),‏ ) 180008 لل رايط مرن ‎GS‏ (666566565) (متوالية بهوية رقم:4) ‎Rel-A (p65) -4‏ بشري )1-551 ‎amino acids‏ 0_068810.3ل9122346867607 ) بالإضافة إلى رامزة توقف. تم تصميم هذه الشظايا لدمج 20 نيوكلوتيد 2011 متمائل مع 5' و 3' من شظايا متجاورة ‎Bale‏ ‏الارتباط الجيني في المختبر بواسطة نظام النسيلة بالاندماج (01001801). تم تجميع جميع ‎LAN 0‏ بواسطة الاندماج في العمود الفقري للناقل ‎Mlul/Notl cut‏ لناقلات الفيروسة البطيئة المعطلة ذاتيًا ‎.(Addgene; Catalogue No. 79121) ¢pHR-SIN:SFFV‏ تم إنشاء بنية مراسل ثانية من خلال تجميع ثلاث شظايا دنا مزدوجة الجديلة ‎dSDNA‏ ‏اصطناعية : 1- متوالية ريط حمض نووي ريبي متناوب ‎4X‏ متكرر لديمر مجال ربط الحمض النووي الريبي 5 1 8لا متبوحًا على الفور بمحفز ‎CMV‏ مصغر . ‎atcgatGTTAATaATTAACatatatGTTAATCATTAACtatataGTTAATIATTAACC‏ ‎gctatGTTAATgATTAACactagttaggcgtgtacggtgggaggcctatataagcagagctcgttt‏ ‎agtgaaccgtcagatcgcctggagacgccatccacgctgttttgacctccatagaagacaccgggacc‏ ‏816686 (متوالية بهوية رقم: 34). 0 2- المتوالية ‎(GCCGCCACC) Kozak‏ (المتوالية ذو الرقم: 35( ومتوالية التشفير ‎EGFPJ‏ . 3- متوالية محفز ‎EFla‏ ‏4- متوالية ‎(GCCGCCACC) Kozak‏ (متوالية بهوية رقم: 35( ومتوالية التشفير ل ‎.mCherry‏
تم تصميم هذه الشظايا لدمج 25-20 نيوكلوتيد متمائل مع 5' و 3" من شظايا متجاورة لإعادة ‎J‏ لارتباط الجينى فى المختبر بواسطة نظام النسيلة بالاندماج ‎(Clontech)‏ . تم تجميع جميع الشظايا بواسطة الاندماج في العمود الفقري للناقل ‎Miul/Notl cut‏ لناقلات الفيروسة البطيئة المعطلة ذاتيًا ‎.PHR-SIN:SFFV‏
بعد ذلك؛ تم نقل بنية الفيروسة البطيئة إلى خلايا 2931 مع بلازميدات التعبئة الفيروسية ‎pMD2.G 3 pCMVARS.91‏ باستخدام كاشف تقل العدوى ‎FUGENE HD‏ (روش). تم جمع جزيئات الفيروسة البطيئة المورقة ‎VEV-G‏ القابلة للتوجه فى طاف بعد 48 ساعة. تم استخدام جزيئات فيروسية من كل من ‎Notch‏ الاصطناعية ‎Synnotch‏ وبنية المراسلات لنقل خلايا ‎Jurkat‏ أو خلايا تائية -080 ‎CD4+/CD8+‏ أولية؛ من متبرعين بشرء بالتزامن فى وقت
0 واحد. يمكن الحصول على وصف موسع لبروتوكولات الفيروسة البطيئة في: ‎Morsut et al.Cell. 2016 Feb 11;164(4):780-91.‏ تم اختبار ‎Jurkat Wa‏ منقولة فيما يخص التعبير عن الجين بعد النقل بيومين» تم اختبار خلايا 080-1 أولية بشرية منقولة ‎Lad‏ يخص التعبير عن الجين بعد النقل ب7 أيام. تم اختبار التعبير عن بنية ‎Notch synnotch‏ عن طريق وضع علامة على دلالة 1/1/6-189 لسطح الخلية المعبر 5 عنها بالجسم المضاد المقترن ب ‎alexa—-647‏ مضاد ‎myc‏ ‎(Cell Signaling Techology, Myc-Tag (9B11) Mouse mAb (Alexa Fluor®‏ ‎Conjugate; Catalogue No. 2233).‏ 647 تم اختبار التعبير عن بناء مراسل متجانس خاص ب ‎Notch synnotch‏ من خلال ملاحظة تعبير ‎mCherry‏ التأسيسي الناتج من ناقل المراسل. تم فرز خلايا مزدوجة الإيجابية لمزيد من تم تقييم الخلايا التى تعبر عن كل من بنيات ‎synnotch‏ ومراسلها من أجل نشاط ‎synnotch‏ ‏عن طريق تحفيز الخلايا لمدة 24 ساعة بواسطة خرزات مغناطيسية مطلية بأجسام مضادة ل ‎Myc-tag‏ (تم الحصول عليها من ‎(Thermofisher Scientific‏ الكتالوج رقم: 88842( أو
خرزات مغناطيسية مغلفة بأجسام مضادة18ا-28010 كعنصر تحكم سلبي (تم الحصول عليها من ‎«Pierce ™ Anti-HA Magnetic Beads‏ الكتالوج رقم 88836( تم قياس متوسط شدة التألق لتعبير المراسل ‎EGFP‏ استجابة لتحفيز ارتباط الأجسام المضادة للخلايا المحفزة مقابل خلايا التحفيز ذات التحكم السلبي. بالإضافة إلى ذلك؛ تم تقييم الخلايا التى تعبر عن كل من بُتَى ‎synnoteh‏ ومراسلها من أجل
تحدبد نشاط 57/000100 عن طريق تحفيز الخلايا ‎sad‏ 24 ساعة عن طريق التزاوج مع خط خلية ‎Raji‏ يعبر عن مستويات عالية من مستضد ‎(American Type Culture CD19‏ ‎(Collection (ATCC) CCL-86TM (Raji)‏ وكذلك بالتزاوج مع خطوط الخلايا السلبية لسطح الخلية 0019. تم قياس متوسط شدة التألق للتعبير ‎EGFP‏ 9 للمراسل المنقول بالاشتراك
0 استجابة لتحفيز مولد الضد المرتبط بالخلايا للخلايا المحفزة مقابل الخلايا المحفزة ذات التحكم السلبى. المثال )2( . إنشاء ‎Notch‏ خيمري باستخدام ‎Notch‏ 3 ومجال ربط حمض نووي )= ‎J‏ ‏1 ونطاق تنشيط استنساخ 65م تشبه بنية الناقلات مع الوصف الوارد في المثال 1 باستثناء أن ‎gia‏ الحمض النووي ‎ell‏
5 الاصطناعي الذي يشتمل على مجال ريط الحمض النووي ل 180718 البشري تم استبداله بما يلي رابط مرن ‎(GSAAAGGSGGSGGS) GS‏ (متوالية بهوية رقم: 3(« 6141 بشري ‎¢(genbank NP_(001955 amino acids 333-423)‏ رابط مرن ‎(GGGSGGGS) GS‏ (متوالية بهوية رقم: 4).
0 احتوى بناء المراسل على موقع ربط 4* متجانس» ومتوالية ربط الحمض النووي المتكرر ‎X5‏ لديمر مجال ربط الحمض النووي 1 ‎(EGR‏ متبوحًا على الفور بمحفز ‎CMV‏ مصغر : ‎acccggggggacagcagagatccagtttatcgatGCGTGGGCGataGCGGGGGCGtatG‏ ‎CGTGGGCGattGCGGGGGCGitaGCGTGGGCGactagttaggcegtgtacggtggga‏
‎ggcctatataagcagagctcgtttagtgaaccgtcagatcgcctggagacgccatccacgctgttttgace‏ ‎tccatagaagacaccgggaccgatccagc‏ ‏(متوالية بهوية رقم: 34( المثال (3): بناء الأمثلة أعلاه مع نطاق تنشيط الاستنساخ ‎WWTR1 (TAZ)‏ كان بناء الناقلات متطابقًا مع ما هو وارد في المثال 1 و2 باستثناء أن شظية الحمض النووي
‎sl‏ الاصطناعي الذي يحتوي على مجال تنشيط الاستنساخ في ‎RelA(POS)‏ البشري قد تم استبدالها بما يلي والذي يحتوي على مجال تنشيط الاستنساخ ل 1141 //1//ا البشري: ‎WWTR1(TAZ)‏ بشري )165-395 ‎(Genpept NP_056287.1 amino acids‏ بالإضافة إلى رامزة توقف.
‏0 المثال (4): بناء الأمثلة أعلاه مع مجال تنشيط الاستنساخ ‎CREB3(LZIP)‏ ‏كان بناء الناقلات متطابقًا مع ما هو وارد في المثال 1 و2 باستثناء أن شظية الحمض النووي ‎sl‏ الاصطناعي الذي يحتوي على مجال تنشيط الاستنساخ في ‎RelA(POS)‏ البشري قد تم استبدالها بما يلي والذي يحتوي على مجال تنشيط الاستنساخ ل ‎CREB3(LZIP)‏ البشري: ‎CREB3(LZIP)‏ بشري (1-95 ‎(Genpept NP_006359.3 amino acids‏ بالإضافة إلى
‏5 رامزة توقف. المثال (5): بناء الأمثلة أعلاه مع مجال 100100 2 البشري كان بناء الناقلات متطابقًا مع ما هو وارد في الأمثلة أعلاه باستثناء أن شظية الحمض النووي ‎oul‏ الاصطناعي المشتملة على مجالات ‎lin] 2-HD-NLS‏ 001003 البشري قد تم استبدالها بالشظية التالية المشتملة على مجالات ‎LINI2-HD-NLS‏ المصغرة للثلمة2 البشرية: قلب
‎Notch 20‏ 2 البشرية ‎(9i|24041035|NP_077719.2)‏ الأحماض الأمينية 1780-1413. المثال (6) : تقل ‎WIA‏ بلعمية مستمدة من ‎WIA‏ أحادية النواة مع ‎Notch‏ خيمري مصنوعة من ‎Notch‏ 3؛ ومجال ربط الحمض النووي ل ‎(HNFlalpha‏ ومجال تنشيط الاستنساخ ‎POS‏
تم اختبار بروتينات كل من ‎Notch‏ 1 لفأر؛ وبروتينات ‎Notch‏ 3 البشرية لقياس قدرة ‎LNR‏ و ‎HD‏ ومجالات عبر الغشاء للإطلاق الاختياري ‎Jalal‏ الاستنساخ؛ 6814-1/064 لبروتين ‎lll Notch‏ أو ‎HNFla—p65‏ لبروتين ‎Notch‏ البشري» والذي تم دمجه كطرف ج إلى الجزء داخل الخلايا من ‎«pig pall‏ استجابة لريط جزء الاندماج خارج الخلية ‎CD19 scFv‏ للطرف ‎N‏ ‏5 من كل بروتين إلى مستضدها المتجانس في خلايا بلعمية بشرية مستمدة من خلايا أحادية النواة. تم بناء بروتين ‎Notch‏ الخيمرية البشري كما هو موضح هنا. تم بناء بروتين ‎Notch‏ الخيمرية لفأر كما هو موضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 9:6706281. تم نقل بنّى الفيروسة البطيئة إلى خلايا 2931 مع بلازميدات التغليف الفيروسي = ‎PCMV‏ ‏1 و ‎pMD2.G‏ وكذلك البلازميد ‎pVPX‏ باستخدام كاشف تقل ‎FUGENE HD (gall‏ 0 (روش). تم جمع جزبئات الفيروسة البطيئة المورقة 6-/51/ متقابلة التوجه في طاف بعد 48 ساعة. تم إصابة خلايا ‎Jurkat‏ بمحاليل مخففة مختلفة من طاف فيروسي؛ وبعد الإصابة 7 أيام تم تحديد ‎VONS‏ باستخدام الطريقة الرقمية ‎PCR DD‏ تم اشتقاق خلايا بلعمية بشرية من ‎LIS‏ أحادية النواة معزولة من دم بشر بالغ بصحة جيدة معزول ‎Gas‏ (خلال 8 ساعات) ‎Inc.)‏ 5اا80108). تم تخصيب خلايا +0014 أحادية الخلية من دم
RosetteSepTM Human Monocyte (RosetteSep J ‏باستخدام التحديد السلبي‎ 5
RosetteSep negative selection (STEMCELL Technologies, RosetteSepTM ‏تم تفريق‎ Human Monocyte Enrichment Cocktail, Catalogue No. 15028). .(Hrecka et al., Nature 2011) Glu ‏خلايا+0014 إلى خلايا بلعمية كما هو موضح‎ ‏خلية/ مل في‎ 510 x 3 ‏في 24 صفائح بئرية في كثافة تبلغ‎ 0001496 WA ‏باختصار» وضعت‎ 0 1 مل من الوسيط. كانت الوسائط مكونة من ‎Dulbecco's Modified Eagle Media‏ مستكملًا بنسبة 710 من مصل الأبقار الجنيني الخامل للحرارة؛ و2 ملم من إل-جلوتامين» و100 ميكروغرام/مل من بينسلين-جي» و100 ميكروخرام/مل من الستريتومايسين» و10 نانوغرام/مل ‎Jalal‏ استتساخ مستعمرة ‎LIA‏ بلعمية ‎(M-CSF, Miltenyi Biotec)‏ من أول يوم إلى الثاني ثم عند 20 نانوغرام/مل من اليوم الثاني وما يليه.
تم استخدام جزيئات فيروسية من كل من بنى ‎Notch synNotch‏ والمراسل في نفس الوقت لنقل الخلايا البلعمية المشتقة من خلية أحادية النواة من متبرعين بشربين بعد 4 أيام من العزلة. تم نقل الخلايا عبر مجموعة من ‎ami‏ الإصابات (من 0.1 إلى 1) باستخدام إما ‎Notch‏ 3 البشرية ‎<Notch3‏ أو مجال ربط الحمض النووي الريبي ل ‎HNF1a‏ ومجال تنشيط الاستتساخ ل 65م ‎(hNotch3/HNFla/p65) 5‏ أو ثلمة ‎(Notch 1 lal‏ ومجال ربط الحمض النووي الريبي ل
4 و ومجال تنشيط الاستنساخ ل 1/064 ‎VP64)‏ [ 4ا68 / ‎.(MNotchl‏ يمكن الحصول على وصف موسع لبروتوكولات الفيروسة البطيئة في ‎Morsut L, et al.
Cell. 2016 Feb‏ 11:164)4(:780-1. تم اختبار خلايا التخاع البدائية البشرية المنقولة بخصوص التعبير عن الجين 7 أيام بعد النقل عن
0 طريق التدفق الخلوي. تم اختبار التعبير عن بنية ‎Notch synNotch‏ في خلايا التخاع عن طريق وضع علامة على خلايا النخاع بجسم مضاد ‎PE-Cy7 anti- 0014+ antibody‏ ‎(BD Biosciences, PE- PE-Cy7 anti- CD14+ antibody (BD Biosciences,‏ ‎PE-CyTM7 Mouse Anti-Human CD14 Antibody (Clone M5E2 (RUO)),‏ ‎«Catalogue No. 557907)‏ بالإضافة إلى علامة ‎Myc—tag‏ معبرة عن سطح الخلية مع
جسم مضاد مترافق مع ‎(Cell Signaling Techology, Myc-Tag (9B11) ( alexa-647‏ ‎.(Mouse mAb (Alexa Fluor® 647 Conjugate; Catalogue No. 2233).‏ تم اختبار التعبير عن بنية مراسل التجانس للثلمة ‎synNotch‏ عن طريق قياس تعبير ‎MCherry‏ ‏التأسيسي الناتج عن ناقل المراسل بواسطة التدفق الخلوي. تم تقييم الخلايا بخصوص نشاط 5/0/0100 عن طريق تحفيز الخلايا لمدة 24 ساعة من خلال
0 الاستنبات المشتلاك مع خط خلية داودي معبر عن مستويات عالية من مستضد 010019 (خلايا من منظمة جمع المستنبات من النوع الأمريكي ( ‎(ATCC) CCL-213TM‏ (خلايا داودي)) وبالإضافة إلى خطوط خلايا سلبية لسطح الخلية 01019.
تم قياس شدة فلورة التعبير ‎EGFP‏ للمراسل المنقول استجابة لتحفيز مستضد الخلية المرتبط بهذه الخلايا البلعمية +6014 المستمدة من خلية أحادية النواة عند تحفيزها بخلايا +6019 ذات مولد الضد الإيجابى مقابل مولد الضد ات السلبية المحفزة. وعمومًاء وفى الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا أحادية النواة؛ فقد حثت مستقبلات ‎Notch‏ الخيمرية المتوافقة مع البشرء؛ ‎Notch3-HNF1a—p65‏ البشرية؛ تعبير غير منظم عن بنية المراسل. وكانت مكونات ‎Notch‏ ونطاق ربط الحمض النووي الرربى ونطاق تنشيط ا لاستنساخ فى البروتين وظيفية في الخلايا البلعمية؛ ولم تحفز مستقبلات ‎Notch‏ الخيمرية ‎lll‏ 0101-6814-1/064ل/التعبير الانتقائي للبروتين الفلوري الأخضر ‎GFP‏ استجابة لاندماج ‎SCFV‏ 0019 خارج الخلية للطرف إلا المرتبط بمستضده المتجانس مقارنة بعنصر تحكم سالب دون أي تعبير عن 0019. انظر الأشكال: 0 2و3 و3ب»؛ و4 و5ا؛ وكب. قائمة المتواليات <110> Cell Design Labs, Inc. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING THE
IMMUNOGENICITY OF 5
CHIMERIC NOTCH RECEPTORS
<130> 43159-0066WO1 <150> US 62/603,993 <151> 2017-06-19 <150> US 62/556,765 20 <151> 2017-09-11 <160> 35
<170> 8160110 version 5 <210> 1 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens 5 <400> 1
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Myc tag <400> 2
Glu GIn Lys Leu lle Ser Glu Glu Asp Leu 1 5 10
<210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> GS linker <400> 3
Gly Ser Ala Ala Ala Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 4 10 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GS linker 15 <400> 4
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 5
<211> 638 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5
Met Val Ser Lys Leu Ser GIn Leu GIn Thr Glu Leu Leu Ala Ala Leu 5 1 5 10 15
Leu Glu Ser Gly Leu Ser Lys Glu Ala Leu lle Gin Ala Leu Gly Glu
Pro Gly Pro Tyr Leu Leu Ala Gly Glu Gly Pro Leu Asp Lys Gly Glu 10
Ser Cys Gly Gly Gly Arg Gly Glu Leu Ala Glu Leu Pro Asn Gly Leu 60
Gly Glu Thr Arg Gly Ser Glu Asp Glu Thr Asp Asp Asp Gly Glu Asp 65 70 75 80
Phe Thr Pro Pro lle Leu Lys Glu Leu Glu Asn Leu Ser Pro Glu Glu 15 85 90 95
Ala Ala His Gin Lys Ala Val Val Glu Thr Leu Leu 60 Glu Asp Pro 100 105 110
Trp Arg Val Ala Lys Met Val Lys Ser Tyr Leu Gln GIn His Asn lle
115 120 125
Pro GIn Arg Glu Val Val Asp Thr Thr Gly Leu Asn GIn Ser His Leu 130 135 140
Ser Gln His Leu Asn Lys Gly Thr Pro Met Lys Thr Gln Lys Arg Ala 145 150 155 160 5
Ala Leu Tyr Thr Trp Tyr Val Arg Lys GIn Arg Glu Val Ala Gin 07 165 170 175
Phe Thr His Ala Gly GIn Gly Gly Leu lle Glu Glu Pro Thr Gly Asp 180 185 190
Glu Leu Pro Thr Lys Lys Gly Arg Arg Asn Arg Phe Lys Trp Gly Pro 10 195 200 205
Ala Ser GIn GIn lle Leu Phe GIn Ala Tyr Glu Arg Gln Lys Asn Pro 210 215 220
Ser Lys Glu Glu Arg Glu Thr Leu Val Glu Glu Cys Asn Arg Ala Glu 225 230 235 240 5
Cys lle Gln Arg Gly Val Ser Pro Ser Gln Ala Gin Gly Leu Gly Ser 245 250 255
Asn Leu Val Thr Glu Val Arg Val Tyr Asn Trp Phe Ala Asn Arg Arg 260 265 270
Lys Glu Glu Ala Phe Arg His Lys Leu Ala Met Asp Thr Tyr Ser Gly 275 280 285
Pro Pro Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro Ala Leu Pro Ala His Ser Ser 290 295 300
Pro Gly Leu Pro Pro Pro Ala Leu Ser Pro Ser Lys Val His Gly Val 5 305 310 315 320
Arg Tyr Gly Gin Pro Ala Thr Ser Glu Thr Ala Glu Val Pro Ser Ser 325 330 335
Ser Gly Gly Pro Leu Val Thr Val Ser Thr Pro Leu His 60 Val Ser 340 345 350 10
Pro Thr Gly Leu Glu Pro Ser His Ser Leu Leu Ser Thr Glu Ala Lys 355 360 365
Leu Val Ser Ala Ala Gly Gly Pro Leu Pro Pro Val Ser Thr Leu Thr 370 375 380
Ala Leu His Ser Leu Glu GIn Thr Ser Pro Gly Leu Asn 60 GIn Pro 15 385 390 395 400
Gln Asn Leu lle Met Ala Ser Leu Pro Gly Val Met Thr lle Gly Pro 405 410 415
Gly Glu Pro Ala Ser Leu Gly Pro Thr Phe Thr Asn Thr Gly Ala Ser
420 425 430
Thr Leu Val lle Gly Leu Ala Ser Thr Gln Ala Gln Ser Val Pro Val 435 440 445 lle Asn Ser Met Gly Ser Ser Leu Thr Thr Leu GIn Pro Val Gln Phe 450 455 460 5
Ser GIn Pro Leu His Pro Ser Tyr Gln Gln Pro Leu Met Pro Pro Val 465 470 475 480
GIn Ser His Val Thr Gln Ser Pro Phe Met Ala Thr Met Ala 60 Leu 485 490 495
GIn Ser Pro His Ala Leu Tyr Ser His Lys Pro Glu Val Ala Gin Tyr 10 500 505 510
Thr His Thr Gly Leu Leu Pro GIn Thr Met Leu lle Thr Asp Thr Thr 515 520 525
Asn Leu Ser Ala Leu Ala Ser Leu Thr Pro Thr Lys Gln Glu Ala Ala 530 535 540 15
Leu Leu Pro GIn Val Phe Thr Ser Asp Thr Glu Ala Ser Ser Glu Ser 545 550 555 560
Gly Leu His Thr Pro Ala Ser GIn Ala Thr Thr Leu His Val Pro Ser 565 570 575
‏ماك‎ Asp Pro Ala Gly lle Gln His Leu GIn Pro Ala His Arg Leu Ser 580 585 590
Ala Ser Pro Thr Val Ser Ser Ser Ser Leu Val Leu Tyr Gln Ser Ser 595 600 605
Asp Ser Ser Asn Gly GIn Ser His Leu Leu Pro Ser Asn His Ser Val 5 610 615 620 lle Glu Thr Phe lle Ser Thr Gln Met Ala Ser Ser Ser 0 625 630 635 <210> 6 <211> 631 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6
Met Val Ser Lys Leu Ser GIn Leu 60 Thr Glu Leu Leu Ala Ala Leu 1 5 10 15 15
Leu Glu Ser Gly Leu Ser Lys Glu Ala Leu lle Gin Ala Leu Gly Glu
Pro Gly Pro Tyr Leu Leu Ala Gly Glu Gly Pro Leu Asp Lys Gly Glu
Ser Cys Gly Gly Gly Arg Gly Glu Leu Ala Glu Leu Pro Asn Gly Leu 60
Gly Glu Thr Arg Gly Ser Glu Asp Glu Thr Asp Asp Asp Gly Glu Asp 65 70 75 80
Phe Thr Pro Pro lle Leu Lys Glu Leu Glu Asn Leu Ser Pro Glu Glu 5 85 90 95
Ala Ala His Gin Lys Ala Val Val Glu Thr Leu Leu 60 Glu Asp Pro 100 105 110
Trp Arg Val Ala Lys Met Val Lys Ser Tyr Leu Gln GIn His Asn lle 115 120 125 10
Pro GIn Arg Glu Val Val Asp Thr Thr Gly Leu Asn GIn Ser His Leu 130 135 140
Ser 0 His Leu Asn Lys Gly Thr Pro Met Lys Thr Gln Lys Arg Ala 145 150 155 160
Ala Leu Tyr Thr Trp Tyr Val Arg Lys Gin Arg Glu Val Ala Gin Gin 15 165 170 175
Phe Thr His Ala Gly GIn Gly Gly Leu lle Glu Glu Pro Thr Gly Asp 180 185 190
Glu Leu Pro Thr Lys Lys Gly Arg Arg Asn Arg Phe Lys Trp Gly Pro
195 200 205
Ala Ser 0 GIn lle Leu Phe GIn Ala Tyr Glu Arg Gln Lys Asn Pro 210 215 220
Ser Lys Glu Glu Arg Glu Thr Leu Val Glu Glu Cys Asn Arg Ala Glu 225 230 235 240 5
Cys lle Gln Arg Gly Val Ser Pro Ser Gln Ala Gin Gly Leu Gly Ser 245 250 255
Asn Leu Val Thr Glu Val Arg Val Tyr Asn Trp Phe Ala Asn Arg Arg 260 265 270
Lys Glu Glu Ala Phe Arg His Lys Leu Ala Met Asp Thr Tyr Ser Gly 10 275 280 285
Pro Pro Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro Ala Leu Pro Ala His Ser Ser 290 295 300
Pro Gly Leu Pro Pro Pro Ala Leu Ser Pro Ser Lys Val His Gly Val 305 310 315 320 5
Arg Tyr Gly Gin Pro Ala Thr Ser Glu Thr Ala Glu Val Pro Ser Ser 325 330 335
Ser Gly Gly Pro Leu Val Thr Val Ser Thr Pro Leu His Gin Val Ser 340 345 350
Pro Thr Gly Leu Glu Pro Ser His Ser Leu Leu Ser Thr Glu Ala Lys 355 360 365
Leu Val Ser Ala Ala Gly Gly Pro Leu Pro Pro Val Ser Thr Leu Thr 370 375 380
Ala Leu His Ser Leu Glu GIn Thr Ser Pro Gly Leu Asn 60 GIn Pro 5 385 390 395 400
Gln Asn Leu lle Met Ala Ser Leu Pro Gly Val Met Thr lle Gly Pro 405 410 415
Gly Glu Pro Ala Ser Leu Gly Pro Thr Phe Thr Asn Thr Gly Ala Ser 420 425 430 10
Thr Leu Val lle Gly Leu Ala Ser Thr Gln Ala Gln Ser Val Pro Val 435 440 445 lle Asn Ser Met Gly Ser Ser Leu Thr Thr Leu GIn Pro Val Gln Phe 450 455 460
Ser GIn Pro Leu His Pro Ser Tyr Gin Gin Pro Leu Met Pro Pro Val 15 465 470 475 480
GIn Ser His Val Thr Gln Ser Pro Phe Met Ala Thr Met Ala 60 Leu 485 490 495
Gln Ser Pro His Ala Leu Tyr Ser His Lys Pro Glu Val Ala Gin Tyr
500 505 510
Thr His Thr Gly Leu Leu Pro GIn Thr Met Leu lle Thr Asp Thr Thr 515 520 525
Asn Leu Ser Ala Leu Ala Ser Leu Thr Pro Thr Lys Gin Val Phe Thr 530 535 540 5
Ser Asp Thr Glu Ala Ser Ser Glu Ser Gly Leu His Thr Pro Ala Ser 545 550 555 560
Gln Ala Thr Thr Leu His Val Pro Ser Gin Asp Pro Ala Gly lle 0 565 570 575
His Leu GIn Pro Ala His Arg Leu Ser Ala Ser Pro Thr Val Ser Ser 10 580 585 590
Ser Ser Leu Val Leu Tyr GIn Ser Ser Asp Ser Ser Asn Gly 60 Ser 595 600 605
His Leu Leu Pro Ser Asn His Ser Val lle Glu Thr Phe lle Ser Thr 610 615 620 15 ‏دا‎ Met Ala Ser Ser Ser Gin 625 630 <210> 7 <211> 662
<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7
Met Val Ser Lys Leu Ser GIn Leu GIn Thr Glu Leu Leu Ala Ala Leu 1 5 10 15 5
Leu Glu Ser Gly Leu Ser Lys Glu Ala Leu lle Gin Ala Leu Gly Glu
Pro Gly Pro Tyr Leu Leu Ala Gly Glu Gly Pro Leu Asp Lys Gly Glu
Ser Cys Gly Gly Gly Arg Gly Glu Leu Ala Glu Leu Pro Asn Gly Leu 10 60
Gly Glu Thr Arg Gly Ser Glu Asp Glu Thr Asp Asp Asp Gly Glu Asp 65 70 75 80
Phe Thr Pro Pro lle Leu Lys Glu Leu Glu Asn Leu Ser Pro Glu Glu 85 90 95 15
Ala Ala His Gin Lys Ala Val Val Glu Thr Leu Leu 60 Glu Asp Pro 100 105 110
Trp Arg Val Ala Lys Met Val Lys Ser Tyr Leu Gln GIn His Asn lle 115 120 125
Pro GIn Arg Glu Val Val Asp Thr Thr Gly Leu Asn GIn Ser His Leu 130 135 140
Ser Gln His Leu Asn Lys Gly Thr Pro Met Lys Thr Gln Lys Arg Ala 145 150 155 160
Ala Leu Tyr Thr Trp Tyr Val Arg Lys Gin Arg Glu Val Ala Gin Gin 5 165 170 175
Phe Thr His Ala Gly GIn Gly Gly Leu lle Glu Glu Pro Thr Gly Asp 180 185 190
Glu Leu Pro Thr Lys Lys Gly Arg Arg Asn Arg Phe Lys Trp Gly Pro 195 200 205 10
Ala Ser 0 GIn lle Leu Phe GIn Ala Tyr Glu Arg Gin Lys Asn Pro 210 215 220
Ser Lys Glu Glu Arg Glu Thr Leu Val Glu Glu Cys Asn Arg Ala Glu 225 230 235 240
Cys lle Gin Arg Gly Val Ser Pro Ser GIn Ala 60 Gly Leu Gly Ser 15 245 250 255
Asn Leu Val Thr Glu Val Arg Val Tyr Asn Trp Phe Ala Asn Arg Arg 260 265 270
Lys Glu Glu Ala Phe Arg His Lys Leu Ala Met Asp Thr Tyr Ser Gly
275 280 285
Pro Pro Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro Ala Leu Pro Ala His Ser Ser 290 295 300
Pro Gly Leu Pro Pro Pro Ala Leu Ser Pro Ser Lys Val His Gly Val 305 310 315 320 5
Arg Tyr Gly Gin Pro Ala Thr Ser Glu Thr Ala Glu Val Pro Ser Ser 325 330 335
Ser Gly Gly Pro Leu Val Thr Val Ser Thr Pro Leu His Gln Val Ser 340 345 350
Pro Thr Gly Leu Glu Pro Ser His Ser Leu Leu Ser Thr Glu Ala Lys 10 355 360 365
Leu Val Ser Ala Ala Gly Gly Pro Leu Pro Pro Val Ser Thr Leu Thr 370 375 380
Ala Leu His Ser Leu Glu GIn Thr Ser Pro Gly Leu Asn Gin Gin Pro 385 390 395 400 15
GIn Asn Leu lle Met Ala Ser Leu Pro Gly Val Met Thr lle Gly Pro 405 410 415
Gly Glu Pro Ala Ser Leu Gly Pro Thr Phe Thr Asn Thr Gly Ala Ser 420 425 430
Thr Leu Val lle Gly Leu Ala Ser Thr GIn Ala Gln Ser Val Pro Val 435 440 445 lle Asn Ser Met Gly Ser Ser Leu Thr Thr Leu GIn Pro Val Gln Phe 450 455 460
Ser GIn Pro Leu His Pro Ser Tyr Gin GIn Pro Leu Met Pro Pro Val 5 465 470 475 480
GIn Ser His Val Thr Gln Ser Pro Phe Met Ala Thr Met Ala 60 Leu 485 490 495
Gln Ser Pro His Ala Leu Tyr Ser His Lys Pro Glu Val Ala Gin Tyr 500 505 510 10
Thr His Thr Gly Leu Leu Pro GIn Thr Met Leu lle Thr Asp Thr Thr 515 520 525
Asn Leu Ser Ala Leu Ala Ser Leu Thr Pro Thr Lys GIn Val Arg Ser 530 535 540
Arg Pro Ala Gly Pro Pro Leu Ala Cys Asp Arg Ala Pro His Pro His 15 545 550 555 560 lle Pro Arg Ala Gin Glu Ala Ala Leu Leu Pro Gin Val Phe Thr Ser 565 570 575
Asp Thr Glu Ala Ser Ser Glu Ser Gly Leu His Thr Pro Ala Ser 0
580 585 590
Ala Thr Thr Leu His Val Pro Ser Gin Asp Pro Ala Ser lle Gin His 595 600 605
Leu GIn Pro Ala His Arg Leu Ser Ala Ser Pro Thr Val Ser Ser Ser 610 615 620 5
Ser Leu Val Leu Tyr Gln Ser Ser Asp Ser Ser Asn Gly 60 Ser His 625 630 635 640
Leu Leu Pro Ser Asn His Ser Val lle Glu Thr Phe lle Ser Thr 0 645 650 655
Met Ala Ser Ser Ser Gin 10 660 <210> 8 <211> 3438 <212> DNA <213> Homo sapiens 15 <400> 8 ggggccctga ttcacgggec getggggeca gggttggggg 99999196 ccacagggct 60 tggctagtgg ggttttgggg gggcagtggg tgcaaggagt ttggtttgtg tctgceggec 120 ggcaggcaaa cgcaacccac gcggtggggg aggcggcetag cgtggtggac ccgggecgceg 180 tggccctgtg gcagcecgagce catggtttct aaactgagec agctgcagac ggagctectg 240 gcggcecctge tcgagtcagg gectgagcaaa gaggcactga tccaggceact gggtgageeg 5 300 gggccctacc tcctggetgg agaaggceccc ctggacaagg gggagtcctg cggeggeggt 360 cgaggggagc tggctgagct gcccaatggg ctgggggaga ctcggggcetc cgaggacgag 420 10 acggacgacg atggggaaga cttcacgcca cccatcctca aagagctgga gaacctcagce 480 cctgaggagg cggcccacca gaaagccgtg gtggagaccce ttctgcagga ggacccgtgg 540 cgtgtggcga agatggtcaa gtcctacctg cagcagcaca acatcccaca gecgggaggtg 5 600 gtcgatacca ctggcctcaa ccagtcccac ctgtcccaac acctcaacaa gggcactcce 660 atgaagacgc agaagcgggc cgccctgtac acctggtacg tccgcaagca gcgagaggtg 720 0 gcgcagcagt tcacccatgc agggcaggga gggctgattg aagagcccac aggtgatgag 780 ctaccaacca agaaggggcg gaggaaccgt ttcaagtggg gcccagcatc 680080816 840 ctgttccagg cctatgagag gcagaagaac cctagcaagg aggagcgaga gacgctagtg 900 gaggagtgca atagggcgga atgcatccag agaggggtgt ccccatcaca ggcacagggg 5 960 ctgggctcca acctcgtcac ggaggtgcegt gtctacaact ggtttgccaa ccggcgcaaa 1020 gaagaagcct tccggcacaa gctggccatg gacacgtaca gcgggeccec cccagggceca 1080 10 ggcccgggac ctgegetgee cgcetcacagce tccectggec tgectccacce tgecctetee 1140 cccagtaagg tccacggtgt gcgctatgga cagcectgcga ccagtgagac tgcagaagta 1200 ccctcaagca gecggceggtee cttagtgaca gtgtctacac ccctccacca agtgtccece 5 1260 acgggcctgg agcccagcca cagcctgetg agtacagaag ccaagcetggt ctcagcagct 1320 gggggccccc tceccectgt cagcaccctg acagcactge acagcettgga gcagacatce 1380 20 ccaggcctca accagcagcc ccagaacctc atcatggcct cacttcctgg ggtcatgacc 1440 atcgggcctg gtgagcectge ctcectgggt 618001168 ccaacacagg 061603-26 1500 ctggtcatcg gcctggectc cacgcaggca cagagtgtge cggtcatcaa cagcatgggce 1560 agcagcctga ccaccctgca gcccgtecag ttctcccage cgetgcacce ctectaccag 5 1620 cagccgctca tgccacctgt gcagagccat gtgacccaga gccccttcat ggccaccatg 1680 gctcagctge agagccccca cgcecctctac agccacaagce ccgaggtgge ccagtacacc 1740 10 cacacgggcc tgctcccgeca gactatgctc atcaccgaca ccaccaacct gagcgccctg 1800 gccagcctca cgcccaccaa gcaggaggct getctgetce cccaggtcett cacctcagac 1860 actgaggcct ccagtgagtc cgggcttcac acgccggcat ctcaggccac caccctccac 5 1920 gtccccagec aggacccetge cggcatccag cacctgcagce cggecccaccg gctcagegcec 1980 agccccacag tgtcctccag cagcectggtg ctgtaccaga gctcagactc cagcaatgge 2040 20 cagagccacc tgctgccatc caaccacagc gtcatcgaga ccttcatctc cacccagatg 2100 gcctcttcct cccagtaacc acggcacctg ggeectgggg cetgtactge ctgettgggg 2160 ggtgatgagg gcagcagcca gccctgectg gaggacctga gectgeccgag caaccgtggce 2220 ccttectgga cagcetgtgec tcgctcecca ctetgetetg atgcatcaga aagggaggge 5 2280 tctgaggcgc cccaacccgt ggaggcetgcet cggggtgcac aggagggggt cgtggagagce 2340 taggagcaaa gcctgttcat ggcagatgta ggagggactg tcgctgcttc gtgggataca 2400 10 gtcttcttac ttggaactga agggggcggce ctatgacttg ggcaccccca gectgggcect 2460 atggagagcc ctgggaccgc tacaccactc tggcagccac acttctcagg acacaggcct 2520 gtgtagctgt gacctgctga getctgagag gecctggatc agegtggect tgttetgtca 2580 5 ccaatgtacc caccgggcca ctecttcctg ccccaactce ttccagcetag tgacccacat 2640 gccatttgta ctgaccccat cacctactca cacaggcatt tcctgggtgg ctactetgtg 2700 ccagagcctg gggctctaac gcctgageccc agggaggecg aagctaacag ggaaggcagg 2760 20 cagggctctc ctggcttcce atccccagceg attcectctc ccaggecccea tgacctccag 2820 ctttcctgta tttgttccca agagcatcat gectctgagg ccagectggce ctectgecte 2880 tactgggaag gctacttcgg ggctgggaag tcgtccttac tcctgtggga gectcgcaac 2940 ccgtgccaag tccaggtcct ggtggggcag ctectetgtc tcgagegecec tgcagaccct 3000 5 gcccttgttt ggggcaggag tagctgagcet cacaaggcag caaggcccga gcagctgage 3060 agggccgggg aactggccaa getgaggtge ccaggagaag aaagaggtga ccccagggca 3120 caggagctac ctgtgtggac aggactaaca ctcagaagcc tgggggcctg gctggctgag 10 3180 ggcagttcgc agccaccctg aggagtctga ggtcctgage actgccagga gggacaaagg 3240 agcctgtgaa cccaggacaa gcatggtccc acatccectgg gectgetget gagaacctgg 3300 15 ccttcagtgt accgcgtcta ccctgggatt caggaaaagg cctggggtga cccggcacce 3360 cctgcagctt gtagccagcc ggggcgagtg gcacgtttat ttaactttta gtaaagtcaa 3420 ggagaaatgc ggtggaaa 3438 20 <210> 9
<211> 7 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 ggggccctga ttcacgggcece getggggceca gggttggggg ttgggggtge ccacaggget 5 60 tggctagtgg ggttttgggg gggcagtggg tgcaaggagt ttggtttgtg tctgecggee 120 ggcaggcaaa cgcaacccac gcggtggggg aggcggcetag cgtggtggac ccgggecgceg 180 tggcccetgtg gcagecgage catggtttct aaactgagee agetgcagac ggagetectg 0 240 gcggccctgce tcgagtcagg gctgagcaaa gaggcactga tccaggcact gggtgagecg 300 gggccctacc tcctggetgg agaaggcecce ctggacaagg gggagtcctg cggeggeggt 360 15 cgaggggagc tggctgagct gcccaatggg ctgggggaga ctcggggcetc cgaggacgag 420 acggacgacg atggggaaga cttcacgcca cccatcctca aagagctgga gaacctcage 480 cctgaggagg cggcccacca gaaagccgtg gtggagaccce ttctgcagga ggaccegtgg 0 540 cgtgtggcga agatggtcaa gtcctacctg cagcagcaca acatcccaca gcgggaggtg 600 gtcgatacca ctggcctcaa ccagtcccac ctgtcccaac acctcaacaa gggcactcce 660 atgaagacgc agaagcgggc cgccctgtac acctggtacg tccgcaagca gcgagaggtg 5 720 gcgcagcagt tcacccatgc agggcaggga gggctgattg aagagcccac aggtgatgag 780 ctaccaacca agaaggggcg gaggaaccgt ttcaagtggg gcccagcatc ccagcagatc 840 10 ctgttccagg cctatgagag gcagaagaac cctagcaagg aggagcgaga gacgctagtg 900 gaggagtgca atagggcgga atgcatccag agaggggtgt ccccatcaca ggcacagggg 960 ctgggctcca acctcgtcac ggaggtgegt gtctacaact ggtttgccaa ccggecgcaaa 5 1020 gaagaagcct tccggcacaa gctggccatg gacacgtaca gcgggeccec cccagggceca 1080 ggcccgggac ctgegetgee cgcetcacagce tccectggec tgectccacce tgecctetee 1140 20 cccagtaagg tccacggtgt gcgctatgga cagcectgcga ccagtgagac tgcagaagta 1200 ccctcaagca gcggceggtce cttagtgaca gtgtctacac ccctccacca agtgtcecce 1260 acgggcctgg agcccagceca cagcectgetg agtacagaag ccaagcetggt ctcagcagct 1320 gggggccccc tccecectgt cagcaccctg acagcactge acagcettgga gcagacatce 5 1380 ccaggcctca accagcagcc ccagaacctc atcatggcct cacttcctgg ggtcatgacc 1440 atcgggcctg gtgagcctge ctcectgggt cctacgttca ccaacacagg tgcctccace 1500 10 ctggtcatcg gcctggectc cacgcaggca cagagtgtge cggtcatcaa 8008109096 1560 agcagcctga ccaccctgca gcccgteccag ttctcccage cgcetgcacce ctectaccag 1620 cagccgctca tgccacctgt gcagagccat gtgacccaga gccccttcat ggccaccatg 15 1680 gctcagctge agagccccca cgccctctac agccacaagce ccgaggtgge ccagtacacc 1740 cacacgggcc tgctcccgeca gactatgctc atcaccgaca ccaccaacct gagcgccctg 1800 20 gccagcctca cgcccaccaa gcaggtctic acctcagaca ctgaggcctc cagtgagtce 1860 gggcttcaca 000009108316 tcaggccacc accctccacg tccccageca 0080661026 1920 ggcatccagc acctgcagcc ggcccaccgg ctcagcgeca gecccacagt gtcctccage 1980 agcctggtgce tgtaccagag ctcagactcc agcaatggcc agagccacct getgccatce 5 2040 aaccacagcg tcatcgagac cttcatctcc acccagatgg cctcttcctc ccagtaacca 2100 cggcacctgg gccctggggce ctgtactgece tgettggggg gtgatgaggg cagcagcecag 2160 10 ccctgeetgg aggacctgag cctgeccgagce aaccgtggcec cttcctggac agcetgtgect 2220 cgctccccac tctgctctga tgcatcagaa agggagggcet ctgaggcgec ccaaccegtg 2280 gaggctgctc ggggtgcaca ggagggggtc gtggagagct aggagcaaag cctgttcatg 5 2340 gcagatgtag gagggactgt cgctgcttcg tgggatacag tcttcttact tggaactgaa 2400 gggggcggcec tatgacttgg gcacccccag cctgggcecta tggagagecc tgggaccgct 2460 20 acaccactct ggcagccaca cttctcagga cacaggcctg tgtagctgtg acctgctgag 2520 ctctgagagg ccctggatca 009100061 gttctgtcac 8810130666 8600000036 2580 tccttcctge cccaactect tccagcetagt gacccacatg ccatttgtac tgaccccatc - 2640 acctactcac acaggcattt cctgggtggc tactctgtgc cagagcctgg ggctctaacg 2700 5 cctgagccca gggaggcecga agctaacagg gaaggcaggc agggctctce tggcttcceca 2760 tccccagcega ttcectectee caggcecccat gaccteccagce tttectgtat tigttcccaa 20 gagcatcatg cctctgaggc cagcectggcec tectgectct actgggaagg ctacttcggg 2880 10 gctgggaagt cgtccttact cctgtgggag cctcgcaacc cgtgccaagt ccaggtectg 2940 gtggggcagc tcctctgtct cgagegecct gcagaccctg ccecttgtttg gggcaggagt 3000 agctgagctc acaaggcagc aaggcccgag cagctgagca gggccgggga actggccaag 5 3060 ctgaggtgcc caggagaaga aagaggtgac cccagggcac aggagctacc tgtgtggaca 3120 ggactaacac tcagaagcct gggggcctgg ctggctgagg gcagttcgca gccaccctga 3180 20 ggagtctgag gtcctgagca ctgccaggag ggacaaagga gcctgtgaac ccaggacaag 3240 catggtccca 0316021099 cctgetgetg agaacctggce cttcagtgta ccgegtetac 3300 cctgggattc aggaaaaggc ctggggtgac ccggcacccc ctgcagcttg tagccagecg 3360 gggcgagtgg cacgtttatt taacttttag taaagtcaag gagaaatgcg gtggaaa 5 3417 <210> 10 <211> 3563 <212> DNA <213> Homo sapiens 10 <400> 10 ataaatatga accttggaga atttccccag ctccaatgta aacagaacag gcaggggcecc 60 tgattcacgg gccgetgggg ccagggttgg ggattggggg tgcccacagg gettggctag 120 5 tggggttttg ggggggcagt gggtgcaagg agtttggttt gtgtctgccg 062609089096 180 aaacgcaacc cacgcggtgg gggaggcggce tagegtggtg gacccgggcece gecgtggecct 240 gtggcagccg agccatggtt tctaaactga gccagcetgca gacggagcte ctggcggece 0 300 tgctcgagtc agggctgagc aaagaggcac tgatccaggc actgggtgag ccggggcecct 360 acctcctgge tggagaaggce cccctggaca agggggagte ctgcggegge ggtcgagggg 420 agctggctga gctgcccaat gggetggggg agactcgggg ctccgaggac gagacggacg 5S 480 acgatgggga agacttcacg ccacccatcc tcaaagagct ggagaacctc agccctgagg 540 aggcggccca ccagaaagcc gtggtggaga cccttctgca ggaggacccg tggegtgtgg 600 10 cgaagatggt caagtcctac ctgcagcagc acaacatccc acagcgggag gtggtcgata 660 ccactggcct caaccagtcc cacctgtccc aacacctcaa caagggcact cccatgaaga 720 cgcagaagcg ggccgcecctg tacacctggt acgtccgcaa gcagcgagag gtggegcage 5 780 agttcaccca tgcagggcag ggagggctga ttgaagagcc cacaggtgat gagctaccaa 840 ccaagaaggg gcggaggaac cgtttcaagt ggggcccagc atcccagcag atcctgttce 900 20 aggcctatga gaggcagaag aaccctagca aggaggagcg agagacgcta gtggaggagt 960 gcaatagggc ggaatgcatc cagagagggg tgtccccatc acaggcacag gggctgggct 1020 ccaacctcgt cacggaggtg cgtgtctaca actggtttgc caaccggcgc aaagaagaag 1080 ccttccggea caagcetggec atggacacgt acagcgggcec cccceccaggg ccaggeccgg 5S 1140 gacctgcgct gccegcetcac agcetccectg gectgectee acctgceccte tccccecagta 1200 aggtccacgg tgtgcgctat ggacagcctg cgaccagtga gactgcagaa gtaccctcaa 1260 10 gcagcggcegg tcccttagtg acagtgtcta cacccctcca ccaagtgtcc cccacgggcec 1320 tggagcccag ccacagcctg ctgagtacag aagccaagct ggtctcagca gectgggggec 1380 cccteecccc tgtcagcacce ctgacagcac tgcacagctt ggagcagaca tccccaggee 5 1440 tcaaccagca gccccagaac ctcatcatgg cctcacttcc tggggtcatg accatcgggce 1500 ctggtgagcc tgcctcectg ggtectacgt tcaccaacac aggtgcectce accctggtca 1560 20 tcggcctggce ctccacgcag gcacagagtg tgccggtcat caacagcatg ggcagcagcec 1620 tgaccaccct gcagcccgtc 8911-1-66 306000-10-08 660100136 8026800296 1680 tcatgccacc tgtgcagagc catgtgaccc agagcccctt catggccacc atggctcagce 1740 tgcagagccc ccacgccctc tacagccaca agcccgaggt ggcccagtac acccacacgg 5S 1800 gcctgctece gecagactatg ctcatcaccg acaccaccaa cctgagcgec ctggccagec 1860 tcacgcccac caagcaggta aggtccaggce ctgctggcecce tecccttggec tgtgacagag 1920 10 cccctcaccce ccacatcecece cgggcetcagg aggcetgctcet getcececcecag gtcettcacct 1980 cagacactga ggcctccagt gagtccgggce ttcacacgcc ggcatctcag gccaccacce 2040 tccacgtccc cagccaggac cctgccagcea tccagcacct gcagecggee caccggetca 5 2100 gcgccagccc cacagtgtecc tccagcagcec tggtgetgta ccagagctca gactccagca 2160 atggccagag ccacctgctg ccatccaacc acagcgtcat cgagaccttc atctccaccce 2220 0 agatggcctc ttcctcccag taaccacggce acctgggecc tggggcectgt actgectget 2280 tggggggtga tgagggcagc agccagccct 062-11993093 1080262-10 ccgagcaacc 2340 gtggcccttc ctggacagcet gtgectcgcet cecccactetg ctetgatgca tcagaaaggg 2400 agggctctga ggcgccccaa ccecgtggagg ctgetcgggg tgcacaggag ggggtegtgg 5
2460 agagctagga gcaaagcctg ttcatggcag atgtaggagg gactgtcgct gcttcgtggg 2520 atacagtctt cttacttgga actgaagggg gcggcctatg acttgggcac ccccagcectg
2580 10 ggcctatgga gagccctggg accgctacac cactctggca gccacacttc tcaggacaca 2640 ggcctgtgta gctgtgacct gctgagctct gagaggcecct ggatcagegt ggccttgttc 2700 tgtcaccaat gtacccaccg ggccactcct tcctgeccca actecttcca getagtgace 5 2760 cacatgccat ttgtactgac cccatcacct actcacacag gcatttcctg ggtggctact 2820 ctgtgccaga gcctggggct ctaacgcectg agcccaggga ggccgaagcet aacagggaag 2880 gcaggcaggg ctctectggc ttcccatcece cagegattce ctectcccagg cecccatgace 20 2940 tccagctttc ctgtatttgt tcccaagagc atcatgcctc tgaggccagce ctggectect 3000 gcctctactg ggaaggctac ttcggggcetg ggaagtcgte cttactcctg tgggagecte 3060 gcaacccgtg ccaagtccag gtcctggtgg ggcagctcct ctgtctcgag cgccctgecag 3120 accctgccct tgtttggggce aggagtagcet gagctcacaa ggcagcaagg cccgagcage 5 3180 tgagcagggc cggggaactg gccaagctga ggtgcccagg agaagaaaga ggtgacccca 3240 gggcacagga gctacctgtg tggacaggac taacactcag aagcctgggg gcctggetgg 3300 10 ctgagggcag ttcgcagcca ccctgaggag tctgaggtcce tgagcactgc caggagggac 3360 aaaggagcct gtgaacccag gacaagcatg gtcccacatc cctgggcectg ctgctgagaa 3420 cctggccttc agtgtaccgce gtctaccctg ggattcagga aaaggcectgg ggtgaccecgg 5 3480 caccccctge agcttgtage cagccggggce gagtggcacg tttatttaac ttttagtaaa 3540 gtcaaggaga aatgcggtgg aaa 3563 <210> 11 20 <211> 13
<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <220> 5 <221> misc _feature <222> )7(..)7( <223> HNF]1-alpha binding sequence <400> 11 gttaatnatt aac 13 10 <210> 12 <211> 551 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 5
Met Asp Glu Leu Phe Pro Leu lle Phe Pro Ala Glu Pro Ala Gin Ala 1 5 10 15
Ser Gly Pro Tyr Val Glu lle lle Glu Gln Pro Lys Gin Arg Gly Met
Arg Phe Arg Tyr Lys Cys Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser lle Pro Gly
Glu Arg Ser Thr Asp Thr Thr Lys Thr His Pro Thr lle Lys lle Asn 60
Gly Tyr Thr Gly Pro Gly Thr Val Arg lle Ser Leu Val Thr Lys Asp 5 65 70 75 80
Pro Pro His Arg Pro His Pro His Glu Leu Val Gly Lys Asp Cys Arg 85 90 95
Asp Gly Phe Tyr Glu Ala Glu Leu Cys Pro Asp Arg Cys lle His Ser 100 105 110 10
Phe GIn Asn Leu Gly lle GIn Cys Val Lys Lys Arg Asp Leu Glu GIn 115 120 125
Ala lle Ser GIn Arg lle GIn Thr Asn Asn Asn Pro Phe Gin Val Pro 130 135 140 lle Glu Glu ‏ماك‎ Arg Gly Asp Tyr Asp Leu Asn Ala Val Arg Leu Cys 15 145 150 155 160
Phe ‏صا‎ Val Thr Val Arg Asp Pro Ser Gly Arg Pro Leu Arg Leu Pro 165 170 175
Pro Val Leu Ser His Pro lle Phe Asp Asn Arg Ala Pro Asn Thr Ala
180 185 190
Glu Leu Lys lle Cys Arg Val Asn Arg Asn Ser Gly Ser Cys Leu Gly 195 200 205
Gly Asp Glu lle Phe Leu Leu Cys Asp Lys Val 60 Lys Glu Asp lle 210 215 220 5
Glu Val Tyr Phe Thr Gly Pro Gly Trp Glu Ala Arg Gly Ser Phe Ser 225 230 235 240
Gln Ala Asp Val His Arg GIn Val Ala lle Val Phe Arg Thr Pro Pro 245 250 255
Tyr Ala Asp Pro Ser Leu Gin Ala Pro Val Arg Val Ser Met Gin Leu 10 260 265 270
Arg Arg Pro Ser Asp Arg Glu Leu Ser Glu Pro Met Glu Phe Gin Tyr 275 280 285
Leu Pro Asp Thr Asp Asp Arg His Arg lle Glu Glu Lys Arg Lys Arg 290 295 300 15
Thr Tyr Glu Thr Phe Lys Ser lle Met Lys Lys Ser Pro Phe Ser Gly 305 310 315 320
Pro Thr Asp Pro Arg Pro Pro Pro Arg Arg lle Ala Val Pro Ser Arg 325 330 335
Ser Ser Ala Ser Val Pro Lys Pro Ala Pro Gin Pro Tyr Pro Phe Thr 340 345 350
Ser Ser Leu Ser Thr lle Asn Tyr Asp Glu Phe Pro Thr Met Val Phe 355 360 365
Pro Ser Gly Gin lle Ser Gin Ala Ser Ala Leu Ala Pro Ala Pro Pro 5 370 375 380
GIn Val Leu Pro Gin Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Met Val 385 390 395 400
Ser Ala Leu Ala GIn Ala Pro Ala Pro Val Pro Val Leu Ala Pro Gly 405 410 415 10
Pro Pro GIn Ala Val Ala Pro Pro Ala Pro Lys Pro Thr Gln Ala Gly 420 425 430
Glu Gly Thr Leu Ser Glu Ala Leu Leu Gin Leu GIn Phe Asp Asp Glu 435 440 445
Asp Leu Gly Ala Leu Leu Gly Asn Ser Thr Asp Pro Ala Val Phe Thr 15 450 455 460
Asp Leu Ala Ser Val Asp Asn Ser Glu Phe Gin GIn Leu Leu Asn 07 465 470 475 480
Gly lle Pro Val Ala Pro His Thr Thr Glu Pro Met Leu Met Glu Tyr
485 490 495
Pro Glu Ala lle Thr Arg Leu Val Thr Gly Ala ‏(ا6‎ Arg Pro Pro Asp 500 505 510
Pro Ala Pro Ala Pro Leu Gly Ala Pro Gly Leu Pro Asn Gly Leu Leu 515 520 525 5
Ser Gly Asp Glu Asp Phe Ser Ser lle Ala Asp Met Asp Phe Ser Ala 530 535 540
Leu Leu Ser Gin lle Ser Ser 545 550 <210> 13 10 <211> 548 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13
Met Asp Glu Leu Phe Pro Leu lle Phe Pro Ala Glu Pro Ala Gin Ala 15 1 5 10 15
Ser Gly Pro Tyr Val Glu lle lle Glu Gln Pro Lys Gin Arg Gly Met
Arg Phe Arg Tyr Lys Cys Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser lle Pro Gly
Glu Arg Ser Thr Asp Thr Thr Lys Thr His Pro Thr lle Lys lle Asn 60
Gly Tyr Thr Gly Pro Gly Thr Val Arg lle Ser Leu Val Thr Lys Asp 65 70 75 80 5
Pro Pro His Arg Pro His Pro His Glu Leu Val Gly Lys Asp Cys Arg 85 90 95
Asp Gly Phe Tyr Glu Ala Glu Leu Cys Pro Asp Arg Cys lle His Ser 100 105 110
Phe Gin Asn Leu Gly lle Gin Cys Val Lys Lys Arg Asp Leu Glu GIn 10 115 120 125
Ala lle Ser GIn Arg lle GIn Thr Asn Asn Asn Pro Phe Gin Glu Glu 130 135 140
Gln Arg Gly Asp Tyr Asp Leu Asn Ala Val Arg Leu Cys Phe Gin Val 145 150 155 160 15
Thr Val Arg Asp Pro Ser Gly Arg Pro Leu Arg Leu Pro Pro Val Leu 165 170 175
Ser His Pro lle Phe Asp Asn Arg Ala Pro Asn Thr Ala Glu Leu Lys 180 185 190 lle Cys Arg Val Asn Arg Asn Ser Gly Ser Cys Leu Gly Gly Asp Glu 195 200 205 lle Phe Leu Leu Cys Asp Lys Val 60 Lys Glu Asp lle Glu Val Tyr 210 215 220
Phe Thr Gly Pro Gly Trp Glu Ala Arg Gly Ser Phe Ser Gin Ala Asp 5 225 230 235 240
Val His Arg GIn Val Ala lle Val Phe Arg Thr Pro Pro Tyr Ala Asp 245 250 255
Pro Ser Leu GIn Ala Pro Val Arg Val Ser Met GIn Leu Arg Arg Pro 260 265 270 10
Ser Asp Arg Glu Leu Ser Glu Pro Met Glu Phe Gin Tyr Leu Pro Asp 275 280 285
Thr Asp Asp Arg His Arg lle Glu Glu Lys Arg Lys Arg Thr Tyr Glu 290 295 300
Thr Phe Lys Ser lle Met Lys Lys Ser Pro Phe Ser Gly Pro Thr Asp 15 305 310 315 320
Pro Arg Pro Pro Pro Arg Arg lle Ala Val Pro Ser Arg Ser Ser Ala 325 330 335
Ser Val Pro Lys Pro Ala Pro Gin Pro Tyr Pro Phe Thr Ser Ser Leu
340 345 350
Ser Thr lle Asn Tyr Asp Glu Phe Pro Thr Met Val Phe Pro Ser Gly 355 360 365
GIn lle Ser GIn Ala Ser Ala Leu Ala Pro Ala Pro Pro GIn Val Leu 370 375 380 5
Pro GIn Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Met Val Ser Ala Leu 385 390 395 400
Ala GIn Ala Pro Ala Pro Val Pro Val Leu Ala Pro Gly Pro Pro 07 405 410 415
Ala Val Ala Pro Pro Ala Pro Lys Pro Thr Gin Ala Gly Glu Gly Thr 10 420 425 430
Leu Ser Glu Ala Leu Leu Gin Leu Gin Phe Asp Asp Glu Asp Leu Gly 435 440 445
Ala Leu Leu Gly Asn Ser Thr Asp Pro Ala Val Phe Thr Asp Leu Ala 450 455 460 15
Ser Val Asp Asn Ser Glu Phe Gin GIn Leu Leu Asn Gin Gly lle Pro 465 470 475 480
Val Ala Pro His Thr Thr Glu Pro Met Leu Met Glu Tyr Pro Glu Ala 485 490 495 lle Thr Arg Leu Val Thr Gly Ala Gin Arg Pro Pro Asp Pro Ala Pro 500 505 510
Ala Pro Leu Gly Ala Pro Gly Leu Pro Asn Gly Leu Leu Ser Gly Asp 515 520 525
Glu Asp Phe Ser Ser lle Ala Asp Met Asp Phe Ser Ala Leu Leu Ser 5 530 535 540
GIn lle Ser Ser 545 <210> 14 <211> 482 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14
Met Asp Glu Leu Phe Pro Leu lle Phe Pro Ala Glu Pro Ala Gin Ala 1 5 10 15 15
Ser Gly Pro Tyr Val Glu lle lle Glu Gln Pro Lys Gin Arg Gly Met
Arg Phe Arg Tyr Lys Cys Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser lle Pro Gly
Glu Arg Ser Thr Asp Thr Thr Lys Thr His Pro Thr lle Lys lle Asn 60
Gly Tyr Thr Gly Pro Gly Thr Val Arg lle Ser Leu Val Thr Lys Asp 65 70 75 80
Pro Pro His Arg Pro His Pro His Glu Leu Val Gly Lys Asp Cys Arg 5 85 90 95
Asp Gly Phe Tyr Glu Ala Glu Leu Cys Pro Asp Arg Cys lle His Ser 100 105 110
Phe GIn Asn Leu Gly lle GIn Cys Val Lys Lys Arg Asp Leu Glu GIn 115 120 125 10
Ala lle Ser GIn Arg lle GIn Thr Asn Asn Asn Pro Phe Gin Val Pro 130 135 140 lle Glu Glu Gin Arg Gly Asp Tyr Asp Leu Asn Ala Val Arg Leu Cys 145 150 155 160
Phe Gin Val Thr Val Arg Asp Pro Ser Gly Arg Pro Leu Arg Leu Pro 15 165 170 175
Pro Val Leu Ser His Pro lle Phe Asp Asn Arg Ala Pro Asn Thr Ala 180 185 190
Glu Leu Lys lle Cys Arg Val Asn Arg Asn Ser Gly Ser Cys Leu Gly
195 200 205
Gly Asp Glu lle Phe Leu Leu Cys Asp Lys Val 60 Lys Glu Asp lle 210 215 220
Glu Val Tyr Phe Thr Gly Pro Gly Trp Glu Ala Arg Gly Ser Phe Ser 225 230 235 240 5
Gln Ala Asp Val His Arg GIn Val Ala lle Val Phe Arg Thr Pro Pro 245 250 255
Tyr Ala Asp Pro Ser Leu GIn Ala Pro Val Arg Val Ser Met Gin Leu 260 265 270
Arg Arg Pro Ser Asp Arg Glu Leu Ser Glu Pro Met Glu Phe Gin Tyr 10 275 280 285
Leu Pro Asp Thr Asp Asp Arg His Arg lle Glu Glu Lys Arg Lys Arg 290 295 300
Thr Tyr Glu Thr Phe Lys Ser lle Met Lys Lys Ser Pro Phe Ser Gly 305 310 315 320 5
Pro Thr Asp Pro Arg Pro Pro Pro Arg Arg lle Ala Val Pro Ser Arg 325 330 335
Ser Ser Ala Ser Val Pro Lys Pro Ala Pro Gly Pro Pro Gin Ala Val 340 345 350
Ala Pro Pro Ala Pro Lys Pro Thr Gin Ala Gly Glu Gly Thr Leu Ser 355 360 365
Glu Ala Leu Leu GIn Leu Gin Phe Asp Asp Glu Asp Leu Gly Ala Leu 370 375 380
Leu Gly Asn Ser Thr Asp Pro Ala Val Phe Thr Asp Leu Ala Ser Val 5 385 390 395 400
Asp Asn Ser Glu Phe Gln GIn Leu Leu Asn GIn Gly lle Pro Val Ala 405 410 415
Pro His Thr Thr Glu Pro Met Leu Met Glu Tyr Pro Glu Ala lle Thr 420 425 430 10
Arg Leu Val Thr Gly Ala Gin Arg Pro Pro Asp Pro Ala Pro Ala Pro 435 440 445
Leu Gly Ala Pro Gly Leu Pro Asn Gly Leu Leu Ser Gly Asp Glu Asp 450 455 460
Phe Ser Ser lle Ala Asp Met Asp Phe Ser Ala Leu Leu Ser Gin lle 15 465 470 475 480
Ser Ser <210> 15
<211> 448 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15
Met Asp Glu Leu Phe Pro Leu lle Phe Pro Ala Glu Pro Ala Gin Ala 5 1 5 10 15
Ser Gly Pro Tyr Val Glu lle lle Glu Gln Pro Lys Gin Arg Gly Met
Arg Phe Arg Tyr Lys Cys Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser lle Pro Gly 10
Glu Arg Ser Thr Asp Thr Thr Lys Thr His Pro Thr lle Lys lle Asn 60
Gly Tyr Thr Gly Pro Gly Thr Val Arg lle Ser Leu Val Thr Lys Asp 65 70 75 80
Pro Pro His Arg Pro His Pro His Glu Leu Val Gly Lys Asp Cys Arg 15 85 90 95
Asp Gly Phe Tyr Glu Ala Glu Leu Cys Pro Asp Arg Cys lle His Ser 100 105 110
Phe GIn Asn Leu Gly lle GIn Cys Val Lys Lys Arg Asp Leu Glu GIn
115 120 125
Ala lle Ser GIn Arg lle GIn Thr Asn Asn Asn Pro Phe GIn Val Pro 130 135 140 lle Glu Glu Gin Arg Gly Asp Tyr Asp Leu Asn Ala Val Arg Leu Cys 145 150 155 160 5
Phe ‏صا‎ Val Thr Val Arg Asp Pro Ser Gly Arg Pro Leu Arg Leu Pro 165 170 175
Pro Val Leu Ser His Pro lle Phe Asp Asn Arg Ala Pro Asn Thr Ala 180 185 190
Glu Leu Lys lle Cys Arg Val Asn Arg Asn Ser Gly Ser Cys Leu Gly 10 195 200 205
Gly Asp Glu lle Phe Leu Leu Cys Asp Lys Val 60 Lys Glu Asp lle 210 215 220
Glu Val Tyr Phe Thr Gly Pro Gly Trp Glu Ala Arg Gly Ser Phe Ser 225 230 235 240 5
Gln Ala Asp Val His Arg GIn Val Ala lle Val Phe Arg Thr Pro Pro 245 250 255
Tyr Ala Asp Pro Ser Leu GIn Ala Pro Val Arg Val Ser Met Gin Leu 260 265 270
Arg Arg Pro Ser Asp Arg Glu Leu Ser Glu Pro Met Glu Phe Gin Tyr 275 280 285
Leu Pro Asp Thr Asp Asp Arg His Arg lle Glu Glu Lys Arg Lys Arg 290 295 300
Thr Tyr Glu Thr Phe Lys Ser lle Met Lys Lys Ser Pro Phe Ser Gly 5 305 310 315 320
Pro Thr Asp Pro Arg Pro Pro Pro Arg Arg lle Ala Val Pro Ser Arg 325 330 335
Ser Ser Ala Ser Val Pro Lys Pro Ala Pro Gin Pro Tyr Pro Phe Thr 340 345 350 10
Ser Ser Leu Ser Thr lle Asn Tyr Asp Glu Phe Pro Thr Met Val Phe 355 360 365
Pro Ser Gly Gin lle Ser Gin Ala Ser Ala Leu Ala Pro Ala Pro Pro 370 375 380
GIn Val Leu Pro Gin Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Met Val 15 385 390 395 400
Ser Ala Leu Ala 60 Arg Pro Pro Asp Pro Ala Pro Ala Pro Leu Gly 405 410 415
Ala Pro Gly Leu Pro Asn Gly Leu Leu Ser Gly Asp Glu Asp Phe Ser
420 425 430
Ser lle Ala Asp Met Asp Phe Ser Ala Leu Leu Ser Gin lle Ser Ser 435 440 445 <210> 16 <211> 480 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16
Met Asp Glu Leu Phe Pro Leu lle Phe Pro Ala Glu Pro Ala Gin Ala 1 5 10 15 10
Ser Gly Pro Tyr Val Glu lle lle Glu Gln Pro Lys Gin Arg Gly Met
Arg Phe Arg Tyr Lys Cys Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser lle Pro Gly
Glu Arg Ser Thr Asp Thr Thr Lys Thr His Pro Thr lle Lys lle Asn 15 60
Gly Tyr Thr Gly Pro Gly Thr Val Arg lle Ser Leu Val Thr Lys Asp 65 70 75 80
Pro Pro His Arg Pro His Pro His Glu Leu Val Gly Lys Asp Cys Arg
85 90 95
Asp Gly Phe Tyr Glu Ala Glu Leu Cys Pro Asp Arg Cys lle His Ser 100 105 110
Phe GIn Asn Leu Gly lle GIn Cys Val Lys Lys Arg Asp Leu Glu GIn 115 120 125 5
Ala lle Ser GIn Arg lle GIn Thr Asn Asn Asn Pro Phe GIn Val Pro 130 135 140 lle Glu Glu Gin Arg Gly Asp Tyr Asp Leu Asn Ala Val Arg Leu Cys 145 150 155 160
Phe ‏صا‎ Val Thr Val Arg Asp Pro Ser Gly Arg Pro Leu Arg Leu Pro 10 165 170 175
Pro Val Leu Ser His Pro lle Phe Asp Asn Arg Ala Pro Asn Thr Ala 180 185 190
Glu Leu Lys lle Cys Arg Val Asn Arg Asn Ser Gly Ser Cys Leu Gly 195 200 205 15
Gly Asp Glu lle Phe Leu Leu Cys Asp Lys Val Gin Lys Asp Asp Arg 210 215 220
His Arg lle Glu Glu Lys Arg Lys Arg Thr Tyr Glu Thr Phe Lys Ser 225 230 235 240 lle Met Lys Lys Ser Pro Phe Ser Gly Pro Thr Asp Pro Arg Pro Pro 245 250 255
Pro Arg Arg lle Ala Val Pro Ser Arg Ser Ser Ala Ser Val Pro Lys 260 265 270
Pro Ala Pro Gln Pro Tyr Pro Phe Thr Ser Ser Leu Ser Thr lle Asn 5 275 280 285
Tyr Asp Glu Phe Pro Thr Met Val Phe Pro Ser Gly Gin lle Ser 0 290 295 300
Ala Ser Ala Leu Ala Pro Ala Pro Pro GIn Val Leu Pro Gin Ala Pro 305 310 315 320 10
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Met Val Ser Ala Leu Ala 60 Ala Pro 325 330 335
Ala Pro Val Pro Val Leu Ala Pro Gly Pro Pro Gln Ala Val Ala Pro 340 345 350
Pro Ala Pro Lys Pro Thr Gin Ala Gly Glu Gly Thr Leu Ser Glu Ala 15 355 360 365
Leu Leu GIn Leu GIn Phe Asp Asp Glu Asp Leu Gly Ala Leu Leu Gly 370 375 380
Asn Ser Thr Asp Pro Ala Val Phe Thr Asp Leu Ala Ser Val Asp Asn
385 390 395 400
Ser Glu Phe GIn GIn Leu Leu Asn GIn Gly lle Pro Val Ala Pro His 405 410 415
Thr Thr Glu Pro Met Leu Met Glu Tyr Pro Glu Ala lle Thr Arg Leu 420 425 430 5
Val Thr Gly Ala Gin Arg Pro Pro Asp Pro Ala Pro Ala Pro Leu Gly 435 440 445
Ala Pro Gly Leu Pro Asn Gly Leu Leu Ser Gly Asp Glu Asp Phe Ser 450 455 460
Ser lle Ala Asp Met Asp Phe Ser Ala Leu Leu Ser Gin lle Ser Ser 10 465 470 475 480 <210> 17 <211> 445 <212> PRT <213> Homo sapiens 15 <400> 17
Met Asp Glu Leu Phe Pro Leu lle Phe Pro Ala Glu Pro Ala Gin Ala 1 5 10 15
Ser Gly Pro Tyr Val Glu lle lle Glu Gln Pro Lys Gin Arg Gly Met
Arg Phe Arg Tyr Lys Cys Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser lle Pro Gly
Glu Arg Ser Thr Asp Thr Thr Lys Thr His Pro Thr lle Lys lle Asn 60 5
Gly Tyr Thr Gly Pro Gly Thr Val Arg lle Ser Leu Val Thr Lys Asp 65 70 75 80
Pro Pro His Arg Pro His Pro His Glu Leu Val Gly Lys Asp Cys Arg 85 90 95
Asp Gly Phe Tyr Glu Ala Glu Leu Cys Pro Asp Arg Cys lle His Ser 10 100 105 110
Phe GIn Asn Leu Gly lle GIn Cys Val Lys Lys Arg Asp Leu Glu GIn 115 120 125
Ala lle Ser GIn Arg lle GIn Thr Asn Asn Asn Pro Phe GIn Val Pro 130 135 140 15 lle Glu Glu Gin Arg Gly Asp Tyr Asp Leu Asn Ala Val Arg Leu Cys 145 150 155 160
Phe ‏صا‎ Val Thr Val Arg Asp Pro Ser Gly Arg Pro Leu Arg Leu Pro 165 170 175
Pro Val Leu Ser His Pro lle Phe Asp Asn His Asp Arg His Arg lle 180 185 190
Glu Glu Lys Arg Lys Arg Thr Tyr Glu Thr Phe Lys Ser lle Met Lys 195 200 205
Lys Ser Pro Phe Ser Gly Pro Thr Asp Pro Arg Pro Pro Pro Arg Arg 5 210 215 220 lle Ala Val Pro Ser Arg Ser Ser Ala Ser Val Pro Lys Pro Ala Pro 225 230 235 240 ‏ماك‎ Pro Tyr Pro Phe Thr Ser Ser Leu Ser Thr lle Asn Tyr Asp Glu 245 250 255 10
Phe Pro Thr Met Val Phe Pro Ser Gly GIn lle Ser Gln Ala Ser Ala 260 265 270
Leu Ala Pro Ala Pro Pro Gin Val Leu Pro Gin Ala Pro Ala Pro Ala 275 280 285
Pro Ala Pro Ala Met Val Ser Ala Leu Ala 60 Ala Pro Ala Pro Val 15 290 295 300
Pro Val Leu Ala Pro Gly Pro Pro Gin Ala Val Ala Pro Pro Ala Pro 305 310 315 320
Lys Pro Thr Gin Ala Gly Glu Gly Thr Leu Ser Glu Ala Leu Leu Gin
325 330 335
Leu ‏(ا6‎ Phe Asp Asp Glu Asp Leu Gly Ala Leu Leu Gly Asn Ser Thr 340 345 350
Asp Pro Ala Val Phe Thr Asp Leu Ala Ser Val Asp Asn Ser Glu Phe 355 360 365 5
Gln GIn Leu Leu Asn GIn Gly lle Pro Val Ala Pro His Thr Thr Glu 370 375 380
Pro Met Leu Met Glu Tyr Pro Glu Ala lle Thr Arg Leu Val Thr Gly 385 390 395 400
Ala GIn Arg Pro Pro Asp Pro Ala Pro Ala Pro Leu Gly Ala Pro Gly 10 405 410 415
Leu Pro Asn Gly Leu Leu Ser Gly Asp Glu Asp Phe Ser Ser lle Ala 420 425 430
Asp Met Asp Phe Ser Ala Leu Leu Ser Gin lle Ser Ser 435 440 445 5 <210> 18 <211> 2595 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 18 agcgcgcagg cgcggecgga ttccgggcag tgacgcgacg gecgggecgeg cggcegcattt 60 ccgcctctgg cgaatggcte gtctgtagtg cacgeccgegg geccagetge gacceeggcece 120 5 006600009 gaccecggcece atggacgaac tgttcceect catcttcccg gcagagcecag 180 cccaggcctc tggcccctat gtggagatca ttgagcagcc caagcagegg ggcatgegcet 240 tccgctacaa gtgcgagggg cgctccgegg gcagcatccec aggcgagagg agcacagata 10 300 ccaccaagac ccaccccacc atcaagatca atggctacac aggaccaggg acagtgcgca 360 tctccctggt caccaaggac cctectcacc ggcectcacce ccacgagctt gtaggaaagg 420 15 actgccggga tggcttctat gaggctgagce tctgccecgga ccgcetgcate cacagtttee 480 agaacctggg aatccagtgt gtgaagaagc gggacctgga gcaggctatc agtcagcgca 540 tccagaccaa caacaacccc ttccaagttc ctatagaaga gcagcgtggg gactacgacc 20 600 tgaatgctgt gcggcetctge ttccaggtga cagtgcggga cccatcagge 3000660126 660 gectgecegcec tgtectttct catcccatcet ttgacaatcg tgceccccaac actgecgage 720 tcaagatctg ccgagtgaac cgaaactctg gcagctgcct cggtggggat gagatcttcc 780 5 tactgtgtga caaggtgcag aaagaggaca ttgaggtgta tttcacggga ccaggctggg 840 aggcccgagg ctecttttcg caagctgatg tgcaccgaca agtggccatt gtgttccgga 900 ccccteeccta cgcagacccee agectgcagg ctectgtgeg tgtctccatg cagetgegge 10 960 ggccttccga ccgggagcetc agtgagccca tggaattcca gtacctgcca gatacagacg 1020 atcgtcaccg gattgaggag aaacgtaaaa ggacatatga gaccttcaag agcatcatga 1080 15 agaagagtcc tttcagcgga cccaccgacc cccggcectce acctcgacgce attgetgtge 1140 cttcccgecag ctcagcttct gtccccaage cagcacccca gecctatece tttacgtcat 1200 ccctgagcac catcaactat gatgagttic ccaccatggt gtttcctict gggcagatca 1260 20 gccaggcctc ggcecttggee ccggecccte cccaagtect gecceccaggcet ccagecectg 1320 cccctgctec agccatggta tcagcetctgg cccaggecce ageccctgtc ccagtcctag 1380 ccccaggccc tectcaggcet gtggecccac ctgecceccaa geccacccag getggggaag 1440 gaacgctgtc agaggccctg ctgcagcetge agtttgatga tgaagacctg ggggecttge 5 1500 ttggcaacag cacagaccca gctgtgttca cagacctggc atccgtcgac aactccgagt 1560 ttcagcagct gctgaaccag ggcatacctg tggccceccca cacaactgag cccatgectga 1620 10 tggagtaccc tgaggctata actcgcctag tgacaggggce ccagaggcecc cccgacccag 1680 ctcctgetce actgggggec ccggggcetece ccaatggect cctttcagga gatgaagact 1740 tctcctecat tgcggacatg gacttctcag cectgcetgag tcagatcage tecctaagggg 15 1800 gtgacgcctg ccctccccag agcactgggt tgcaggggat tgaageccctec caaaagcact 1860 tacggattct ggtggggtgt gttccaactg cccccaactt tgtggatgte ttccttggag 1920 gggggagcca tattttattc ttttattgtc agtatctgta tctctctcte tttttggagg 1980 20 tgcttaagca gaagcattaa cttctctgga aaggggggag ctggggaaac tcaaactttt 2040 cccctgtect gatggtcage teccttctet gtagggaact ctggggtcce 681660081 2100 cctccagctt ctggtactct cctagagaca gaagcaggct ggaggtaagg cctttgagcec 2160 cacaaagcct tatcaagtgt cttccatcat ggattcatta cagcttaatc aaaataacgc 0 cccagatacc agcccctgta tggcactggce attgtccctg tgcctaacac cagegtttga 5 2280 ggggctggcec ttcctgecct acagaggtct ctgeecggcte ttteccttget caaccatgge 2340 tgaaggaaac cagtgcaaca gcactggctc tctccaggat ccagaagggg tttggtctgg 2400 gacttccttg ctctcectet tctcaagtge cttaatagta gggtaagttg ttaagagtgg 2460 10 gggagagcag gctggcagct ctccagtcag gaggcatagt ttttactgaa caatcaaagc 2520 acttggactc ttgctctttc tactctgaac taataaatct gttgccaage tggctagaaa 2580 aaaaaaaaaa aaaaa 2595 <210> 19 15 <211> 2586 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 agcgcgcagg cgcggecgga 2600920830 tgacgcgacg gecgggecgeg cggcegcattt 60 ccgcctctgg cgaatggcte gtctgtagtg cacgeccgegg geccagetge gacceceggcec 120 ccgecceegg gaccececggec atggacgaac tgttccecct catcttccecg gcagageccag 5 180 cccaggcctc tggcccctat gtggagatca ttgagcagcc caagcagegg ggcatgegcet 240 tccgctacaa gtgcgagggg cgctccgegg gecagcatccc aggcgagagg agcacagata 300 10 ccaccaagac ccaccccacc atcaagatca atggctacac aggaccaggg acagtgcgca 360 tctccctggt caccaaggac cctectcacc ggcectcacce ccacgagctt gtaggaaagg 420 actgccggga tggcttctat gaggctgagce tctgccecgga cegetgcate cacagtttce 5 480 agaacctggg aatccagtgt gtgaagaagc gggacctgga gcaggctatc agtcagcgca 540 tccagaccaa caacaacccc ttccaagaag agcagcgtgg ggactacgac ctgaatgctg 600 20 tgcggctctg cttccaggtg acagtgcggg acccatcagg caggcccctc cgectgeecgce 660 ctgtcctttc tcatcccatc tttgacaatc gtgcccccaa cactgecgag ctcaagatct 720 gccgagtgaa ccgaaactct ggcagcetgec tcggtgggga tgagatctte ctactgtgtg 780 acaaggtgca gaaagaggac attgaggtgt atttcacggg accaggctgg gaggcccgag 840 5 gcetecttttc gcaagcetgat gtgcaccgac aagtggccat tgtgttccgg acccectcect 900 acgcagaccc cagcctgcag gctcctgtge gtgtctccat gcagetgecgg cggcectteceg 960 accgggagct cagtgagccc atggaattcc agtacctgcc agatacagac gatcgtcacc 1020 0 ggattgagga gaaacgtaaa aggacatatg agacctticaa gagcatcatg aagaagagtc 1080 ctttcagcgg acccaccgac cccecggcecte cacctcgacg cattgetgtg ccttccegea 1140 gctcagcttc tgtccccaag ccagcaccce agcecctatee ctttacgtca tcecctgageca 5 1200 ccatcaacta tgatgagttt cccaccatgg tgtttcctic tgggcagatc agccaggect 160 cggccttggc ccecggeccct cceccaagtee tgecceccaggce tccageccect geecctgcete 1320 cagccatggt atcagctctg gcccaggecc cagccccetgt cccagtccta geccccaggee 0 1380 ctcctcaggce tgtggcccca 010-6066083 30660806068 092-10909038 ggaacgcetgt 1440 cagaggccct gctgcagcetg cagtttgatg atgaagacct gggggccttg cttggcaaca 1500 gcacagaccc agctgtgttc acagacctgg catccgtcga caactccgag tttcagcage 5 1560 tgctgaacca gggcatacct gtggccccece acacaactga gcccatgetg atggagtace 1620 ctgaggctat aactcgccta gtgacagggg cccagaggcec ccccgaccca gctectgcte 1680 10 cactgggggc cccggggctc cccaatggcec tectttcagg agatgaagac ttctecteca 1740 ttgcggacat ggacttctca gccctgctga gtcagatcag ctcctaaggg ggtgacgcect 1800 gccctececca gagceactggg ttgcagggga ttgaagecect ccaaaagcac ttacggattc 5 1860 tggtggggatg tgttccaact gcccccaact ttgtggatgt cttcecttgga ggggggagec 1920 atattttatt cttttattgt cagtatctgt atctctctct ctttttggag gtgcttaage 1980 agaagcatta acttctctgg aaagggggga gctggggaaa ctcaaacttt tcceetgtec 2040 20 tgatggtcag ctcccttcte tgtagggaac tctggggtec 603160608 tectccaget 2100 tctggtactc tcctagagac agaagcaggc tggaggtaag gcctttgagc ccacaaagcc 2160 ttatcaagtg tcttccatca tggattcatt acagcttaat caaaataacg ccccagatac 2220 cagcccctgt atggcactgg cattgtccct gtgectaaca ccagegtttg aggggcetgge 2280 5 cttectgecce tacagaggtce tctgececggcet ctttecttge tcaaccatgg ctgaaggaaa 2340 ccagtgcaac agcactggct ctctccagga tccagaaggg gtttggtctg ggacttcctt 2400 gctctecctce tictcaagtg ccttaatagt agggtaagtt gttaagagtg ggggagagca
2460 10 ggctggcagc tctccagtca ggaggcatag tttttactga acaatcaaag cacttggact 2520 cttgctcttt ctactctgaa ctaataaatc tgttgccaag ctggctagaa aaaaaaaaaa 2580 aaaaaa 2586 15 <210> 20 <211> 2388 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 20 20 agcgcgcagg cgcggecgga 2600920830 tgacgcgacg gecgggecgeg cggcegcattt 60 ccgcctctgg cgaatggcte gtctgtagtg cacgeccgegg geccagetge gacceceggcec 120 ccgecceegg gaccececggec atggacgaac tgttccecct catcttccecg gcagageccag 5 180 cccaggcctc tggcccctat gtggagatca ttgagcagcc caagcagecgg ggcatgegct 240 tccgctacaa gtgcgagggg cgctccgegg gecagcatccc aggcgagagg agcacagata 300 10 ccaccaagac ccaccccacc atcaagatca atggctacac aggaccaggg acagtgcgca 360 tctccctggt caccaaggac cctectcacc ggcectcacce ccacgagctt gtaggaaagg 420 actgccggga tggcttctat gaggctgagce tctgccecgga ccgcetgcate cacagtitce 5 480 agaacctggg aatccagtgt gtgaagaagc gggacctgga gcaggctatc agtcagcgca 540 tccagaccaa caacaacccc ttccaagttc ctatagaaga gcagcgtggg gactacgacc 600 20 tgaatgctgt gcggcetetge ttccaggtga cagtgcggga cccatcagge aggcccctce 660
0001160006 tgtectttct catcccatct ttgacaatcg tgccceccaac 310-2603806 720 tcaagatctg ccgagtgaac cgaaactctg gcagctgcct cggtggggat gagatcttcc 780 tactgtgtga caaggtgcag aaagaggaca ttgaggtgta tttcacggga ccaggctggg 840 5 aggcccgagg ctcecttttcg caagctgatg tgcaccgaca agtggccatt gtgttccgga 900 ccccteccta cgcagacccec agectgcagg ctectgtgeg tgtctccatg cagetgegge 960 ggccttccga ccgggagcetc agtgagccca tggaattcca gtacctgcca gatacagacg 10 1020 atcgtcaccg gattgaggag aaacgtaaaa ggacatatga gaccttcaag agcatcatga 1080 agaagagtcc tttcagcgga cccaccgacc cccggcectce acctcgacgce attgetgtge 1140 15 cttcccgecag ctcagcttct gtccccaage cagecccagg ccctcectcag getgtggecce 1200 cacctgcccce caagcccacc caggetgggg aaggaacgct gtcagaggcec ctgctgcagce 1260 tgcagtttga tgatgaagac ctgggggcct tgcttggcaa cagcacagac ccagcetgtgt 0 1320 tcacagacct ggcatccgtc gacaactccg agtttcagca gectgctgaac cagggcatac 1380 ctgtggccce ccacacaact gagcccatge tgatggagta ccctgaggcet ataactcgee 1440 tagtgacagg ggcccagagg ccccccgacc cagctectge tccactgggg gececegggge 5
1500 tccccaatgg cctectttca ggagatgaag acttctccte cattgcggac atggacttct 1560 cagccctgct gagtcagatc agctcctaag ggggtgacgce ctgccctcece cagagcactg 1620 ggttgcaggg gattgaagcc ctccaaaagc acttacggat tctggtgggg tgtgttccaa 10 1680 100000038 ctttgtggat gtcttccttg gaggggggag ccatatttta ticttttatt 170 gtcagtatct gtatctctct ctctttttgg aggtgcttaa gcagaagcat taacttctct 1800 ggaaaggggg gagctgggga aactcaaact tttccecctgt cctgatggtc agcetccctte
1860 15 tctgtaggga actctggggt 000031606 catcctccag cttetggtac ‏مدعا‎ 1920 acagaagcag gctggaggta aggcctttga gcccacaaag ccttatcaag tgtcttccat 1980 catggattca ttacagctta atcaaaataa cgccccagat accagcccct gtatggcact
2040 20 ggcattgtcc ctgtgcctaa 800800901 tgaggggcetg gecttectge cctacagagg 2100 tctctgeegg ctctttectt gectcaaccat ggctgaagga aaccagtgca acagcactgg 2160 ctctctccag gatccagaag gggtttggtc tgggacttce ttgctctece tettctcaag 2220 5 tgccttaata gtagggtaag ttgttaagag tgggggagag caggctggca gctctccagt 2280 caggaggcat agtttttact gaacaatcaa agcacttgga ctcttgctct tictactctg 2340 aactaataaa tctgttgcca agctggctag aaaaaaaaaa aaaaaaaa
2388 10 <210> 21 <211> 2286 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 21 15 agcgcgcagg cgcggecgga ttccgggcag tgacgcgacg gecgggecgeg cggcegcattt 60 ccgcctctgg cgaatggcte gtctgtagtg cacgeccgegg geccagetge gacceceggcec 120
0066006009 gaccececggcece atggacgaac tgttcccect catcttcccg gcagageccag 20 180
0603900216 tggcccctat gtggagatca 03020680266 880083020090 0068102601 240 tccgctacaa gtgcgagggg 001-0902099 gecagcatccc aggcgagagg agcacagata 300 ccaccaagac ccaccccacc atcaagatca atggctacac aggaccaggg acagtgcgca 5
360 tctccctggt caccaaggac cctectcacc ggcectcacce ccacgagctt gtaggaaagg 420 actgccggga tggcttctat gaggctgagce tctgccecgga ccgcetgcate cacagtttee
480 10 agaacctggg aatccagtgt gtgaagaagc gggacctgga gcaggctatc agtcagcgca 540 tccagaccaa caacaacccc ttccaagttc ctatagaaga gcagcgtggg gactacgacc 600 tgaatgctgt gcggctetge ttccaggtga cagtgcggga cccatcagge aggcecectece 5 660 gcctgcecgcec tgtectttet catcecatct ttgacaatcg tgccecccaac actgeccgage 720 tcaagatctg ccgagtgaac cgaaactctg gcagctgcct cggtggggat gagatcttcc 780 tactgtgtga caaggtgcag aaagaggaca ttgaggtgta tttcacggga ccaggctggg 20 840 aggcccgagg 100111-60 caagctgatg tgcaccgaca agtggccatt gtgttccgga 900 ccccteccta cgcagacccec agectgcagg ctectgtgeg tgtctccatg cagetgegge 960 ggccttccga ccgggagcetc agtgagccca tggaattcca gtacctgcca gatacagacg 5 1020 atcgtcaccg gattgaggag aaacgtaaaa ggacatatga gaccttcaag agcatcatga 1080 agaagagtcc tttcagcgga cccaccgacc cccggcectce acctcgacgce attgetgtge 1140 10 cttcccgecag ctcagcttct gtccccaage cagcacccca gecctatece tttacgtcat 1200 ccctgagcac catcaactat gatgagtttc ccaccatggt gtttccttct gggcagatca 1260 gccaggcctc ggcecttggee ccggecccte cccaagtect gecececcaggcet ccagecectg 1320 15 000100166 agecatggta tcagcetctgg cccagaggec 0660380608 gceteetgcete 1380 cactgggggc cccggggctc cccaatggcec tectttcagg agatgaagac ttctecteca 1440 ttgcggacat ggacttctca gccctgctga gtcagatcag ctcctaaggg ggtgacgect 20 1500 gccctceecca 0139203219909 ttgcagggga ttgaagccct ccaaaagcac ttacggattc 1560 tgatggggtg tgttccaact gcccccaact ttgtggatgt cttccttgga ggggggagee 1620 atattttatt cttttattgt cagtatctgt atctctctct ctttttggag gtgcttaage 1680 agaagcatta acttctctgg aaagggggga gctggggaaa ctcaaacttt tccectgtce 5 1740 tgatggtcag ctcccttcte tgtagggaac tctggggtec 6031600608 tecctccaget 1800 tctggtactc tcctagagac agaagcaggc tggaggtaag gcctttgagc ccacaaagcc 1860 ttatcaagtg tcttccatca tggattcatt acagcttaat caaaataacg ccccagatac 1920 10 cagcccctgt atggcactgg cattgtccct gtgectaaca ccagegtttg aggggcetgge 1980 cttcctgece tacagaggtce tetgecggcet ctttecttge tcaaccatgg ctgaaggaaa 2040 ccagtgcaac agcactggct ctctccagga tccagaaggg gtttggtctg ggacttcctt 2100 15 gctctecctce tictcaagtg ccttaatagt agggtaagtt gttaagagtg ggggagagca 2160 ggctggcagc tctccagtca ggaggcatag tttttactga acaatcaaag cacttggact 2220 cttgctcttt ctactctgaa ctaataaatc tgttgccaag ctggctagaa aaaaaaaaaa 20 2280 aaaaaa 2286 <210> 22 <211> 2341 <212> DNA <213> Homo sapiens 5 <400> 22 attccgggca gtgacgcgac ggcgggcecge gcggcgcatt tccgectetg gecgaatggcet 60 cgtctgtagt gcacgccgeg ggeccagcetg cgaccecggce 0606666060 ggacceecgge 120 10 catggacgaa ctgttccccc tcatcttccec ggcagageca geccaggect ctggccecta 180 tgtggagatc attgagcagc ccaagcagcg gggcatgcgc ttccgctaca agtgcgaggg 240 gcgctecgeg ggcagcatce caggcgagag gagcacagat accaccaaga cccaccccac 5 300 catcaagatc aatggctaca caggaccagg gacagtgcgc atctccctgg tcaccaagga 360 ccctectcac cggcectcace cccacgagct tgtaggaaag gactgccggg atggcttcta 420 20 tgaggctgag ctctgccegg accgcetgcat ccacagtttc cagaacctgg gaatccagtg 480 tgtgaagaag cgggacctgg agcaggctat cagtcagcgc atccagacca acaacaaccc 540 cttccaagtt cctatagaag agcagcgtgg ggactacgac ctgaatgctg tgecggetetg 5 600 cttccaggtg acagtgcggg acccatcagg caggcccctc cgectgecgce ctgtecttte 660 tcatcccatc tttgacaatc gtgcccccaa cactgccgag ctcaagatct gccgagtgaa 720 0 ccgaaactct ggcagctgcec tcggtgggga tgagatcttc ctactgtgtg acaaggtgca 780 gaaagacgat cgtcaccgga ttgaggagaa acgtaaaagg acatatgaga ccttcaagag 840 catcatgaag aagagtcctt tcagcggacc caccgacccc cggcectccac ctcgacgcat 15 900 tgctgtgcct tcccgeagcet cagcttetgt ccccaageca gecaccccage cctateectt 960 tacgtcatcc ctgagcacca tcaactatga tgagtttccc accatggtgt ttecttctgg 1020 gcagatcagc caggcctcgg 0110026666 ggcccctcee caagtcectge cccaggcetee 1080 20 agcccctgece cctgetccag 0810901316 agcetctggec caggcecccag 006101626 1140 agtcctagcc ccaggcccte ctcaggcetgt ggccccacct gecccccaage 68660838006 1200 tggggaagga acgctgtcag aggccctget gcagcetgcag tttgatgatg aagacctggg 1260 ggccttgctt ggcaacagca cagacccagc tgtgttcaca gacctggcat ccgtcgacaa 5 1320 ctccgagttt cagcagctge tgaaccaggg catacctgtg 0060060308 caactgagcec 1380 catgctgatg gagtaccctg aggctataac tcgcctagtg acaggggcecc agaggceccce 1440 10 cgacccagct cctgctccac tgggggcccc ggggctccee aatggcectcee tttcaggaga 1500 tgaagacttc tcctccattg cggacatgga cttctcagec ctgctgagtc agatcagctc 1560 ctaagggggt gacgcctgcec ctccccagag cactgggttg caggggattg aagcccteca 1620 15 aaagcactta cggattctgg tggggtgtgt tccaactgcc cccaactttg tggatgtctt 10 ccttggaggg gggagccata ttttattctt ttattgtcag tatctgtatc tctctctett 1740 tttggaggtg cttaagcaga agcattaact tctctggaaa ggggggagct ggggaaactc 1800 aaacttttcc cctgtcctga tggtcagctc cctictctgt agggaactct ggggtccecce 1860 20
2160603106 tccagcttct ggtactctcc tagagacaga 38026809219090 3001380926 1920 tttgagccca caaagcctta tcaagtgtct tccatcatgg attcattaca gcettaatcaa 1980 aataacgccc cagataccag cccctgtatg gcactggcat tgtccetgtg cctaacacca 2040 5 gcgtttgagg ggctggectt cctgcectac agaggtetct gecggctctt tecttgetca 2100 accatggctg aaggaaacca gtgcaacagc actggctctc tccaggatcc agaaggggtt 2160 tggtctggga cttccttgcet ctecctette tcaagtgect taatagtagg gtaagttgtt 2220 aagagtgggg gagagcaggc tggcagctct ccagtcagga ggcatagttt ttactgaaca 10 2280 atcaaagcac ttggactctt gctctttcta ctctgaacta ataaatctgt tgccaagctg 2340 g 2341 <210> 23 <211> 2236 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 attccgggca gtgacgcgac ggcgggcecge gcggcgcatt tccgectetg gecgaatggcet 60 20 cgtctgtagt gcacgeccgeg ggeccagcetg cgaccecgge 0606666060 ggacceecgge 120 catggacgaa ctgttccccc tcatcttccec ggcagageca geccaggect ctggccecta 180 tgtggagatc attgagcagc ccaagcagcg gggcatgcgc ttccgctaca agtgcgaggg ‏م‎ ‎240 ‎gcgctecgeg ggcagcatce caggcgagag gagcacagat accaccaaga cccaccccac 300 catcaagatc aatggctaca caggaccagg gacagtgcgc atctccctgg tcaccaagga 360 10 ccctectcac cggcectcace cccacgagct tgtaggaaag gactgccggg atggcttcta 420 tgaggctgag ctctgccegg accgcetgcat ccacagtttc cagaacctgg gaatccagtg 480 tgtgaagaag cgggacctgg agcaggctat cagtcagcgc atccagacca acaacaaccc 5 540 cttccaagtt cctatagaag agcagcgtgg ggactacgac ctgaatgctg tgcggctctg 600 cttccaggtg acagtgcggg acccatcagg caggcccctc cgectgecgce ctgtecttte 660 20 tcatcccatc tttgacaatc acgatcgtca ccggattgag gagaaacgta aaaggacata 720 tgagaccttc aagagcatca tgaagaagag tcctttcagc ggacccaccg accccecggcec 780 tccacctcga cgcattgctg tgccttccecg cagcetcagcet tetgtcccca ageccagceacce 840 ccagccctat ccctttacgt catccctgag caccatcaac tatgatgagt ttcccaccat 900 5 ggtgtttcct tctgggcaga tcagccagge cteggcecttg geccecggecce ctecccaagt 960 cctgccccag getccagecce ctgeccctge tccagecatg gtatcagcete tggecccagge 1020 cccagcccct gtcccagtce tageccccagg ccctectcag getgtggece cacctgececece 0 1080 caagcccacc caggctgggg aaggaacgct gtcagaggcc ctgctgcagce tgcagtttga 1140 tgatgaagac ctgggggcct tgcttggcaa cagcacagac ccagctgtgt tcacagacct
1200 15 ggcatccgtc gacaactccg agtttcagca gectgctgaac cagggcatac ctgtggcccc 1260 ccacacaact gagcccatgc tgatggagta ccctgaggcet ataactcgcc tagtgacagg 1320 ggcccagagg ccccccgacc cagctcetge tccactgggg geccecgggge tcecccaatgg 0 1380 cctcctttca ggagatgaag acttctcctc cattgcggac atggacttct cagecctget 1440 gagtcagatc agctcctaag 91999103002 ctgccctccec cagagcactg ggttgcaggg 1500 gattgaagcc ctccaaaagc acttacggat tctggtgggg tgtgttccaa ctgcccccaa 1560 ctttgtggat gtcttccttg gaggggggag ccatatttta ticttttatt gtcagtatct 1620 5 gtatctctct ctctttttgg aggtgcttaa gcagaagcat taacttctct ggaaaggggg 1680 gagctgggga aactcaaact tttccectgt cctgatggtc agctccctte tctgtaggga 1740 actctggggt cccccatcce catccteccag cttetggtac tctcctagag acagaagceag 1800 gctggaggta aggcctttga gcccacaaag ccttatcaag tgtcttccat catggattca 10 1860 ttacagctta atcaaaataa cgccccagat accagcccct gtatggcact ggcattgtec 1920 ctgtgcctaa caccagcgtt tgaggggcetg gecttecectge cctacagagg tetetgeegg 1980 15 ctctttectt gctcaaccat ggctgaagga aaccagtgca acagcactgg ctctctccag 2040 gatccagaag gggtttggtc tgggacttcc ttgctctcce tctictcaag tgccttaata 2100 gtagggtaag ttgttaagag tgggggagag caggctggca gctctccagt caggaggcat 2160 0 agtttttact gaacaatcaa agcacttgga ctcttgctct tictactctg aactaataaa 2220 tctgttgcca 9 2236 <210> 24 <211> 2555 <212> PRT <213> Homo sapiens 5 <400> 24
Met Pro Pro Leu Leu Ala Pro Leu Leu Cys Leu Ala Leu Leu Pro Ala 1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Gly Pro Arg Cys Ser GIn Pro Gly Glu Thr Cys Leu 10
Asn Gly Gly Lys Cys Glu Ala Ala Asn Gly Thr Glu Ala Cys Val Cys
Gly Gly Ala Phe Val Gly Pro Arg Cys GIn Asp Pro Asn Pro Cys Leu 60
Ser Thr Pro Cys Lys Asn Ala Gly Thr Cys His Val Val Asp Arg Arg 15 65 70 75 80
Gly Val Ala Asp Tyr Ala Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Ser Gly Pro 85 90 95
Leu Cys Leu Thr Pro Leu Asp Asn Ala Cys Leu Thr Asn Pro Cys Arg
100 105 110
Asn Gly Gly Thr Cys Asp Leu Leu Thr Leu Thr Glu Tyr Lys Cys Arg 115 120 125
Cys Pro Pro Gly Trp Ser Gly Lys Ser Cys GIn Gln Ala Asp Pro Cys 130 135 140 5
Ala Ser Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly GIn Cys Leu Pro Phe Glu Ala 145 150 155 160
Ser Tyr lle Cys His Cys Pro Pro Ser Phe His Gly Pro Thr Cys Arg 165 170 175
GIn Asp Val Asn Glu Cys Gly 60 Lys Pro Gly Leu Cys Arg His Gly 10 180 185 190
Gly Thr Cys His Asn Glu Val Gly Ser Tyr Arg Cys Val Cys Arg Ala 195 200 205
Thr His Thr Gly Pro Asn Cys Glu Arg Pro Tyr Val Pro Cys Ser Pro 210 215 220 15
Ser Pro Cys 0 Asn Gly Gly Thr Cys Arg Pro Thr Gly Asp Val Thr 225 230 235 240
His Glu Cys Ala Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Gln Asn Cys Glu Glu 245 250 255
Asn lle Asp Asp Cys Pro Gly Asn Asn Cys Lys Asn Gly Gly Ala Cys 260 265 270
Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Glu Trp Thr 275 280 285
Gly GIn Tyr Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys GIn Leu Met Pro Asn 5 290 295 300
Ala Cys GIn Asn Gly Gly Thr Cys His Asn Thr His Gly Gly Tyr Asn 305 310 315 320
Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Thr Gly Glu Asp Cys Ser Glu Asn lle 325 330 335 10
Asp Asp Cys Ala Ser Ala Ala Cys Phe His Gly Ala Thr Cys His Asp 340 345 350
Arg Val Ala Ser Phe Tyr Cys Glu Cys Pro His Gly Arg Thr Gly Leu 355 360 365
Leu Cys His Leu Asn Asp Ala Cys lle Ser Asn Pro Cys Asn Glu Gly 15 370 375 380
Ser Asn Cys Asp Thr Asn Pro Val Asn Gly Lys Ala lle Cys Thr Cys 385 390 395 400
Pro Ser Gly Tyr Thr Gly Pro Ala Cys Ser GIn Asp Val Asp Glu Cys
405 410 415
Ser Leu Gly Ala Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys Cys lle Asn Thr 420 425 430
Leu Gly Ser Phe Glu Cys GIn Cys Leu GIn Gly Tyr Thr Gly Pro Arg 435 440 445 5
Cys Glu lle Asp Val Asn Glu Cys Val Ser Asn Pro Cys Gln Asn Asp 450 455 460
Ala Thr Cys Leu Asp Gin lle Gly Glu Phe GIn Cys lle Cys Met Pro 465 470 475 480
Gly Tyr Glu Gly Val His Cys Glu Val Asn Thr Asp Glu Cys Ala Ser 10 485 490 495
Ser Pro Cys Leu His Asn Gly Arg Cys Leu Asp Lys lle Asn Glu Phe 500 505 510
Gln Cys Glu Cys Pro Thr Gly Phe Thr Gly His Leu Cys GIn Tyr Asp 515 520 525 15
Val Asp Glu Cys Ala Ser Thr Pro Cys Lys Asn Gly Ala Lys Cys Leu 530 535 540
Asp Gly Pro Asn Thr Tyr Thr Cys Val Cys Thr Glu Gly Tyr Thr Gly 545 550 555 560
Thr His Cys Glu Val Asp lle Asp Glu Cys Asp Pro Asp Pro Cys His 565 570 575
Tyr Gly Ser Cys Lys Asp Gly Val Ala Thr Phe Thr Cys Leu Cys Arg 580 585 590
Pro Gly Tyr Thr Gly His His Cys Glu Thr Asn lle Asn Glu Cys Ser 5 595 600 605
Ser GIn Pro Cys Arg His Gly Gly Thr Cys Gin Asp Arg Asp Asn Ala 610 615 620
Tyr Leu Cys Phe Cys Leu Lys Gly Thr Thr Gly Pro Asn Cys Glu lle 625 630 635 640 10
Asn Leu Asp Asp Cys Ala Ser Ser Pro Cys Asp Ser Gly Thr Cys Leu 645 650 655
Asp Lys lle Asp Gly Tyr Glu Cys Ala Cys Glu Pro Gly Tyr Thr Gly 660 665 670
Ser Met Cys Asn lle Asn lle Asp Glu Cys Ala Gly Asn Pro Cys His 15 675 680 685
Asn Gly Gly Thr Cys Glu Asp Gly lle Asn Gly Phe Thr Cys Arg Cys 690 695 700
Pro Glu Gly Tyr His Asp Pro Thr Cys Leu Ser Glu Val Asn Glu Cys
705 710 715 720
Asn Ser Asn Pro Cys Val His Gly Ala Cys Arg Asp Ser Leu Asn Gly 725 730 735
Tyr Lys Cys Asp Cys Asp Pro Gly Trp Ser Gly Thr Asn Cys Asp lle 740 745 750 5
Asn Asn Asn Glu Cys Glu Ser Asn Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys 755 760 765
Lys Asp Met Thr Ser Gly Tyr Val Cys Thr Cys Arg Glu Gly Phe Ser 770 775 780
Gly Pro Asn Cys GIn Thr Asn lle Asn Glu Cys Ala Ser Asn Pro Cys 10 785 790 795 800
Leu Asn GIn Gly Thr Cys lle Asp Asp Val Ala Gly Tyr Lys Cys Asn 805 810 815
Cys Leu Leu Pro Tyr Thr Gly Ala Thr Cys Glu Val Val Leu Ala Pro 820 825 830 15
Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn Gly Gly Glu Cys Arg 60 Ser Glu 835 840 845
Asp Tyr Glu Ser Phe Ser Cys Val Cys Pro Thr Gly Trp Gln Gly 60 850 855 860
Thr Cys Glu Val Asp lle Asn Glu Cys Val Leu Ser Pro Cys Arg His 865 870 875 880
Gly Ala Ser Cys GIn Asn Thr His Gly Gly Tyr Arg Cys His Cys 0 885 890 895
Ala Gly Tyr Ser Gly Arg Asn Cys Glu Thr Asp lle Asp Asp Cys Arg 5 900 905 910
Pro Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Ser Cys Thr Asp Gly lle Asn Thr 915 920 925
Ala Phe Cys Asp Cys Leu Pro Gly Phe Arg Gly Thr Phe Cys Glu Glu 930 935 940 10
Asp lle Asn Glu Cys Ala Ser Asp Pro Cys Arg Asn Gly Ala Asn Cys 945 950 955 960
Thr Asp Cys Val Asp Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Pro Ala Gly Phe Ser 965 970 975
Gly lle His Cys Glu Asn Asn Thr Pro Asp Cys Thr Glu Ser Ser Cys 15 980 985 990
Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly lle Asn Ser Phe Thr Cys Leu 995 1000 1005
Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Ser Tyr Cys GIn His Asp Val Asn
1010 1015 1020
Glu Cys Asp Ser GIn Pro Cys Leu His Gly Gly Thr Cys Gln Asp 1025 1030 1035
Gly Cys Gly Ser Tyr Arg Cys Thr Cys Pro Gin Gly Tyr Thr Gly 1040 1045 1050 5
Pro Asn Cys GIn Asn Leu Val His Trp Cys Asp Ser Ser Pro Cys 1055 1060 1065
Lys Asn Gly Gly Lys Cys Trp GIn Thr His Thr Gin Tyr Arg Cys 1070 1075 1080
Glu Cys Pro Ser Gly Trp Thr Gly Leu Tyr Cys Asp Val Pro Ser 10 1085 1090 1095
Val Ser Cys Glu Val Ala Ala GIn Arg 60 Gly Val Asp Val Ala 1100 1105 1110
Arg Leu Cys GIn His Gly Gly Leu Cys Val Asp Ala Gly Asn Thr 1115 1120 1125 15
His His Cys Arg Cys 60 Ala Gly Tyr Thr Gly Ser Tyr Cys Glu 1130 1135 1140
Asp Leu Val Asp Glu Cys Ser Pro Ser Pro Cys 60 Asn Gly Ala 1145 1150 1155
Thr Cys Thr Asp Tyr Leu Gly Gly Tyr Ser Cys Lys Cys Val Ala 1160 1165 1170
Gly Tyr His Gly Val Asn Cys Ser Glu Glu lle Asp Glu Cys Leu 1175 1180 1185
Ser His Pro Cys 60 Asn Gly Gly Thr Cys Leu Asp Leu Pro Asn 5 1190 1195 1200
Thr Tyr Lys Cys Ser Cys Pro Arg Gly Thr Gin Gly Val His Cys 1205 1210 1215
Glu lle Asn Val Asp Asp Cys Asn Pro Pro Val Asp Pro Val Ser 1220 1225 1230 10
Arg Ser Pro Lys Cys Phe Asn Asn Gly Thr Cys Val Asp Gin Val 1235 1240 1245
Gly Gly Tyr Ser Cys Thr Cys Pro Pro Gly Phe Val Gly Glu Arg 1250 1255 1260
Cys Glu Gly Asp Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Asp Ala 15 1265 1270 1275
Arg Gly Thr GIn Asn Cys Val Gin Arg Val Asn Asp Phe His Cys 1280 1285 1290
Glu Cys Arg Ala Gly His Thr Gly Arg Arg Cys Glu Ser Val lle
1295 1300 1305
Asn Gly Cys Lys Gly Lys Pro Cys Lys Asn Gly Gly Thr Cys Ala 1310 1315 1320
Val Ala Ser Asn Thr Ala Arg Gly Phe lle Cys Lys Cys Pro Ala 1325 1330 1335 5
Gly Phe Glu Gly Ala Thr Cys Glu Asn Asp Ala Arg Thr Cys Gly 1340 1345 1350
Ser Leu Arg Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys lle Ser Gly Pro Arg 1355 1360 1365
Ser Pro Thr Cys Leu Cys Leu Gly Pro Phe Thr Gly Pro Glu Cys 10 1370 1375 1380
Gln Phe Pro Ala Ser Ser Pro Cys Leu Gly Gly Asn Pro Cys Tyr 1385 1390 1395
Asn GIn Gly Thr Cys Glu Pro Thr Ser Glu Ser Pro Phe Tyr Arg 1400 1405 1410 15
Cys Leu Cys Pro Ala Lys Phe Asn Gly Leu Leu Cys His lle Leu 1415 1420 1425
Asp Tyr Ser Phe Gly Gly Gly Ala Gly Arg Asp lle Pro Pro Pro 1430 1435 1440
Leu lle Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys 60 Glu Asp Ala 1445 1450 1455
Gly Asn Lys Val Cys Ser Leu GIn Cys Asn Asn His Ala Cys Gly 1460 1465 1470
Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp Lys 5 1475 1480 1485
Asn Cys Thr Gln Ser Leu GIn Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly 1490 1495 1500
His Cys Asp Ser 60 Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly 1505 1510 1515 10
Phe Asp Cys GIn Arg Ala Glu Gly GIn Cys Asn Pro Leu Tyr Asp 1520 1525 1530
Gln Tyr Cys Lys Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gin Gly 1535 1540 1545
Cys Asn Ser Ala Glu Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Glu 15 1550 1555 1560
His Val Pro Glu Arg Leu Ala Ala Gly Thr Leu Val Val Val Val 1565 1570 1575
Leu Met Pro Pro Glu Gln Leu Arg Asn Ser Ser Phe His Phe Leu
1580 1585 1590
Arg Glu Leu Ser Arg Val Leu His Thr Asn Val Val Phe Lys Arg 1595 1600 1605
Asp Ala His Gly 60 GIn Met lle Phe Pro Tyr Tyr Gly Arg Glu 1610 1615 1620 5
Glu Glu Leu Arg Lys His Pro lle Lys Arg Ala Ala Glu Gly Trp 1625 1630 1635
Ala Ala Pro Asp Ala Leu Leu Gly GIn Val Lys Ala Ser Leu Leu 1640 1645 1650
Pro Gly Gly Ser Glu Gly Gly Arg Arg Arg Arg Glu Leu Asp Pro 10 1655 1660 1665
Met Asp Val Arg Gly Ser lle Val Tyr Leu Glu lle Asp Asn Arg 1670 1675 1680
Gln Cys Val Gin Ala Ser Ser GIn Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp 1685 1690 1695 15
Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala Ser Leu Gly Ser Leu Asn 1700 1705 1710 lle Pro Tyr Lys lle Glu Ala Val 60 Ser Glu Thr Val Glu Pro 1715 1720 1725
Pro Pro Pro Ala Gin Leu His Phe Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala 1730 1735 1740
Phe Val Leu Leu Phe Phe Val Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser Arg 1745 1750 1755
Lys Arg Arg Arg GIn His Gly Gin Leu Trp Phe Pro Glu Gly Phe 5 1760 1765 1770
Lys Val Ser Glu Ala Ser Lys Lys Lys Arg Arg Glu Pro Leu Gly 1775 1780 1785
Glu Asp Ser Val Gly Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ala Ser Asp Gly 1790 1795 1800 10
Ala Leu Met Asp Asp Asn Gin Asn Glu Trp Gly Asp Glu Asp Leu 1805 1810 1815
Glu Thr Lys Lys Phe Arg Phe Glu Glu Pro Val Val Leu Pro Asp 1820 1825 1830
Leu Asp Asp GIn Thr Asp His Arg GIn Trp Thr Gin ‏داك‎ His Leu 15 1835 1840 1845
Asp Ala Ala Asp Leu Arg Met Ser Ala Met Ala Pro Thr Pro Pro 1850 1855 1860
Gln Gly Glu Val Asp Ala Asp Cys Met Asp Val Asn Val Arg Gly
1865 1870 1875
Pro Asp Gly Phe Thr Pro Leu Met lle Ala Ser Cys Ser Gly Gly 1880 1885 1890
Gly Leu Glu Thr Gly Asn Ser Glu Glu Glu Glu Asp Ala Pro Ala 1895 1900 1905 5
Val lle Ser Asp Phe lle Tyr Gln Gly Ala Ser Leu His Asn GIn 1910 1915 1920
Thr Asp Arg Thr Gly Glu Thr Ala Leu His Leu Ala Ala Arg Tyr 1925 1930 1935
Ser Arg Ser Asp Ala Ala Lys Arg Leu Leu Glu Ala Ser Ala Asp 10 1940 1945 1950
Ala Asn lle GIn Asp Asn Met Gly Arg Thr Pro Leu His Ala Ala 1955 1960 1965
Val Ser Ala Asp Ala 60 Gly Val Phe Gin lle Leu lle Arg Asn 1970 1975 1980 15
Arg Ala Thr Asp Leu Asp Ala Arg Met His Asp Gly Thr Thr Pro 1985 1990 1995
Leu lle Leu Ala Ala Arg Leu Ala Val Glu Gly Met Leu Glu Asp 2000 2005 2010
Leu lle Asn Ser His Ala Asp Val Asn Ala Val Asp Asp Leu Gly 2015 2020 2025
Lys Ser Ala Leu His Trp Ala Ala Ala Val Asn Asn Val Asp Ala 2030 2035 2040
Ala Val Val Leu Leu Lys Asn Gly Ala Asn Lys Asp Met Gin Asn 5 2045 2050 2055
Asn Arg Glu Glu Thr Pro Leu Phe Leu Ala Ala Arg Glu Gly Ser 2060 2065 2070
Tyr Glu Thr Ala Lys Val Leu Leu Asp His Phe Ala Asn Arg Asp 2075 2080 2085 10 lle Thr Asp His Met Asp Arg Leu Pro Arg Asp lle Ala Gin Glu 2090 2095 2100
Arg Met His His Asp lle Val Arg Leu Leu Asp Glu Tyr Asn Leu 2105 2110 2115
Val Arg Ser Pro Gin Leu His Gly Ala Pro Leu Gly Gly Thr Pro 15 2120 2125 2130
Thr Leu Ser Pro Pro Leu Cys Ser Pro Asn Gly Tyr Leu Gly Ser 2135 2140 2145
Leu Lys Pro Gly Val 60 Gly Lys Lys Val Arg Lys Pro Ser Ser
2150 2155 2160
Lys Gly Leu Ala Cys Gly Ser Lys Glu Ala Lys Asp Leu Lys Ala 2165 2170 2175
Arg Arg Lys Lys Ser GIn Asp Gly Lys Gly Cys Leu Leu Asp Ser 2180 2185 2190 5
Ser Gly Met Leu Ser Pro Val Asp Ser Leu Glu Ser Pro His Gly 2195 2200 2205
Tyr Leu Ser Asp Val Ala Ser Pro Pro Leu Leu Pro Ser Pro Phe 2210 2215 2220
GIn GIn Ser Pro Ser Val Pro Leu Asn His Leu Pro Gly Met Pro 10 2225 2230 2235
Asp Thr His Leu Gly lle Gly His Leu Asn Val Ala Ala Lys Pro 2240 2245 2250
Glu Met Ala Ala Leu Gly Gly Gly Gly Arg Leu Ala Phe Glu Thr 2255 2260 2265 15
Gly Pro Pro Arg Leu Ser His Leu Pro Val Ala Ser Gly Thr Ser 2270 2275 2280
Thr Val Leu Gly Ser Ser Ser Gly Gly Ala Leu Asn Phe Thr Val 2285 2290 2295
Gly Gly Ser Thr Ser Leu Asn Gly 60 Cys Glu Trp Leu Ser Arg 2300 2305 2310
Leu GIn Ser Gly Met Val Pro Asn GIn Tyr Asn Pro Leu Arg Gly 2315 2320 2325
Ser Val Ala Pro Gly Pro Leu Ser Thr Gln Ala Pro Ser Leu 60 5 2330 2335 2340
His Gly Met Val Gly Pro Leu His Ser Ser Leu Ala Ala Ser Ala 2345 2350 2355
Leu Ser GIn Met Met Ser Tyr Gin Gly Leu Pro Ser Thr Arg Leu 2360 2365 2370 10
Ala Thr GIn Pro His Leu Val GIn Thr Gln Gin Val 60 Pro 07 2375 2380 2385
Asn Leu GIn Met 60 GIn GIn Asn Leu GIn Pro Ala Asn lle 0 2390 2395 2400 ‏ما‎ GIn ‏ما‎ Ser Leu GIn Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gin Pro His 15 2405 2410 2415
Leu Gly Val Ser Ser Ala Ala Ser Gly His Leu Gly Arg Ser Phe 2420 2425 2430
Leu Ser Gly Glu Pro Ser Gln Ala Asp Val 60 Pro Leu Gly Pro
2435 2440 2445
Ser Ser Leu Ala Val His Thr lle Leu Pro 0 Glu Ser Pro Ala 2450 2455 2460
Leu Pro Thr Ser Leu Pro Ser Ser Leu Val Pro Pro Val Thr Ala 2465 2470 2475 5
Ala GIn Phe Leu Thr Pro Pro Ser Gln His Ser Tyr Ser Ser Pro 2480 2485 2490
Val Asp Asn Thr Pro Ser His GIn Leu GIn Val Pro Glu His Pro 2495 2500 2505
Phe Leu Thr Pro Ser Pro Glu Ser Pro Asp Gin Trp Ser Ser Ser 10 2510 2515 2520
Ser Pro His Ser Asn Val Ser Asp Trp Ser Glu Gly Val Ser Ser 2525 2530 2535
Pro Pro Thr Ser Met Gln Ser Gin lle Ala Arg lle Pro Glu Ala 2540 2545 2550 15
Phe Lys 2555 <210> 25 <211> 2471
<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25
Met Pro Ala Leu Arg Pro Ala Leu Leu Trp Ala Leu Leu Ala Leu Trp 1 5 10 15 5
Leu Cys Cys Ala Ala Pro Ala His Ala Leu Gln Cys Arg Asp Gly Tyr
Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Met Cys Val Thr Tyr His Asn Gly Thr
Gly Tyr Cys Lys Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys Gln His 10 60
Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gin Asn Gly Gly Thr Cys Val 65 70 75 80
Ala GIn Ala Met Leu Gly Lys Ala Thr Cys Arg Cys Ala Ser Gly Phe 85 90 95 15
Thr Gly Glu Asp Cys GIn Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val Ser 100 105 110
Arg Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Arg Asp Thr 115 120 125
Tyr Glu Cys Thr Cys GIn Val Gly Phe Thr Gly Lys Glu Cys Gin Trp 130 135 140
Thr Asp Ala Cys Leu Ser His Pro Cys Ala Asn Gly Ser Thr Cys Thr 145 150 155 160
Thr Val Ala Asn Gin Phe Ser Cys Lys Cys Leu Thr Gly Phe Thr Gly 5 165 170 175
Gln Lys Cys Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp lle Pro Gly His Cys 180 185 190
Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Gin Cys 07 195 200 205 10
Cys Pro GIn Gly Phe Thr Gly GIn Tyr Cys Asp Ser Leu Tyr Val Pro 210 215 220
Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gin Thr Gly 225 230 235 240
Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr 15 245 250 255
Cys Glu Arg Asn lle Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gin Asn Gly 260 265 270
Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro
275 280 285
Gln Trp Thr Gly Gin Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 290 295 300
Gln Pro Asn Ala Cys GIn Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly 305 310 315 320 5
Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 325 330 335
Glu Asn lle Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 340 345 350
Cys lle Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys 10 355 360 365
Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys lle Ser Asn Pro Cys 370 375 380
His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly GIn Tyr lle 385 390 395 400 15
Cys Thr Cys Pro GIn Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 405 410 415
Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys 420 425 430
Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr 435 440 445
Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp lle Asn Glu Cys His Ser Asp Pro 450 455 460
Cys GIn Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys lle Gly Gly Phe Thr Cys 5 465 470 475 480
Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Leu Glu lle Asn 485 490 495
Glu Cys GIn Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp Lys 500 505 510 10
Val Asn Arg Phe GIn Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Val 515 520 525
Cys Gin lle Asp lle Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn Gly 530 535 540
Ala Lys Cys lle Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys 60 Cys Ala Thr 15 545 550 555 560
Gly Phe Thr Gly Val Leu Cys Glu Glu Asn lle Asp Asn Cys Asp Pro 565 570 575
Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys GIn Asp Gly lle Asp Ser Tyr Thr
580 585 590
Cys lle Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala lle Cys Ser Asp Gin lle 595 600 605
Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Asp Gly Arg Cys lle Asp 610 615 620 5
Leu Val Asn Gly Tyr GIn Cys Asn Cys 60 Pro Gly Thr Ser Gly Val 625 630 635 640
Asn Cys Glu lle Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Asn Pro Cys lle His 645 650 655
Gly lle Cys Met Asp Gly lle Asn Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser Pro 10 660 665 670
Gly Phe Thr Gly Gin Arg Cys Asn lle Asp lle Asp Glu Cys Ala Ser 675 680 685
Asn Pro Cys Arg Lys Gly Ala Thr Cys lle Asn Gly Val Asn Gly Phe 690 695 700 15
Arg Cys lle Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser Gin 705 710 715 720
Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys lle His Gly Asn Cys Thr Gly 725 730 735
Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly lle 740 745 750
Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys GIn Asn 755 760 765
Gly Gly Thr Cys Asp Asn Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Thr Cys Lys 5 770 775 780
Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gin Val Asn lle Asp Glu Cys Ala 785 790 795 800
Ser Asn Pro Cys Leu Asn 60 Gly Thr Cys Phe Asp Asp lle Ser Gly 805 810 815 10
Tyr Thr Cys His Cys Val Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys GIn Thr 820 825 830
Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val Cys 835 840 845
Lys Glu Ser Pro Asn Phe Glu Ser Tyr Thr Cys Leu Cys Ala Pro Gly 15 850 855 860
Trp Gin Gly Gln Arg Cys Thr lle Asp lle Asp Glu Cys lle Ser Lys 865 870 875 880
Pro Cys Met Asn His Gly Leu Cys His Asn Thr Gin Gly Ser Tyr Met
885 890 895
Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp lle 900 905 910
Asp Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys GIn Asn Gly Gly Ser Cys Met Asp 915 920 925 5
Gly Val Asn Thr Phe Ser Cys Leu Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Asp 930 935 940
Lys Cys GIn Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys Asn 945 950 955 960
Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Lys Cys Gin 10 965 970 975
Ala Gly Phe Asp Gly Val His Cys Glu Asn Asn lle Asn Glu Cys Thr 980 985 990
Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly lle Asn Ser 995 1000 1005 15
Phe Ser Cys Leu Cys Pro Val Gly Phe Thr Gly Ser Phe Cys Leu 1010 1015 1020
His Glu lle Asn Glu Cys Ser Ser His Pro Cys Leu Asn Glu Gly 1025 1030 1035
Thr Cys Val Asp Gly Leu Gly Thr Tyr Arg Cys Ser Cys Pro Leu 1040 1045 1050
Gly Tyr Thr Gly Lys Asn Cys GIn Thr Leu Val Asn Leu Cys Ser 1055 1060 1065
Arg Ser Pro Cys Lys Asn Lys Gly Thr Cys Val Gin Lys Lys Ala 5 1070 1075 1080
Glu Ser GIn Cys Leu Cys Pro Ser Gly Trp Ala Gly Ala Tyr Cys 1085 1090 1095
Asp Val Pro Asn Val Ser Cys Asp lle Ala Ala Ser Arg Arg Gly 1100 1105 1110 10
Val Leu Val Glu His Leu Cys Gin His Ser Gly Val Cys lle Asn 1115 1120 1125
Ala Gly Asn Thr His Tyr Cys GIn Cys Pro Leu Gly Tyr Thr Gly 1130 1135 1140
Ser Tyr Cys Glu Glu GIn Leu Asp Glu Cys Ala Ser Asn Pro Cys 15 1145 1150 1155
Gln His Gly Ala Thr Cys Ser Asp Phe lle Gly Gly Tyr Arg Cys 1160 1165 1170
Glu Cys Val Pro Gly Tyr GIn Gly Val Asn Cys Glu Tyr Glu Val
1175 1180 1185
Asp Glu Cys GIn Asn Glin Pro Cys GIn Asn Gly Gly Thr Cys lle 1190 1195 1200
Asp Leu Val Asn His Phe Lys Cys Ser Cys Pro Pro Gly Thr Arg 1205 1210 1215 5
Gly Leu Leu Cys Glu Glu Asn lle Asp Asp Cys Ala Arg Gly Pro 1220 1225 1230
His Cys Leu Asn Gly Gly Gln Cys Met Asp Arg lle Gly Gly Tyr 1235 1240 1245
Ser Cys Arg Cys Leu Pro Gly Phe Ala Gly Glu Arg Cys Glu Gly 10 1250 1255 1260
Asp lle Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Ser Ser Glu Gly Ser 1265 1270 1275
Leu Asp Cys lle GIn Leu Thr Asn Asp Tyr Leu Cys Val Cys Arg 1280 1285 1290 15
Ser Ala Phe Thr Gly Arg His Cys Glu Thr Phe Val Asp Val Cys 1295 1300 1305
Pro 60 Met Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Ala Val Ala Ser 1310 1315 1320
Asn Met Pro Asp Gly Phe lle Cys Arg Cys Pro Pro Gly Phe Ser 1325 1330 1335
Gly Ala Arg Cys GIn Ser Ser Cys Gly GIn Val Lys Cys Arg Lys 1340 1345 1350
Gly Glu Gin Cys Val His Thr Ala Ser Gly Pro Arg Cys Phe Cys 5 1355 1360 1365
Pro Ser Pro Arg Asp Cys Glu Ser Gly Cys Ala Ser Ser Pro Cys 1370 1375 1380
Gln His Gly Gly Ser Cys His Pro Gln Arg Gln Pro Pro Tyr Tyr 1385 1390 1395 10
Ser Cys GIn Cys Ala Pro Pro Phe Ser Gly Ser Arg Cys Glu Leu 1400 1405 1410
Tyr Thr Ala Pro Pro Ser Thr Pro Pro Ala Thr Cys Leu Ser Gin 1415 1420 1425
Tyr Cys Ala Asp Lys Ala Arg Asp Gly Val Cys Asp Glu Ala Cys 15 1430 1435 1440
Asn Ser His Ala Cys GIn Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Thr 1445 1450 1455
Met Glu Asn Pro Trp Ala Asn Cys Ser Ser Pro Leu Pro Cys Trp
1460 1465 1470
Asp Tyr lle Asn Asn Gln Cys Asp Glu Leu Cys Asn Thr Val Glu 1475 1480 1485
Cys Leu Phe Asp Asn Phe Glu Cys GIn Gly Asn Ser Lys Thr Cys 1490 1495 1500 5
Lys Tyr Asp Lys Tyr Cys Ala Asp His Phe Lys Asp Asn His Cys 1505 1510 1515
Asp GIn Gly Cys Asn Ser Glu Glu Cys Gly Trp Asp Gly Leu Asp 1520 1525 1530
Cys Ala Ala Asp Gin Pro Glu Asn Leu Ala Glu Gly Thr Leu Val 10 1535 1540 1545 lle Val Val Leu Met Pro Pro Glu GIn Leu Leu GIn Asp Ala Arg 1550 1555 1560
Ser Phe Leu Arg Ala Leu Gly Thr Leu Leu His Thr Asn Leu Arg 1565 1570 1575 15 lle Lys Arg Asp Ser GIn Gly Glu Leu Met Val Tyr Pro Tyr Tyr 1580 1585 1590
Gly Glu Lys Ser Ala Ala Met Lys Lys Gin Arg Met Thr Arg Arg 1595 1600 1605
Ser Leu Pro Gly Glu GIn Glu GIn Glu Val Ala Gly Ser Lys Val 1610 1615 1620
Phe Leu Glu lle Asp Asn Arg GIn Cys Val Gln Asp Ser Asp His 1625 1630 1635
Cys Phe Lys Asn Thr Asp Ala Ala Ala Ala Leu Leu Ala Ser His 5 1640 1645 1650
Ala lle GIn Gly Thr Leu Ser Tyr Pro Leu Val Ser Val Val Ser 1655 1660 1665
Glu Ser Leu Thr Pro Glu Arg Thr Gin Leu Leu Tyr Leu Leu Ala 1670 1675 1680 10
Val Ala Val Val lle lle Leu Phe lle lle Leu Leu Gly Val lle 1685 1690 1695
Met Ala Lys Arg Lys Arg Lys His Gly Ser Leu Trp Leu Pro Glu 1700 1705 1710
Gly Phe Thr Leu Arg Arg Asp Ala Ser Asn His Lys Arg Arg Glu 15 1715 1720 1725
Pro Val Gly Gin Asp Ala Val Gly Leu Lys Asn Leu Ser Val 0 1730 1735 1740
Val Ser Glu Ala Asn Leu lle Gly Thr Gly Thr Ser Glu His Trp
1745 1750 1755
Val Asp Asp Glu Gly Pro GIn Pro Lys Lys Val Lys Ala Glu Asp 1760 1765 1770
Glu Ala Leu Leu Ser Glu Glu Asp Asp Pro lle Asp Arg Arg Pro 1775 1780 1785 5
Trp Thr ‏ماي صا‎ His Leu Glu Ala Ala Asp lle Arg Arg Thr Pro 1790 1795 1800
Ser Leu Ala Leu Thr Pro Pro GIn Ala Glu GIn Glu Val Asp Val 1805 1810 1815
Leu Asp Val Asn Val Arg Gly Pro Asp Gly Cys Thr Pro Leu Met 10 1820 1825 1830
Leu Ala Ser Leu Arg Gly Gly Ser Ser Asp Leu Ser Asp Glu Asp 1835 1840 1845
Glu Asp Ala Glu Asp Ser Ser Ala Asn lle lle Thr Asp Leu Val 1850 1855 1860 15
Tyr Gin Gly Ala Ser Leu Gin Ala GIn Thr Asp Arg Thr Gly Glu 1865 1870 1875
Met Ala Leu His Leu Ala Ala Arg Tyr Ser Arg Ala Asp Ala Ala 1880 1885 1890
Lys Arg Leu Leu Asp Ala Gly Ala Asp Ala Asn Ala GIn Asp Asn 1895 1900 1905
Met Gly Arg Cys Pro Leu His Ala Ala Val Ala Ala Asp Ala GIn 1910 1915 1920
Gly Val Phe Gin lle Leu lle Arg Asn Arg Val Thr Asp Leu Asp 5 1925 1930 1935
Ala Arg Met Asn Asp Gly Thr Thr Pro Leu lle Leu Ala Ala Arg 1940 1945 1950
Leu Ala Val Glu Gly Met Val Ala Glu Leu lle Asn Cys GIn Ala 1955 1960 1965 10
Asp Val Asn Ala Val Asp Asp His Gly Lys Ser Ala Leu His Trp 1970 1975 1980
Ala Ala Ala Val Asn Asn Val Glu Ala Thr Leu Leu Leu Leu Lys 1985 1990 1995
Asn Gly Ala Asn Arg Asp Met GIn Asp Asn Lys Glu Glu Thr Pro 15 2000 2005 2010
Leu Phe Leu Ala Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Glu Ala Ala Lys lle 2015 2020 2025
Leu Leu Asp His Phe Ala Asn Arg Asp lle Thr Asp His Met Asp
2030 2035 2040
Arg Leu Pro Arg Asp Val Ala Arg Asp Arg Met His His Asp lle 2045 2050 2055
Val Arg Leu Leu Asp Glu Tyr Asn Val Thr Pro Ser Pro Pro Gly 2060 2065 2070 5
Thr Val Leu Thr Ser Ala Leu Ser Pro Val lle Cys Gly Pro Asn 2075 2080 2085
Arg Ser Phe Leu Ser Leu Lys His Thr Pro Met Gly Lys Lys Ser 2090 2095 2100
Arg Arg Pro Ser Ala Lys Ser Thr Met Pro Thr Ser Leu Pro Asn 10 2105 2110 2115
Leu Ala Lys Glu Ala Lys Asp Ala Lys Gly Ser Arg Arg Lys Lys 2120 2125 2130
Ser Leu Ser Glu Lys Val GIn Leu Ser Glu Ser Ser Val Thr Leu 2135 2140 2145 15
Ser Pro Val Asp Ser Leu Glu Ser Pro His Thr Tyr Val Ser Asp 2150 2155 2160
Thr Thr Ser Ser Pro Met lle Thr Ser Pro Gly lle Leu GIn Ala 2165 2170 2175
Ser Pro Asn Pro Met Leu Ala Thr Ala Ala Pro Pro Ala Pro Val 2180 2185 2190
His Ala Gin His Ala Leu Ser Phe Ser Asn Leu His Glu Met 0 2195 2200 2205
Pro Leu Ala His Gly Ala Ser Thr Val Leu Pro Ser Val Ser 0 5 2210 2215 2220
Leu Leu Ser His His His lle Val Ser Pro Gly Ser Gly Ser Ala 2225 2230 2235
Gly Ser Leu Ser Arg Leu His Pro Val Pro Val Pro Ala Asp Trp 2240 2245 2250 10
Met Asn Arg Met Glu Val Asn Glu Thr Gin Tyr Asn Glu Met Phe 2255 2260 2265
Gly Met Val Leu Ala Pro Ala Glu Gly Thr His Pro Gly lle Ala 2270 2275 2280
Pro Gln Ser Arg Pro Pro Glu Gly Lys His lle Thr Thr Pro Arg 15 2285 2290 2295
Glu Pro Leu Pro Pro lle Val Thr Phe Gin Leu lle Pro Lys Gly 2300 2305 2310
Ser lle Ala GIn Pro Ala Gly Ala Pro Gin Pro Gln Ser Thr Cys
2315 2320 2325
Pro Pro Ala Val Ala Gly Pro Leu Pro Thr Met Tyr Gin lle Pro 2330 2335 2340
Glu Met Ala Arg Leu Pro Ser Val Ala Phe Pro Thr Ala Met Met 2345 2350 2355 5
Pro Gin GIn Asp Gly Gin Val Ala Gin Thr lle Leu Pro Ala Tyr 2360 2365 2370
His Pro Phe Pro Ala Ser Val Gly Lys Tyr Pro Thr Pro Pro Ser 2375 2380 2385
GIn His Ser Tyr Ala Ser Ser Asn Ala Ala Glu Arg Thr Pro Ser 10 2390 2395 2400
His Ser Gly His Leu Gln Gly Glu His Pro Tyr Leu Thr Pro Ser 2405 2410 2415
Pro Glu Ser Pro Asp GIn Trp Ser Ser Ser Ser Pro His Ser Ala 2420 2425 2430 15
Ser Asp Trp Ser Asp Val Thr Thr Ser Pro Thr Pro Gly Gly Ala 2435 2440 2445
Gly Gly Gly Gln Arg Gly Pro Gly Thr His Met Ser Glu Pro Pro 2450 2455 2460
His Asn Asn Met Gln Val Tyr Ala 2465 2470 <210> 26 <211> 1235 <212> PRT 5 <213> Homo sapiens <400> 26
Met Pro Ala Leu Arg Pro Ala Leu Leu Trp Ala Leu Leu Ala Leu Trp 1 5 10 15
Leu Cys Cys Ala Ala Pro Ala His Ala Leu 60 Cys Arg Asp Gly Tyr 10
Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Met Cys Val Thr Tyr His Asn Gly Thr
Gly Tyr Cys Lys Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys GIn His 60 15
Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gin Asn Gly Gly Thr Cys Val 65 70 75 80
Ala GIn Ala Met Leu Gly Lys Ala Thr Cys Arg Cys Ala Ser Gly Phe 85 90 95
Thr Gly Glu Asp Cys GIn Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val Ser 100 105 110
Arg Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Arg Asp Thr 115 120 125
Tyr Glu Cys Thr Cys Gin Val Gly Phe Thr Gly Lys Glu Cys GIn Trp 5 130 135 140
Thr Asp Ala Cys Leu Ser His Pro Cys Ala Asn Gly Ser Thr Cys Thr 145 150 155 160
Thr Val Ala Asn GIn Phe Ser Cys Lys Cys Leu Thr Gly Phe Thr Gly 165 170 175 10
Gln Lys Cys Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp lle Pro Gly His Cys 180 185 190
Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Gin Cys Gin 195 200 205
Cys Pro GIn Gly Phe Thr Gly GIn Tyr Cys Asp Ser Leu Tyr Val Pro 15 210 215 220
Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gin Thr Gly 225 230 235 240
Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr
245 250 255
Cys Glu Arg Asn lle Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gin Asn Gly 260 265 270
Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro 275 280 285 5
Gln Trp Thr Gly Gin Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 290 295 300
Gln Pro Asn Ala Cys GIn Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly 305 310 315 320
Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 10 325 330 335
Glu Asn lle Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 340 345 350
Cys lle Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys 355 360 365 15
Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys lle Ser Asn Pro Cys 370 375 380
His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly GIn Tyr lle 385 390 395 400
Cys Thr Cys Pro GIn Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 405 410 415
Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys 420 425 430
Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr 5 435 440 445
Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp lle Asn Glu Cys His Ser Asp Pro 450 455 460
Cys GIn Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys lle Gly Gly Phe Thr Cys 465 470 475 480 10
Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Leu Glu lle Asn 485 490 495
Glu Cys GIn Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp Lys 500 505 510
Val Asn Arg Phe GIn Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Val 15 515 520 525
Cys Gin lle Asp lle Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn Gly 530 535 540
Ala Lys Cys lle Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys GIn Cys Ala Thr
545 550 555 560
Gly Phe Thr Gly Val Leu Cys Glu Glu Asn lle Asp Asn Cys Asp Pro 565 570 575
Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys GIn Asp Gly lle Asp Ser Tyr Thr 580 585 590 5
Cys lle Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala lle Cys Ser Asp Gin lle 595 600 605
Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Asp Gly Arg Cys lle Asp 610 615 620
Leu Val Asn Gly Tyr GIn Cys Asn Cys GIn Pro Gly Thr Ser Gly Val 10 625 630 635 640
Asn Cys Glu lle Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Asn Pro Cys lle His 645 650 655
Gly lle Cys Met Asp Gly lle Asn Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser Pro 660 665 670 15
Gly Phe Thr Gly Gin Arg Cys Asn lle Asp lle Asp Glu Cys Ala Ser 675 680 685
Asn Pro Cys Arg Lys Gly Ala Thr Cys lle Asn Gly Val Asn Gly Phe 690 695 700
Arg Cys lle Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser Gin 705 710 715 720
Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys lle His Gly Asn Cys Thr Gly 725 730 735
Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly lle 5 740 745 750
Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys GIn Asn 755 760 765
Gly Gly Thr Cys Asp Asn Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Thr Cys Lys 770 775 780 10
Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gin Val Asn lle Asp Glu Cys Ala 785 790 795 800
Ser Asn Pro Cys Leu Asn 60 Gly Thr Cys Phe Asp Asp lle Ser Gly 805 810 815
Tyr Thr Cys His Cys Val Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys GIn Thr 15 820 825 830
Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val Cys 835 840 845
Lys Glu Ser Pro Asn Phe Glu Ser Tyr Thr Cys Leu Cys Ala Pro Gly
850 855 860
Trp Gln Gly Gin Arg Cys Thr lle Asp lle Asp Glu Cys lle Ser Lys 865 870 875 880
Pro Cys Met Asn His Gly Leu Cys His Asn Thr Gin Gly Ser Tyr Met 885 890 895 5
Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp lle 900 905 910
Asp Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys GIn Asn Gly Gly Ser Cys Met Asp 915 920 925
Gly Val Asn Thr Phe Ser Cys Leu Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Asp 10 930 935 940
Lys Cys GIn Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys Asn 945 950 955 960
Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Lys Cys Gin 965 970 975 15
Ala Gly Phe Asp Gly Val His Cys Glu Asn Asn lle Asn Glu Cys Thr 980 985 990
Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly lle Asn Ser 995 1000 1005
Phe Ser Cys Leu Cys Pro Val Gly Phe Thr Gly Ser Phe Cys Leu 1010 1015 1020
His Glu lle Asn Glu Cys Ser Ser His Pro Cys Leu Asn Glu Gly 1025 1030 1035
Thr Cys Val Asp Gly Leu Gly Thr Tyr Arg Cys Ser Cys Pro Leu 5 1040 1045 1050
Gly Tyr Thr Gly Lys Asn Cys GIn Thr Leu Val Asn Leu Cys Ser 1055 1060 1065
Arg Ser Pro Cys Lys Asn Lys Gly Thr Cys Val GIn Lys Lys Ala 1070 1075 1080 10
Glu Ser GIn Cys Leu Cys Pro Ser Gly Trp Ala Gly Ala Tyr Cys 1085 1090 1095
Asp Val Pro Asn Val Ser Cys Asp lle Ala Ala Ser Arg Arg Gly 1100 1105 1110
Val Leu Val Glu His Leu Cys 60 His Ser Gly Val Cys lle Asn 15 1115 1120 1125
Ala Gly Asn Thr His Tyr Cys GIn Cys Pro Leu Gly Tyr Thr Gly 1130 1135 1140
Ser Tyr Cys Glu Glu GIn Leu Asp Glu Cys Ala Ser Asn Pro Cys
1145 1150 1155
Gln His Gly Ala Thr Cys Ser Asp Phe lle Gly Gly Tyr Arg Cys 1160 1165 1170
Glu Cys Val Pro Gly Tyr GIn Gly Val Asn Cys Glu Tyr Glu Val 1175 1180 1185 5
Asp Glu Cys GIn Asn Glin Pro Cys GIn Asn Gly Gly Thr Cys lle 1190 1195 1200
Asp Leu Val Asn His Phe Lys Cys Ser Cys Pro Pro Gly Thr Arg 1205 1210 1215
Gly Met Lys Ser Ser Leu Ser lle Phe His Pro Gly His Cys Leu 10 1220 1225 1230
Lys Leu 1235 <210> 27 <211> 2321 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27
Met Gly Pro Gly Ala Arg Gly Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro Met Ser
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Val Arg Ala Leu Pro Leu Leu Leu Leu
Leu Ala Gly Pro Gly Ala Ala Ala Pro Pro Cys Leu Asp Gly Ser Pro 5
Cys Ala Asn Gly Gly Arg Cys Thr Gin Leu Pro Ser Arg Glu Ala Ala 60
Cys Leu Cys Pro Pro Gly Trp Val Gly Glu Arg Cys Gin Leu Glu Asp 65 70 75 80
Pro Cys His Ser Gly Pro Cys Ala Gly Arg Gly Val Cys GIn Ser Ser 10 85 90 95
Val Val Ala Gly Thr Ala Arg Phe Ser Cys Arg Cys Pro Arg Gly Phe 100 105 110
Arg Gly Pro Asp Cys Ser Leu Pro Asp Pro Cys Leu Ser Ser Pro Cys 115 120 125 15
Ala His Gly Ala Arg Cys Ser Val Gly Pro Asp Gly Arg Phe Leu Cys 130 135 140
Ser Cys Pro Pro Gly Tyr Gin Gly Arg Ser Cys Arg Ser Asp Val Asp 145 150 155 160
Glu Cys Arg Val Gly Glu Pro Cys Arg His Gly Gly Thr Cys Leu Asn 165 170 175
Thr Pro Gly Ser Phe Arg Cys GIn Cys Pro Ala Gly Tyr Thr Gly Pro 180 185 190
Leu Cys Glu Asn Pro Ala Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn 5 195 200 205
Gly Gly Thr Cys Arg Gln Ser Gly Asp Leu Thr Tyr Asp Cys Ala Cys 210 215 220
Leu Pro Gly Phe Glu Gly 60 Asn Cys Glu Val Asn Val Asp Asp Cys 225 230 235 240 10
Pro Gly His Arg Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Val Asn 245 250 255
Thr Tyr Asn Cys GIn Cys Pro Pro Glu Trp Thr Gly Gin Phe Cys Thr 260 265 270
Glu Asp Val Asp Glu Cys GIn Leu GIn Pro Asn Ala Cys His Asn Gly 15 275 280 285
Gly Thr Cys Phe Asn Thr Leu Gly Gly His Ser Cys Val Cys Val Asn 290 295 300
Gly Trp Thr Gly Glu Ser Cys Ser GIn Asn lle Asp Asp Cys Ala Thr
305 310 315 320
Ala Val Cys Phe His Gly Ala Thr Cys His Asp Arg Val Ala Ser Phe 325 330 335
Tyr Cys Ala Cys Pro Met Gly Lys Thr Gly Leu Leu Cys His Leu Asp 340 345 350 5
Asp Ala Cys Val Ser Asn Pro Cys His Glu Asp Ala lle Cys Asp Thr 355 360 365
Asn Pro Val Asn Gly Arg Ala lle Cys Thr Cys Pro Pro Gly Phe Thr 370 375 380
Gly Gly Ala Cys Asp GIn Asp Val Asp Glu Cys Ser lle Gly Ala Asn 10 385 390 395 400
Pro Cys Glu His Leu Gly Arg Cys Val Asn Thr Gin Gly Ser Phe Leu 405 410 415
Cys GIn Cys Gly Arg Gly Tyr Thr Gly Pro Arg Cys Glu Thr Asp Val 420 425 430 15
Asn Glu Cys Leu Ser Gly Pro Cys Arg Asn 60 Ala Thr Cys Leu Asp 435 440 445
Arg lle Gly GIn Phe Thr Cys lle Cys Met Ala Gly Phe Thr Gly Thr 450 455 460
Tyr Cys Glu Val Asp lle Asp Glu Cys GIn Ser Ser Pro Cys Val Asn 465 470 475 480
Gly Gly Val Cys Lys Asp Arg Val Asn Gly Phe Ser Cys Thr Cys Pro 485 490 495
Ser Gly Phe Ser Gly Ser Thr Cys Gin Leu Asp Val Asp Glu Cys Ala 5 500 505 510
Ser Thr Pro Cys Arg Asn Gly Ala Lys Cys Val Asp Gln Pro Asp Gly 515 520 525
Tyr Glu Cys Arg Cys Ala Glu Gly Phe Glu Gly Thr Leu Cys Asp Arg 530 535 540 10
Asn Val Asp Asp Cys Ser Pro Asp Pro Cys His His Gly Arg Cys Val 545 550 555 560
Asp Gly lle Ala Ser Phe Ser Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Thr Gly 565 570 575
Thr Arg Cys Glu Ser GIn Val Asp Glu Cys Arg Ser Gln Pro Cys Arg 15 580 585 590
His Gly Gly Lys Cys Leu Asp Leu Val Asp Lys Tyr Leu Cys Arg Cys 595 600 605
Pro Ser Gly Thr Thr Gly Val Asn Cys Glu Val Asn lle Asp Asp Cys
610 615 620
Ala Ser Asn Pro Cys Thr Phe Gly Val Cys Arg Asp Gly lle Asn Arg 625 630 635 640
Tyr Asp Cys Val Cys GIn Pro Gly Phe Thr Gly Pro Leu Cys Asn Val 645 650 655 5
Glu lle Asn Glu Cys Ala Ser Ser Pro Cys Gly Glu Gly Gly Ser Cys 660 665 670
Val Asp Gly Glu Asn Gly Phe Arg Cys Leu Cys Pro Pro Gly Ser Leu 675 680 685
Pro Pro Leu Cys Leu Pro Pro Ser His Pro Cys Ala His Glu Pro Cys 10 690 695 700
Ser His Gly lle Cys Tyr Asp Ala Pro Gly Gly Phe Arg Cys Val Cys 705 710 715 720
Glu Pro Gly Trp Ser Gly Pro Arg Cys Ser GIn Ser Leu Ala Arg Asp 725 730 735 15
Ala Cys Glu Ser Gln Pro Cys Arg Ala Gly Gly Thr Cys Ser Ser Asp 740 745 750
Gly Met Gly Phe His Cys Thr Cys Pro Pro Gly Val Gln Gly Arg GIn 755 760 765
Cys Glu Leu Leu Ser Pro Cys Thr Pro Asn Pro Cys Glu His Gly Gly 770 775 780
Arg Cys Glu Ser Ala Pro Gly GIn Leu Pro Val Cys Ser Cys Pro Gin 785 790 795 800
Gly Trp GIn Gly Pro Arg Cys Gln ‏ماه‎ Asp Val Asp Glu Cys Ala Gly 5 805 810 815
Pro Ala Pro Cys Gly Pro His Gly lle Cys Thr Asn Leu Ala Gly Ser 820 825 830
Phe Ser Cys Thr Cys His Gly Gly Tyr Thr Gly Pro Ser Cys Asp 0 835 840 845 10
Asp lle Asn Asp Cys Asp Pro Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys 850 855 860
Gln Asp Gly Val Gly Ser Phe Ser Cys Ser Cys Leu Pro Gly Phe Ala 865 870 875 880
Gly Pro Arg Cys Ala Arg Asp Val Asp Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys 15 885 890 895
Gly Pro Gly Thr Cys Thr Asp His Val Ala Ser Phe Thr Cys Thr Cys 900 905 910
Pro Pro Gly Tyr Gly Gly Phe His Cys Glu Gin Asp Leu Pro Asp Cys
915 920 925
Ser Pro Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Val Asn 930 935 940
Ser Phe Ser Cys Leu Cys Arg Pro Gly Tyr Thr Gly Ala His Cys 0 945 950 955 960 5
His Glu Ala Asp Pro Cys Leu Ser Arg Pro Cys Leu His Gly Gly Val 965 970 975
Cys Ser Ala Ala His Pro Gly Phe Arg Cys Thr Cys Leu Glu Ser Phe 980 985 990
Thr Gly Pro Gln Cys GIn Thr Leu Val Asp Trp Cys Ser Arg GIn Pro 10 995 1000 1005
Cys GIn Asn Gly Gly Arg Cys Val GIn Thr Gly Ala Tyr Cys Leu 1010 1015 1020
Cys Pro Pro Gly Trp Ser Gly Arg Leu Cys Asp lle Arg Ser Leu 1025 1030 1035 15
Pro Cys Arg Glu Ala Ala Ala Gin lle Gly Val Arg Leu Glu Gin 1040 1045 1050
Leu Cys GIn Ala Gly Gly Gln Cys Val Asp Glu Asp Ser Ser His 1055 1060 1065
Tyr Cys Val Cys Pro Glu Gly Arg Thr Gly Ser His Cys Glu 60 1070 1075 1080
Glu Val Asp Pro Cys Leu Ala GIn Pro Cys GIn His Gly Gly Thr 1085 1090 1095
Cys Arg Gly Tyr Met Gly Gly Tyr Met Cys Glu Cys Leu Pro Gly 5 1100 1105 1110
Tyr Asn Gly Asp Asn Cys Glu Asp Asp Val Asp Glu Cys Ala Ser 1115 1120 1125
Gln Pro Cys Gin His Gly Gly Ser Cys lle Asp Leu Val Ala Arg 1130 1135 1140 10
Tyr Leu Cys Ser Cys Pro Pro Gly Thr Leu Gly Val Leu Cys Glu 1145 1150 1155 lle Asn Glu Asp Asp Cys Gly Pro Gly Pro Pro Leu Asp Ser Gly 1160 1165 1170
Pro Arg Cys Leu His Asn Gly Thr Cys Val Asp Leu Val Gly Gly 15 1175 1180 1185
Phe Arg Cys Thr Cys Pro Pro Gly Tyr Thr Gly Leu Arg Cys Glu 1190 1195 1200
Ala Asp lle Asn Glu Cys Arg Ser Gly Ala Cys His Ala Ala His
1205 1210 1215
Thr Arg Asp Cys Leu Gln Asp Pro Gly Gly Gly Phe Arg Cys Leu 1220 1225 1230
Cys His Ala Gly Phe Ser Gly Pro Arg Cys GIn Thr Val Leu Ser 1235 1240 1245 5
Pro Cys Glu Ser GIn Pro Cys GIn His Gly Gly Gln Cys Arg Pro 1250 1255 1260
Ser Pro Gly Pro Gly Gly Gly Leu Thr Phe Thr Cys His Cys Ala 1265 1270 1275
GIn Pro Phe Trp Gly Pro Arg Cys Glu Arg Val Ala Arg Ser Cys 10 1280 1285 1290
Arg Glu Leu GIn Cys Pro Val Gly Val Pro Cys Gln GIn Thr Pro 1295 1300 1305
Arg Gly Pro Arg Cys Ala Cys Pro Pro Gly Leu Ser Gly Pro Ser 1310 1315 1320 15
Cys Arg Ser Phe Pro Gly Ser Pro Pro Gly Ala Ser Asn Ala Ser 1325 1330 1335
Cys Ala Ala Ala Pro Cys Leu His Gly Gly Ser Cys Arg Pro Ala 1340 1345 1350
Pro Leu Ala Pro Phe Phe Arg Cys Ala Cys Ala Gin Gly Trp Thr 1355 1360 1365
Gly Pro Arg Cys Glu Ala Pro Ala Ala Ala Pro Glu Val Ser Glu 1370 1375 1380
Glu Pro Arg Cys Pro Arg Ala Ala Cys GIn Ala Lys Arg Gly Asp 5 1385 1390 1395
Gln Arg Cys Asp Arg Glu Cys Asn Ser Pro Gly Cys Gly Trp Asp 1400 1405 1410
Gly Gly Asp Cys Ser Leu Ser Val Gly Asp Pro Trp Arg Gin Cys 1415 1420 1425 10
Glu Ala Leu Gin Cys Trp Arg Leu Phe Asn Asn Ser Arg Cys Asp 1430 1435 1440
Pro Ala Cys Ser Ser Pro Ala Cys Leu Tyr Asp Asn Phe Asp Cys 1445 1450 1455
His Ala Gly Gly Arg Glu Arg Thr Cys Asn Pro Val Tyr Glu Lys 15 1460 1465 1470
Tyr Cys Ala Asp His Phe Ala Asp Gly Arg Cys Asp GIn Gly Cys 1475 1480 1485
Asn Thr Glu Glu Cys Gly Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Ser Glu
1490 1495 1500
Val Pro Ala Leu Leu Ala Arg Gly Val Leu Val Leu Thr Val Leu 1505 1510 1515
Leu Pro Pro Glu Glu Leu Leu Arg Ser Ser Ala Asp Phe Leu 07 1520 1525 1530 5
Arg Leu Ser Ala lle Leu Arg Thr Ser Leu Arg Phe Arg Leu Asp 1535 1540 1545
Ala His Gly GIn Ala Met Val Phe Pro Tyr His Arg Pro Ser Pro 1550 1555 1560
Gly Ser Glu Pro Arg Ala Arg Arg Glu Leu Ala Pro Glu Val lle 10 1565 1570 1575
Gly Ser Val Val Met Leu Glu lle Asp Asn Arg Leu Cys Leu Gin 1580 1585 1590
Ser Pro Glu Asn Asp His Cys Phe Pro Asp Ala Gin Ser Ala Ala 1595 1600 1605 15
Asp Tyr Leu Gly Ala Leu Ser Ala Val Glu Arg Leu Asp Phe Pro 1610 1615 1620
Tyr Pro Leu Arg Asp Val Arg Gly Glu Pro Leu Glu Pro Pro Glu 1625 1630 1635
Pro Ser Val Pro Leu Leu Pro Leu Leu Val Ala Gly Ala Val Leu 1640 1645 1650
Leu Leu Val lle Leu Val Leu Gly Val Met Val Ala Arg Arg Lys 1655 1660 1665
Arg Glu His Ser Thr Leu Trp Phe Pro Glu Gly Phe Ser Leu His 5 1670 1675 1680
Lys Asp Val Ala Ser Gly His Lys Gly Arg Arg Glu Pro Val Gly 1685 1690 1695
Gln Asp Ala Leu Gly Met Lys Asn Met Ala Lys Gly Glu Ser Leu 1700 1705 1710 10
Met Gly Glu Val Ala Thr Asp Trp Met Asp Thr Glu Cys Pro Glu 1715 1720 1725
Ala Lys Arg Leu Lys Val Glu Glu Pro Gly Met Gly Ala Glu Glu 1730 1735 1740
Ala Val Asp Cys Arg GIn Trp Thr ‏ماه‎ His His Leu Val Ala Ala 15 1745 1750 1755
Asp lle Arg Val Ala Pro Ala Met Ala Leu Thr Pro Pro Gin Gly 1760 1765 1770
Asp Ala Asp Ala Asp Gly Met Asp Val Asn Val Arg Gly Pro Asp
1775 1780 1785
Gly Phe Thr Pro Leu Met Leu Ala Ser Phe Cys Gly Gly Ala Leu 1790 1795 1800
Glu Pro Met Pro Thr Glu Glu Asp Glu Ala Asp Asp Thr Ser Ala 1805 1810 1815 5
Ser lle lle Ser Asp Leu lle Cys GIn Gly Ala Gin Leu Gly Ala 1820 1825 1830
Arg Thr Asp Arg Thr Gly Glu Thr Ala Leu His Leu Ala Ala Arg 1835 1840 1845
Tyr Ala Arg Ala Asp Ala Ala Lys Arg Leu Leu Asp Ala Gly Ala 10 1850 1855 1860
Asp Thr Asn Ala Gln Asp His Ser Gly Arg Thr Pro Leu His Thr 1865 1870 1875
Ala Val Thr Ala Asp Ala GIn Gly Val Phe Gin lle Leu lle Arg 1880 1885 1890 15
Asn Arg Ser Thr Asp Leu Asp Ala Arg Met Ala Asp Gly Ser Thr 1895 1900 1905
Ala Leu lle Leu Ala Ala Arg Leu Ala Val Glu Gly Met Val Glu 1910 1915 1920
Glu Leu lle Ala Ser His Ala Asp Val Asn Ala Val Asp Glu Leu 1925 1930 1935
Gly Lys Ser Ala Leu His Trp Ala Ala Ala Val Asn Asn Val Glu 1940 1945 1950
Ala Thr Leu Ala Leu Leu Lys Asn Gly Ala Asn Lys Asp Met Gin 5 1955 1960 1965
Asp Ser Lys Glu Glu Thr Pro Leu Phe Leu Ala Ala Arg Glu Gly 1970 1975 1980
Ser Tyr Glu Ala Ala Lys Leu Leu Leu Asp His Phe Ala Asn Arg 1985 1990 1995 10
Glu lle Thr Asp His Leu Asp Arg Leu Pro Arg Asp Val Ala Gin 2000 2005 2010
Glu Arg Leu His GIn Asp lle Val Arg Leu Leu Asp GIn Pro Ser 2015 2020 2025
Gly Pro Arg Ser Pro Pro Gly Pro His Gly Leu Gly Pro Leu Leu 15 2030 2035 2040
Cys Pro Pro Gly Ala Phe Leu Pro Gly Leu Lys Ala Ala GIn Ser 2045 2050 2055
Gly Ser Lys Lys Ser Arg Arg Pro Pro Gly Lys Ala Gly Leu Gly
2060 2065 2070
Pro Gin Gly Pro Arg Gly Arg Gly Lys Lys Leu Thr Leu Ala Cys 2075 2080 2085
Pro Gly Pro Leu Ala Asp Ser Ser Val Thr Leu Ser Pro Val Asp 2090 2095 2100 5
Ser Leu Asp Ser Pro Arg Pro Phe Gly Gly Pro Pro Ala Ser Pro 2105 2110 2115
Gly Gly Phe Pro Leu Glu Gly Pro Tyr Ala Ala Ala Thr Ala Thr 2120 2125 2130
Ala Val Ser Leu Ala Gin Leu Gly Gly Pro Gly Arg Ala Gly Leu 10 2135 2140 2145
Gly Arg Gin Pro Pro Gly Gly Cys Val Leu Ser Leu Gly Leu Leu 2150 2155 2160
Asn Pro Val Ala Val Pro Leu Asp Trp Ala Arg Leu Pro Pro Pro 2165 2170 2175 15
Ala Pro Pro Gly Pro Ser Phe Leu Leu Pro Leu Ala Pro Gly Pro 2180 2185 2190
GIn Leu Leu Asn Pro Gly Thr Pro Val Ser Pro Gin Glu Arg Pro 2195 2200 2205
Pro Pro Tyr Leu Ala Val Pro Gly His Gly Glu Glu Tyr Pro Ala 2210 2215 2220
Ala Gly Ala His Ser Ser Pro Pro Lys Ala Arg Phe Leu Arg Val 2225 2230 2235
Pro Ser Glu His Pro Tyr Leu Thr Pro Ser Pro Glu Ser Pro Glu 5 2240 2245 2250
His Trp Ala Ser Pro Ser Pro Pro Ser Leu Ser Asp Trp Ser Glu 2255 2260 2265
Ser Thr Pro Ser Pro Ala Thr Ala Thr Gly Ala Met Ala Thr Thr 2270 2275 2280 10
Thr Gly Ala Leu Pro Ala Gin Pro Leu Pro Leu Ser Val Pro Ser 2285 2290 2295
Ser Leu Ala Gin Ala GIn Thr Gin Leu Gly Pro 60 Pro Glu Val 2300 2305 2310
Thr Pro Lys Arg Gin Val Leu Ala 15 2315 2320 <210> 28 <211> 2003 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 28
Met GIn Pro Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15
Cys Val Ser Val Val Arg Pro Arg Gly Leu Leu Cys Gly Ser Phe Pro 5
Glu Pro Cys Ala Asn Gly Gly Thr Cys Leu Ser Leu Ser Leu Gly GIn
Gly Thr Cys GIn Cys Ala Pro Gly Phe Leu Gly Glu Thr Cys Gln Phe 60 10
Pro Asp Pro Cys 60 Asn Ala GIn Leu Cys 60 Asn Gly Gly Ser Cys 65 70 75 80
Gln Ala Leu Leu Pro Ala Pro Leu Gly Leu Pro Ser Ser Pro Ser Pro 85 90 95
Leu Thr Pro Ser Phe Leu Cys Thr Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Glu 15 100 105 110
Arg Cys GIn Ala Lys Leu Glu Asp Pro Cys Pro Pro Ser Phe Cys Ser 115 120 125
Lys Arg Gly Arg Cys His lle Gin Ala Ser Gly Arg Pro Gin Cys Ser
130 135 140
Cys Met Pro Gly Trp Thr Gly Glu GIn Cys GIn Leu Arg Asp Phe Cys 145 150 155 160
Ser Ala Asn Pro Cys Val Asn Gly Gly Val Cys Leu Ala Thr Tyr Pro 165 170 175 5 ‏(ا©‎ lle 60 Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Glu Gly His Ala Cys Glu 180 185 190
Arg Asp Val Asn Glu Cys Phe GIn Asp Pro Gly Pro Cys Pro Lys Gly 195 200 205
Thr Ser Cys His Asn Thr Leu Gly Ser Phe Gln Cys Leu Cys Pro Val 10 210 215 220
Gly GIn Glu Gly Pro Arg Cys Glu Leu Arg Ala Gly Pro Cys Pro Pro 225 230 235 240
Arg Gly Cys Ser Asn Gly Gly Thr Cys GIn Leu Met Pro Glu Lys Asp 245 250 255 15
Ser Thr Phe His Leu Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe lle Gly Pro Asp 260 265 270
Cys Glu Val Asn Pro Asp Asn Cys Val Ser His GIn Cys GIn Asn Gly 275 280 285
Gly Thr Cys GIn Asp Gly Leu Asp Thr Tyr Thr Cys Leu Cys Pro Glu 290 295 300
Thr Trp Thr Gly Trp Asp Cys Ser Glu Asp Val Asp Glu Cys Glu Thr 305 310 315 320
GIn Gly Pro Pro His Cys Arg Asn Gly Gly Thr Cys GIn Asn Ser Ala 5 325 330 335
Gly Ser Phe His Cys Val Cys Val Ser Gly Trp Gly Gly Thr Ser Cys 340 345 350
Glu Glu Asn Leu Asp Asp Cys lle Ala Ala Thr Cys Ala Pro Gly Ser 355 360 365 10
Thr Cys lle Asp Arg Val Gly Ser Phe Ser Cys Leu Cys Pro Pro Gly 370 375 380
Arg Thr Gly Leu Leu Cys His Leu Glu Asp Met Cys Leu Ser GIn Pro 385 390 395 400
Cys His Gly Asp Ala GIn Cys Ser Thr Asn Pro Leu Thr Gly Ser Thr 15 405 410 415
Leu Cys Leu Cys GIn Pro Gly Tyr Ser Gly Pro Thr Cys His Gin Asp 420 425 430
Leu Asp Glu Cys Leu Met Ala 60 GIn Gly Pro Ser Pro Cys Glu His
435 440 445
Gly Gly Ser Cys Leu Asn Thr Pro Gly Ser Phe Asn Cys Leu Cys Pro 450 455 460
Pro Gly Tyr Thr Gly Ser Arg Cys Glu Ala Asp His Asn Glu Cys Leu 465 470 475 480 5
Ser GIn Pro Cys His Pro Gly Ser Thr Cys Leu Asp Leu Leu Ala Thr 485 490 495
Phe His Cys Leu Cys Pro Pro Gly Leu Glu Gly Gin Leu Cys Glu Val 500 505 510
Glu Thr Asn Glu Cys Ala Ser Ala Pro Cys Leu Asn His Ala Asp Cys 10 515 520 525
His Asp Leu Leu Asn Gly Phe GIn Cys lle Cys Leu Pro Gly Phe Ser 530 535 540
Gly Thr Arg Cys Glu Glu Asp lle Asp Glu Cys Arg Ser Ser Pro Cys 545 550 555 560 15
Ala Asn Gly Gly 60 Cys GIn Asp Gin Pro Gly Ala Phe His Cys Lys 565 570 575
Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Pro Arg Cys GIn Thr Glu Val Asp Glu 580 585 590
Cys Leu Ser Asp Pro Cys Pro Val Gly Ala Ser Cys Leu Asp Leu Pro 595 600 605
Gly Ala Phe Phe Cys Leu Cys Pro Ser Gly Phe Thr Gly GIn Leu Cys 610 615 620
Glu Val Pro Leu Cys Ala Pro Asn Leu Cys GIn Pro Lys Gin lle Cys 5 625 630 635 640
Lys Asp GIn Lys Asp Lys Ala Asn Cys Leu Cys Pro Asp Gly Ser Pro 645 650 655
Gly Cys Ala Pro Pro Glu Asp Asn Cys Thr Cys His His Gly His Cys 660 665 670 10
Gln Arg Ser Ser Cys Val Cys Asp Val Gly Trp Thr Gly Pro Glu Cys 675 680 685
Glu Ala Glu Leu Gly Gly Cys lle Ser Ala Pro Cys Ala His Gly Gly 690 695 700
Thr Cys Tyr Pro GIn Pro Ser Gly Tyr Asn Cys Thr Cys Pro Thr Gly 15 705 710 715 720
Tyr Thr Gly Pro Thr Cys Ser Glu Glu Met Thr Ala Cys His Ser Gly 725 730 735
Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Asn Pro Ser Pro Gly Gly Tyr Tyr
740 745 750
Cys Thr Cys Pro Pro Ser His Thr Gly Pro Gln Cys 60 Thr Ser Thr 755 760 765
Asp Tyr Cys Val Ser Ala Pro Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asn 770 775 780 5
Arg Pro Gly Thr Phe Ser Cys Leu Cys Ala Met Gly Phe GIn Gly Pro 785 790 795 800
Arg Cys Glu Gly Lys Leu Arg Pro Ser Cys Ala Asp Ser Pro Cys Arg 805 810 815
Asn Arg Ala Thr Cys GIn Asp Ser Pro Gin Gly Pro Arg Cys Leu Cys 10 820 825 830
Pro Thr Gly Tyr Thr Gly Gly Ser Cys GIn Thr Leu Met Asp Leu Cys 835 840 845
Ala GIn Lys Pro Cys Pro Arg Asn Ser His Cys Leu GIn Thr Gly Pro 850 855 860 15
Ser Phe His Cys Leu Cys Leu GIn Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Asn 865 870 875 880
Leu Pro Leu Ser Ser Cys GIn Lys Ala Ala Leu Ser Gin Gly lle Asp 885 890 895
Val Ser Ser Leu Cys His Asn Gly Gly Leu Cys Val Asp Ser Gly Pro 900 905 910
Ser Tyr Phe Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Leu Cys 07 915 920 925
Asp His Val Asn Pro Cys Glu Ser Arg Pro Cys GIn Asn Gly Ala Thr 5 930 935 940
Cys Met Ala GIn Pro Ser Gly Tyr Leu Cys GIn Cys Ala Pro Gly Tyr 945 950 955 960
Asp Gly GIn Asn Cys Ser Lys Glu Leu Asp Ala Cys GIn Ser Gin Pro 965 970 975 10
Cys His Asn His Gly Thr Cys Thr Pro Lys Pro Gly Gly Phe His Cys 980 985 990
Ala Cys Pro Pro Gly Phe Val Gly Leu Arg Cys Glu Gly Asp Val Asp 995 1000 1005
Glu Cys Leu Asp GIn Pro Cys His Pro Thr Gly Thr Ala Ala Cys 15 1010 1015 1020
His Ser Leu Ala Asn Ala Phe Tyr Cys GIn Cys Leu Pro Gly His 1025 1030 1035
Thr Gly GIn Trp Cys Glu Val Glu lle Asp Pro Cys His Ser Gin
1040 1045 1050
Pro Cys Phe His Gly Gly Thr Cys Glu Ala Thr Ala Gly Ser Pro 1055 1060 1065
Leu Gly Phe lle Cys His Cys Pro Lys Gly Phe Glu Gly Pro Thr 1070 1075 1080 5
Cys Ser His Arg Ala Pro Ser Cys Gly Phe His His Cys His His 1085 1090 1095
Gly Gly Leu Cys Leu Pro Ser Pro Lys Pro Gly Phe Pro Pro Arg 1100 1105 1110
Cys Ala Cys Leu Ser Gly Tyr Gly Gly Pro Asp Cys Leu Thr Pro 10 1115 1120 1125
Pro Ala Pro Lys Gly Cys Gly Pro Pro Ser Pro Cys Leu Tyr Asn 1130 1135 1140
Gly Ser Cys Ser Glu Thr Thr Gly Leu Gly Gly Pro Gly Phe Arg 1145 1150 1155 15
Cys Ser Cys Pro His Ser Ser Pro Gly Pro Arg Cys Gin Lys Pro 1160 1165 1170
Gly Ala Lys Gly Cys Glu Gly Arg Ser Gly Asp Gly Ala Cys Asp 1175 1180 1185
Ala Gly Cys Ser Gly Pro Gly Gly Asn Trp Asp Gly Gly Asp Cys 1190 1195 1200
Ser Leu Gly Val Pro Asp Pro Trp Lys Gly Cys Pro Ser His Ser 1205 1210 1215
Arg Cys Trp Leu Leu Phe Arg Asp Gly Gin Cys His Pro Gin Cys 5 1220 1225 1230
Asp Ser Glu Glu Cys Leu Phe Asp Gly Tyr Asp Cys Glu Thr Pro 1235 1240 1245
Pro Ala Cys Thr Pro Ala Tyr Asp GIn Tyr Cys His Asp His Phe 1250 1255 1260 10
His Asn Gly His Cys Glu Lys Gly Cys Asn Thr Ala Glu Cys Gly 1265 1270 1275
Trp Asp Gly Gly Asp Cys Arg Pro Glu Asp Gly Asp Pro Glu Trp 1280 1285 1290
Gly Pro Ser Leu Ala Leu Leu Val Val Leu Ser Pro Pro Ala Leu 15 1295 1300 1305
Asp GIn Gin Leu Phe Ala Leu Ala Arg Val Leu Ser Leu Thr Leu 1310 1315 1320
Arg Val Gly Leu Trp Val Arg Lys Asp Arg Asp Gly Arg Asp Met
1325 1330 1335
Val Tyr Pro Tyr Pro Gly Ala Arg Ala Glu Glu Lys Leu Gly Gly 1340 1345 1350
Thr Arg Asp Pro Thr Tyr Gin Glu Arg Ala Ala Pro Gin Thr 0 1355 1360 1365 5
Pro Leu Gly Lys Glu Thr Asp Ser Leu Ser Ala Gly Phe Val Val 1370 1375 1380
Val Met Gly Val Asp Leu Ser Arg Cys Gly Pro Asp His Pro Ala 1385 1390 1395
Ser Arg Cys Pro Trp Asp Pro Gly Leu Leu Leu Arg Phe Leu Ala 10 1400 1405 1410
Ala Met Ala Ala Val Gly Ala Leu Glu Pro Leu Leu Pro Gly Pro 1415 1420 1425
Leu Leu Ala Val His Pro His Ala Gly Thr Ala Pro Pro Ala Asn 1430 1435 1440 15
Gln Leu Pro Trp Pro Val Leu Cys Ser Pro Val Ala Gly Val lle 1445 1450 1455
Leu Leu Ala Leu Gly Ala Leu Leu Val Leu 60 Leu lle Arg Arg 1460 1465 1470
Arg Arg Arg Glu His Gly Ala Leu Trp Leu Pro Pro Gly Phe Thr 1475 1480 1485
Arg Arg Pro Arg Thr Gin Ser Ala Pro His Arg Arg Arg Pro Pro 1490 1495 1500
Leu Gly Glu Asp Ser lle Gly Leu Lys Ala Leu Lys Pro Lys Ala 5 1505 1510 1515
Glu Val Asp Glu Asp Gly Val Val Met Cys Ser Gly Pro Glu Glu 1520 1525 1530
Gly Glu Glu Val Gly 60 Ala Glu Glu Thr Gly Pro Pro Ser Thr 1535 1540 1545 10
Cys GIn Leu Trp Ser Leu Ser Gly Gly Cys Gly Ala Leu Pro Gin 1550 1555 1560
Ala Ala Met Leu Thr Pro Pro Gin Glu Ser Glu Met Glu Ala Pro 1565 1570 1575
Asp Leu Asp Thr Arg Gly Pro Asp Gly Val Thr Pro Leu Met Ser 15 1580 1585 1590
Ala Val Cys Cys Gly Glu Val Gin Ser Gly Thr Phe Gin Gly 8 1595 1600 1605
Trp Leu Gly Cys Pro Glu Pro Trp Glu Pro Leu Leu Asp Gly Gly
1610 1615 1620
Ala Cys Pro GIn Ala His Thr Val Gly Thr Gly Glu Thr Pro Leu 1625 1630 1635
His Leu Ala Ala Arg Phe Ser Arg Pro Thr Ala Ala Arg Arg Leu 1640 1645 1650 5
Leu Glu Ala Gly Ala Asn Pro Asn Gin Pro Asp Arg Ala Gly Arg 1655 1660 1665
Thr Pro Leu His Ala Ala Val Ala Ala Asp Ala Arg Glu Val Cys 1670 1675 1680
GIn Leu Leu Leu Arg Ser Arg GIn Thr Ala Val Asp Ala Arg Thr 10 1685 1690 1695
Glu Asp Gly Thr Thr Pro Leu Met Leu Ala Ala Arg Leu Ala Val 1700 1705 1710
Glu Asp Leu Val Glu Glu Leu lle Ala Ala Gin Ala Asp Val Gly 1715 1720 1725 15
Ala Arg Asp Lys Trp Gly Lys Thr Ala Leu His Trp Ala Ala Ala 1730 1735 1740
Val Asn Asn Ala Arg Ala Ala Arg Ser Leu Leu GIn Ala Gly Ala 1745 1750 1755
Asp Lys Asp Ala GIn Asp Asn Arg Glu GIn Thr Pro Leu Phe Leu 1760 1765 1770
Ala Ala Arg Glu Gly Ala Val Glu Val Ala GIn Leu Leu Leu Gly 1775 1780 1785
Leu Gly Ala Ala Arg Glu Leu Arg Asp Gin Ala Gly Leu Ala Pro 5 1790 1795 1800
Ala Asp Val Ala His GIn Arg Asn His Trp Asp Leu Leu Thr Leu 1805 1810 1815
Leu Glu Gly Ala Gly Pro Pro Glu Ala Arg His Lys Ala Thr Pro 1820 1825 1830 10
Gly Arg Glu Ala Gly Pro Phe Pro Arg Ala Arg Thr Val Ser Val 1835 1840 1845
Ser Val Pro Pro His Gly Gly Gly Ala Leu Pro Arg Cys Arg Thr 1850 1855 1860
Leu Ser Ala Gly Ala Gly Pro Arg Gly Gly Gly Ala Cys Leu Gin 15 1865 1870 1875
Ala Arg Thr Trp Ser Val Asp Leu Ala Ala Arg Gly Gly Gly Ala 1880 1885 1890
Tyr Ser His Cys Arg Ser Leu Ser Gly Val Gly Ala Gly Gly Gly
1895 1900 1905
Pro Thr Pro Arg Gly Arg Arg Phe Ser Ala Gly Met Arg Gly Pro 1910 1915 1920
Arg Pro Asn Pro Ala lle Met Arg Gly Arg Tyr Gly Val Ala Ala 1925 1930 1935 5
Gly Arg Gly Gly Arg Val Ser Thr Asp Asp Trp Pro Cys Asp Trp 1940 1945 1950
Val Ala Leu Gly Ala Cys Gly Ser Ala Ser Asn lle Pro lle Pro 1955 1960 1965
Pro Pro Cys Leu Thr Pro Ser Pro Glu Arg Gly Ser Pro Gin Leu 10 1970 1975 1980
Asp Cys Gly Pro Pro Ala Leu Gin Glu Met Pro lle Asn Gin Gly 1985 1990 1995
Gly Glu Gly Lys Lys 2000 15 <210> 29 <211> 9322 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 29 210000009026 tectggegcece cetgetetge ctggegcetge tgececegeget cgecgeacga 60 ggcccgcegat gctcccagec cggtgagacc tgcctgaatg gecgggaagtg tgaageggcece 120 5 aatggcacgg aggcctgegt ctgtggcggg gecttcgtgg geccgegatg ccaggacccce 180 aacccgtgcc tcagcacccc ctgcaagaac gccgggacat gccacgtggt ggaccgcaga 240 ggcgtggcag actatgcctg cagctgtgee ctgggcttct ctgggceccct ctgectgaca 10 300 cccctggaca atgectgect caccaaccce tgeccgcaacg ggggcacctg cgacctgcete 360 acgctgacgg agtacaagtg ccgctgcccg ccecggcetggt cagggaaatc gtgccagcag 420 15 gctgacccegt gecgectccaa cecectgegec aacggtggec agtgectgece cttcgaggec 480 tcctacatct gccactgccc acccagcttc catggcccca cectgeccggea ggatgtcaac 540 gagtgtggcc agaagcccgg gcetttgccge cacggaggca cctgccacaa cgaggtcgge 20 600 tcctaccgcet 0091-1192-6600 00080068326 actggeccca actgcgageg gecctacgtg 660 ccctgcagcec cctegecctg ccagaacggg ggcacctgec gececccacggg cgacgtcace 720 cacgagtgtg cctgcctgee aggcttcacc ggccagaact gtgaggaaaa tatcgacgat 5 780 tgtccaggaa acaactgcaa gaacgggggt gcctgtgtgg acggcgtgaa cacctacaac 840 tgccgcetgee cgeccagagtg gacaggtcag tactgtaccg aggatgtgga cgagtgccag 900 10 ctgatgccaa atgcctgcca gaacggcggg acctgccaca acacccacgg tggctacaac 960 tgcgtgtgtg tcaacggcetg gactggtgag gactgcagcg agaacattga tgactgtgce 1020 agcgccgcct gcttccacgg cgccacctge catgaccgtg tggcectectt ctactgcgag 15 1080 tgtccccatg gccgcacagg tetgetgtge cacctcaacg acgcatgcat cagcaacccce 1140 tgtaacgagg gctccaactg cgacaccaac cctgtcaatg gcaaggccat ctgcacctge 1200 20 ccctecggggt acacgggecc ggcctgcage caggacgtgg atgagtgcete getgggtgec 1260
3860001909 agcatgcggg caagtgcatc aacacgcetgg getecttcga gtgccagtgt 1320 ctgcagggct acacgggccc ccgatgcgag atcgacgtca acgagtgcegt ctcgaacccg 1380 tgccagaacg acgccacctg cctggaccag attggggagt tccagtgcat ctgcatgcce 5 1440 ggctacgagg gtgtgcactg cgaggtcaac acagacgagt gtgccagcag cccctgectg 1500 cacaatggcc gctgcctgga caagatcaat gagttccagt gcgagtgcce cacgggctte 1560 10 actgggcatc tgtgccagta cgatgtggac gagtgtgcca gcaccccctg caagaatggt 1620 gccaagtgcc tggacggacc caacacttac acctgtgtgt gcacggaagg gtacacgggg 1680 acgcactgcg aggtggacat cgatgagtgc gaccccgacc cctgccacta cggcetectge 5 1740 aaggacggcg tcgccacctt cacctgcecte tgccgeccag gectacacggg ccaccactgce 1800 gagaccaaca tcaacgagtg ctccagccag ccctgccgec acgggggcac ctgccaggac 1860 20 cgcgacaacg cctacctctg cttctgcctg aaggggacca caggacccaa ctgcgagatc 1920 aacctggatg actgtgccag cagcccctgc gactcgggca cctgtctgga caagatcgat 1980 ggctacgagt gtgcctgtga gccgggctac acagggagca tgtgtaacat caacatcgat 2040 gagtgtgcgg gcaacccctg ccacaacggg ggcacctgcg aggacggcat caatggettc 5 2100 acctgccgcet geccccgaggg ctaccacgac cccacctgece tgtctgaggt caatgagtge 2160 aacagcaacc cctgcgtcca cggggectge cgggacagcec tcaacgggta caagtgcgac 2220 0 tgtgaccctg ggtggagtgg gaccaactgt gacatcaaca acaatgagtg tgaatccaac 2280 ccttgtgtca acggcggcac ctgcaaagac atgaccagtg gctacgtgtg cacctgccgg 2340 gagggcttca gcggtcccaa ctgccagacc aacatcaacg agtgtgegtc caacccatgt 5 2400 ctgaaccagg gcacgtgtat tgacgacgtt gccgggtaca agtgcaactg cctgctgecc 2460 tacacaggtg ccacgtgtga ggtggtgctg gcceccgtgtg ccecccagece ctgcagaaac 2520 0 ggcggggagt gcaggcaatc cgaggactat gagagcttct cctgtgtctg ccccacggge 2580 tggcaagggc agacctgtga ggtcgacatc aacgagtgcg ttctgagccc 91026609086 2640 ggcgcatcct gccagaacac ccacggeggce taccgcetgec actgccagge cggctacagt 2700 gggcgcaact gcgagaccga catcgacgac tgccggcecca acccgtgtca caacggggge 5 2760 tcctgcacag acggcatcaa cacggccttc tgcgactgcc tgcceggcett ccggggceact 2820 ttctgtgagg aggacatcaa cgagtgtgcc agtgacccct gccgcaacgg ggccaactge 2880 10 acggactgcg tggacagcta cacgtgcacc tgccccgcag gcttcagegg gatccactgt 2940 gagaacaaca cgcctgactg cacagagagc tcctgcttca acggtggcac ctgcgtggac 3000 ggcatcaact cgttcacctg cctgtgtcca cccggcettca cgggecagceta ctgccagcac 5 3060 gatgtcaatg agtgcgactc acagccctgc ctgcatggcg gcacctgtca ggacggcetge 3120 ggctcctaca ggtgcacctg cccccaggge tacactggcc ccaactgcca gaaccttgtg 3180 20 cactggtgtg actcctcgcc ctgcaagaac ggcggcaaat gctggcagac ccacacccag 3240 taccgctgcg agtgccccag cggetggacc ggcectttact 06208001006 6800010166 3300 tgtgaggtgg ctgcgcagceg acaaggtgtt gacgttgcce gectgtgecca gecatggaggg 3360 ctetgtgtgg acgcgggceaa cacgcaccac tgecgetgee aggegggcta cacaggcage 5 3420 tactgtgagg acctggtgga cgagtgctca cccagcccct gccagaacgg ggccacctgce 3480 acggactacc tgggcggcta ctcctgcaag tgcgtggecg gectaccacgg ggtgaactge 3540 10 tctgaggaga tcgacgagtg cctctcccac ccectgccaga acgggggcac ctgectcgac 3600 ctccccaaca cctacaagtg ctcctgeccca cggggceactc agggtgtgca ctgtgagate 3660 aacgtggacg actgcaatcc ccccgttgac ceccgtgtcce ggagecccaa gtgcetttaac 5 3720 aacggcacct gcgtggacca ggtgggcggce tacagctgca cctgeccgec gggcettegtg 3780 ggtgagcgct gtgaggggga tgtcaacgag tgcctgtcca atccctgega 020001006 3840 20 acccagaact gcgtgcagcg cgtcaatgac ttccactgcg agtgccgtge tggtcacacc 3900 gggcgccgct gecgagtecgt catcaatgge tgcaaaggca agccctgcaa gaatgggggce 3960 acctgcgcecg tggcectccaa caccgeccgce gggttcatct gcaagtgeece tgegggctte 4020 gagggcgcca cgtgtgagaa tgacgctcgt acctgcggca gectgcegcetg cctcaacgge 5 4080 ggcacatgca tctccggeccc 0006800666 acctgectgt geectgggecc cttcacggge 4140 cccgaatgcc agttcccgge cagcagceccce tgectgggeg gcaacccectg ctacaaccag 4200 10 gggacctgtg agcccacatc cgagagcccc ttctacegtt gectgtgecee 06688816 4260 aacgggctct tgtgccacat cctggactac agcttcgggg gtggggeccgg gcgcegacatce 4320 ccceccgecgce tgatcgagga ggegtgegag ctgececcgagt gccaggagga cgegggcaac 5 4380 aaggtctgca gcctgcagtg caacaaccac gcgtgcggcet gggacggegg tgactgetce 4440 ctcaacttca atgacccctg gaagaactgc acgcagtctc tgcagtgctg gaagtacttc 4500 20 agtgacggcc actgtgacag ccagtgcaac tcagccggct gectcttcga cggctttgac 4560 tgccagegtg cggaaggcca gtgcaacccce ctgtacgacc agtactgcaa ggaccacttc 4620 agcgacgggc actgcgacca gggctgcaac agcgcggagt gcgagtggga cgggcetggac 4680 tgtgcggagc atgtacccga gaggcetggeg gecggceacgce tggtggtggt ggtgetgatg ‏م‎ ‎4740 ‎ccgccggagce agctgegcaa cagctectte cacttecctge gggagcetcag ccgegtgetg 4800 cacaccaacg tggtcttcaa gcgtgacgca cacggccagc agatgatctt cccctactac 4860 10 ggccgcgagg aggagctgeg caagcacccce atcaagegtg ccgecgaggg ctgggecgcea 4920 cctgacgccc tgctgggceca ggtgaaggcec tcgetgetce ctggtggcag cgagggatggg 4980 cggcggcgga gggagcetgga ccccatggac gtccgeggcet ccatcgtcta cetggagatt 15 5040 gacaaccggc agtgtgtgca ggcctcctcg cagtgcttcc agagtgccac cgacgtggcec 5100 gcattcctgg gagcegctege ctegetggge agectcaaca tccectacaa gatcgaggcec 5160 20 gtgcagagtg agaccgtgga gccgeccecg ccggegcagce tgcacttcat gtacgtggeg 5220 gcggccgect ttgtgettct gttettcgtg ggetgegggg tgctgetgte ccgcaagege 80 cggcggcagc atggccagct ctggttcecct gagggcttca aagtgtctga ggccagcaag 5340 aagaagcggc gggagcccct cggcgaggac tccgtgggec tcaagcccect gaagaacgct 5400 5 tcagacggtg ccctcatgga cgacaaccag aatgagtggg gggacgagga cctggagacc 5460 aagaagttcc ggttcgagga gcccegtggtt ctgcctgace tggacgacca gacagaccac 5520 cggcagtgga ctcagcagca cctggatgcc gctgacctge gecatgtctge catggccecece 0 5580 acaccgcccc agggtgaggt tgacgccgac tgcatggacg tcaatgtccg cgggcectgat 5640 ggcttcaccc cgctcatgat cgcctecctge agecgggggeg gectggagac gggcaacagce 5700 15 gaggaagagg aggacgcgcc ggccgtcatc tccgacttca tctaccaggg cgccagcectg 5760 cacaaccaga cagaccgcac gggcgagacc gccttgcacc tggccgcececg ctactcacge 5820 tctgatgccg ccaagcgcect gectggaggcec agcgcagatg ccaacatcca ggacaacatg 20 5880 ggccgcaccc cgctgcatge ggctgtgtct gccgacgcac aaggtgtctt ccagatcctg 5940 atccggaacc gagccacaga cctggatgcc cgcatgcatg atggcacgac gccactgatc 6000 ctggctgcce gectggeegt ggagggceatg ctggaggacc tcatcaactc acacgeccgac 5 6060 gtcaacgccg tagatgacct gggcaagtcc gccctgcact gggeccgcecge cgtgaacaat 6120 gtggatgccg cagttgtgct cctgaagaac ggggctaaca aagatatgca gaacaacagg 6180 10 gaggagacac ccctgtttct ggccgececgg gagggcagcet acgagaccgc caaggtgctg 6240 ctggaccact ttgccaaccg ggacatcacg gatcatatgg accgcctgcc gecgcgacatc 6300 gcacaggagc gcatgcatca cgacatcgtg aggctgctgg acgagtacaa cctggtgege 5 6360 agcccgcagc tgcacggagce cccgetgggg ggcacgcecca 601012006 ceegcetetge 6420 tcgcccaacg gctacctggg cagcectcaag ccecggegtge agggcaagaa ggtccgcaag 6480 20 cccagcagca aaggcectggce ctgtggaagc aaggaggcca aggacctcaa ggcacggagg 6540 aagaagtccc aggacggcaa gggctgcctg ctggacagct ccggcatgct ctcgecegtg 6600 gactccctgg agtcacccca tggctacctg tcagacgtgg cctcgecgece actgetgecce 6660 tcceegttce agcagtcetee gtecegtgece ctcaaccacce tgectgggat gecccgacace 5 6720 cacctgggca tcgggcacct gaacgtggcg gccaagceccg agatggeggce getgggtggg 6780 ggcggcecggc tggcctttga gactggcecca cctegtetct ceccacctgece tgtggectcet 6840 10 ggcaccagca ccgtcctggg ctccagcagec ggaggggcecc tgaatttcac 11-09 6900 tccaccagtt tgaatggtca atgcgagtgg ctgtcccgge tgcagagegg catggtgecg 6960 aaccaataca accctctgcg ggggagtgtg gcaccaggcec ccctgagcac acaggcccce 5 7020 tccectgcage atggcatggt aggccegcetg cacagtagec ttgctgccag cgccctgtce 7080 cagatgatga gctaccaggg cctgcccage acccggetgg ccacccagcec tcacctggtg 7140 0 cagacccagc aggtgcagcc acaaaactta cagatgcagc agcagaacct gcagccagca 7200 aacatccagc agcagcaaag cctgcagccg ccaccaccac 800808006 086011996 7260 gtgagctcag cagccagcgg ccacctgggc cggagcttcec tgagtggaga gccgagcecag 7320 gcagacgtgc agccactggg ccccagcagce ctggeggtgce acactattct gccccaggag 5 7380 agccccgcecc tgeccacgte getgecatce 102-1090166 caccegtgac cgcageccag 7440 ttcctgacgce ccccctecgea gecacagctac tectcgectg tggacaacac ccccagecac 7500 10 cagctacagg tgcctgagca ccccttectc accecgtece ctgagtceec tgaccagtgg 7560 tccagctcgt 000003116 caacgtctcc gactggtccg agggcegtcte 806061666 7620 accagcatgc agtcccagat cgcccgcatt ccggaggcect tcaagtaaac ggcgegecee 5 7680 acgagacccc ggcttecttt cccaagcctt cgggcegtetg tgtgegcetct gtggatgeca 7740 gggccgacca gaggagcctt tttaaaacac atgtttttat acaaaataag aacgaggatt 7800 20 ttaatttttt ttagtattta tttatgtact tttattttac acagaaacac tgccttttta 60 tttatatgta ctgttttatc tggccccagg tagaaacttt tatctattct gagaaaacaa 7920 gcaagttctg agagccaggg ttticctacg taggatgaaa agattcttct gtgtttataa 7980 aatataaaca aagattcatg atttataaat gccatttatt tattgattcc ttttttcaaa 8040 atccaaaaag aaatgatgtt ggagaaggga agttgaacga gcatagtcca aaaagctcct 8100 ggggcgtcca ggccgegcecc tttccccgac geccacccaa cecccaageca geecggecge 5
8160 tccaccagca tcacctgcct gttaggagaa gctgcatcca gaggcaaacg gaggcaaagc 8220 tggctcacct tccgcacgeg gattaatttg catctgaaat aggaaacaag tgaaagcata
8280 10 tgggttagat gttgccatgt gttttagatg gtttcttgca agcatgcttg tgaaaatgtg 8340 ttctcggagt gtgtatgcca agagtgcacc catggtacca atcatgaatc tttgtttcag 8400 gttcagtatt atgtagttgt tcgttggtta tacaagttct tggtccctcc agaaccacce 8460 cggccccctg cecgttcttg aaatgtagge atcatgcatg tcaaacatga gatgtgtgga
8520 15 ctgtggcact tgcctgggtc acacacggag gcatcctacc cttttctggg gaaagacact 8580 gcctgggcetg accececggtgg cggecccage acctcagcect gcacagtgtc ccccaggtte 8640 cgaagaagat gctccagcaa cacagcctgg gccccagcetc gcgggaccecg acccecegtg 20 8700 ggctccegtg ttttgtagga gacttgccag 30-0099036 attgagcetgt gcaacgecgt 8760 gggctgcgtce ctttggtect gtccccgeag cecctggcagg gggceatgegg tcgggecaggg 8820 gctggaggga ggcgggggct geecttggge cacccecteet agtttgggag gagcagattt 5
8880 ttgcaatacc aagtatagcc tatggcagaa aaaatgtctg taaatatgtt tttaaaggtg 8940 gattttgttt aaaaaatctt aatgaatgag tctgttgtgt gtcatgccag tgagggacgt 9000 cagacttggc tcagctcggg gagccttage cgcccatgca ctggggacgce tccgcetgecg
9060 10 tgccgectge actcctcagg gcagcectecee cecggcetctac gggggecgeg tggtgcecate 9120 cccagggggc atgaccagat gcgtcccaag atgttgattt ttactgtgtt ttataaaata 9180 gagtgtagtt tacagaaaaa gactttaaaa gtgatctaca tgaggaactg tagatgatgt
9240 15 atttttttca tcttttttgt taactgattt gcaataaaaa tgatactgat ggtgatctgg 0 cttccaaaaa aaaaaaaaaa aa 9322 <210> 30 <211> 11474
<212> DNA 20 <213> Homo sapiens
<400> 30 gcttgcggtg ggaggaggceg gctgaggegg aaggacacac gaggcetgctt cgttgcacac 60 ccgagaaagt ttcagccaaa cttcgggcgg cggctgagge ggcggccgag gagcggegga 120 5 ctcggggcge ggggagtcga ggcatttgecg cctgggcettc ggagegtage geccagggcect 180 gagcctttga agcaggagga ggggaggaga gagtggggct cctctatcgg gaccccctec 240 ccatgtggat ctgcccaggc ggcggeggcg gecggcggagg aggaggcgac cgagaagatg 00 300 cccgcecctge geeccgcetet getgtgggeg ctgetggege tetggetgtg ctgegeggec 360 cccgcgcatg cattgcagtg tcgagatggce tatgaaccct gtgtaaatga aggaatgtgt 420 15 gttacctacc acaatggcac aggatactgc aaatgtccag aaggcttctt gggggaatat 480 tgtcaacatc gagacccctg tgagaagaac cgctgccaga atggtgggac ttgtgtggec 540 caggccatgc tggggaaagc cacgtgccga tgtgcctcag ggtttacagg agaggactge 0 600 cagtactcaa catctcatcc atgctttgtg tctcgaccct gcctgaatgg cggcacatgce 660 catatgctca gccgggatac ctatgagtgc acctgtcaag tcgggtttac aggtaaggag 720 tgccaatgga cggatgcctg cctgtctcat ccctgtgcaa atggaagtac ctgtaccact 780 gtggccaacc agttctcctg caaatgectc acaggcttca cagggcagaa atgtgagact 5 840 gatgtcaatg agtgtgacat tccaggacac tgccagcatg gtggcacctg cctcaacctg 900 cctggttcct accagtgcca gtgccctcag ggcttcacag gccagtactg tgacagcectg 960 10 tatgtgccct gtgcaccctc accttgtgtc aatggaggca cctgtcggca gactggtgac 1020 ttcacttttg agtgcaactg ccttccaggt tttgaaggga gcacctgtga gaggaatatt 1080 gatgactgcc ctaaccacag gtgtcagaat ggaggggttt gtgtggatgg ggtcaacact 1140 15 tacaactgcc gctgtcccce acaatggaca ggacagttct gcacagagga tgtggatgaa 1200 tgcctgetge agcccaatge ctgtcaaaat gggggcacct gtgccaaccg caatggaggce 1260 tatggctgtg tatgtgtcaa cggctggagt ggagatgact gcagtgagaa cattgatgat 20 1320 tgtgccttcg cctectgtac tccaggctee acctgecatecg accgtgtgge ctecttctct 0 tgcatgtgcc cagaggggaa ggcaggtctc ctgtgtcatc tggatgatgc 3100816806 1440 aatccttgcc acaagggggc actgtgtgac accaaccccc taaatgggca atatatttge 1500 acctgcccac aaggctacaa aggggctgac tgcacagaag atgtggatga atgtgccatg 5 1560 gccaatagca atccttgtga gcatgcagga aaatgtgtga acacggatgg cgccttccac 1620 tgtgagtgtc tgaagggtta tgcaggacct cgttgtgaga tggacatcaa tgagtgccat 1680 10 tcagacccct gccagaatga tgctacctgt ctggataaga ttggaggctt cacatgtctg 1740 tgcatgccag gtttcaaagg tgtgcattgt gaattagaaa taaatgaatg tcagagcaac 1800 ccttgtgtga acaatgggca gtgtgtggat aaagtcaatc gtttccagtg cctgtgtcct 1860 5 cctggtttca ctgggccagt ttgccagatt gatattgatg actgttccag tactccgtgt 1920 ctgaatgggg caaagtgtat cgatcacccg aatggctatg aatgccagtg tgccacaggt 1980 ttcactggtg tgttgtgtga ggagaacatt gacaactgtg accccgatcc ttgccaccat 2040 ggtcagtgtc aggatggtat tgattcctac acctgcatct gcaatcccgg gtacatggge 20 2100 gccatctgca gtgaccagat tgatgaatgt tacagcagcc cttgcctgaa cgatggtcge 2160 tgcattgacc tggtcaatgg ctaccagtgc aactgccagc caggcacgtc aggggttaat 2220 tgtgaaatta attttgatga ctgtgcaagt aacccttgta tccatggaat ctgtatggat 2280 5 ggcattaatc gctacagttg tgtctgctca ccaggattca cagggcagag atgtaacatt 2340 gacattgatg agtgtgcctc caatccctgt cgcaagggtg caacatgtat caacggtgtg 2400 aatggtttcc gctgtatatg ccccgaggga ccccatcacc ccagcetgcta ctcacaggtg 0 2460 aacgaatgcc tgagcaatcc ctgcatccat ggaaactgta ctggaggtct cagtggatat 2520 aagtgtctct gtgatgcagg ctgggttggc atcaactgtg aagtggacaa aaatgaatgc
2580 15 ctttcgaatc catgccagaa tggaggaact tgtgacaatc tggtgaatgg atacaggtgt 2640 acttgcaaga agggctttaa aggctataac tgccaggtga atattgatga atgtgcctca 2700 aatccatgcc tgaaccaagg aacctgcttt gatgacataa gtggctacac ttgccactgt 20 2760 gtgctgccat acacaggcaa gaattgtcag acagtattgg ctccctgttc cccaaaccct 2820 tgtgagaatg ctgctgtttg caaagagtca ccaaattttg agagttatac ttgcttgtgt 80 gctectggcet ggcaaggtca geggtgtace attgacattg acgagtgtat ctccaagecc 2940 5 tgcatgaacc atggtctctg ccataacacc cagggcagct acatgtgtga atgtccacca 3000 ggcttcagtg gtatggactg tgaggaggac attgatgact gccttgccaa tccttgccag 3060 aatggaggtt cctgtatgga tggagtgaat actttctcct gectetgect tccgggttte 3120 10 actggggata agtgccagac agacatgaat gagtgtctga gtgaaccctg taagaatgga 3180 gggacctgct ctgactacgt caacagttac acttgcaagt gccaggcagg atttgatgga 3240 gtccattgtg agaacaacat caatgagtgc actgagagct cctgtttcaa tggtggcaca 5 3300 tgtgttgatg ggattaactc cttctcttge ttgtgccctg tgggtttcac tggatecttc 3360 tgcctccatg agatcaatga atgcagctct catccatgcc tgaatgaggg aacgtgtgtt 3420 gatggcctgg gtacctaccg ctgcagctge cccectgggcet acactgggaa aaactgtcag 20 3480 accctggtga atctctgcag tcggtctcca tgtaaaaaca aaggtacttg 138 3540 aaagcagagt cccagtgcct atgtccatct ggatgggcetg gtgcctattg tgacgtgccc 3600 aatgtctctt gtgacatagc agcctccagg agaggtgtgce ttgttgaaca cttgtgccag ‏م‎ ‎3660 ‎cactcaggtg tctgcatcaa tgctggcaac acgcattact gtcagtgccc cctgggctat 3720 actgggagct actgtgagga gcaactcgat gagtgtgcgt ccaacccctg ccagcacggg 3780 10 gcaacatgca gtgacttcat tggtggatac agatgcgagt gtgtcccagg ctatcagggt 3840 gtcaactgtg agtatgaagt ggatgagtgc cagaatcagc cctgccagaa tggaggcacc 3900 tgtattgacc ttgtgaacca tttcaagtgc tcttgcccac caggcactcg gggectactc 3960 5 tgtgaagaga acattgatga ctgtgcccgg ggtccccatt gecttaatgg tggtcagtge 4020 atggatagga ttggaggcta cagttgtcgce tgcttgectg getttgctgg ggagegttgt 4080 gagggagaca tcaacgagtg cctctccaac ccctgcagcet ctgagggcag cctggactgt 4140 20 atacagctca ccaatgacta cctgtgtgtt tgccgtagtg cctttactgg ccggcactgt 4200 gaaaccttcg tcgatgtgtg tccccagatg 020109-2-103 atggagggac ttgtgetgtg 4260 gccagtaaca tgcctgatgg tttcatttge cgttgtccce cgggattttc cggggcaagg 0 tgccagagca gctgtggaca agtgaaatgt aggaaggggg agcagtgtgt gcacaccgcec 4380 5 tctggacccce gcetgcettetg ccccagtece cgggactgeg agtcaggcetg tgccagtage 4440 ccctgccage acgggggceag ctgccaccct cagcgecagce ctccttatta ctcetgecag 4500 tgtgccccac cattctcggg tagccgcetgt gaactctaca cggcacccce cagcaccect 10 4560 cctgccacct gtctgagceca gtattgtgcc gacaaagctc gggatggcegt ctgtgatgag 4620 gcctgcaaca gccatgectg ccagtgggat gggggtgact gttctctcac catggagaac 4680 15 ccctgggceca 3011010016 cccacttcece tgetgggatt atatcaacaa ccagtgtgat 4740 gagctgtgca acacggtcga gtgcctgttt gacaactttg aatgccaggg gaacagcaag 4800 acatgcaagt atgacaaata ctgtgcagac cacttcaaag acaaccactg tgaccagggg 20 4860 tgcaacagtg aggagtgtgg ttgggatggg ctggactgtg ctgctgacca acctgagaac 4920 ctggcagaag gtaccctggt tattgtggta ttgatgccac ctgaacaact gctccaggat 4980 gctcgecagct tettgeggge actgggtacce ctgctccaca ccaacctgeg cattaagegg 5S 5040 gactcccagg gggaactcat ggtgtacccc tattatggtg agaagtcagce tgctatgaag 5100 aaacagagga tgacacgcag atcccttcct ggtgaacaag aacaggaggt ggctggctct 5160 10 aaagtctttc tggaaattga caaccgccag tgtgttcaag actcagacca ctgcttcaag 5220 aacacggatg cagcagcagc tctcctggcec tctcacgcca tacaggggac cctgtcatac 5280 cctcttgtgt ctgtcgtcag tgaatccctg actccagaac gcactcagct cetctatctc 5340 5 cttgctgttg ctgttgtcat cattctgttt attattctge tgggggtaat catggcaaaa 5400 cgaaagcgta agcatggctc tctctggctg cctgaaggtt tcactcttcg ccgagatgca 5460 agcaatcaca agcgtcgtga gccagtggga caggatgctg tggggctgaa aaatctctca 5520 20 gtgcaagtct cagaagctaa cctaattggt actggaacaa gtgaacactg ggtcgatgat 5580 gaagggcccc agccaaagaa agtaaaggct gaagatgagg ccttactctc agaagaagat 5640 gaccccattg atcgacggcc atggacacag cagcaccttg aagctgcaga catccgtagg 5700 acaccatcgc tggctctcac ccctcctcag gcagagcagg aggtggatgt gttagatgtg 5S 5760 aatgtccgtg gcccagatgg ctgcacccca ttgatgttgg cttctctccg aggaggcage 5820 tcagatttga gtgatgaaga tgaagatgca gaggactctt ctgctaacat catcacagac 5880 10 ttggtctacc agggtgccag cctccaggecc cagacagacc ggactggtga gatggccctg 5940 caccttgcag cccgctactc acgggctgat gctgccaagce gtctcctgga tgcaggtgcea 6000 gatgccaatg cccaggacaa catgggccgc tgtccactcc atgctgcagt ggcagetgat 15 6060 gcccaaggtg tcttccagat tctgattcgc aaccgagtaa ctgatctaga tgccaggatg 6120 aatgatggta ctacacccct gatcctggct geccegectgg ctgtggaggg aatggtggea 6180 20 gaactgatca actgccaagc ggatgtgaat gcagtggatg accatggaaa atctgctctt 6240 cactgggcag ctgctgtcaa taatgtggag gcaactcttt tgttgttgaa 3881000026 6300 aaccgagaca tgcaggacaa caaggaagag acacctctgt ttcttgctgc ccgggagggg 6360 agctatgaag cagccaagat cctgttagac cattttgcca atcgagacat cacagaccat 5
6420 atggatcgtc ttccccggga tgtggcetcgg gatcgcatge accatgacat tgtgcgcectt 6480 ctggatgaat acaatgtgac cccaagccct ccaggcaccg tgttgacttc tgctctctca
6540 10 cctgtcatct gtgggcccaa cagatctttc ctcagecctga agcacacccc aatgggcaag 6600 aagtctagac ggcccagtgc caagagtacc atgcctacta gcctccctaa ccttgccaag 6660 gaggcaaagg atgccaaggg tagtaggagg aagaagtctc tgagtgagaa ggtccaactg 5 6720 tctgagagtt cagtaacttt atcccctgtt gattccctag aatctcctca cacgtatgtt 6780 tccgacacca catcctctcc aatgattaca tcccectggga tcttacagge ctcacccaac 6840 cctatgttgg ccactgccgce cccteetgee ccagtccatg cccageatge actatetttt 6900 20 tctaaccttc atgaaatgca gcctttggca catggggcca gcactgtgct tccctcagtg 6960 agccagttgc tatcccacca ccacattgtg tctccaggca gtggcagtge tggaagcttg 7020 agtaggctcc atccagtccc agtcccagca gattggatga accgcatgga ggtgaatgag 7080 acccagtaca atgagatgtt tggtatggtc ctggctccag ctgagggcac ccatcctgge ‏م‎ ‎7140 ‎atagctcccc agagcaggcec acctgaaggg aagcacataa ccacccctcg ggagceccttg 7200 ccccccattg tgactttcca getcatccct aaaggcagta ttgcccaacc agegggggct 7260 0 ccccagcctc agtccacctg ccctccagcet gttgecgggec cectgeccac catgtaccag 7320 attccagaaa tggcccgttt gcccagtgtg gctttccceca ctgccatgat gcceccageag 7380 gacgggcagg tagctcagac cattctccca gectatcate ctttcccage ctetgtggge 5 7440 aagtacccca cacccccttc acagcacagt tatgcttcct caaatgctge tgagcgaaca 7500 cccagtcaca gtggtcacct ccagggtgag catccctacc tgacaccatc cccagagtct 7560 0 cctgaccagt ggtcaagttc atcaccccac tctgcttctg actggtcaga tgtgaccacc 7620 agccctaccc ctgggggtge tggaggaggt cagcggggac ctgggacaca catgtctgag 7680 ccaccacaca acaacatgca ggtttatgcg tgagagagtc cacctccagt gtagagacat 7740 aactgacttt tgtaaatgct gctgaggaac aaatgaaggt catccgggag agaaatgaag 5 7800 aaatctctgg agccagcttc tagaggtagg aaagagaaga tgttcttatt cagataatgc 7860 aagagaagca attcgtcagt ttcactgggt atctgcaagg cttattgatt attctaatct 7920 aataagacaa gtttgtggaa atgcaagatg aatacaagcc ttgggtccat gtttactctc 10 7980 ttctatttgg agaataagat ggatgcttat tgaagcccag acattcttge agcettggact 8040 gcattttaag ccctgcaggc ttctgccata tccatgagaa gattctacac tagcgtectg 8100 ttgggaatta tgccctggaa ttctgcctga attgacctac geatctccte ctecttggac 8160 attcttttgt cttcatttgg tgcttttggt titgcacctc tccgtgattg tagccctacc 8220 5 agcatgttat agggcaagac ctttgtgctt ttgatcattc tggcccatga aagcaacttt 8280 ggtctccttt ccectectgt cttceceggta tececttggag tetcacaagg ‏وم‎ 8340 tatggttctc agcacaaacc tttcaagtat gttgtttctt tggaaaatgg acatactgta 8400 ttgtgttctc ctgcatatat cattcctgga gagagaaggg gagaagaata cttttcttca 8460 acaaattttg ggggcaggag atcccttcaa gaggctgcac cttaattttt cttgtctgtg 8520 20 tgcaggtctt catataaact ttaccaggaa gaagggtgtg agtttgttgt ttttctgtgt 8580 atgggcctgg tcagtgtaaa gttttatcct tgatagtcta gttactatga ccctecccac 8640 ttttttaaaa ccagaaaaag gtttggaatg ttggaatgac caagagacaa gttaactcgt 8700 gcaagagcca gttacccacc cacaggtccc cctacttcct gccaagceatt ccattgactg 5
8760 cctgtatgga acacattigt cccagatctg agcatictag gecctgtttca ctcactcacc 820 cagcatatga aactagtctt aactgttgag cctttccttt catatccaca gaagacactg 8880 tctcaaatgt tgtacccttg ccatttagga ctgaactttc cttagcccaa gggacccagt 8940 gacagttgtc ttccgtttgt cagatgatca gtctctactg attatcttge tgcttaaagg 9000 0 cctgctcacc aatctttctt tcacaccgtg tggtccgtgt tactggtata cccagtatgt 9060 tctcactgaa gacatggact ttatatgtic aagtgcagga attggaaagt tggactigtt 90 ttctatgatc caaaacagcc ctataagaag gttggaaaag gaggaactat atagcagcct 9180 ttgctatttt ctgctaccat ttcttticct ctgaagcggce catgacattc ccttiggcaa 9240 5 ctaacgtaga aactcaacag aacattttcc tttcctagag tcacctttta gatgataatg 9300 gacaactata gacttgctca ttgttcagac tgattgcccc tcacctgaat ccactctctg 9360 tattcatgct cttggcaatt tctttgactt tcttttaagg gcagaagcat tttagttaat 9420 tgtagataaa gaatagtttt cttcctcttc tccttgggece agttaataat tggtccatgg 9480 ctacactgca acttccgtcc agtgctgtga tgcccatgac acctgcaaaa taagttctge 9540 ctgggcattt tgtagatatt aacaggtgaa ttcccgactc ttttggtttg aatgacagtt 9600 ctcattcctt ctatggctge aagtatgcat cagtgcttcc cacttacctg atttgtctgt 9660 cggtggccce atatggaaac cctgegtgtc tgttggcata atagtttaca aatggttttt 9720 5 tcagtcctat ccaaatttat tgaaccaaca aaaataatta cttctgccct gagataagca 9780 gattaagttt gttcattctc tgctttattc tctccatgtg gcaacattct gtcagectct 90 ttcatagtgt gcaaacattt tatcattcta aatggtgact ctctgccctt ggacccattt 9900 attattcaca gatggggaga acctatctgc atggacctct gtggaccaca gcgtacctgce 9960 10 ccctttctge cctectgete cagecccact tctgaaagta tcagctactg atccagccac 10020 tggatatttt atatcctccc ttttccttaa gcacaatgtc agaccaaatt gettgtttct 10080 ttttcttgga ctactttaat ttggatcctt tgggtttgga gaaagggaat gtgaaagetg 10140 tcattacaga caacaggttt cagtgatgag gaggacaaca ctgcctttca aactttttac 5 10200 tgatctctta gattttaaga actcttgaat tgtgtggtat ctaataaaag ggaaggtaag 10260 atggataatc actttctcat ttgggttctg aattggagac tcagtttita tgagacacat 10320 cttttatgcc atgtatagat cctccectge tatttttggt ttatttttat tgttataaat 10380 gctttctttc tttgactcct ctictgectg ccttigggga taggtititt tgtttgttta 10440 20 tttgcttcct cigtttigtt ttaagcatca ttttcttatg tgaggtgggg aagggaaagg 10500 tatgagggaa agagagtctg agaattaaaa tattttagta taagcaattg gctgtgatgce
10560 tcaaatccat tgcatcctct tattgaattt gccaatttgt aatttttgca taataaagaa 10620 ccaaaggtgt aatgttttgt tgagaggtgg tttagggatt ttggccctaa ccaatacatt 10680 5 gaatgtatga tgactatttg ggaggacaca tttatgtacc cagaggcccc cactaataag
10740 tggtactatg gttacttcct tgtgtacatt tctcttaaaa gtgatattat atctgtttgt 10800 atgagaaacc cagtaaccaa taaaatgacc gcatattcct gactaaacgt agtaaggaaa 10860 10 atgcacactt tgtttttact tttccgtttc attctaaagg tagttaagat gaaatttata 10920 tgaaagcatt tttatcacaa aataaaaaag gtttgccaag ctcagtggtg ttgtattttt 10980 tattttccaa tactgcatcc atggcctgge agtgttacct catgatgtca taatttgctg 10 agagagcaaa ftttcttttc tttctgaatc ccacaaagcc tagcaccaaa cttetttttt 11100 tcttccttta attagatcat aaataaatga tcctggggaa aaagcatctg tcaaatagga 5
11160 aacatcacaa aactgagcac tcttctgtgc actagccata gctggtgaca aacagatggt
11220 tgctcaggga caaggtgcct tccaatggaa atgcgaagta gttgctatag caagaattgg 11280 20 gaactgggat ataagtcata atattaatta tgctgttatg taaatgattg gttigtaaca 11340 ttccttaagt gaaatttgtg tagaacttaa tatacaggat tataaaataa tattttgtgt 110 ataaatttgt tataagttca cattcataca tttatttata aagtcagtga gatatttgaa 11460 catgaaaaaa aaaa 11474 <210> 31 <211> 4326 5
<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 gcttgcggtg ggaggaggceg gctgaggegg aaggacacac gaggcetgctt cgttgcacac
60 10 ccgagaaagt ttcagccaaa cttcgggegg cggctgaggce ggcggccgag gagcggcegga 120 ctcggggcge ggggagtcga ggcatttgeg cctgggcettc ggagegtage geccagggcect 180 gagcctttga agcaggagga ggggaggaga gagtggggct cctctatcgg gacccectce 5 240 ccatgtggat ctgcccaggc ggcggeggcg gecggcggagg aggaggcgac cgagaagatg 300 cccgcecctge geeccgcetet getgtgggeg ctgetggege tetggetgtg ctgegeggec
360 20 cccgcgcatg cattgcagtg tcgagatggce tatgaaccct gtgtaaatga aggaatgtgt 420 gttacctacc acaatggcac aggatactgc aaatgtccag aaggcttctt gggggaatat 480 tgtcaacatc gagacccctg tgagaagaac cgctgccaga atggtgggac ttgtgtggee 5 540 caggccatgc tggggaaagc cacgtgccga tgtgcctcag ggtttacagg agaggactgce 600 cagtactcaa catctcatcc atgctttgtg tctcgaccct gcctgaatgg cggcacatgce 660 catatgctca gccgggatac ctatgagtgc acctgtcaag tcgggtttac aggtaaggag 10 720 tgccaatgga cggatgcctg cctgtctcat ccctgtgcaa atggaagtac ctgtaccact 780 gtggccaacc agttctcctg caaatgectc acaggcttca cagggcagaa atgtgagact 840 15 gatgtcaatg agtgtgacat tccaggacac tgccagcatg gtggcacctg cctcaacctg 900 cctggttcct accagtgcca gtgccctcag ggcttcacag gccagtactg tgacagcectg 960 tatgtgccct gtgcaccctc accttgtgtc aatggaggca cctgtcggca gactggtgac 20 1020 ttcacttttg agtgcaactg ccttccaggt tttgaaggga gcacctgtga gaggaatatt 1080 gatgactgcc ctaaccacag gtgtcagaat ggaggggttt gtgtggatgg ggtcaacact 1140 tacaactgcc gctgtcccce acaatggaca ggacagttct gcacagagga tgtggatgaa 1200 tgcctgctge agceccaatge ctgtcaaaat gggggcacct gtgccaaccg caatggagge 5 1260 tatggctgtg tatgtgtcaa cggctggagt ggagatgact gcagtgagaa cattgatgat 1320 tgtgccttcg cctectgtac tccaggctee acctgecatecg accgtgtgge ctecttctct 0 tgcatgtgcc cagaggggaa ggcaggtctc ctgtgtcatc tggatgatgc atgcatcage 0 1440 aatccttgcc acaagggggc actgtgtgac accaaccccc taaatgggca atatatttge 1500 acctgcccac aaggctacaa aggggctgac tgcacagaag atgtggatga atgtgccatg 1560 15 gccaatagca atccttgtga gcatgcagga aaatgtgtga acacggatgg cgccttccac 1620 tgtgagtgtc tgaagggtta tgcaggacct cgttgtgaga tggacatcaa tgagtgccat 1680 tcagacccct gccagaatga tgctacctgt ctggataaga ttggaggctt cacatgtctg 20 1740 tgcatgccag gtttcaaagg tgtgcattgt gaattagaaa taaatgaatg tcagagcaac 1800 011919198 acaatgggca gtgtgtggat aaagtcaatc gtttccagtg cctgtgtcct 10 cctggtttca ctgggccagt ttgccagatt gatattgatg actgttccag tactccgtgt 1920 ctgaatgggg caaagtgtat cgatcacccg aatggctatg aatgccagtg tgccacaggt 5 1980 ttcactggtg tgttgtgtga ggagaacatt gacaactgtg accccgatcc ttgccaccat 2040 ggtcagtgtc aggatggtat tgattcctac acctgcatct gcaatcccgg gtacatgggce 2100 gccatctgca gtgaccagat tgatgaatgt tacagcagcc cttgcctgaa cgatggtcge 0 2160 tgcattgacc tggtcaatgg ctaccagtgc aactgccagc caggcacgtc aggggttaat 2220 tgtgaaatta attttgatga ctgtgcaagt aacccttgta tccatggaat ctgtatggat 2280 ggcattaatc gctacagttg tgtctgctca ccaggattca cagggcagag atgtaacatt 5 2340 gacattgatg agtgtgcctc caatccctgt cgcaagggtg caacatgtat caacggtgtg 2400 aatggtttcc gctgtatatg ccccgaggga ccccatcacc ccagctgcta ctcacaggtg 2460 20 aacgaatgcc tgagcaatcc ctgcatccat ggaaactgta ctggaggtct cagtggatat 2520 aagtgtctct gtgatgcagg ctgggttggc atcaactgtg aagtggacaa aaatgaatgc 2580 ctttcgaatc catgccagaa tggaggaact tgtgacaatc tggtgaatgg atacaggtgt 5 2640 acttgcaaga agggctttaa aggctataac tgccaggtga atattgatga atgtgcctca 2700 aatccatgcc tgaaccaagg aacctgcttt gatgacataa gtggctacac ttgccactgt 2760 10 gtgctgccat acacaggcaa gaattgtcag acagtattgg ctccctgttc cccaaaccct 2820 tgtgagaatg ctgctgtttg caaagagtca ccaaattttg agagttatac ttgcttgtgt 2880 gctectggcet ggcaaggtca geggtgtace attgacattg acgagtgtat ctccaagecc 2940 15 tgcatgaacc atggtctctg ccataacacc cagggcagct acatgtgtga atgtccacca 3000 ggcttcagtg gtatggactg tgaggaggac attgatgact gccttgccaa tccttgccag 3060 aatggaggtt cctgtatgga tggagtgaat actttctcct gectetgect tccgggtttc 3120 20 actggggata agtgccagac agacatgaat gagtgtctga gtgaaccctg taagaatgga 3180 gggacctgct ctgactacgt caacagttac acttgcaagt gccaggcagg atttgatgga 3240 gtccattgtg agaacaacat caatgagtgc actgagagct cctgtttcaa tggtggcaca 3300 tgtgttgatg ggattaactc cttctcttge tigtgccctg tgggtttcac tggatecttc 3360 5 tgcctccatg agatcaatga atgcagctct catccatgcc tgaatgaggg aacgtgtgtt 3420 gatggcctgg gtacctaccg ctgcagctge ccectgggcet acactgggaa aaactgtcag 3480 accctggtga atctctgcag tcggtctcca tgtaaaaaca aaggtacttg cgttcagaaa 10 3540 aaagcagagt cccagtgcct atgtccatct ggatgggctg gtgcctattg tgacgtgcce 3600 aatgtctctt gtgacatagc agcctccagg agaggtgtgce ttgttgaaca cttgtgccag
3660 15 cactcaggtg tctgcatcaa tgctggcaac acgcattact gtcagtgccc cctgggctat 3720 actgggagct actgtgagga gcaactcgat gagtgtgcgt ccaacccctg ccagcacggg 3780 gcaacatgca gtgacttcat tggtggatac agatgcgagt gtgtcccagg ctatcagggt 20 3840 gtcaactgtg agtatgaagt ggatgagtgc cagaatcagc cctgccagaa tggaggcacc 3900 tgtattgacc ttgtgaacca tttcaagtgc tcttgcccac caggcactcg gggtatgaaa 3960 tcatccttat ccattttcca tccagggcat tgtcttaagt tataaatcca ttcttagtgt 0 tcaggggatt ttataaaatt aaagatagga agactagctt cattccaagc atttagttct 4080 5 acatcctagt aattcaagcc attttattct cccatctctt gctagetctg atgttgtggt 4140 ttatgttgtc agttttatct ggttgtttgg catcttgata ttccatgaaa cacagaatat 00 ggaagggata caacattagc ataacattaa aaaattagcc tggtcagtaa gatttcttgt 4260 tgcttcacag aaaagcaact aatggcctct aaaataaaca atttacattt aaaaaaaaaa 10 4320 aaaaaa 4326 <210> 32 <211> 8089 <212> DNA 15 <213> Homo sapiens <400> 32 gcggegegga ggetggeceg ggacgegecc ggageccagg gaaggaggga ggaggggagg 60 gtcgcggecg gecgecatgg 990209099092 cegtggecge 0660-60-6 012066681 120 010000003 0000030602 caccegtgeg ggcegetgecece ctgetgetge 1-3009 180 gcegggggcet gecageccccce cttgectgga cggaagcececg tgtgcaaatg gaggtegttg 5 240 cacccagctg ccctceceggg aggcetgectg cetgtgeeeg cetggetggg tgggtgageg 300 gtgtcagctg gaggacccct gtcactcagg cccctgtget ggeegtggtg tectgeccagag 360 10 ttcagtggtg gctggcaccg cccgattctc atgccggtge 060910921 tccgaggece 420 tgactgctcc ctgccagatc cctgectcag cageccttgt gcccacggtg ccecgcetgcete 480 agtggggccc gatggacgct tcctetgete ctgcccacct ggctaccagg gecgecagetg 5 540 ccgaagcgac gtggatgagt gccgggtggg tgagccectge cgccatggtg gcacctgect 600 caacacacct ggctccttcc gctgccagtg tccagetgge tacacagggce cactatgtga 660 20 gaaccccgcg gtgccctgtg caccctcacc atgccgtaac gggggcacct gcaggcagag 720 tggcgacctc acttacgact gtgcctgtct 162-1099911 gagggtcaga attgtgaagt 780 gaacgtggac gactgtccag gacaccgatg tctcaatggg gggacatgcg tggatggcegt 840 caacacctat aactgccagt gccctectga gtggacaggce cagttctgca cggaggacgt 900 5 ggatgagtgt cagctgcagc ccaacgcctg ccacaatggg ggtacctgct tcaacacgct 960 gggtggccac agctgcgtgt gtgtcaatgg ctggacaggc gagagctgca gtcagaatat 1020 cgatgactgt gccacagccg tgtgcttcca tggggcecacc tgccatgace gegtggette 10 1080 tttctactgt gcctgcccca tgggcaagac tggcectectg tgtcacctgg atgacgcectg 1140 tgtcagcaac ccctgccacg aggatgctat ctgtgacaca aatccggtga 3600029996 1200 catttgcacc tgtcctcceg gcettcacggg tggggceatgt gaccaggatg tggacgagtg 5 1260 ctctatcggc gccaacccct gcgagcactt gggcaggtge gtgaacacgec agggctcectt 1320 cctgtgccag tgcggtcgtg gctacactgg acctcgetgt gagaccgatg tcaacgagtg 1380 20 tctgtcgggg ccctgccgaa accaggcecac gtgectcgac cgcataggec agttcacctg 1440 tatctgtatg gcaggcttca caggaaccta ttgcgaggtg gacattgacg agtgtcagag 1500 tagccccetgt gtcaacggtg gggtctgcaa ggaccgagtc aatggcttca getgcacctg 1560 cccctecgggce ttcageggcet ccacgtgtca getggacgtg gacgaatgeg ccagcacgee 5 1620 ctgcaggaat ggcgccaaat gcgtggacca gcccgatgge tacgagtgcc getgtgecga 1680 gggctttgag ggcacgctgt gtgatcgcaa cgtggacgac tgctccectg acccatgcca 1740 10 ccatggtcgc tgcgtggatg gcatcgccag cttctcatgt gectgtgete ctggctacac 1800 gggcacacgc tgcgagagcc aggtggacga atgccgcagc cagccctgec gccatggegg 1860 caaatgccta gacctggtgg acaagtacct ctgccgcetge ccttctggga ccacaggtgt 1920 15 gaactgcgaa gtgaacattg acgactgtgc cagcaacccc tgcacctttg gagtctgccg 1980 tgatggcatc aaccgctacg actgtgtctg ccaacctggce ttcacagggc ccctttgtaa 2040 cgtggagatc aatgagtgtg cttccagccc atgcggcgag ggaggttect gtgtggatgg 20 2100 ggaaaatggc ttccgcetgcece 1106600-06 tggcetecttg ccceccactcet gecteecceece 2160 gagccatccc tgtgcccatg agccctgcag tcacggcatc tgctatgatg cacctggegg 2220 gttccgetgt gtgtgtgage ctggetggag tggcceccecge tgcagccaga gectggeeeg 5 2280 agacgcctgt gagtcccagce cgtgcaggge cggtgggaca tgcagcagceg atggaatggg 2340 tttccactgc acctgcccge ctggtgtcca gggacgtcag tgtgaactcec tctcceectg 2400 caccccgaac ccctgtgage atgggggcecg ctgcgagtct geecetggee agetgectgt 10 2460 ctgctcctge ccccagggcet ggcaaggece acgatgccag caggatgtgg acgagtgtge 2520 tggcccegea cccetgtggec ctcatggtat ctgcaccaac ctggcaggga gtttcagcetg 2580 15 cacctgccat ggagggtaca ctggcccttc ctgcgatcag gacatcaatg actgtgaccc 2640 caacccatgc ctgaacggtg gctcgtgcca agacggcegtg ggctcectttt cctgctectg 2700 cctecectggt ttcgecggece cacgatgege ccgegatgtg gatgagtgee tgagcaacce 20 2760 ctgcggcececg ggcacctgta ccgaccacgt 0000166116 acctgcacct gecccgecagg 2820 ctacggaggc ttccactgcg aacaggacct gcccgactge agccccagcet cetgcttcaa 2880 tggcgggacc tgtgtggacg gcgtgaactc gttcagctge ctgtgeccgtc ccggctacac 5 2940 aggagcccac tgccaacatg aggcagaccc ctgcctctcg cggccctgee tacacggggg 3000 cgtctgcagc gccgceccacc ctggcttceg ctgcacctge ctcgagagcet tcacgggecc 3060 10 gcagtgccag acgctggtgg attggtgcag ccgccagcect tgtcaaaacg ggggtcgcetg 3120 cgtccagact ggggcctatt gectttgtcc ccectggatgg agcggacgcece tectgtgacat 3180 ccgaagcttg ccctgcaggg aggcecgcagce ccagatcggg gtgeggetgg agcagcetgtg 5 3240 tcaggcgggt gggcagtgtg tggatgaaga cagctcccac tactgcgtgt gcccagaggg 3300 ccgtactggt agccactgtg agcaggaggt ggacccctge ttggcccagce cctgccagcea 3360 20 tggggggacc tgccgtggcet atatgggggg ctacatgtgt gagtgtcttc ctggctacaa 3420 tggtgataac tgtgaggacg acgtggacga gtgtgcctcc cagccctgec agcacggggg 3480 ttcatgcatt gacctcgtgg ccegctatet ctgctcetgt cccccaggaa cgetgggggat 3540 gctctgcgag attaatgagg atgactgcgg cccaggccca ccgcetggact cagggceccceg 3600 5 gtgcctacac aatggcacct gcgtggacct ggtgggtggt ttccgetgea cetgtececee 3660 aggatacact ggtttgcgct gcgaggcaga catcaatgag tgtcgctcag gtgcctgcca 3720 cgcggcacac acccgggact gecctgcagga cccaggegga ggttteegtt gectttgtca 10 3780 tgctggcttc tcaggtectc getgtcagac tgtcetgtct ccectgecgagt cccagecatg 3840 ccagcatgga ggccagtgcc gtcctageccc gggtcetggg ggtgggcetga ccttcacctg 3900 tcactgtgcc cagccgttct ggggtecgeg ttgcgagegg gtggegeget cctgeeggga 5 3960 gctgcagtgc ccggtgggceg tcccatgecca gcagacgcecc cgegggecge getgegectg 4020 606003999 ttgtcgggac cctectgecg cagcttceccg gggtecgecge cgggggcecag 4080 20 caacgccagc tgcgeggecg cccccetgtct ccacgggggce tcetgecgee cegegecgct 4140
000000116 1602-1909 cttgegegea gggetggace gggecgeget gcgaggegcec 4200 cgccgeggea cccgaggtet cggaggagec geggtgececg cgegecgect geccaggcecaa 4260 gcgeggggac cagcegetgeg accgcegagtg caacagecca ggcetgegget gggacggegg 5 4320 cgactgctcg ctgagcgtgg gcgacccctg gecggcaatge gaggegcetge agtgetggeg 4380 cctcttcaac aacagccgcet gecgaccecgce ctgcagcetecg ceccgectgece tctacgacaa 4440 10 cttcgactgc cacgccggtg gccgcgagceg cacttgcaac ccggtgtacg agaagtactg 4500 cgccgaccac tttgccgacg geccgcetgcga ccagggcetge aacacggagg agtgcggcetg 4560 ggatgggctg gattgtgcca gcgaggtgec ggcecctgetg geecgeggceg tgetggtget 15 4620 cacagtgctg ctgccgccag aggagctact gegttccage gecgactttc tgcageggcet 4680 cagcgccatc ctgcgcacct cgctgegcett ccgectggac gecgcacggec aggccatggt 4740 20 cttcccttac caccggcecta gtcctggetec cgaacceccgg geececgteggg agetggceccce 4800 cgaggtgatc ggctcggtag taatgctgga gattgacaac 000101006 tgcagtcgece 4860 tgagaatgat cactgcttcc ccgatgccca gagcgecgcet gactacctgg gagegttgte 4920 agcggtggag cgcctggact tccegtacce actgcgggac gtgcgggggg agecgetgga 5 4980 gcctccagaa cccagcegtee cgcetgetgec actgctagtg gecgggegcetg tettgetget 5040 ggtcattctc gtcctgggtg tcatggtgge ccggcgcaag cgcgagcaca gcaccctcetg 5100 10 gttccctgag ggcttctcac tgcacaagga cgtggcectct ggtcacaagg gecggeggga 5160 acccgtgggce caggacgcgc tgggcatgaa gaacatggcc aagggtgaga gcctgatggg 5220 ggaggtggcc acagactgga tggacacaga gtgcccagag gccaagcggce taaaggtaga 5 5280 ggagccaggc atgggggctg aggaggctgt ggattgccgt cagtggactc aacaccatct 5340 ggttgctgct gacatccgeg tggcaccagce catggcactg acaccaccac agggcgacgc 5400 20 agatgctgat ggcatggatg tcaatgtgcg tggcccagat ggcttcaccc cgctaatgcet 5460 ggcttccttc 1911999999 ctctggagec aatgccaact gaagaggatg aggcagatga 5520 cacatcagct agcatcatct ccgacctgat ctgccagggg gctcagcettg gggcacggac 5580 tgaccgtact ggcgagactg ctttgcacct ggctgccegt tatgccegtg ctgatgcage 5 5640 caagcggctg ctggatgctg gggcagacac caatgcccag gaccactcag gccgcactcc 5700 cctgcacaca gctgtcacag ccgatgccca gggtgtcttc cagattctca tccgaaaccg 5760 10 ctctacagac ttggatgccc gcatggcaga tggctcaacg gcactgatcc tggecggeccg 5820 cctggcagta gagggcatgg tggaagagct catcgccagce catgctgatg tcaatgcetgt 5880 ggatgagctt gggaaatcag ccttacactg ggctgcggct gtgaacaacg tggaagccac 5 5940 tttggcectg ctcaaaaatg gagccaataa ggacatgcag gatagcaagg aggagacccc 6000 cctattcctg gcecgeeccgeg agggcagceta tgaggcetgec aagcetgcetgt tggaccactt 6060 20 tgccaaccgt gagatcaccg accacctgga caggctgccg cgggacgtag cccaggagag 6120 actgcaccag gacatcgtgc gcttgctgga tcaacccagt 0000660008 06666609 6180 tccccacggce ctggggcecte tgctetgtee tccaggggcec ttectcectg gectcaaage 6240 ggcacagtcg gggtccaaga agagcaggag gcccceccggg aaggegggge tggggecgeca 5 6300 ggggccccgg gggcggggcea agaagctgac getggectge ccgggeccece tggctgacag 6360 ctcggtcacg ctgtcgeccg tggactcget ggactcceeg cggcectttcg 01000660666 6420 10 tgcttccect ggtggcttce cecttgaggg gecctatgca getgecactg ccactgcagt 6480 gtctctggca cagcttggtg gecccaggecg ggcgggtcta gggegecage cecectggagg 6540 atgtgtactc agcctgggcc tgctgaaccc tgtggetgtg cccctegatt gggecegget 5 6600 gcccccacct gececctccag geccctegtt cetgetgeca ctggegeecgg gaccecagct 6660 gctcaaccca gggacccccg tctcceccgeca ggageggecce ccgcecttace tggcagtecce 6720 20 aggacatggc gaggagtacc cggcggcetgg ggcacacagc agccccccaa aggeccgctt 6780
010699911 0039103926 acccttacct 13-0608166 000381666 1080082 6840 ggccagcccc tcacctcect cecctctcaga ctggtccgaa tccacgcecta geccagecac 6900 tgccactggg gccatggcca ccaccactgg ggcactgect geccagcecac tteecttgte 5 6960 tgttcccagce tcccttgetc aggcccagac ccagetgggg cecccagecgg aagttaccece 7020 caagaggcaa gtgttggcct gagacgctcg tcagttctta gatcttgggg gcctaaagag 7080 10 acccccgtcc tgcectecttt ctttctetgt ctcttectte cttttagtcet ttttcatcct 7140 cttctctttc caccaaccct cctgcatect tgccttgcag cgtgaccgag ataggtcatc 7200 agcccagggc ttcagtcttc ctttatttat aatgggtggg ggctaccacc caccctctca 760 gtcttgtgaa gagtctggga cctecttctt ccccacttet ctcttcecte attectttct 7320 ctctecttct ggcectetcat ttccttacac tctgacatga atgaattatt attattttta 7380 5 ttittctttt tttttttaca ttttgtatag aaacaaatic atttaaacaa acttattatt 140 attatttttt acaaaatata tatatggaga tgctccctcc ccctgtgaac cccccagtge 70 cccegtgggg ctgagtetgt gggceccattc ggccaagcetg gattetgtgt acctagtaca 7560 caggcatgac tgggatcccg tgtaccgagt acacgaccca ggtatgtacc aagtaggcac 20 7620 ccttgggcgce acccactggg gccaggggtc gggggagtgt 000300616 166608026 7680 cacctccctc acttcactgc attccagatg ggacatgttc catagccttg ctggggaagg 7740 gcccactgcec aactccectct geccccagece cacccttgge catctecctt tgggaactag 5 7800 ggggctgctg gtgggaaatg ggagccaggg cagatgtatg cattcctttg tgtccctgta 7860 aatgtgggac tacaagaaga ggagctgcct gagtggtact ttctcttcct ggtaatectc 7920 10 tggcccagcec tcatggcaga atagaggtat ttttaggcta tttttgtaat atggcttctg 7980 gtcaaaatcc ctgtgtagct gaattcccaa gccectgcatt gtacagcccc ccacteccct 8040 caccacctaa taaaggaata gttaacactc aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 8089 15 <210> 33 <211> 6762 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33 20 agacgtgagg cttgcagcag gccgaggagg aagaagaggg gcagtgggag cagaggaggt 60 ggctcctgcc ccagtgagag ctctgagggt ccectgectga agagggacag ggaccggggce 120 ttggagaagg ggctgtggaa tgcagccccc ttcactgetg ctgctgetge tgctgetgcet 180 5 gctgctatgt gtctcagtgg tcagacccag agggcetgetg tgtgggagtt tcccagaacc 240 ctgtgccaat ggaggcacct gcctgagcect gtctctggga caagggacct geccagtgtge 300 ccctggcttc ctgggtgaga cgtgccagtt tcctgaccee tgeccagaacg cccagetetg 0 360 ccaaaatgga ggcagctgcc aagccctgct tccegetece ctagggcetce ccagctetee 420 ctctccattg acacccagct tcttgtgcac ttgcctcect ggcttcactg gtgagagatg 480 ccaggccaag cttgaagacc cttgtcctce ctecttetgt tccaaaaggg gecgetgecca 15 540 catccaggcc tcgggecgec cacagtgctc ctgcatgect ggatggacag gtgagcagtg 600 ccagcttcgg gacttctgtt cagccaaccc atgtgttaat ggaggggtgt gtctggccac 660 atacccccag atccagtgcc actgcccacc gggcttcgag ggccatgect gtgaacgtga 0 720 tgtcaacgag tgcttccagg acccaggacc ctgccccaaa ggcacctcct 0608138086 780 cctgggctcece ttccagtgece tetgeccetgt ggggcaggag ggtccacgtt gtgagetgeg 840 ggcaggaccc tgccctecta ggggcetgttc gaatgggggce acctgccagce tgatgccaga 5S
900 gaaagactcc acctttcacc tctgcctctg tccceccaggt 81300662 cagactgtga 960 ggtgaatcca gacaactgtg tcagccacca gtgtcagaat gggggcactt gccaggatgg 1020 gctggacacc tacacctgcc tctgcccaga aacctggaca ggctgggact gctccgaaga 0 1080 tgtggatgag tgtgagaccc agggtcccce tcactgcaga aacgggggca cctgccagaa 1140 ctctgetggt agctttcact gegtgtgtgt gagtggcetgg ggcggcacaa 8
1200 15 gaacctggat gactgtattg ctgccacctg tgccccggga tccacctgca ttgaccgggt 1260 gggctctttc tcctgectct geccacctgg acgcacagga ctectgtgee acttggaaga 1320 catgtgtctg agccagccgt gccatgggga tgcccaatge agcaccaacc ccctcacagg 0 1380 ctccacactc tgcctgtgtc agcectggcta ttcggggcecc 3010-6866 aggacctgga 1440 cgagtgtctg atggcccagc aaggcccaag tccctgtgaa catggeggtt cctgectcaa 1500 cactcctggce tccttcaact gectetgtcc acctggctac acaggctecce gttgtgagge 1560 5 tgatcacaat gagtgcctct cccagcecctg ccacccagga agcacctgtc tggacctact 1620 tgccaccttc cactgcctct gececcgecagg cttagaaggg cagctetgtg aggtggagac 1680 caacgagtgt gcctcagctc cctgcctgaa ccacgcggat tgccatgacc tgctcaacgg 10 1740 cttccagtgce atctgcctge ctggattctc cggcacccga tgtgaggagg atatcgatga 1800 gtgcagaagc tctccctgtg ccaatggtgg gcagtgccag gaccagectg gagcecttcca 1860 15 ctgcaagtgt ctcccaggct ttgaagggcc acgctgtcaa acagaggtgg atgagtgcct 1920 gagtgaccca tgtcccgttg gagccagctg ccttgatctt ccaggagcect tettttgecct 1980 ctgcccctcet ggtttcacag geccagctetg tgaggttcee ctgtgtgete ccaacctgtg 2040 ccagcccaag cagatatgta aggaccagaa agacaaggcc aactgcctct gtectgatgg 20 2100 aagccctggc tgtgccccac ctgaggacaa ctgcacctgc caccacgggc actgccagag 2160 atcctcatgt gtgtgtgacg tgggttggac ggggccagag tgtgaggcag agctaggggg 2220 ctgcatctct gcacccetgtg cccatggggg gacctgetac ccccagecct ctggctacaa 5 2280 ctgcacctgc cctacaggct acacaggacc cacctgtagt gaggagatga cagcttgtca 2340 ctcagggcca tgtctcaatg gcggctectg caaccctage cctggaggcet actactgcac 2400 10 ctgccctcca agccacacag ggccccagtg ccaaaccagce actgactact gtgtgtctge 2460 cccgtgcttc aatgggggta cctgtgtgaa caggectgge accttctect gectetgtge 2520 catgggcttc cagggcccgce getgtgaggg aaagctcecge cccagcetgtg cagacagecc 2580 15 ctgtaggaat agggcaacct gccaggacag ccctcagggt ccccgcetgec 10666086 2640 tggctacacc ggaggcagct gccagactct gatggactta tgtgcccaga agccctgecc 2700 acgcaattcc cactgcctcc agactgggcce ctecttccac tgcttgtgee tccagggatg 20 2760 gaccgggcct ctctgcaacc ttccactgtc ctcctgccag aaggcetgcac tgagccaagg 2820 catagacgtc tcttcccttt gccacaatgg aggcectetgt gtcgacageg geccctecta 2880 tttctgccac tgcccccectg gattccaagg cagcctgtge caggatcacg tgaacccatg 5 2940 tgagtccagg ccttgccaga acggggccac ctgcatggcc cagcccagtg ggtatctctg 3000 ccagtgtgcc ccaggctacg atggacagaa ctgctcaaag gaactcgatg cttgtcagtc 3060 10 ccaaccctgt cacaaccatg gaacctgtac tcccaaacct ggaggattcc actgtgcctg 3120 ccctccaggc tttgtggggce tacgcetgtga gggagacgtg gacgagtgtc tggaccagcec 3180 ctgccacccce acaggcactg cagcctgcca ctetctggee aatgcecttct actgeccagtg 15 3240 tctgcctgga cacacaggcec agtggtgtga ggtggagata gacccctgecc acagccaacc 3300 ctgctttcat ggagggacct gtgaggccac agcaggatca cccctgggtt tcatctgecca 3360 20 ctgccccaag ggttttgaag gccccacctg cagccacagg gecccttcect geggcettcca 3420 tcactgccac cacggaggcc tgtgtctgcc ctcecectaag 080001166 caccacgcetg 3480 tgcctgecte agtggctatg ggggtectga ctgectgacc ccaccagcete ctaaaggcetg 3540 tggccctcec tceccatgece tatacaatgg cagcetgectca gagaccacgg gettgggggg 5S 3600 cccaggcttt cgatgctcct gecctcacag ctctccaggg ccceggtgtc agaaaccegg 3660 agccaagggg tgtgagggca gaagtggaga tggggcctgce gatgctggcet gcagtggcecc 3720 10 gggaggaaac tgggatggag gggactgctc tctgggagtc ccagacccct ggaagggctg 3780 ccccteccac tetecggtget ggcttetett ccgggacggg cagtgccacce cacagtgtga 3840 ctctgaagag tgtctgtttg atggctacga ctgtgagacc cctccagect gecactccage 15 3900 ctatgaccag tactgccatg atcacttcca caacgggcac tgtgagaaag gctgcaacac 3960 tgcagagtgt ggctgggatg gaggtgactg caggcctgaa gatggggacc cagagtgggg 4020 20 gcccteectg gecctgetgg tggtactgag cceccccagec ctagaccagce agcetgtttge 4080 cctggeccgg gtgcetgtcee tgactctgag ggtaggactc tgggtaagga aggatcgtga 4140 tggcagggac atggtgtacc cctatcctgg ggceccgggcet gaagaaaagce taggaggaac 4200 tcgggacccce acctatcagg agagagcagc ccctcaaacg cagcccctgg gcaaggagac 5S 4260 cgactccctc agtgctgggt ttgtggtggt catgggtgtg gatttgtcce getgtggece 4320 tgaccacccg gcatcccgcet gtccctggga cectgggett ctactcegcet tecttgetge 0 gatggctgca gtgggagccc tggagcccct getgectgga ccactgetgg ctgtccacce 4440 10 tcatgcaggg accgcacccc ctgccaacca gcttccetgg cetgtgetgt getceccagt 4500 ggccggggtg attctcetgg ccctaggggce tettetegte ctccagetca tcecggegteg 4560 acgccgagag catggagctc tctggcetgec ccctggtttc actcgacgge ctcggactca 5 4620 gtcagctcce caccgacgcece ggcccccact aggcgaggac agcattggte tcaaggcact 4680 gaagccaaag gcagaagttg atgaggatgg agttgtgatg tgctcaggcc ctgaggaggg 4740 20 agaggaggtg ggccaggctg aagaaacagg 068660166 acgtgccagce tctggtetct 4800 gagtggtggc tgtggggcgce tccctcagge agccatgeta actcctccce 081-38 4860 gatggaagcc cctgacctgg acacccgtgg acctgatggg gtgacacccc tgatgtcage 4920 agtttgctgt ggggaagtac agtccgggac cttccaaggg gcatggttgg gatgtcctga 5 4980 gccctgggaa cctetgetgg atggaggggce ctgtcecccag getcacaccg tgggcactgg 5040 ggagaccccc ctgcacctgg ctgcccgatt ctccecggeca accgetgece 060000161 5100 10 tgaggctgga gccaacccca accagccaga ccgggcaggg cgcacacccc ttcatgetge 5160 tgtggctgct gatgctcggg aggtctgcca gettctgetc cgtagcagac aaactgcagt 5220 ggacgctcgc acagaggacg ggaccacacc cttgatgctg gctgccagge tggeggtgga 5 5280 agacctggtt gaagaactga ttgcagccca agcagacgtg ggggccagag ataaatgggg 5340 gaaaactgcg ctgcactggg ctgctgccgt gaacaacgcc 080600066 gcetcgcttet 5400 20 ccaggccgga gccgataaag atgcccagga caacagggag cagacgccgc tattcctggce 5460 ggcgcgggaa ggagcggtgg aagtagccca gctactgetg gggetggggg cageccgaga 5520 gctgcgggac caggctgggce tagcgecggce ggacgtcgcet caccaacgta accactggga 5580 tctgctgacg ctgctggaag gggctgggec accagaggcec cgtcacaaag ccacgecggg ‏م‎ ‎5640 ‎ccgcgaggct gggceccttce cgecgegecacg gacggtgtca gtaagegtge cccecgeatgg 5700 gggcggggct ctgcecgegcet geecggacgcet gtcagecgga gecaggceccte gtgggggegg 5760 10 agcttgtctg caggctcgga cttggtccgt agacttgget gcgecgggggg geggggcecta 5820 ttctcattgc cggagcectct cgggagtagg agcaggagga ggcccgaccc ctcgeggecg 5880 taggttttct gcaggcatgc gcgggcectcg geccaaccct gcgataatge gaggaagata 5 5940 cggagtggct gccgggegeg gaggcagggt ctcaacggat gactggecct gtgattgggt 6000 ggccctggga gettgeggtt ctgectccaa cattccgate cegectectt gecttactce 6060 gtccccggag cggggatcac ctcaacttga ctgtggtcce 080060166 aagaaatgecec 0 6120 cataaaccaa ggaggagagg gtaaaaaata gaagaataca tggtagggag gaattccaaa 6180 aatgattacc cattaaaagg caggctggaa ggccttcctg gttttaagat ggatccccca 6240 aaatgaaggg ttgtgagttt agttictctc ctaaaatgaa tgtatgccca ccagagcaga 5 6300 catcttccac gtggagaagc tgcagctctg gaaagagggt ttaagatgct aggatgaggc 6360 aggcccagtc ctcctccaga aaataagaca ggccacagga gggcagagtg gagtggaaat 6420 10 acccctaagt tggaaccaag aattgcaggc atatgggatg taagatgttc tttcctatat 7 60 atggtttcca aagggtgccc ctatgatcca ttgtccccac tgcccacaaa tggctgacaa 6540 atatttattg ggcacctact atgtgccagg cactgtgtag gtgctgaaaa gtggccaagg 6600 15 gccacccccg ctgatgactc cttgcattce ctccectcac aacaaagaac tccactgtgg 6660 ggatgaagcg cticttctag ccactgctat cgctatttaa gaaccctaaa tctgtcaccc 6720 ataataaagc tgatttgaag tgttaaaaaa aaaaaaaaaa aa 6762 <210> 34 20 <211> 200
<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CMV promoter
<400> 34 5 atcgatgtta ataattaaca tatatgttaa tcattaacta tatagttaat tattaaccgc 60 tatgttaatg attaacacta gttaggcgtg tacggtggga ggcctatata agcagagctc 120 gtttagtgaa ccgtcagatc gcctggagac gccatccacg ctgttttgac ctccatagaa
180 10 gacaccggga ccgatccagc 200 <210> 35 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Kozak sequence <400> 35 gccgecacc 9

Claims (1)

  1. عناصر الحماية
    ‎.١‏ حمض نووي ‎nucleic acid‏ يشتمل على متوالية نيوكلوتيد ‎nucleotide sequence‏ تشغر بولي ببتيد خيمري ‎chimeric Notch polypeptide‏ يشتمل؛ من الطرف ‎N‏ حتى الطرف ‎C‏ ‏وفي الرابطة التساهمية ‎«covalent linkage‏ على: )0( مجال خارج الخلية ‎extracellular‏ ‏7 يشتمل على عامل ربط ‎binding agent‏ يرتبط تحديّدا بمولد ضد ‎antigen‏ ؛ ب) منطقة ‎Notch‏ 2 أو ‎Notch‏ 3 مركزية؛ ج) موقع واحد أو أكثر من مواقع الانشقاق المحللة للبروتين ‎proteolytic cleavage sites‏ ؛ ود) مجال داخل الخلايا يشتمل على منظم نسخ ‎transcriptional regulator‏ ؛ ‎Cus‏ يؤدي ربط عامل الربط بمولد الضد إلى انشقاق بولي ببتيد ‎Notch polypeptide‏ في موقع واحد أو أكثر من مواقع الانشقاق المحللة للبروتين ‎proteolytic cleavage sites‏ ؛ وبالتالي تحرير المجال داخل الخلايا ومنظم النسخ ‎transcriptional regulator 0‏ ؛ وحيث يشتمل منظم النسخ ‎transcriptional regulator‏ المذكور على مجال ريط الحمض النووي ‎deoxyribonucleic acid‏ من أصل بشري ومجال تنشيط من أصل بشري؛ وحيث يشتمل البولي الببتيد ‎Lai polypeptide‏ على ‎Lin12 LNR‏ البشري. ‏5 2. الحمض النووي ‎Gg nucleic acid‏ لعنصر الحماية رقم (1)؛ حيث يشتمل عامل الريط المذكور على جسم مضاد لا801500.
    ". الحمض النووي ‎Gg nucleic acid‏ لعنصر الحماية رقم )2( حيث يتم اختيار الجسم المضاد 00017 المذكور من المجموعة المكونة من ‎SCFV‏ جسم مضاد ‎antibody‏ ثنائي ‎all‏ ‎bispecific 20‏ الخصوصية ؛ جسم نانوي ‎nanobody‏ ؛ أو إطباق ‎bite‏ .
    ؛. الحمض النووي ‎nucleic acid‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون منظم النسخ المذكور عبارة عن منشط نسخي ‎transcriptional activator‏
    ‎Lo‏ الحمض النووي ‎nucleic acid‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون منظم النسخ المذكور بمثابة مثبط نسخى ‎transcriptional repressor‏ .
    7. الحمض النووي ‎Gg nucleic acid‏ لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يكون منظم النسخ المذكور من عائثلة منظم النسخ ‎transcriptional repressor‏ للعامل النووي البشري ‎human nuclear‏
    .(HNF) factor ‏وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث يكون منظم النسخ المذكور هو‎ nucleic acid ‏الحمض النووي‎ LY .HNF1 beta si HNF1 alpha ‎LA‏ الحمض النووي ‎Gg nucleic acid‏ لعنصر الحماية ‎V‏ حيث يتم اختيار مجال التنشيط المذكور من المجموعة المكونة من ‎RelA (p65)‏ روط 3 ‎WWTR1 (TAZ)‏ رو ‎CREB3‏
    ‎.MyoD 4 (LZIP)‏
    5 4. ناقل لعودة الارتباط الجينى ‎recombinant vector‏ يشتمل على الحمض النووي وفقًا لعنصر الحماية ‎.١‏ ‎LY)‏ ناقل لعودة الارتباط الجيني ‎recombinant vector‏ يشتمل على الحمض النووي ‎Gy‏ ‏لعنصر الحماية ‎A‏
    ‎.١١‏ خلية مضيفة ‎host cell‏ تتحول بالحمض النووي وفقًا لعنصر الحماية ‎.١‏ ‎VY‏ الخلية المضيفة ‎host cell‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث تكون الخلية عبارة عن خلية بلعمية ‎macrophage‏ .
    ‎NY‏ الخلية المضيفة ‎Gg host cell‏ لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يتم اشتقاق خلية بلعمية ‎macrophage‏ خلايا أحادية النواة ‎monocytes‏ . ‎٠64‏ . طريقة لصنع البولي ببتيد الخيمري ‎chimeric Notch polypeptide‏ يشتمل على منظم نسخ حيث يشتمل منظم النسخ المذكور على مجال ربط حمض نووي رببي ‎deoxyribonucleic‏ ‎(DNA) acid‏ من ‎dual‏ بشري يشتمل على زراعة خلية مضيفة ‎Gg host cell‏ لعنصر الحماية ‎AR‏ ‏5 1. بولي ببتيد مستقبل خيمري ‎chimeric Notch receptor polypeptide‏ يشتمل؛ من ‏0 الطرف لا حتى الطرف © وفي الرابطة التساهمية ‎covalent linkage‏ على: (أ مجال خارج الخلية ‎extracellular domain‏ يشتمل على عامل ربط ‎binding agent‏ يرتبط تحديّدا بمولد ضد ‎antigen‏ ¢ ب) منطقة ‎Notch‏ 2 أو ‎Notch‏ 3 مركزية؛ ج) يشتمل البولي ببتيد المستقبل ‎Notch receptor polypeptide‏ علي موقع واحد أو أكثر من مواقع الانشقاق المحللة للبروتين ‎proteolytic cleavage sites‏ ¢ ود) مجال داخل الخلايا يشتمل على منظم نسخ ‎transcriptional regulator 5‏ ؛ ‎Cus‏ يؤدي ربط عامل الربط بمولد الضد إلى انشقاق بولي ببتيد ‎Notch polypeptide‏ في موقع واحد أو أكثر من مواقع الانشقاق المحللة للبروتين ‎proteolytic cleavage sites‏ ؛ وبالتالي تحرير المجال داخل الخلايا ومنظم النسخ ‎transcriptional regulator‏ ؛ وحيث يشتمل منظم النسخ ‎transcriptional regulator‏ المذكور على مجال ريط الحمض النووي ‎deoxyribonucleic acid‏ من أصل بشري ومجال ‏0 تنشيط من أصل بشري؛ وحيث يشتمل ‎Jol‏ الببتيد ‎Li polypeptide‏ على ‎Lin12 LNR‏ البشري. . البولي ببتيد الخيمري ‎chimeric Notch polypeptide‏ وففقًا لعنصر الحماية ‎Gua V0‏ يكون منظم النسخ المتوافق مع البشر المذكور من عائلة منظم ‎transcriptional Full‏
    ‎.(HNF) human nuclear factor ‏للعامل النووي البشري‎ repressor 5
    ‎NY‏ البولي ببتيد الخيمري ‎Gay chimeric Notch polypeptide‏ لعنصر الحماية 17 ‎Cua‏ ‏يشتمل منظم النسخ المتوافق مع البشر المذكور على ‎HNF1 alpha Wi HNF1‏ بيتا ‎beta‏
    ‏8. تركيبة لعلاج مرض» تشتمل على بولي ببتيد مستقبل خيمري ‎chimeric polypeptide‏ ‎Notch receptor 5‏ يشتمل؛ من الطرف ‎Ja N‏ الطرف ‎C‏ وفي الرابطة التساهمية ‎covalent‏ ‎dinkage‏ على: (أ مجال خارج الخلية ‎extracellular domain‏ يشتمل على عامل ريط ‎binding agent‏ يرتبط تحديّدا بمولد ضد ‎antigen‏ ؛ ب) منطقة ‎Notch‏ 2 أى ‎Notch‏ 3 مركزية؛ ج) يشتمل البولي ببتيد المستقبل ‎Notch receptor polypeptide‏ المذكور علي موقع واحد أو أكثر من مواقع الانشقاق المحللة للبروتين ‎proteolytic cleavage sites‏ ؛ ود) مجال ‏0 داخل الخلايا يشتمل على منظم نسخ ‎transcriptional regulator‏ ؛ حيث يؤدي ريط عامل ‎das‏ بمولد الضد إلى انشقاق بولي ببتيد ‎Notch polypeptide‏ في موقع واحد أو أكثر من مواقع الانشقاق المحللة للبروتين ‎proteolytic cleavage sites‏ ؛ وبالتالي تحرير المجال ‎daha‏ ‎LIA‏ ومنظم النسخ ‎transcriptional regulator‏ ؛ وحيث يشتمل منظم النسخ ‎transcriptional regulator‏ المذكور على مجال ربط الحمض النووي ‎deoxyribonucleic‏ ‏5 800 من أصل بشري ومجال تنشيط من أصل بشري؛ وحيث يشتمل البولي الببتيد ‎polypeptide‏ ‏أيضًا على ‎Lin12 LNR‏ البشري.
    8. التركيبة وفقًا لعنصر الحماية ‎VA‏ يشتمل على منظم نسخ متوافق مع البشر تم اختياره من عائلة منظم النسخ ‎transcriptional regulator family‏ لعامل نووي بشري ‎human‏
    ‎.(HNF1) nuclear factor 0 cancer ‏حيث يكون المرض المذكور هو السرطان‎ ٠9 ‏لعنصر الحماية‎ Bag LS yal LY
    NLS ‏تسلتسل النوطين النووي‎ EGE LINN HD RAM ْ ANK | ‏قلا‎ TAD PESY io CEES THI 0 il ‏تخمها‎ 111117 ll ‏نمه‎ QED 117171 +0 cre QED 1 oo amir EE © ‏لاست‎ 0-7 © ‏ا ل‎
    ‎dnd‏ م م ا 2 - وج مره ا اختبار ‎Aug‏ لمجالات ثلمة بشرية لإطلاق ‎Gald-VP64‏ والتنظب لتنظيم العلوي للتعيير ‎GFP‏ ‏ان ا الا نا ا لاي ل ل ‎i @ | Fu { a‏ يه ا ‎Yay i 4 4 I PY‏ اد ‎I i‏ ]ا ‎i Van Fea i‏ ا ثبخب $ ‎Is‏
    ‎8 ‏ا ا 8 ا‎ | nh Hed? i ‏ان‎ ter 1
    ‎E22 3 § 0 3 ! ‏اال‎ 5 wn i 3 {
    ‎3 4 i i 3 3 Lili H Lon. 1 0
    ‎Cad OL oe. 3 §‏ 3 0 ااا !+ ليا« ا لي 2#
    ‎PoE ١ 8 ‏ا و‎ HE SN Ee i :
    ‎BX 1 ‏اللأتتع ا < ال 0 اا‎ : 8 . ‏الم‎ 1 1 Gide 8 Sadie bd I ‏ال‎ EE 7 ER CET ned ‏ا اا‎ Ed WERT ‏ميب ا د‎ 2
    ‏اال ني .سسا د اا ‎١‏ ال ا ميس ل م ل ل ال 0 قلسي ا 13 ‎[EE 3 sl CEE PoE 3 SER NE 5 . FA Pon 3 bi aaa : 3‏ : ا الاب ا اناك | ‎rd CLEARY‏ ا ااا ‎Fy‏
    ‎FOR vad cE ENE POR ged Cd SR Bond Cdn ENRARET PBs Ck Ha ps
    ‎Bo 0 EN EN 3 ‏ل الت الا‎ 3 SERENE por 3 Sl Say : &
    ‏ا ال ل 0 . 3 ‎i‏ ا ا الال 4 ا 0 ) 3 1 ‎p See RTE‏ ©
    ‎8 ore Cera : Lad : EE 3 ALT 1 nd Ca
    ‎i hte SE ; eg sy te 0 i veg bets
    ‎8 Fi EERIE {us 0 1 J Tu a gad 1 La
    ‎i Tips Javad PS 2 ‏وجا ا فقي الي يعم‎ Louse Poo Rad
    ‏ع ا ايراج جا راي ‎TE‏ و وك مرجب دحو بوجت اه ‎Ym Ry ore yg TI‏ =
    ‏حرج ‎aE‏ الوا كما د كح حرج جرع جرد كرك كب ‎eR GT‏ حم ميو كيج عو ىق كع جرلا ‎ye‏ كبا امك يج لجح ميج كرك ‎TRY Bala AC MTR © Said‏ مااي ‎Sabi‏ ميم ملو ‎dae‏ »المي : لما
    ‎w WY 9 3 & ¥ NN a 2 Ea Co “ 3 Nb > : 8 ‏ا‎ J ‏لاح‎ Yeo Nl ‏ا حا شح‎ 3 8 Cb Toe oo XY ‏حا اح‎ Hella ‏اج ام الات‎ td eo Nad 3 afd ‏الحا تشع‎
    ‎ev By FRR NN nN‏ حي #ا اا حي في ‎nN 8 3 8 THM‏ ا جار لك لكا ‎FHA DIONE TRS EITHER FINE‏
    ‏زعا . ¥ x + bok 1 Tomas ‏نط‎ oN a! ‏اختبا‎ ‎Rd dd | © ّ ‏نا‎ ‏بار وظيفي لمجالات ربط حمض نووي ريبي طبيعي‎ ‏لح‎ reese ‏ال ل الححححة جه ده جه جح ةدح‎ J ‏اج د لاا ات ااا‎ ‏ال ا حو 0 المحم حي‎ LO ‏ا يذ ا‎ LE 7 by dae Pow re eg Pow ER JOE des YEN ; = ‏لحب‎ WI of were Ts sd Ione ; 08 Be Se RA Load 0 ‏ال‎ ad Sal ‏ال الصو ؟‎ ary Lae Prong aN i vy eid : NY bod NO : XY oy NY iy EN NN 3 : = i ANN Poa RN i 2 RR | Peay NNN ‏اما‎ 0 1 ‏كب انب‎ = i Sy 4 0 RS Leda fe rd Frey Qn 2 ei 103 fi AN tx i AON rd SR ETL AF end ‏الل‎ bead aS HE ‏الل‎ ew 8 ‏ا‎ ‏ىن اا | لي أ أ ل ا ؟*‎ Le ‏ان سد ال لاض‎ 3 i 3 1 Ped 5 { ‏م ا ب هل‎ SE Pa aa i lo i Lad oy ey aN 12Ty FO PE ERE UE 8 ٍ “le 5 RO } 1 Res 1 : 3 = | he 3 - PR 8 i FE 03 i Me in i fed Ae aed co Vien ‏ا‎ iy ‏ا‎ ast . 3 B i I. 1 ‏و‎ | VE | Pod i Fad 1 ‏وكيد‎ Vow ‏تا‎ Pow de arb ‏جلا‎ bo ‏بل صا ل | وا‎ hay 5 ‏مدا م ا : ا‎ + in } Do Sans 1 ‏ا كليح‎ en ‏الي‎ ‏متت ا رق د‎ 1 LE fond 3 IE Mind 7 ‏ااا السلا يا ته‎ nsdn + deranged ‏لهي اي لاماي ماو جا جاح جح ا ان إجت جات‎ INN ‏اي وج‎ ie Ary ‏المت‎ ‎Seah Te J ‏ب"‎ Lo eo Te 7 x 8 ‏ءا كيج‎ Ge ‏يجاتلا‎ Te [RS ATE Voom a nt ons ven SE EE TTI eye ATT ‏د ل‎ esses ns or FU, La a 2: doa rata ‏م ال ال لخن ا‎ HIRE ‏ل تل م‎ viel fend em ‏ا عت ا ايا‎ Tes fa Ciena fone ih Foot TES Lag ead fresh hay had Came vi ba Cae ie EFA ‏الا ا‎ ER Lea Lid vied GA hed AN hed SRY Ee HEE hed CER ‏ا‎ Relief ey ERE Beemer ‏شا 7 إل لي عع ممعم للستت‎ RIE Thee SEE EEE CEE yd ARENA | Teen ‏د الع‎ 3 REE {ya ‏د لان‎ UD aa ‏لا الاق 1 لاتق د لالج‎ aa 3 ‏ا د أ‎ CEN Fr DEE lrg Aaa and AE id SERS : : : 1 wed SMR UREN ‏ما ا‎ ١ Em SEE had sed EP EEE Loi EEC Te SE FE CEE fd Si phe Td ‏ب‎ west | 3 SR 1 ّ : 1 3 To } i Peat 4 a} A i Pod - i HS] Poel aed Cla Died : ay be PoE £0 Be Pow ied ‏يا‎ la DE belt TE ‏اس اا ا‎ i RE Pow val sR TATE aa pon ee, ‏المك لمااجة‎ 307i ‏مسد لدعي لواب حلب ود محددوة‎ TI ‏الي‎ ‏الل يي تاذ ااام مسا تايا اي اللا ماع ل‎ ١ ‏اا ب حا‎ 4 ‏ا‎ he pte re RE nd gn POOLE NE 1 t & 8 Q Severe { FAHY ‏ع الج عا اح ل‎ RN TINY 3 3 TRAINER YY 3 a 3 LE N ESE Devos fpr ‏الشكل‎ ‎SON PW aL {!
    QED. eae Nal ¥
    ERY : ; : : : . ; : 1 9 > in | 5 & : : od ; cd 8 ‏أل‎ : 8 8 : : 8B ‏يع‎ i i LAs t EY Mie i : SEE a i ; =A ‏ا‎ 5 : : SEES Ea ; SROTCNI- ‏ممندة‎ Jd NEL ‏الع‎ Soa : 47 7 ia Si Rm i : Sri 3 hod bt 0: faa ; ; ‏ال بل‎ fm i 1 dh Re 0 > Saba i 4 TE No i : {3 : ‏الت ا الاج جح‎ ٠ i SEEANNNER ; Aa ER . 1 i ‏الل‎ ‎SR 0 i i SH a i ee SE =. ; i SEQ Ll ; 1 Si ‏ا‎ 0 3 SE Ne i Leos LN 1 Nh EE Nerd ‏ار‎ ret Aad le ‏اير لق ان‎ nd TE ‏لصا مضي اح ال‎ Rats ‏ا 23ر48‎ ~ ener 5 ML ‏ا‎ ‎0 : Ti wT We Ce Baw 1 a [EEE 3 HY Lge i ‏ليا‎ ‏ا ان ا‎ : 3 To : 3 > 8 3 Sl : ° a ¥en, : ‏محر‎ 3 RE ee Pm Fig aE Cen ‏الب‎ Dred a ‏اال اا تظهر 19ت‎ ‏لإا‎ = 5 * NN : ous TTS ‏ا‎ ‏ا‎ oA 3 : Wabi Ane I 2 Ep Ss : 107 ‏ل‎ ٍ : NA AS 3 HA > : 4 ad NN : CE $a SENN NN EL ns 3 : i ER : 03 RE 3 : 8 3 IRE TO : ‏التي‎ SAN 5 : ‏ل تحث‎ : 3 ‏اع : خخخ‎ Yes a i Goede EERO wd ‏ا توصي‎ Sa Tess SPITE an ST 0 ‏أله‎ erste en, ‏ول‎ ‏هو راوها الود لع‎ ig ‏جر كيو ألو‎ nT ‏كي لك‎ cd19a- ER ‏ا‎ ‏حلا ماج‎ ASEAN - Lath > “5 AS ‏كته جد م‎ 315 oe wo Lid ‏ددج‎ ENUM an 2 os Sater TIES Rais HNF1a-péh en ١ ِ ِ 2 4 TU { ‏اخ‎ eR i Ned
    1 i. 5 PRR 3 wl 58 i oh ‏ا تحكم سلنبي في‎ Poe Ladies Le 3 3 : 3 i : SA mt Toe Vo i 3 3 ‏ا ف‎ : TESA aN 8 ‏سلجي في : اي ب"‎ : ala 2 BATE YO : Sed HR ‏م‎ + Freeda ‏ال‎ ‎THT ‏اه‎ hing SR . . 3 3 J ‏الت‎ :
    i. i " : ‏دهمية‎ dda .. ‏ا تيب‎ ‏محر‎ Aaa NN : =o FAY EGAN 3 : 3 © A : 1 ‏ا‎ : ‏ا ال اتوي‎ ‏م ال ا 2 انب كن‎ Tad ‏المج‎ ‎IEEE ‏لاي الل‎ wi ‏اس‎ Leas A RRR ‏بد اكد مح ال اح ور‎ lag ‏را لخي كي‎ TY GE ‏ا‎ a Es AAA aN 3 ‏لمر‎ RA ah A ‏م د‎ 1 wp ‏الشكل‎ ‎{ ® } ‏تبي تجح مسا يه اا يي‎ ‏امج‎ TINY aire ‏؟ قبا‎
    § ‏الشكل‎ ‏قف قل ول راط‎ ‏بالوساطة‎ Soe ‏الوساطة غير‎ ‏سعد الس ل‎ Lo gy 0 0 ‏ا‎ 1 soy sr oo 58 ‏بس إْ‎ fo gry oo ; 3 ae » 3 : 2 3. > 1 > a ¥ & 5 ’ A TSE Had : \ : 3 Yogi ‏ا‎ ‎3 $ 3 3 + ¥ vi CoE i PER LN 2 ew 2 i ‏ا مع‎ ٍ 0 ‏فوت‎ foe smd § 3 Ca ‏ايت‎ : : 8 Ye ‏إْ ا ا اس سا‎ 8 : 18 ; 02000 » # ‏ا ا اا ا ال‎ wy EE oy ae 1 io 3 3 TE ETRY : ol To OE 0 : 3 Sy : Fra, § 8 ٠ : FEA 3 ‏ا‎ Chad 3: : Reet ‏ا‎ t ! 0 ‏ل 2 ىو برا مي ا‎ i ‏:ا شلا‎ 0 ٍ INN ‏يات هوا‎ RN Yoo ‏كلك لوج مت‎ ad + ‏وا‎ ‎4 thE Fa TEE CES ‏ا‎ gry renee ‏يع عع‎ GT 3 ‏الل ال ل + الخ‎ i aS : \ | TE Ly 5 1 lt EF Vand i ; Ra Sli a ‏ض‎ | NOLL a i ; 3 CAR ‏وخ‎ ‎NN : ‏إٍْ 0 جم لمتحي‎ Ene CURSE SAA i GRADY a RR 3 1 i i 5 7 ‏و‎ ‎0 0 ‏اد ملستست تتا 5ق‎ ‏لحت ل ا ل‎ S 4 ‏لح ا‎ 1 ~~ \ ee Poo CRY Togo ‏سل المي‎ ٍ ‏اا‎ N Lg EEE EE EE erry | rr Cg X 3 ‏ع‎ i Lo pha Ns : 0 ! 0" ' y ‏تي اه‎ i i i - 3 : ‏تون‎ Dn ‏ض | اليا ا‎ 3 ‏لخي 8 ا‎ Tol ‏حي‎ i Hue ‏سانا‎ ep edit re | 1 ! ‏ض | ; | : | ال‎ ‏ا‎ 18 aE ‏كيه‎ Ragman ‏مجه‎ pr 1 ‏امتح‎ TE ‏كيج‎ nt RE KA yt VE ‏الج‎
    احا ‎i‏ الاجم يق ‎hHochy i‏ رع | £5 483 ‎RA NG, .‏ 3 بم اا 1 ب ‎RAO a‏ لم جة< ‎RR‏ بالا ا ‎SS‏ ا ا نشد جد 1 ‎an‏ لم :: ‎Toad Po why EER‏ ‎i TONAL a‏ ا ا ‎i HN Tovar NE‏ : ‎Vid i ii EON HE i : : : Tod id‏ ‎i Ld 3 8 + $ : : :‏ ¥ ا ‎i vg Iona § :‏ : د : ‎Pho i i‏ 3 4 ‎CI 8 te : \ I 3 1 . i 3 iON $i‏ » الل ‎i 1 Poin died‏ 1 1 ا لا يوجد ‎{oe Bg I I EE‏ 3 3 | اليا + * ب ‎NL I i i.
    Ss $i‏ 3 07[ لل 3 : ‎Vd BEEN‏ تحقيز ‎x 1 ed ١‏ ; ل مم 010 ‎Fr‏ 7 " ‎asi : 3 SEE 3 wry al why aa 2‏ 3 ‎Pood Ls : : i i a‏ : ‎FORE : 23 i ; : LE : HER :‏ ‎ait : : Tey : os ps 3‏ : 8 ‎i 3‏ 3 ل حا اح ‎TN‏ ‎ed‏ ان امو عه ‎CYT ween Aree Brassey nn‏ ‎Ne ETS‏ ل ‎GT Va‏ كلح لذ 6 ‎NT pa Marl‏ ‎aha Ne Nia‏ ‎pn RRR ns‏ االو ‎$e TTI‏ اجا ‎Plows) aun © 3 Cdn Y y ET‏ الت ‎vag‏ . ‎foe WE Pov 5 i‏ شري ‎or‏ عرد 1 تحفيز 2 ب 3 : : 8 3 3 ‎hi‏ 3 5 ‎i : : i : i i‏ : تو 10ج 3 ‎EY 2d‏ ا ‎Lg 0 3 Por } [EEE i 3 2 . i‏ $ ‎i‏ ا 110 ‎LATS 3 i ibd : i 3 i‏ ‎x i 3 Tio. 3 3 37 S 3 : 3 x EL i‏ ‎Po 1008 ed Pomme i180 Pam. oo‏ 1 } را 8 ‎ww 2 3 iow : vo $ & 3 onan 3 EPA La i‏ ‎i‏ س0 ‎RK cE Lend 1 57 ini PLE Leland Fd‏ : للستت تي : ٍ الس أي ب ات 1 ‎J : on : in‏ ب 8 ‎SER : 3 HE oor RE Beg EEE :‏ 2 3 : 8 2 سح ‎HE : 3 i 1 i‏ : ‎i Po : i : : :‏ 8 1 " ا 8 ا ين : 3 5 ا ‎RR‏ تالا ااانه واي اير ‎A ET TE EET Ta TN EN en‏ 8 ‎RT + nh PRY AT yr ye LAT vie ae ne‏ ‎DLN, CE cot : vt | :‏ ‎Cd Ne wal‏ الشكل ضرع %
    : wm ‏ا لوسر‎ J 3 8 0 ‏م‎ ‎54 ‎SalAPRE ‎$88 veld ‏ا‎ ‎BALI ‏ا سس سس سح‎ SORRY TY (3 NEE I wig WEN i ‏ا‎ 3 io 3 AER . yo ora . io _ ‏ا‎ 1d i 3 Tos ° ¥ - 3 big i 0" id fois vo i PS 3 na Tos 3 ¥ Sh yo : 3 4 $d ¥ ¥ 5 i . 4 3 Ton 1 2: ¥ + FE > Ra ‏ا‎ nh ono Ll ¥ pa Yo Loe : UTE 3 foe ‏؟‎ 03 wm vt ¥ SE yo ‏تت 2 5 2 يو جد تحفيزن‎ 1 F 3 ‏ل تا‎ 3 3d : 3 ER : i SEE : 2 ‏ال‎ : ‏اد‎ TEE : EE 5 : y FE : 3 3 : rt : werd : ‏الود‎ AINE REN > NPI SEEN SA TENA ‏اموجه دوا‎ AERA ‏الا هيا‎ ‏ل‎ pe . PE a 4 ‏تب حل‎ 2 ‏م ىو كيج‎ te ‏بي‎ Ye vat Rg ‏المح‎ ‏ااا‎ . TT ‏ااا ااا الل 0 اتا “ااا‎ ‏لب‎ NERY Po ‏بي‎ NER} i TY war 1 . Pd ‏ا‎ gd : yd : 3 : vod : 3 g yd 1 1 ‏ال‎ 1 : ome 1 Vor 3 Ta io Yat 3 SR yo 3 3 SEE Tod : 3 LEE io A 3 ioe Dd i ioe yd X rE ‏ادا‎ 5 : aa 1 01 : 1A i BN FERRE EN WR EO 3 ‏ال > تاج م :1 : الل‎ Yo 8 LAS ATEN LF 3 § Toa 1 1: 5 ‏ل‎ i X 2 3 ‏الست تت‎ FE i ‏لاني‎ ‎X 3 oe ER i 3 58 ‏ا‎ : gn, ‏المع‎ X : ; ENE i LO SONNE : 3 BN YS SRR 3 TT SRR : we \ 3 ERE i i ‏اح‎ : Xo 1g ; Yd : MOTE 1 : : 3 ‏الهو‎ NG EB NAR Ag ‏لهو و7 اك‎ SH hipaa Sh Sag 1 Cae ‏ا‎ gE TLC ah han vas 4 4 + . Ye 1 , 6 ٍ
    ‏مم م لان اب ب‎ ‏الشكل زبخ‎
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA519410835A 2017-06-19 2019-12-17 طرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات notch الخيمرية SA519410835B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762603993P 2017-06-19 2017-06-19
US201762556765P 2017-09-11 2017-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA519410835B1 true SA519410835B1 (ar) 2023-03-19

Family

ID=64656151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA519410835A SA519410835B1 (ar) 2017-06-19 2019-12-17 طرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات notch الخيمرية

Country Status (16)

Country Link
US (3) US11325957B2 (ar)
EP (1) EP3641791A1 (ar)
JP (2) JP7106581B2 (ar)
KR (3) KR102489939B1 (ar)
CN (1) CN110753552B (ar)
AU (2) AU2018289383B2 (ar)
BR (1) BR112019026309A2 (ar)
CA (1) CA3065549C (ar)
CO (1) CO2019013786A2 (ar)
IL (1) IL271144A (ar)
MX (1) MX2019015513A (ar)
NZ (1) NZ759712A (ar)
SA (1) SA519410835B1 (ar)
SG (1) SG11201911639TA (ar)
TW (1) TWI826379B (ar)
WO (1) WO2018236825A1 (ar)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3774867A1 (en) * 2018-04-10 2021-02-17 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Chimeric notch receptors
CN111826398A (zh) * 2019-04-16 2020-10-27 常州费洛斯药业科技有限公司 用于活细胞间膜蛋白展示和相互作用检测的工程质粒系统
CN114728174A (zh) * 2019-09-24 2022-07-08 加利福尼亚大学董事会 具有异源跨膜结构域的受体
WO2022140159A1 (en) 2020-12-24 2022-06-30 Kite Pharma, Inc. Prostate cancer chimeric antigen receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JPH02500329A (ja) 1987-05-21 1990-02-08 クリエイテイブ・バイオマリキユールズ・インコーポレーテツド ターゲット化多機能蛋白質
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
JPH07501451A (ja) 1991-11-25 1995-02-16 エンゾン・インコーポレイテッド 多価抗原結合タンパク質
GB0015119D0 (en) 2000-06-20 2000-08-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Methods and means for regulation of gene expression
MX2010002053A (es) * 2007-08-23 2010-07-28 Univ Columbia Composiciones de proteinas de fusion de notch humanizadas y metodos de tratamiento.
CN110423282B (zh) 2013-02-15 2023-09-08 加利福尼亚大学董事会 嵌合抗原受体及其使用方法
CN108064283B (zh) * 2015-02-24 2024-01-09 加利福尼亚大学董事会 结合触发的转录开关及其使用方法
EA201891619A1 (ru) 2016-01-11 2019-02-28 Те Борд Оф Трастиз Оф Те Лилэнд Стэнфорд Джуниор Юниверсити Химерные белки и способы регулирования экспрессии генов
SG11201901528RA (en) * 2016-08-23 2019-03-28 Univ California Proteolytically cleavable chimeric polypeptides and methods of use thereof
WO2019164979A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Cell Design Labs, Inc. Chimeric transmembrane receptors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR102347296B1 (ko) 2022-01-10
US11325957B2 (en) 2022-05-10
TW201905198A (zh) 2019-02-01
US20180362603A1 (en) 2018-12-20
CN110753552A (zh) 2020-02-04
IL271144A (en) 2020-01-30
JP2022105139A (ja) 2022-07-12
KR20230015502A (ko) 2023-01-31
CA3065549C (en) 2023-08-22
AU2018289383B2 (en) 2021-06-17
EP3641791A1 (en) 2020-04-29
TWI826379B (zh) 2023-12-21
CA3065549A1 (en) 2018-12-27
CO2019013786A2 (es) 2020-01-17
NZ759712A (en) 2023-02-24
KR20200019722A (ko) 2020-02-24
JP2020527032A (ja) 2020-09-03
AU2021232761A1 (en) 2021-10-14
WO2018236825A1 (en) 2018-12-27
KR102665425B1 (ko) 2024-05-14
KR20220003168A (ko) 2022-01-07
JP7106581B2 (ja) 2022-07-26
US20220363728A1 (en) 2022-11-17
MX2019015513A (es) 2020-09-10
BR112019026309A2 (pt) 2020-07-14
SG11201911639TA (en) 2020-01-30
KR102489939B1 (ko) 2023-01-19
US20220372090A1 (en) 2022-11-24
CN110753552B (zh) 2024-03-19
AU2018289383A1 (en) 2019-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022201263B2 (en) Chimeric antigen receptors and uses thereof
CN105377886B (zh) 识别mage-a1的高亲和力结合分子
SA519410835B1 (ar) طرق وتركيبات لخفض توليد المناعة الخاص بمستقبلات notch الخيمرية
KR20200104284A (ko) Hpv-특이적 결합 분자
WO2017201766A1 (zh) 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
AU2018242408B2 (en) Chimeric antigen receptor
KR20210143096A (ko) Cd22에 특이적인 항체 및 이의 용도
CN115917317A (zh) 用于测定表达嵌合抗原的免疫细胞的体外肿瘤杀伤活性的基于细胞的测定法
KR20240069833A (ko) 키메라 Notch 수용체의 면역원성을 감소시키는 방법 및 조성물
US20240052031A1 (en) Cea6 binding molecules and uses thereof
RU2804664C2 (ru) Hpv-специфические связывающие молекулы
TW202413640A (zh) 用於降低嵌合刻痕受體之免疫原性的方法與組合物
KR20230125808A (ko) EpCAM 결합 분자 및 이의 사용
KR20240034205A (ko) 항EGFRviii 항체, 폴리펩타이드, 상기 폴리펩타이드를 발현하는 세포, 상기 세포를 포함하는 의약 조성물, 상기 세포의 제조 방법 및 상기 폴리펩타이드를 코딩하는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터
KR20230125809A (ko) Fap 결합 분자 및 이의 사용
WO2022133042A1 (en) Cea5 binding molecules and uses thereof