RU98114667A - 3-azetidinylalkylpiperidines or pyrrolidines as antagonists of tachycinin - Google Patents

3-azetidinylalkylpiperidines or pyrrolidines as antagonists of tachycinin

Info

Publication number
RU98114667A
RU98114667A RU98114667/04A RU98114667A RU98114667A RU 98114667 A RU98114667 A RU 98114667A RU 98114667/04 A RU98114667/04 A RU 98114667/04A RU 98114667 A RU98114667 A RU 98114667A RU 98114667 A RU98114667 A RU 98114667A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
cycloalkyl
group
Prior art date
Application number
RU98114667/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2158264C2 (en
Inventor
Родерик МакКензи Александр
Патрик Марчингтон Аллан
Стюарт Миддлетон Дональд
Дора Медоус Сандра
Original Assignee
Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9600235.7A external-priority patent/GB9600235D0/en
Application filed by Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А. filed Critical Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А.
Publication of RU98114667A publication Critical patent/RU98114667A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2158264C2 publication Critical patent/RU2158264C2/en

Links

Claims (1)

1. Соединение формулы:
Figure 00000001

или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет С3-С7циклоалкил, арил или C1-C6алкил, причем этот C1-C6алкил необязательно замещен фтором, -СООН, -СОО(С1-С4)алкилом, C3-C7циклоалкилом, адамантилом, арилом или het1 и этот C3-C7циклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирают из C1-C4 алкила, C3-C7циклоалкила, C1-C4алкокси, гидрокси, фтора, фтор (C1-C4) алкила и фтор(С1-С4)алкокси; А представляет СО или SO2;
R1 представляет фенил, бензил, нафтил, тиенил, бензотиенил или индолил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбран из C1-C4алкила, С1-С4алкокси, галогена и трифторметила; R1 представляет -CO2H, -CONR3R5, -CONR5(C3-C7циклоалкил), -NR5 (С2-С5алканоил), -NR3R4 -NR5CONR5R6, (С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил) R5N-, (С3-C7циклоалкил- С1-С4алкил)2N-, -NR5СОСF3, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4алкил), -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2арил), -N(арил)(SO2С1-С4алкил), -OR5,
-O(С3-С7циклоалкил), -SO2NR5R5, het3 или группу формулы:
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

или
Figure 00000007

R3 и R4, независимо, выбирают из Н и C1-C4алкила, необязательно замещенного гидрокси, C1-C4алкокси, -S(O)p(C1-C4алкилом), аминогруппой, -NН(С1-С4алкилом), -N(С1-С4алкилом)2 или het2;
R5 и R6, независимо, выбирают из Н, C1-C4алкила и C3-C7циклолкил- C1-C4 алкила, причем этот C1-C4алкил и C3-C7циклоалкил- C1-C4алкил необязательно замещены фтором;
R7 представляет Н, C1-C4алкил, гидрокси, фтор (C1-C4алкил) или фенил, причем этот фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбран из C1-C4 алкила, фтор (C1-C4)алкила, галогена, C1-C4алкокси и фтор (C1-C4)алкокси;
R8 представляет Н, фтор, гидрокси, C1-C4алкокси, C2-C5алканоил или C2-C5алканоилокси;
R9 представляет -NR5R6 -NR5COR5, -NR5SO2СF3, -NR5(SO2-C1-C4алкил),
-NR5SO2NR5R6 -NR5-COO(C1-C4алкил), -NR5CONR5R6 -NR5(SO2морфолино), -NR5(SO2арил), -N(арил)(SO2-C1-C4алкил) или группа формулы:
Figure 00000008

X представляет C1-C4 алкилен;
X1 представляет прямую связь или C1-С6алкилен;
X2 представляет прямую связь, СО, SO2 или NR5CO;
W представляет метилен, СО, CН(ОН), С(ОН)2, CH(C1-C4алкокси), CHCO2H, CHCO2(C1-C4алкил), CHCONR5R6, CHF, СF2, СН(азетидин-1-ил), СН(пирролидин-1-ил), СН(пиперидин-1-ил), СН(морфолино), СН(бензоксазол-2-ил), CHR9, О, S(O)p, NR5, N(С3-С7циклоалкил), NSO2(C1-C4алкил), NSO2NR5R6 NSO2CF3, NSO2(морфолино), NSO2(арил),
Figure 00000009

NOONR5R6, NСОR5, NСО(арил) или NCO2(C1-C4алкил);
W1 представляет метилен, СО, СН(ОН), С(ОН)2, CH(C1-C4алкокси), СНСO2Н, СНO2(C1-C4алкил), CHCONR5R6 CHF, CF2, СН(азетидин-1-ил), СН(пирролидин-1-ил), СН(пиперидин-1-ил), СН( морфолино) или CHR9;
W2 представляет W1 -CH2W1, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0, 1 или 2, когда W представляет метилен;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 1 или 2;
r равно 1, 2, 3 или 4;
термин "арил", используемый в определении R, R2, R9 и W, обозначает нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен C1-4алкилом, галогеном, -OR5, фтор (C1-C4)алкилом, C2-С5алканоилом, -CONR5R6 -SO2NR5R6 или фенилом;
термин "het1", используемый в определении R, обозначает тиенил или имеющую 5- или 6-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую либо 1, либо 2 гетероатома азота или один гетероатом азота и один готероатом кислорода или серы, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями,каждый из которых, независимо, выбран из C1-C4алкила, C1-C4алкокси, галогена, фтор(C1-C4алкила) и фтор (C1-C4алкокси); термин "het2", используемый в определениях R3 и R4 обозначает имеющую 4-7-членное кольцо неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, каждый из которых, независимо, выбран из азота, кислорода и S(O)p, причем эта группа необязательно С-замещена 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C4алкила, C1-C4алкокси и фтор(C1-C4 алкила) и этот атом азота кольца необязательно имеет в качестве заместителя Н, C1-C4алкил, С2-С5алканоил, -CON- R5R6 или -SO2NR5R6;
и термин "het3", используемый в определении R2 обозначает не обязательно бензоконденсированную, N-связанную, имеющую 5-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую 1-4 атомов азота, которая необязательно замещена, включая бензоконденсированную часть, 1 или 2 заместителями, каждый из которых, не зависимо, выбран из C1-C4 алкила, фтора и фтор(C1-C4)алкила.1. The compound of the formula:
Figure 00000001

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or C 1 -C 6 alkyl, wherein this C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with fluorine, -COOH, -COO (C 1 -C 4 ) alkyl , C 3 -C 7 cycloalkyl, adamantyl, aryl or het 1 and this C 3 -C 7 cycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents, each of which is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, fluoro, fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl and fluoro (C 1 -C 4 ) alkoxy; A represents CO or SO 2 ;
R 1 represents phenyl, benzyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl or indolyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents, each of which is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen and trifluoromethyl ; R 1 represents —CO 2 H, —CONR 3 R 5 , —CONR 5 (C 3 -C 7 cycloalkyl), —NR 5 (C 2 -C 5 alkanoyl), —NR 3 R 4 —NR 5 CONR 5 R 6 , (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) R 5 N-, (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) 2 N-, -NR 5 СОСF 3 , -NR 5 SO 2 CF 3 , -NR 5 (SO 2 C 1 -C 4 alkyl), -NR 5 SO 2 NR 5 R 6 , -NR 5 (SO 2 aryl), -N (aryl) (SO 2 C 1 -C 4 alkyl), -OR 5 ,
—O (C 3 -C 7 cycloalkyl), —SO 2 NR 5 R 5 , het 3 or a group of the formula:
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

or
Figure 00000007

R 3 and R 4 are independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, -S (O) p (C 1 -C 4 alkyl), amino, -NH ( C 1 -C 4 alkyl), -N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or het 2 ;
R 5 and R 6 are independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, this C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with fluorine;
R 7 represents H, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, fluoro (C 1 -C 4 alkyl) or phenyl, moreover, this phenyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents, each of which is independently selected from C 1 -C 4 alkyl fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen, C 1 -C 4 alkoxy and fluoro (C 1 -C 4 ) alkoxy;
R 8 represents H, fluoro, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 5 alkanoyl or C 2 -C 5 alkanoyloxy;
R 9 represents —NR 5 R 6 —NR 5 COR 5 , —NR 5 SO 2 CF 3 , —NR 5 (SO 2 —C 1 —C 4 alkyl),
-NR 5 SO 2 NR 5 R 6 -NR 5 -COO (C 1 -C 4 alkyl), -NR 5 CONR 5 R 6 -NR 5 (SO 2 morpholino), -NR 5 (SO 2 aryl), -N (aryl) (SO 2 -C 1 -C 4 alkyl) or a group of the formula:
Figure 00000008

X represents C 1 -C 4 alkylene;
X 1 represents a direct bond or C 1 -C 6 alkylene;
X 2 represents a direct bond, CO, SO 2 or NR 5 CO;
W represents methylene, CO, CH (OH), C (OH) 2 , CH (C 1 -C 4 alkoxy), CHCO 2 H, CHCO 2 (C 1 -C 4 alkyl), CHCONR 5 R 6 , CHF, CF 2 , CH (azetidin-1-yl), CH (pyrrolidin-1-yl), CH (piperidin-1-yl), CH (morpholino), CH (benzoxazol-2-yl), CHR 9 , O, S ( O) p , NR 5 , N (C 3 -C 7 cycloalkyl), NSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), NSO 2 NR 5 R 6 NSO 2 CF 3 , NSO 2 (morpholino), NSO 2 (aryl) ,
Figure 00000009

NOONR 5 R 6 , NCOR 5 , NCO (aryl) or NCO 2 (C 1 -C 4 alkyl);
W 1 represents methylene, CO, CH (OH), C (OH) 2 , CH (C 1 -C 4 alkoxy), CHCO 2 H, CHO 2 (C 1 -C 4 alkyl), CHCONR 5 R 6 CHF, CF 2 , CH (azetidin-1-yl), CH (pyrrolidin-1-yl), CH (piperidin-1-yl), CH (morpholino) or CHR 9 ;
W 2 represents W 1 —CH 2 W 1 , —CH 2 WCH 2 - or —CH 2 CH 2 WCH 2 ;
m is 0, 1 or 2;
n is 1 or 2 when W is other than methylene and 0, 1 or 2 when W is methylene;
p is 0, 1 or 2;
q is 1 or 2;
r is 1, 2, 3 or 4;
the term “aryl” as used in the definition of R, R 2 , R 9 and W, means naphthyl or phenyl, each of which is optionally substituted with C 1-4 alkyl, halogen, —OR 5 , fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl, C 2 -C 5 alkanoyl, —CONR 5 R 6 —SO 2 NR 5 R 6, or phenyl;
the term “het 1 ” as used in the definition of R means thienyl or a 5- or 6-membered ring heteroaryl group containing either 1 or 2 nitrogen heteroatoms or one nitrogen heteroatom and one oxygen or sulfur heteroatom, each of which is optionally substituted 1 or 2 substituents, each independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen, fluoro (C 1 -C 4 alkyl) and fluoro (C 1 -C 4 alkoxy); the term “het 2 ” used in the definitions of R 3 and R 4 means a 4-7 membered ring non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms, each of which is independently selected from nitrogen, oxygen and S (O) p , moreover, this group is optionally C-substituted with 1 or 2 substituents, each of which is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and fluoro (C 1 -C 4 alkyl) and this ring nitrogen atom optionally has as H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 5 alkanoyl, —CON— R 5 R 6 or —SO 2 NR 5 R 6 ;
and the term “het 3 ” as used in the definition of R 2 means an optionally benzocondensed, N-linked, 5-membered ring heteroaryl group containing 1-4 nitrogen atoms, which is optionally substituted, including the benzocondensed portion, with 1 or 2 substituents each of which, independently, selected from C 1 -C 4 alkyl, fluoro and fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl. 2. Соединение или соль по п. 1, где R представляет арил, С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный фтором, или C1-C6алкил, замещенный С3-С7циклоалкилом.2. The compound or salt of claim 1, wherein R is aryl, C 3 -C 7 cycloalkyl optionally substituted with fluorine, or C 1 -C 6 alkyl substituted with C 3 -C 7 cycloalkyl. 3. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где А представляет СО. 3. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, where a represents CO. 4. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где R1 представляет фенил, необязательно замещенный 1 или 2 галоидными заместителями.4. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, where R 1 represents phenyl, optionally substituted with 1 or 2 halogen substituents. 5. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где R2 представляет -CONR3R4 -CONR5(C3-C7циклоалкил), -NR3R4, het3 или группу формулы:
Figure 00000010

Figure 00000011

или
Figure 00000012

где каждый из R3 и R4 независимо, выбирают из C1-C4 алкила и C1-C4алкила, замещенного гидрокси или C1-C4алкокси, каждый из R5 и R6, независимо, выбирают из Н, C1-C4алкила, необязательно замещенного фтором, и С3-С7 циклоалкил-C1-C4алкила, R7 представляет Н, гидрокси или фенил, R8 представляет гидрокси или С2-С5алканоилокси, W представляет метилен, СН(ОН), CHF, СО, CH(C1-C4алкокси), CHCO2H, СНСО2(C1-C4алкил), СН(бензоксазол-2-ил), CHNR5R6 CHNR5COR5, CHNR5(SO2C1-C4алкил), CHNR5COO(C1-C4алкил), О, S(O)p, NR5, NSO2(C1-C4алкил), NSO2NR5R6, NSО2(морфолино), NCONR5R6, NCOR5, NСО(арил) или NCO2(C1-C4алкил), n равен 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0 или 1, когда W представляет метилен и р равно 0, 1 или 2.5. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, where R 2 represents —CONR 3 R 4 —CONR 5 (C 3 -C 7 cycloalkyl), —NR 3 R 4 , het 3 or a group of the formula:
Figure 00000010

Figure 00000011

or
Figure 00000012

where each of R 3 and R 4 is independently selected from C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkyl substituted with hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy, each of R 5 and R 6 are independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with fluorine and C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, R 7 is H, hydroxy or phenyl, R 8 is hydroxy or C 2 -C 5 alkanoyloxy, W is methylene , CH (OH), CHF, CO, CH (C 1 -C 4 alkoxy), CHCO 2 H, CHCO 2 (C 1 -C 4 alkyl), CH (benzoxazol-2-yl), CHNR 5 R 6 CHNR 5 COR 5 , CHNR 5 (SO 2 C 1 -C 4 alkyl), CHNR 5 COO (C 1 -C 4 alkyl), O, S (O) p , NR 5 , NSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), NSO 2 NR 5 R 6 , NSO 2 (morpholino), NCONR 5 R 6 , NCOR 5 , NCO (aryl) or NCO 2 (C 1 -C 4 alkyl), n is 1 or 2 when W is other than methylene and is 0 or 1 when W is methylene and p is 0, 1 or 2. 6. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где Х представляет этилен или пропилен. 6. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, where X is ethylene or propylene. 7. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где Х1 представляет прямую связь.7. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, where X 1 represents a direct bond. 8. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где R2 представляет группу формулы:
Figure 00000013

Х2 представляет прямую связь и R5, R6, R7, W и n такие, как определено в п. 5.8. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, where R 2 represents a group of the formula:
Figure 00000013

X 2 represents a direct bond and R 5 , R 6 , R 7 , W and n are as defined in claim 5. 9. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где m равно 0 или 1. 9. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, where m is 0 or 1. 10. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, которое имеет стереохимию, показанную в формуле (1А):
Figure 00000014

11. Соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов, где: (i) R представляет фенил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, Х представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; (ii) R представляет фенил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, Х представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; (iii) R представляет циклогексил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, Х представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; (iv) R представляет циклгексил, А представляет СО, R1, представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонил-пиперазин-1-ил, Х представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; (v) R представляет циклопропил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, Х представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; (vi) R представляет циклопропил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, Х представляет пропилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; (vii) R представляет фенил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, Х представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 0; (viii) R представляет 2-метоксифенил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, Х представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 0; (ix) R представляет фенил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, Х представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; (х) R представляет 2-метоксифенил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет морфолино, X представляет этилен, X2 представляет прямую связь и m равно 1; (xi) R представляет фенил, А представляет SO2, R1 представляет 3,4-дихлорафенил, R2 представляет морфолино, Х представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; (xii) R представляет циклопропилметил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфонил, R2 представляет морфолино, Х представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1; или (xiii) R представляет циклопропилметил, А представляет СО, R1 представляет 3,4-дихлорфенил, R2 представляет 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, Х представляет этилен, X1 представляет прямую связь и m равно 1.10. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, which has the stereochemistry shown in formula (1A):
Figure 00000014

11. The compound or salt according to any one of the preceding paragraphs, where: (i) R represents phenyl, A represents CO, R 1 represents 3,4-dichlorophenyl, R 2 represents morpholino, X represents propylene, X 1 represents a direct bond and m equal to 1; (ii) R is phenyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl, X is propylene, X 1 is a direct bond and m is 1; (iii) R is cyclohexyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is propylene, X 1 is a direct bond and m is 1; (iv) R is cyclohexyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-aminosulfonyl-piperazin-1-yl, X is propylene, X 1 is a direct bond and m is 1; (v) R is cyclopropyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is propylene, X 1 is a direct bond and m is 1; (vi) R is cyclopropyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl, X is propylene, X 1 is a direct bond and m is 1; (vii) R represents phenyl, A represents CO, R 1 represents 3,4-dichlorophenyl, R 2 represents morpholino, X represents ethylene, X 1 represents a direct bond and m is 0; (viii) R is 2-methoxyphenyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is ethylene, X 1 is a direct bond and m is 0; (ix) R is phenyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is ethylene, X 1 is a direct bond and m is 1; (x) R is 2-methoxyphenyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is ethylene, X 2 is a direct bond and m is 1; (xi) R is phenyl, A is SO 2 , R 1 is 3,4-dichloraphenyl, R 2 is morpholino, X is ethylene, X 1 is a direct bond and m is 1; (xii) R is cyclopropylmethyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophonyl, R 2 is morpholino, X is ethylene, X 1 is a direct bond and m is 1; or (xiii) R is cyclopropylmethyl, A is CO, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-methanesulfonylpiperazin-1-yl, X is ethylene, X 1 is a direct bond and m is 1. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль по любому одному из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. 12. A pharmaceutical composition comprising a compound or salt according to any one of the preceding paragraphs and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 13. Соединение или соль по любому из пп. 1-11 или его композиция по п. 12 для использования в качестве лекарственного средства. 13. The compound or salt according to any one of paragraphs. 1-11 or its composition according to p. 12 for use as a medicine. 14. Использование соединения или соли по любому из пп. 1-11 или его композиции по п. 12 для изготовления лекарственного препарата для лечения болезни путем оказания антагонистического эффекта на тахикинин, действующего у рецептора нейрокинина-1 человека (NK1), нейрокинина-2 человека (NK2) или нейрокинина-3 человека (NК3) или комбинации двух или более их.14. The use of a compound or salt according to any one of paragraphs. 1-11 or its composition according to p. 12 for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease by exerting an antagonistic effect on tachycinin acting on the human neurokinin-1 receptor (NK 1 ), human neurokinin-2 (NK 2 ) or human neurokinin-3 ( NK 3 ) or a combination of two or more of them. 15. Использование по п. 14, где болезнь представляет воспалительную болезнь, такую как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушение центральной нервной системы (ЦНС), такое как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечное (КЖ) нарушение, такое как (функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушение мочеполового тракта, такое как недержание мочи гиперрефлексия или цистит, легочное нарушение, такое как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергию, такую как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенную чувствительность, такую как чувствительность к ядовитому плющу, периферическую невропатию, такую как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашель или острая или хроническая боль. 15. The use of claim 14, wherein the disease is an inflammatory disease such as arthritis, psoriasis, asthma or inflammatory bowel disease, a central nervous system (CNS) disorder such as fear, depression, dementia or psychosis, gastrointestinal (QL) a disorder such as functional bowel disease, irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflex, fecal incontinence, colitis or Crohn's disease, urinary tract disorders such as urinary incontinence, hyperreflexia or cystitis, a pulmonary disorder such as chron airway obstruction, allergies such as eczema, contact dermatitis or rhinitis, hypersensitivity such as poison ivy sensitivity, peripheral neuropathy such as diabetic neuropathy, neuralgia, causalgia, painful neuropathy, burns, herpetic neuralgia or post-herpetic neuralgia or acute or chronic pain. 16. Способ лечения человека от болезни путем оказания антагонистического эффекта на тахикинин, действующего у рецептора нейрокинина-1 человека (NK1), нейрокинина-2 человека (NK2) или нейрокинина-3 человека (NК3) или комбинации двух или более их; который заключается в лечении этого человека эффективным количеством соединения или соли по любому из пп. 1-11 или его композиции по п. 12.16. A method of treating a person from an illness by providing an antagonistic effect on tachycinin acting at the human neurokinin-1 receptor (NK 1 ), human neurokinin-2 (NK 2 ) or human neurokinin-3 (NK 3 ), or a combination of two or more of them; which consists in treating this person with an effective amount of a compound or salt according to any one of claims. 1-11 or its composition according to p. 12. 17. Способ по п. 16, где болезнь представляет воспалительную болезнь, такую как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушение центральной нервной системы (ЦНС), такое как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечное (КЖ) нарушение, такое как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушение мочеполового тракта, такое как недержание мочи, гиперрефлексия или цистит, легочное нарушение, такое как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергию, такую как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенную чувствительность, такую как чувствительность к ядовитому плющу, периферическую невропатию, такую как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашель или острая или хроническая боль. 17. The method of claim 16, wherein the disease is an inflammatory disease such as arthritis, psoriasis, asthma or inflammatory bowel disease, a central nervous system (CNS) disorder such as fear, depression, dementia or psychosis, gastrointestinal (QL) a disorder such as functional bowel disease, irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflex, fecal incontinence, colitis or Crohn's disease, urinary tract disorders such as urinary incontinence, hyperreflexia or cystitis, pulmonary disorder such as chronic airway obstruction, allergies such as eczema, contact dermatitis or rhinitis, hypersensitivity such as poison ivy sensitivity, peripheral neuropathy such as diabetic neuropathy, neuralgia, causalgia, painful neuropathy, burns, herpetic neuralgia or post-herpetic neuralgia, acute or chronic pain. 18. Соединение формулы:
Figure 00000015

где R, A, R1 и m такие, как определены в п. 1;
Figure 00000016

где R, A, R1, m, X1 и R2 такие, как определены в п. 1;
Figure 00000017

где R1, m, X, X1 и R2 такие, как определены в п. 1;
Figure 00000018

где X, R, A, R1 и m такие, как определены в п. 1, и Z3 представляет уходящую группу, например хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси;
Figure 00000019

гдеR10представляетгруппуформулы:-NZ4R4,(C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)Z4N,
Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Figure 00000023

или
Figure 00000024

соответственно, R9A представляет -NZ4R5, WA представляет NZ4 или CHNZ4R5, W1A представляет CHNZ4R5, W2A представляет W1A, -CH2W1A-, -CH2WACH2- или -CH2CH2WACH2-, и X, X1, X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m и n такие, как определено ранее для соединения формулы (I), и Z4 представляет защитную группу, например, трет-бутоксикарбонил;
Figure 00000025

где Z5 представляет подходящую защитную группу, например, ацетил или тетрагидропиран-2-ил, и X, X1, R, A, R1 и m такие, как ранее определено в п. 1;
Figure 00000026

где X, R, A, R1 и m такие, как ранее определено в п. 1, и Z7 представляет уходящую группу, например, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси;
Figure 00000027

где X, R, А, R1 и m такие, как определено в п. 1,
Figure 00000028

где R12 представляет
Figure 00000029

Figure 00000030

Figure 00000031

или
Figure 00000032

где WB и W1B представляют CHZ8 , W2B представляет W1B, -CH2W1B, -CHWBCH2 или -CH2CН2WBCH2, Z8 представляет подходящую уходящую группу (например, галоген, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси) и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как определено в п. 1;
Figure 00000033

где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как определено в п. 1, и Z9 представляет уходящую группу (например, галоген, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси); или
Figure 00000034

где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как определено в п. 1, и Z9 такой, как определен выше в разделе (j).18. The compound of the formula:
Figure 00000015

where R, A, R 1 and m are as defined in claim 1;
Figure 00000016

where R, A, R 1 , m, X 1 and R 2 are as defined in claim 1;
Figure 00000017

where R 1 , m, X, X 1 and R 2 are as defined in paragraph 1;
Figure 00000018

where X, R, A, R 1 and m are as defined in claim 1, and Z 3 represents a leaving group, for example, chloro, bromo, iodo, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy;
Figure 00000019

where R 10 represents a group of formulas: -NZ 4 R 4 , (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) Z 4 N,
Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Figure 00000023

or
Figure 00000024

respectively, R 9A represents —NZ 4 R 5 , W A represents NZ 4 or CHNZ 4 R 5 , W 1A represents CHNZ 4 R 5 , W 2A represents W 1A , —CH 2 W 1A -, —CH 2 W A CH 2 - or -CH 2 CH 2 W A CH 2 -, and X, X 1 , X 2 , R, A, R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as previously defined for the compounds of formula (I), and Z 4 represents a protective group, for example, tert-butoxycarbonyl;
Figure 00000025

where Z 5 represents a suitable protecting group, for example, acetyl or tetrahydropyran-2-yl, and X, X 1 , R, A, R 1 and m are as previously defined in claim 1;
Figure 00000026

where X, R, A, R 1 and m are as previously defined in claim 1, and Z 7 represents a leaving group, for example, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy;
Figure 00000027

where X, R, A, R 1 and m are as defined in paragraph 1,
Figure 00000028

where R 12 represents
Figure 00000029

Figure 00000030

Figure 00000031

or
Figure 00000032

where W B and W 1B are CHZ 8 , W 2B is W 1B , -CH 2 W 1B , -CHW B CH 2 or -CH 2 CH 2 W B CH 2 , Z 8 is a suitable leaving group (e.g., halogen, methanesulfonyloxy -, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy) and X, X 1 , X 2 , R, A, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as defined in claim 1;
Figure 00000033

where X, X 1 , R, A, R 1 , R 2 and m are as defined in claim 1, and Z 9 represents a leaving group (for example, halogen, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy); or
Figure 00000034

where X, X 1 , R, A, R 1 , R 2 and m are as defined in paragraph 1, and Z 9 is as defined above in section (j). 19. Способ получения соединения или соли по любому из пп. 1-11, который содержит:
(а) где Х представляет группу (С0-С3алкилен)CH2-, метиленовая группа которой соединена с атомом азота азетидина и R, R1, A, R2, X1 и m такие, как определено в п. 1, восстановительное аминирование с использованием в качестве исходных материалов соединения формулы:
Figure 00000035

где R, A, R1 и m такие, как ранее определено для соединения формулы I, и соединения формулы:
Figure 00000036

или его кислотно-аддитивной соли, где R2 и X1 такие, как определено в п. 1;
(b) где X, А, X1, R1, R2 и m такие, как определено в п. 1, реакцию соединения формулы (XXII):
Figure 00000037

с соединением формулы R-A-Z2, где R такой, как определено в п. 1, и R-A-Z2 представляет RCO2H или его производное, пригодное для ацилирования аминов, или RSO2Z2, пригодный для сульфонилирования аминов, где Z2 представляет подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром или йод;
(с) где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как определено в п. 1, реакцию соединения формулы:
Figure 00000038

где X, R, A, R1 и m такие, как определено в п. 1, и Z3 представляет подходящую уходящую группу, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, с соединением формулы:
Figure 00000039

где R2 и X1 такие, как определено в п.1;
(d) где R1 представляет фенил и X, X1, R, A, R2 и m такие, как определено в п. 1, гидрогенолиз соединения формулы (I), где R1 представляет фенил, замещенный хлором, бромом или йодом, и X, X1, R, R2 и m такие, как определено в п. 1;
(e) где R2 представляет группу формулы: -NHR4 (С3-С7 циклоалкил-С1-С4алкил)NН-,
Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

или
Figure 00000044

где R9 представляет -NHR5, W представляет NH или CHNHR5, W1 представляет CHNHR5, W2 представляет W1, -CH2W1, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), удаление защитной группы у соединения формулы:
Figure 00000045

гдеR10представляетгруппуформулы:-NZ4R4,(C3-C7циклоалкил-C1-C4алкил)Z4N-,
Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

Figure 00000049

или
Figure 00000050

соответственно, R9A представляет -NZ4R5, WA представляет NZ4 или CHNZ4R5, W1A представляет CHNZ4R5, W2A представляет W1A, -CH2W1A-, -CH2WACH2- или -CH2CH2WACH2- и X, X1, X2 R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m и n такие, как определено ранее для соединения формулы (I), и Z4 представляет подходящую защитную группу, например, трет-бутоксикарбомил или бензилоксикарбонил;
(f) где R2 представляют группу формулы:
Figure 00000051

или
Figure 00000052

где р равно 1 или 2, W2 представляет -CH2S(O)pCH2- или -CH2CH2- S(O)pCH2- и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как определено в п. 1, окисление соединения формулы (I), где R2 представляет группу формулы:
Figure 00000053

или
Figure 00000054

(g) где R2 представляет группу формулы:
Figure 00000055

и X, X1, R, A, R1 и m такие, как определено в п.1, удаление защитной группы у соединения формулы:
Figure 00000056

где Z5 представляет подходящую уходящую группу (например, ацетил или тетрагидропиран-2-ил) и X, X1, R, A, R1 и m такие, как определено в п. 1;
(h) где X1 представляет прямую связь и R2 представляет -NR3R4, (С3-С7 циклоалкил-С1-С4алкил)R5N-, (C3-С7циклоалкил-С1-С4алкил)2N- или группу формулы:
Figure 00000057

Figure 00000058

или
Figure 00000059

и X, W, W1, R, A, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m и n такие, как ранее определено в п. 1, реакцию соединения формулы:
Figure 00000060

где X, R, A, R1 и m такие, как определено в п. 1, и Z7 представляет подходящую уходящую группу (например, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилокси) с соединением формулы: HNR3R4, (С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил)R5NН, (С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил)2NH;
Figure 00000061

Figure 00000062

или
Figure 00000063

соответственно, где W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как определено в п 1;
(i) где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как определено выше в (h), восстановительное аминирование с использованием в качестве исходных материалов соединения формулы:
Figure 00000064

где X, R, A, R1 и m такие, как определено в п. 1, и соединения формулы: HN R3R4, (С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил)R5NН, (С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил)2NH;
Figure 00000065

Figure 00000066

Figure 00000067

или
Figure 00000068

что подходит, или его кислотно-кислотно аддитивной соли, где W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как определено для п.1;
(j) где R2 представляет морфолино и X, X1, R, A, R1 и m такие, как определено в п. 1, реакцию соединения формулы (I), где R2 представляет -NH2 и X, X1 R, A, R1 и m такие, как определено в п. 1, с бис-(2-хлорэтиловым)эфиром;
(k) превращение в производные некоторых соединений аминов формулы (I), где R2 представляет
Figure 00000069

Figure 00000070

Figure 00000071

Figure 00000072

или
Figure 00000073

где W представляет NH или CHNHR5, W1 представляет CHNHR5, W2 представляет W1, -CH2W1, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2-, R9 представляет -NHR5, и X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как ранее определено в п. 1, для получения (i) соединения формулы (I), где W представляет NR5 или CHNR5R6, W1 представляет CHNR5R6 или R9 представляет -NHR5, или его кислотно-аддитивной соли, что подходит, где R5 и R6 такие, как определено в п. 1, с условием, что R5 не является Н и он имеет метиленовую группу, связанную с атомом азота, восстановительным аминированием альдегидом формулы (C1-С3алкил)СНО или (C3-C7циклоалкил- C1-С3алкил)СНО, причем этот C1-С3алкил и С3-С7циклоалкил- C1-С3алкил необязательно замещены фтором; (ii) соединения формулы (I), где W представляет NCONHR6 или CHNR5CONHR6, W1 представляет CHNR5CONHR6 или R9 представляет -NR5CONHR6, что подходит, где R5 и R6 такие, как определено в п. 1, с условием, что R6 не может быть Н, реакцией с изоцианатом формулы:
R6NCO
где R6 такой, как определено в п. 1;
(iii) соединения формулы (I), где W представляет NSO2CF3 или CHNR5SO2CF3, W1 представляет СHNR5SO2СF3 или R9 представляет -NR5SO2CF3, что подходит, где R5 такой, как определено в п. 1, реакцией с трифторметансульфонилхлоридом или трифторметансульфоновым ангидридом, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, триэтиламина, пиридина или карбоната калия; (iv) соединения формулы (I), где W представляет NSO2(C1-C4алкил), NSO2NR5R6, NSO2(морфолино), NSO2(арил), CHNR5 (SO2C1-C4алкил) или CHNR5SO2NR5R6 W1 представляет CHNR5(SO2C1-C4алкил) или CHNR5SO2NR5R6 или R9 представляет -NR5 (SO2C1-C4алкил) или NR5SO2NR5R6, что подходит, где R5 и R6 такие, как определено в п. 1, реакцией с C1-C4 алкансульфонилхлоридом или бромидом, C1-C4 алкансульфоновым ангидридом или соединением формулы: R5R6NSO2(Cl или Вr), (морфолино)SO2(Сl или Вr) или (арил)SO2(Cl или Вr), что подходит, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, триэтиламина; (v) соединения формулы (I), где W представляет NCOR6 или CHNR5COR6, W1 представляет CHNR5COR6 или R9 представляет -NR5CONR6, что подходит, где R5 и R6 такие, как определено в п. 1, с условием, что R6 не может быть Н, реакцией с соединением формулы:
R6CO(Cl или Вr) или (R6CO)2O,
где R6 такой, как определено в п. 1, необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, триэтиламина;
(vi) соединения формулы (I), где W, W1 или R9 такой, как определено выше в (v), что подходит, конденсацией с соединением формулы:
R6CO2H,
где R6 такой, как ранее определен в п. 1;
(vii) соединения формулы (I), где W представляет NSO2NR5R6 или CHNR5SO2NR5R6, W1 представляет CHNR5SO2NR5R6 или R9 представляет -NR5SO2NR5R6, что подходит, где R5 и R6 такие, как определено в п. 1, реакцией соединением формулы:
R5R6NSO2NH2;
(1) где R2 представляет:
Figure 00000074

Figure 00000075

или
Figure 00000076

где W и W1 представляют CHCO2H, W2 представляет W1 -CH2W1-, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m и n такие, как определено в п. 1, гидролиз соединения формулы (I), где W и W1 представляют CHCO2(C1-C4 алкил), W2 представляет W1 -CH2W1-, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2- и X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m и n такие, как определено в п. 1;
(m) где R2 представляет
Figure 00000077

Figure 00000078

Figure 00000079

Figure 00000080

или
Figure 00000081

где W и W1 представляют CHNR5R6 W2 представляет W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- или -CH2CH2WCH2-, R9 представляет -NR5R6 и X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m и n такие, как определено в п. 1, реакцией соединения формулы:
Figure 00000082

где R12 представляет
Figure 00000083

Figure 00000084

Figure 00000085

или
Figure 00000086

где WВ и W1В представляют CHZ8, W2В представляет W1В, -CH2W1В-, -CHWВCH2- или -CH2CH2WВCH2-, Z8 представляет подходящую уходящую группу (например, галоген, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси) и X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как определено в п. 1, с соединением формулы:
HNR5R6,
где R5 и R6 такие, как определено в п. 1, необязательно в присутствии подходящего дополнительного акцептора кислоты, например, триэтиламина или карбоната калия;
(n) где R2 представляет:
Figure 00000087

или
Figure 00000088

где W и W1 представляют CHNR5R6 и X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как определено в п. 1, восстановительное аминирование с использованием в качестве исходных материалов соединения формулы (I),
где R2 представляет
Figure 00000089

или
Figure 00000090

X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, m и n такие, как определено в п. 1, и соединения формулы:
HNR5R6
где R5 и R6 такие, как определено в п. 1;
(о) внутримолекулярную циклизацию соединения формулы:
Figure 00000091

где X, X1, R, A, R1, R2 и m такие, как определены в п. 1, и Z9 представляет подходящую уходящую группу (например, галоген, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси), необязательно в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, триэтиламина; и/или
(p) где A представляет CO, внутримолекулярную циклизацию соединения формулы (XXX):
Figure 00000092

где X, X1, R, R1, R2 и m такие, как определено в способе (о), и реакцию проводят путем обработки подходящим основанием, таким как н-бутиллитий, причем за этим способом необязательно следует превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.19. A method of obtaining a compound or salt according to any one of paragraphs. 1-11, which contains:
(a) where X represents a group (C 0 -C 3 alkylene) CH 2 -, the methylene group of which is attached to the nitrogen atom of azetidine and R, R 1 , A, R 2 , X 1 and m are as defined in paragraph 1 , reductive amination using as starting materials a compound of the formula:
Figure 00000035

where R, A, R 1 and m are as previously defined for the compounds of formula I, and compounds of the formula:
Figure 00000036

or its acid addition salt, wherein R 2 and X 1 are as defined in claim 1;
(b) where X, A, X 1 , R 1 , R 2 and m are as defined in claim 1, the reaction of a compound of formula (XXII):
Figure 00000037

with a compound of the formula RAZ 2 , where R is as defined in claim 1, and RAZ 2 is RCO 2 H or a derivative thereof suitable for acylation of amines, or RSO 2 Z 2 suitable for sulfonylation of amines, where Z 2 is a suitable leaving a group such as chlorine, bromine or iodine;
(c) where X, X 1 , R, A, R 1 , R 2 and m are as defined in claim 1, the reaction of a compound of the formula:
Figure 00000038

where X, R, A, R 1 and m are as defined in claim 1, and Z 3 represents a suitable leaving group, for example, chloro, bromo, iodo, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, with a compound of the formula:
Figure 00000039

where R 2 and X 1 are as defined in claim 1;
(d) where R 1 is phenyl and X, X 1 , R, A, R 2 and m are as defined in claim 1, hydrogenolysis of a compound of formula (I), where R 1 is phenyl substituted with chlorine, bromine or iodine , and X, X 1 , R, R 2 and m are as defined in claim 1;
(e) where R 2 represents a group of the formula: —NHR 4 (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) NH—,
Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

or
Figure 00000044

where R 9 represents —NHR 5 , W represents NH or CHNHR 5 , W 1 represents CHNHR 5 , W 2 represents W 1 , —CH 2 W 1 , —CH 2 WCH 2 - or —CH 2 CH 2 WCH 2 - and X , X 1 , X 2 , R, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as previously defined for the compound of formula (I), deprotection of the compound of the formula:
Figure 00000045

where R 10 represents a group of formulas: -NZ 4 R 4 , (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) Z 4 N-,
Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

Figure 00000049

or
Figure 00000050

respectively, R 9A represents —NZ 4 R 5 , W A represents NZ 4 or CHNZ 4 R 5 , W 1A represents CHNZ 4 R 5 , W 2A represents W 1A , —CH 2 W 1A -, —CH 2 W A CH 2 - or -CH 2 CH 2 W A CH 2 - and X, X 1 , X 2 R, A, R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as previously defined for the compound of the formula (I) and Z 4 represents a suitable protecting group, for example tert-butoxycarbomyl or benzyloxycarbonyl;
(f) where R 2 represent a group of the formula:
Figure 00000051

or
Figure 00000052

where p is 1 or 2, W 2 represents —CH 2 S (O) p CH 2 - or —CH 2 CH 2 - S (O) p CH 2 - and X, X 1 , X 2 , R, A, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as defined in claim 1, the oxidation of a compound of formula (I), where R 2 represents a group of the formula:
Figure 00000053

or
Figure 00000054

(g) where R 2 represents a group of the formula:
Figure 00000055

and X, X 1 , R, A, R 1 and m are as defined in claim 1, deprotection of a compound of the formula:
Figure 00000056

where Z 5 represents a suitable leaving group (for example, acetyl or tetrahydropyran-2-yl) and X, X 1 , R, A, R 1 and m are as defined in claim 1;
(h) where X 1 is a direct bond and R 2 is —NR 3 R 4 , (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) R 5 N-, (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 - C 4 alkyl) 2 N - or a group of the formula:
Figure 00000057

Figure 00000058

or
Figure 00000059

and X, W, W 1 , R, A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , m and n are as previously defined in paragraph 1, the reaction compounds of the formula:
Figure 00000060

where X, R, A, R 1 and m are as defined in claim 1, and Z 7 represents a suitable leaving group (e.g. methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy) with a compound of the formula: HNR 3 R 4 , (C 3 - C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) R 5 NH, (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) 2 NH;
Figure 00000061

Figure 00000062

or
Figure 00000063

respectively, where W, W 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and n are as defined in claim 1;
(i) where X, X 1 , R, A, R 1 , R 2 and m are as defined above in (h), reductive amination using, as starting materials, a compound of the formula:
Figure 00000064

where X, R, A, R 1 and m are as defined in claim 1, and compounds of the formula: HN R 3 R 4 , (C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) R 5 NH, ( C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl) 2 NH;
Figure 00000065

Figure 00000066

Figure 00000067

or
Figure 00000068

which is suitable, or its acid-acid addition salt, wherein W, W 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and n are as defined for claim 1;
(j) where R 2 is morpholino and X, X 1 , R, A, R 1 and m are as defined in claim 1, a reaction of a compound of formula (I), where R 2 is —NH 2 and X, X 1 R, A, R 1 and m are as defined in claim 1, with bis- (2-chloroethyl) ether;
(k) derivatization of certain amine compounds of formula (I), wherein R 2 is
Figure 00000069

Figure 00000070

Figure 00000071

Figure 00000072

or
Figure 00000073

where W represents NH or CHNHR 5 , W 1 represents CHNHR 5 , W 2 represents W 1 , —CH 2 W 1 , —CH 2 WCH 2 - or —CH 2 CH 2 WCH 2 -, R 9 represents —NHR 5 , and X, X 1 , X 2 , R, A, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as previously defined in paragraph 1, to obtain (i) a compound of formula (I), where W represents NR 5 or CHNR 5 R 6 , W 1 represents CHNR 5 R 6 or R 9 represents —NHR 5 , or an acid addition salt thereof, which is suitable where R 5 and R 6 are as defined in claim 1, c the condition that R 5 is not H and it has a methylene group bonded to a nitrogen atom, reductive amination with an aldehyde of the formula (C 1 -C 3 alkyl) CHO or ( C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 3 alkyl) CHO, wherein this C 1 -C 3 alkyl and C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 3 alkyl are optionally substituted with fluorine; (ii) compounds of formula (I), where W is NCONHR 6 or CHNR 5 CONHR 6 , W 1 is CHNR 5 CONHR 6 or R 9 is —NR 5 CONHR 6 , which is suitable, where R 5 and R 6 are as defined in paragraph 1, with the proviso that R 6 cannot be H, by reaction with an isocyanate of the formula:
R 6 NCO
where R 6 is as defined in paragraph 1;
(iii) compounds of formula (I), where W is NSO 2 CF 3 or CHNR 5 SO 2 CF 3 , W 1 is CHNR 5 SO 2 CF 3 or R 9 is —NR 5 SO 2 CF 3 , which is suitable, where R 5 as defined in claim 1 by reaction with trifluoromethanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride, optionally in the presence of a suitable acid acceptor, for example triethylamine, pyridine or potassium carbonate; (iv) compounds of formula (I), where W is NSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), NSO 2 NR 5 R 6 , NSO 2 (morpholino), NSO 2 (aryl), CHNR 5 (SO 2 C 1 - C 4 alkyl) or CHNR 5 SO 2 NR 5 R 6 W 1 represents CHNR 5 (SO 2 C 1 -C 4 alkyl) or CHNR 5 SO 2 NR 5 R 6 or R 9 represents -NR 5 (SO 2 C 1 - C 4 alkyl) or NR 5 SO 2 NR 5 R 6 , which is suitable where R 5 and R 6 are as defined in claim 1 by reaction with a C 1 -C 4 alkanesulfonyl chloride or bromide, C 1 -C 4 alkanesulfonic anhydride or a compound of the formula: R 5 R 6 NSO 2 (Cl or Br), (morpholino) SO 2 (Cl or Br) or (aryl) SO 2 (Cl or Br), which is suitable, optionally in the presence of a suitable acid acceptor, for example triet lamina; (v) compounds of formula (I), where W is NCOR 6 or CHNR 5 COR 6 , W 1 is CHNR 5 COR 6 or R 9 is —NR 5 CONR 6 , which is suitable, where R 5 and R 6 are as defined in paragraph 1, with the proviso that R 6 cannot be H, by reaction with a compound of the formula:
R 6 CO (Cl or Br) or (R 6 CO) 2 O,
where R 6 is as defined in claim 1, optionally in the presence of a suitable acid acceptor, for example triethylamine;
(vi) a compound of formula (I), where W, W 1 or R 9 is as defined above in (v), which is suitable by condensation with a compound of the formula:
R 6 CO 2 H,
where R 6 is as previously defined in paragraph 1;
(vii) a compound of formula (I) wherein W is NSO 2 NR 5 R 6 or CHNR 5 SO 2 NR 5 R 6 , W 1 is CHNR 5 SO 2 NR 5 R 6 or R 9 is —NR 5 SO 2 NR 5 R 6 , which is suitable, where R 5 and R 6 are as defined in claim 1, by reaction with a compound of the formula:
R 5 R 6 NSO 2 NH 2 ;
(1) where R 2 represents:
Figure 00000074

Figure 00000075

or
Figure 00000076

where W and W 1 represent CHCO 2 H, W 2 represents W 1 —CH 2 W 1 -, —CH 2 WCH 2 -, or —CH 2 CH 2 WCH 2 - and X, X 1 , X 2 , A, R, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as defined in claim 1, hydrolysis of a compound of formula (I), wherein W and W 1 are CHCO 2 (C 1 -C 4 alkyl) , W 2 represents W 1 —CH 2 W 1 -, —CH 2 WCH 2 - or —CH 2 CH 2 WCH 2 - and X, X 1 , X 2 , A, R, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as defined in claim 1;
(m) where R 2 represents
Figure 00000077

Figure 00000078

Figure 00000079

Figure 00000080

or
Figure 00000081

where W and W 1 represent CHNR 5 R 6 W 2 represents W 1 , —CH 2 W 1 -, —CH 2 WCH 2 -, or —CH 2 CH 2 WCH 2 -, R 9 represents —NR 5 R 6 and X, X 1 , X 2 , A, R, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as defined in claim 1, by reaction of a compound of the formula:
Figure 00000082

where R 12 represents
Figure 00000083

Figure 00000084

Figure 00000085

or
Figure 00000086

wherein W B and W 1B are CHZ 8, W 2B is W 1B, -CH 2 W 1B - is a suitable leaving group, Z 8 (e.g., -, -CHW B CH 2 - or -CH 2 CH 2 W B CH 2 halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy) and X, X 1 , X 2 , A, R, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as defined in claim 1, with a compound of the formula :
HNR 5 R 6 ,
where R 5 and R 6 are as defined in claim 1, optionally in the presence of a suitable additional acid acceptor, for example triethylamine or potassium carbonate;
(n) where R 2 represents:
Figure 00000087

or
Figure 00000088

where W and W 1 represent CHNR 5 R 6 and X, X 1 , X 2 , A, R, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as defined in claim 1, reductive amination with using as starting materials a compound of formula (I),
where R 2 represents
Figure 00000089

or
Figure 00000090

X, X 1 , X 2 , A, R, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 , m and n are as defined in claim 1, and compounds of the formula:
HNR 5 R 6
where R 5 and R 6 are as defined in claim 1;
(o) intramolecular cyclization of a compound of the formula:
Figure 00000091

where X, X 1 , R, A, R 1 , R 2 and m are as defined in claim 1, and Z 9 represents a suitable leaving group (e.g., halogen, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy), optionally in the presence of a suitable acceptor acids, for example triethylamine; and / or
(p) where A is CO, the intramolecular cyclization of a compound of formula (XXX):
Figure 00000092

where X, X 1 , R, R 1 , R 2 and m are as defined in method (o) and the reaction is carried out by treatment with a suitable base such as n-butyllithium, moreover, this method is optionally followed by the conversion of a compound of formula (I ) to its pharmaceutically acceptable salt.
RU98114667/04A 1996-01-05 1996-12-09 3-azethidinylalkylpiperidines or pyrrolidines as tachykinine antagonists, methods of their synthesis, intermediate compounds, pharmaceutical composition based on thereof and method of treatment RU2158264C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9600235.7A GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-01-05 Therapeutic agents
GB9600235.7 1996-01-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98114667A true RU98114667A (en) 2000-05-20
RU2158264C2 RU2158264C2 (en) 2000-10-27

Family

ID=10786682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98114667/04A RU2158264C2 (en) 1996-01-05 1996-12-09 3-azethidinylalkylpiperidines or pyrrolidines as tachykinine antagonists, methods of their synthesis, intermediate compounds, pharmaceutical composition based on thereof and method of treatment

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6242438B1 (en)
EP (1) EP0871623B1 (en)
JP (2) JP3123611B2 (en)
KR (1) KR100275402B1 (en)
AP (1) AP709A (en)
AR (2) AR005339A1 (en)
AT (1) ATE232526T1 (en)
AU (1) AU708282B2 (en)
BG (1) BG102589A (en)
BR (1) BR9612412A (en)
CA (1) CA2237189C (en)
CO (1) CO4750815A1 (en)
CZ (1) CZ209398A3 (en)
DE (1) DE69626220T2 (en)
DK (1) DK0871623T3 (en)
DZ (1) DZ2155A1 (en)
ES (1) ES2190486T3 (en)
GB (1) GB9600235D0 (en)
HR (1) HRP970006A2 (en)
HU (1) HUP9903590A3 (en)
IL (2) IL124309A (en)
IS (1) IS1876B (en)
MA (1) MA26417A1 (en)
NO (1) NO311838B1 (en)
NZ (1) NZ324712A (en)
OA (1) OA10863A (en)
PE (1) PE29798A1 (en)
PL (1) PL185723B1 (en)
RU (1) RU2158264C2 (en)
SI (1) SI0871623T1 (en)
SK (1) SK89598A3 (en)
TN (1) TNSN96174A1 (en)
TR (1) TR199801268T2 (en)
TW (1) TW472054B (en)
UY (1) UY24429A1 (en)
WO (1) WO1997025322A1 (en)
YU (1) YU71496A (en)
ZA (1) ZA9747B (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071624B2 (en) 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
WO1999019297A1 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
ES2243012T3 (en) * 1997-12-04 2005-11-16 Sankyo Company Limited ALICICLIC HYPERCYCLIC DERIVATIVES ACILATED.
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
NZ523310A (en) * 2000-06-12 2005-07-29 Univ Rochester Tachykinin receptor antagonist to block receptors NK1, NK2, and NK3 and treat symptoms of hormonal variation
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0130261D0 (en) 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
US7674783B2 (en) * 2002-11-22 2010-03-09 Dimera Inc. Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease
ES2282731T3 (en) * 2002-12-23 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. DERIVATIVES OF 1-PIPERIDIN-4-IL-4-AZETIDIN-3-IL-PIPERAZINA REPLACED AND ITS USE AS AN ANTHOGONIST OF NEUROQUININS.
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
EP1773773A4 (en) * 2004-06-24 2009-07-29 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US8604200B2 (en) 2005-03-08 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-{4,4}-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
AR057828A1 (en) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab COMPOUNDS DERIVED FROM AZETIDINE, ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
AR074755A1 (en) * 2008-12-16 2011-02-09 Astrazeneca Ab QUATERNARY DERIVATIVES OF PIPERIDINE AND ITS USES
CA2759614C (en) * 2009-04-22 2017-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (en) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf AMINO POLYCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR ENANTIOMERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
HU224496B1 (en) * 1993-05-06 2005-10-28 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines and pharmaceutical compositions containing them
FR2719311B1 (en) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Compounds that are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as drugs and diagnostic tools.
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9812037D0 (en) * 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071624B2 (en) 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US8288417B2 (en) 2004-06-24 2012-10-16 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU98114667A (en) 3-azetidinylalkylpiperidines or pyrrolidines as antagonists of tachycinin
RU2143425C1 (en) Derivatives of piperidine, their salts, methods of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and intermediate substances
ES2660265T3 (en) 3,4-Dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2h) -one 4-alkyl-substituted derivatives as kinase inhibitors
US5260303A (en) Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
RU2347778C2 (en) New p2x7 receptor antagonists, method of obtaining them, pharmaceutical composition, method of treatment and use, based on antagonists
PT526434E (en) BENZIMIDAZOLONE DERIVATIVES AS 5-HT1A AND 5-HT2 ANTAGONISTS.
ES2224159T3 (en) ESTERES AND AMIDAS OF DISABLED 1,4-PIPERIDINE WITH ANTAGONIST ACTIVITY OF 5-HT4.
NO884202D0 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE BENZIMIDAZOLINE-2-OXO-1-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES.
KR20200012833A (en) 11,13-modified saxitoxin for pain treatment
RU97104032A (en) (AZETIDIN-1-ILALKIL) LACTAMS AS ANTAGONISTS OF TAKHIKININS
SK2242004A3 (en) Quinoline compound
ES2734268T3 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
US5872119A (en) 2-Naphthamide derivatives and their therapeutic applications
MXPA05004650A (en) Use of piperazine derivatives as ccr1 antagonists.
FI884375A (en) Process for the preparation of therapeutically useful N- (1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamides
RU2006102127A (en) Quinoline derivatives and their use in therapy
ES2224391T3 (en) DERIVATIVES OF 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFIDE (3,2) PIRIDINE.
JP2699511B2 (en) Substituted amines
RU2002116211A (en) Quaternary Salts of N-Substituted Cyclic or Acyclic Amines as Pharmaceutical Preparations
ES2354550A1 (en) N-(1-phenyl-2-oxo-3-piperidyl sulphonamide libraries for drug discovery
SK75296A3 (en) N-£(1,4-DIAZABICYCLO£2.2.2|OCT-2-YL) METHYL|BENZAMIDE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, THIS DERIVATIVE AS A DRUG AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS DERIVATIVEì
WO1994022843A1 (en) 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists
ES2209468T3 (en) PIRIDINO ARIPIPERACINAS SUBSTITUTES USEFUL IN THE TREATMENT OF BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA.
ES2197295T3 (en) AZETIDINS.
US11787787B2 (en) Delta-opioid receptor agonists