RU96123724A

RU96123724A - Лечение атеросклероза и других сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний

Info

Publication number: RU96123724A
Application number: RU96123724/14A
Authority: RU
Inventors: М.Медфорд Рассел; Александер Р.Вейн; Партасарати Сампат; В.Хан Бобби; К.Офферманн Маргарет
Original assignee: Эмори Юниверсити
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-05-10
Publication date: 1999-02-27

Claims

1. Способ подавления экспрессии VCAM-1, включающий введение эффективного количества вещества, которое предохраняет или сводит к минимуму окисление полиненасыщенной жирной кислоты.

2. Способ подавления экспрессии редокс-чувствительного гена, включающий введение эффективного количества вещества, которое предохраняет или сводит к минимуму окисление полиненасыщенной жирной кислоты.

3. Способ активации гена, подавляемого окислением полиненасыщенной жирной кислоты, включающий введение эффективного количества вещества, которое предохраняет или сводит к минимуму окисление полиненасыщенной жирной кислоты.

4. Способ подавления экспрессии VCAM-1, включающий введение эффективного количества вещества, которое предохраняет взаимодействие между полиненасыщенной жирной кислотой и протеином, опосредующего экспрессию VCAM-1.

5. Способ по пп. 1-4, где полиненасыщенная кислота выбрана из группы, содержащей окисленную линолевую (C₁₈Δ^9,12), линоленовую (C₁₈Δ^6,9,12), арахидоновую (C₂₀Δ^5,8,11,14) и эйкозатриеновую (C₂₀Δ^8,11,14) кислоту.

6. Способ по п. 2 или 3, где редокс-чувствительный ген выбран из группы, содержащей экспрессирующие цитокины, включенные в инициирование иммунного ответа (например, IL-1β ), хемоаттрактанты, которые способствуют миграции воспалительных клеток в точку поражения (например, MCP-1), факторы роста (например, IL-6 и тромбиновый рецептор) и адгезионные молекулы (например, VCAM-1 и E-селектин).

7. Способ по пп. 1-4, в котором названным веществом является пирролидиндитиокарбамат или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Способ прогнозирования или определения in vivo заболеваний, опосредованных VCAM-1, включающих количественное определение уровня окисленных полиненасыщенных кислот в ткани или крови.

9. Способ прогнозирования или определения in vivo заболеваний, опосредованных редокс-чувствительным геном, включающих количественное определение уровня окисленных полиненасыщенных кислот в ткани или крови.

11. Способ прогнозирования или определения in vivo заболеваний, опосредованных VCAM-1, включающих количественное определение суррогатного маркера для уровня окисленных полиненасыщенных кислот в ткани или крови.

12. Способ прогнозирования или определения in vivo заболеваний, опосредованных редокс-чувствительным геном, включающих количественное определение суррогатного маркера для определения уровня окисленных полиненасыщенных кислот в ткани или крови.

13. Способ по п. 11, где суррогатным маркером является циркулирующий или клеточноповерхностный VCAM-1.

14. Способ оценки сенсибилизации сосудистых эндотелиальных клеток хозяина к полиненасыщенным жирным кислотам или к их окисленным производным, включающий введение PUFA или ox-PUFA хозяину и сравнение полученной концентрации клеточно-поверхностного или циркулирующего VCAM-1 или другого суррогатного маркера с нормальной популяцией.

15. Способ скрининга соединения на их способность к лечению заболеваний, опосредованных VCAM-1, включающих оценку способности соединения ингибировать окисление полиненасыщенных жирных кислот.

16. Способ скрининга соединений на их способность к лечению заболеваний, опосредованных VCAM-1, включающих оценку способности соединения ингибировать взаимодействие PUFA или ox-PUFA с протеиновой мишенью.

17. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у человека, включающий введение эффективного количества дитиокарбамата формулы A-SC(S)-B, где A выбран из группы, содержащей водород, фармацевтически приемлемый катион и физиологически отщепляемую уходящую группу, и B выбран из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, арил, алкарил, водород, C_1-6 алкокси-C_1-10 алкил, C_1-6 алкилтио-C_1-10 алкил, NR²R³, -(CHOH)_nCH₂OH, где n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -(CH₂)_nCO₂R¹, включая алкилацетил, алкилпропионил и алкилбутирил или гидрокси(C_1-6)алкил-.

18. Способ по п. 17, где A обозначает водород или фармацевтически приемлемый катион, выбранный из группы, содержащей натрий, калий, кальций, магний, алюминий, цинк, висмут, барий, медь, кобальт, никель или кадмий.

19. Способ по п. 17, где A обозначает образующую соль карбоновую кислоту.

20. Способ по п. 19, где A выбран из группы, содержащей холин, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, виноградную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, танниновую кислоту, памоевую кислоту, альгиновую кислоту, полиглутаминовую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту и полигалактуроновую кислоту.

21. Способ по п. 17, где A является катионом, образованным аммонием или другим азотным основанием.

22. Способ по п. 21, где A является азот содержащим гетероциклом или радикалом формулы NR⁴R⁵R⁶R⁷, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, независимо, обозначают водород, C_1-6 алкил, гидрокси(C_1-6)алкил, арил, N,N-дибензилэтилендиамин, D-глюкозамин, тетраэтиламмоний или этилендиамин.

23. Способ по п. 17, где A является физиологически отщепляемой уходящей группой.

24. Способ по п. 17, где A является ацильной группой.

25. Способ по п. 17, в котором B обозначает NR²R³, где R² и R³ выбраны из группы, содержащей алкил, -(CHOH)_n(CH₂)_nOH, где n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -(CH₂)_nCO₂R¹, -(CH₂)_nCO₂R⁴, гидрокси(C_1-6)алкил-, алкенил, алкил(CO₂H), алкенил(CO₂H), алкинил(CO₂H) или арил, или R² и R³ могут вместе образовывать мостик, такой как -(CH₂)_m-, где m = 3, 4, 5 или 6, и где R⁴ выбран из группы, состоящей из арила, алкарила или аралкила, включая ацетил, пропионил и бутирил.

26. Способ по п. 17, где B является гетероциклической или алкилгетероциклической группой.

27. Способ по п. 26, где гетероцикл является частично или полностью гидрированным.

28. Способ по п. 17, где B является остатком фармацевтически активного соединения или лекарственного средства, который непосредственно связан с A-SC(S)- или посредством двухвалентного связующего радикала.

29. Способ по п. 17, где B выбран из группы, содержащей пробукол, никотиновую кислоту, аспирин, кумадин, варапамил, дилтиазем, нифедипин, каптоприл, эналоприн, пропаналол, тербуталол, лабеталол, ибупрофен, индометацин, фенопрофен, мефенамовая кислота, флюфенамовая кислота, сулиндак и кортикостероид.

30. Способ по п. 17, где дитиокарбамат является производным аминокислоты структуры AO₂-R⁹-NR¹⁰-C(S)SA, где R⁹ представляет B или внутренний остаток аминокислоты, и R¹⁰ обозначает водород или низший алкил.

31. Способ по п. 17, где B является полимером, к которому присоединены одна или несколько дитиокарбаматных групп, или непосредственно, или посредством любого приемлемого связующего радикала.

32. Способ по п. 17, где полимер является биоразлагаемым.

33. Способ по п. 32, где полимер выбран из группы, содержащей пептиды, белки, нуклеопротеины, липопротеины, гликопротеины, синтетические и природные полипептиды и полиаминокислоты, полиортоэфиры, поли( α- гидроксикислоты), полиангидриды, полисахариды и поликапролактон.

34. Способ по п. 1, где B-C(S)S- является пирролидин-N-карбодитиотом.

35. Способ по п. 17, где сердечно-сосудистым заболеванием является атеросклероз.

36. Способ по п. 17, где сердечно-сосудистым заболеванием является пост-ангиопластический рестеноз.

37. Способ по п. 17, где сердечно-сосудистым заболеванием является заболевание коронарной артерии.

38. Способ по п. 17, где сердечно-сосудистым заболеванием является ангина.

39. Способ по п. 17, где сердечно-сосудистым заболеванием является заболевание малых сосудов.

40. Способ по п. 17, где дитиокарбамат вводят в дозе 0,5-500 мг/кг массы тела.

41. Способ по п. 17, где дитиокарбамат вводят с помощью перфузионного баллон-катетера.

42. Способ по п. 17, где дитиокарбамат вводят в сочетании с фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из снижающий липид агент, ингибитор агрегации тромбоцита, антитромботический агент, блокатор кальциевых каналов, ингибитор ангиотензин превращающего фермента (ACE), β- блокатор, нестероидный противовоспалительный препарат и кортикостероид.

43. Способ подавления экспрессии VCAM-1 в клетках человека, включающий введение эффективного количества дитиокарбамата, описанного в п. 17.

44. Способ лечения воспалительного кожного заболевания, опосредованного VCAM-1, включающий введение эффективного количества дитиокарбамата, описанного в п. 17.

45. Способ лечения заболевания эндотелия у человека, опосредованного VCAM-1, включающий введение эффективного количества дитиокарбамата, описанного в п. 17.

46. Способ по п. 45, где заболевание выбрано из группы, включающей астму, псориаз, экзематозный дерматид, саркому Капоши, рассеянный склероз и пролиферативные заболевания клеток гладких мышц.

47. Способ лечения воспалительного состояния, опосредованного мононуклеарным лейкоцитом, включающий введение эффективного количества дитиокарбамата, описанного в п. 17.

48. Дитиокарбамат, описанный в любом из пп. 17-34.

49. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения, описанного в любом из пп. 17-34 для лечения сердечно-сосудистого заболевания.

50. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное для лечения заболевания, опосредованного VCAM-1, количество соединения, описанного в любом из пп. 17-34.