RU96104250A - Бензопираны - Google Patents
БензопираныInfo
- Publication number
- RU96104250A RU96104250A RU96104250/04A RU96104250A RU96104250A RU 96104250 A RU96104250 A RU 96104250A RU 96104250/04 A RU96104250/04 A RU 96104250/04A RU 96104250 A RU96104250 A RU 96104250A RU 96104250 A RU96104250 A RU 96104250A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- group
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 30
- -1 3-hydroxypyridazin-6 -yl Chemical group 0.000 claims 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 6
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 claims 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 claims 2
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims 2
- 206010013530 Diverticula Diseases 0.000 claims 2
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 claims 2
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 claims 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 2
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical group NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOZBVDKKWDXRGH-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4H-chromen-4-yl]oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1OC1C(O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=C(O)C=CC=3)C=C21 MOZBVDKKWDXRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 claims 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 claims 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 1
- 0 Cc1ccc2OC(*)(*I)C(*)(C3)C3c2c1 Chemical compound Cc1ccc2OC(*)(*I)C(*)(C3)C3c2c1 0.000 description 1
Claims (25)
1. Cоединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X представляет O, S или NH,
R и R1 каждый независимо выбран из H и C1 - C4 алкила или взятые вместе представляют C2 - C6 алкилен;
R2 представляет H или C1 - C4 алкил;
R3 представляет:
(a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо связано с X через атом углерода в кольце необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C1 - C6 алкилом, гидрокси, -OR5, галогеном, -S(O)mR5, оксо, амино, -NHR5, -N(R5)2, циано, -CO2R5, -CONH2, -CONHR5 или CON(R5)2, при условии, что R3 - не является -N-(C1 - C6алкил)пиридонильной группой,
(b) когда X - NH, группу формулы
или
(c), когда X - NH, группу формулы
R4 представляет фенил, замещенный гидроксигруппой и далее необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро;
R5 представляет C1 - C6алкил;
R6 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 или -NHR9;
R7 представляет циано;
R8 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2 или -NHR9;
R9 представляет фенил, необязательно замещенный C1 - C6алкилом, гидрокси, -OR5, галогеном, циано или нитро, и m = 0, 1 или 2.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X представляет O, S или NH,
R и R1 каждый независимо выбран из H и C1 - C4 алкила или взятые вместе представляют C2 - C6 алкилен;
R2 представляет H или C1 - C4 алкил;
R3 представляет:
(a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо связано с X через атом углерода в кольце необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C1 - C6 алкилом, гидрокси, -OR5, галогеном, -S(O)mR5, оксо, амино, -NHR5, -N(R5)2, циано, -CO2R5, -CONH2, -CONHR5 или CON(R5)2, при условии, что R3 - не является -N-(C1 - C6алкил)пиридонильной группой,
(b) когда X - NH, группу формулы
или
(c), когда X - NH, группу формулы
R4 представляет фенил, замещенный гидроксигруппой и далее необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро;
R5 представляет C1 - C6алкил;
R6 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 или -NHR9;
R7 представляет циано;
R8 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2 или -NHR9;
R9 представляет фенил, необязательно замещенный C1 - C6алкилом, гидрокси, -OR5, галогеном, циано или нитро, и m = 0, 1 или 2.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
X представляет O или NH;
R, R1 или R2 каждый представляет C1 - C4алкил;
R3 представляет (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C1 - C4алкилом, гидрокси, галогеном или оксо, (b) группу формулы
или (c) - группу формулы
R4 представляет фенил, замещенный 1 или 2 гидроксигруппами,
R6 представляет -SR5, R8 представляет -OR5, и R5 и R7 - такие, как указаны в п.1.
X представляет O или NH;
R, R1 или R2 каждый представляет C1 - C4алкил;
R3 представляет (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C1 - C4алкилом, гидрокси, галогеном или оксо, (b) группу формулы
или (c) - группу формулы
R4 представляет фенил, замещенный 1 или 2 гидроксигруппами,
R6 представляет -SR5, R8 представляет -OR5, и R5 и R7 - такие, как указаны в п.1.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что
X представляет O;
R, R1 и R2 каждый представляет метил;
R3 представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 1,2-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 3-гидроксипиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин-6-ил, 1,2-дигидро-1-оксо-2H-фталазин-4-ил, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксофталазин-4-ил, 2-хлорпиримидин-4-ил, 3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1-ен-1-ил или 3-циано-2-метилизотиоуреидо; и
R4 представляет 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил или 3,4-дигидроксифенил.
X представляет O;
R, R1 и R2 каждый представляет метил;
R3 представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 1,2-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 3-гидроксипиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин-6-ил, 1,2-дигидро-1-оксо-2H-фталазин-4-ил, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксофталазин-4-ил, 2-хлорпиримидин-4-ил, 3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1-ен-1-ил или 3-циано-2-метилизотиоуреидо; и
R4 представляет 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил или 3,4-дигидроксифенил.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R3 представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил или 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, и R4 представляет 3-гидроксифенил или 4-гидроксифенил.
5. Соединение по пп.1 - 4, отличающееся тем, что имеет формулу
где X, R, R1, R2, R3 и R4 - такие, как указаны ранее.
где X, R, R1, R2, R3 и R4 - такие, как указаны ранее.
6. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил) окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо (b)пирана и 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил) окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо (b)пирана, или фармацевтически приемлемая соль того или другого из указанных соединений, или (3S, 4R)-стереоизомерная форма любого из них.
7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из предшествующих пунктов вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
8. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или композиция по любому из пп.1 - 6 и 7 соответственно, полезные в качестве лекарственного средства.
9. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по пп.1 - 6 и 7 соответственно для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, связанного с изменением тонуса и/или сократительной способности гладкой мышцы.
10. Применение по п.9, когда указанным заболеванием является хроническая обструкция дыхательных путей, астма, недержание мочи, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазин (нарушение способности расслабления гладкомышечных сфинктеров) пищевода или гипертензия.
11. Способ лечения или предотвращения заболевания у связанного с изменением тонуса и/или сократительной способности гладкой мышцы, отличающийся тем, что включает лечение человека эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью или композицией по любому из пп.1 - 6 и 7 соответственно.
12. Способ по п.11, когда указанным заболеванием является хроническая обструкция дыхательных путей, астма, недержание мочи, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазия (нарушение способности расслабления гладкомышечных сфинктеров) пищевода или гипертензия.
13. Соединение формулы
где R10 - фенил, замещенный защищенной гидроксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из защищенной гидроксигруппы, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро;
R10b представляет фенил, замещенный три(C1 - C4алкил)силилоксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из три(C1 - C4алкил)силилокси, гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро; и
X, R, R1, R3, R3, R4 и R5 - такие, как указаны в п.1.
где R10 - фенил, замещенный защищенной гидроксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из защищенной гидроксигруппы, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро;
R10b представляет фенил, замещенный три(C1 - C4алкил)силилоксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из три(C1 - C4алкил)силилокси, гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро; и
X, R, R1, R3, R3, R4 и R5 - такие, как указаны в п.1.
14. Соединение формулы (VIA) по п.13, где три(C1 - C4алкил)силилоксигруппой в определении символа R10b является трет-бутилдиметилсилилокси, или соединение формулы (II) по п.13, где защищенной гидроксигруппой в определении символа R10 является C1 - C4алкокси или три(C1 - C4алкил)силилокси и предпочтительно метокси или трет-бутилдиметилсилилокси.
15. Способ получения соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X представляет O, S или NH,
R и R1 каждый независимо выбран из H и C1 - C4алкила или взятые вместе представляют C2 - C6алкилен,
R2 представляет H или C1 - C4алкил,
R3 представляет:
(a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо связано с X через атом углерода в кольце, необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C1 - C6алкилом, гидрокси, -OR5, галогеном, -S(O)mR5, оксо, амино, -NHR5, -N(R5)2, циано, -CO2R5, -CONH2, -CONHR5 или CON(R5)2, при условии, что R3 не является N-(C1 - C6алкил)пиридонильной группой,
(b), когда X - NH, группу формулы
(c), когда X - NH, группу формулы
R4 представляет фенил, замещенный гидроксигруппой и далее необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро;
R5 представляет C1 - C6алкил;
R6 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 или -NHR9;
R7 представляет циано;
R8 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2 или -NHR9;
R9 представляет фенил, необязательно замещенный C1 - C6алкилом, гидрокси, -OR5, галогеном, циано или нитро, и m = 0, 1 или 2,
отличающийся тем, что
(i) удаляют защитную группу у соединения формулы
где R10 представляет фенил, замещенный защищенной гидроксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из защищенной гидроксигруппы, гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро, и X, R, R1, R2, R3 и R5 принимают значения, указанные выше для соединения формулы (I) в этом пункте;
(ii) для получения соединения формулы (I), где R3 имеет определение (a), такое, как указано для R3 для соединения формулы (I) в этом пункте, и X, R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы
где R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, либо с соединением формулы
R3XH
или, где это возможно, его таутомером в присутствии основания, либо с основной солью соединения формулы:
R3XH
где X - такой, как указан выше для соединения формулы (I) в этом пункте, и
R3 - такой, как указан для этого способа (ii);
(iii) для получения соединения формулы (I), где R3 имеет такое определение (a), как указанное выше для R3 для соединения формулы (I) в этом пункте, и X, R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы
где R10b - фенил, замещенный три(C1 - C4алкил)силилоксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из три(C1 - C4алкил)силилокси, гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро, и R, R1, R2 и R5 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, либо с соединением формулы
R3XH
или, где это возможно, его таутомером в присутствии основания, либо с основной солью соединения формулы
R3XH
где X - такой, как указан выше для соединения формулы (I) в этом пункте, и R3 - такой, как указан для этого способа (iii);
(iv) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R3 представляет группу формулы
и R, R1, R2, R4, R5 и R7 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы
где R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, с соединением формулы
(R5S)2C = NR7,
где R5 и R7 - такие, как указаны для соединения формулы (I) в этом пункте,
(v) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R3 представляет группу формулы
R6 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2 или -NHR9 и R, R1, R2, R4, R5, R7 и R9 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (I), где X, R, R1, R2, R3, R4, R5 и R7 - такие, как указаны для способа (iv) для получения соединений формулы (I) в этом пункте, с основной солью соединения формулы R5OH или с одним из соединений формулы R5NH2, (R5)2NH или R9NH2 (или, когда это возможно их подходящей основной солью), где R5 и R9 - такие, как указаны ваше для соединения формулы (I) в этом пункте,
(vi) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R3 представляет 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, которое необязательно замещено, как указано выше в определении (a) для R3 для соединения формулы (I) в этом пункте, и R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII), где R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (VII) в этом пункте, гетероциклическим соединением с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, которое замещено по атому углерода в ядре на уходящую группу и необязательно далее замещено так, как указано выше для R3 для этого способа (vi), или
(vii) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R3 представляет группу формулы
и R, R1, R2, R4 и R8 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII), где R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (VII) в этом пункте, с соединением формулы
где Z представляет уходящую группу и R8 - такой, как указан для соединения формулы (I) в этом пункте, причем после любого из указанных способов (i) - (vii) соединение формулы (I) необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль.
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X представляет O, S или NH,
R и R1 каждый независимо выбран из H и C1 - C4алкила или взятые вместе представляют C2 - C6алкилен,
R2 представляет H или C1 - C4алкил,
R3 представляет:
(a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо связано с X через атом углерода в кольце, необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C1 - C6алкилом, гидрокси, -OR5, галогеном, -S(O)mR5, оксо, амино, -NHR5, -N(R5)2, циано, -CO2R5, -CONH2, -CONHR5 или CON(R5)2, при условии, что R3 не является N-(C1 - C6алкил)пиридонильной группой,
(b), когда X - NH, группу формулы
(c), когда X - NH, группу формулы
R4 представляет фенил, замещенный гидроксигруппой и далее необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро;
R5 представляет C1 - C6алкил;
R6 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 или -NHR9;
R7 представляет циано;
R8 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2 или -NHR9;
R9 представляет фенил, необязательно замещенный C1 - C6алкилом, гидрокси, -OR5, галогеном, циано или нитро, и m = 0, 1 или 2,
отличающийся тем, что
(i) удаляют защитную группу у соединения формулы
где R10 представляет фенил, замещенный защищенной гидроксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из защищенной гидроксигруппы, гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро, и X, R, R1, R2, R3 и R5 принимают значения, указанные выше для соединения формулы (I) в этом пункте;
(ii) для получения соединения формулы (I), где R3 имеет определение (a), такое, как указано для R3 для соединения формулы (I) в этом пункте, и X, R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы
где R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, либо с соединением формулы
R3XH
или, где это возможно, его таутомером в присутствии основания, либо с основной солью соединения формулы:
R3XH
где X - такой, как указан выше для соединения формулы (I) в этом пункте, и
R3 - такой, как указан для этого способа (ii);
(iii) для получения соединения формулы (I), где R3 имеет такое определение (a), как указанное выше для R3 для соединения формулы (I) в этом пункте, и X, R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы
где R10b - фенил, замещенный три(C1 - C4алкил)силилоксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из три(C1 - C4алкил)силилокси, гидрокси, C1 - C6алкила, -OR5, галогена, циано и нитро, и R, R1, R2 и R5 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, либо с соединением формулы
R3XH
или, где это возможно, его таутомером в присутствии основания, либо с основной солью соединения формулы
R3XH
где X - такой, как указан выше для соединения формулы (I) в этом пункте, и R3 - такой, как указан для этого способа (iii);
(iv) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R3 представляет группу формулы
и R, R1, R2, R4, R5 и R7 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы
где R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, с соединением формулы
(R5S)2C = NR7,
где R5 и R7 - такие, как указаны для соединения формулы (I) в этом пункте,
(v) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R3 представляет группу формулы
R6 представляет -OR5, -NHR5, -N(R5)2 или -NHR9 и R, R1, R2, R4, R5, R7 и R9 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (I), где X, R, R1, R2, R3, R4, R5 и R7 - такие, как указаны для способа (iv) для получения соединений формулы (I) в этом пункте, с основной солью соединения формулы R5OH или с одним из соединений формулы R5NH2, (R5)2NH или R9NH2 (или, когда это возможно их подходящей основной солью), где R5 и R9 - такие, как указаны ваше для соединения формулы (I) в этом пункте,
(vi) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R3 представляет 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, которое необязательно замещено, как указано выше в определении (a) для R3 для соединения формулы (I) в этом пункте, и R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII), где R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (VII) в этом пункте, гетероциклическим соединением с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, которое замещено по атому углерода в ядре на уходящую группу и необязательно далее замещено так, как указано выше для R3 для этого способа (vi), или
(vii) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R3 представляет группу формулы
и R, R1, R2, R4 и R8 - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII), где R, R1, R2 и R4 - такие, как указаны выше для соединения формулы (VII) в этом пункте, с соединением формулы
где Z представляет уходящую группу и R8 - такой, как указан для соединения формулы (I) в этом пункте, причем после любого из указанных способов (i) - (vii) соединение формулы (I) необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль.
16. Способ по п.15(i), отличающийся тем, что замещенной гидроксигруппой в определении символа R10 является C1 - C4алкокси или три(C1 - C4алкил)силилокси, и предпочтительно метокси или трет-бутилдиметилсилилокси.
17. Способ по п.15(iii), отличающийся тем, что три(C1 - C4алкил)силилоксигруппой в определении символа R10b является трет-бутилдиметилсилилокси.
18. Способ по п. 15(ii) или 15(iii), отличающийся тем, что его осуществляют с использованием соединения формулы
R3XH
или его таутомера в присутствии основания.
R3XH
или его таутомера в присутствии основания.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что основанием является пиридин или триэтиламин.
20. Способ по п.15, отличающийся тем, что
X представляет O или NH;
R, R1 и R2 каждый представляет C1 - C4алкил;
R3 представляет (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C1 - C4алкилом, гидрокси, галогеном или оксо, (b) группу формулы
или (c) группу формулы :
R4 представляет фенил, замещенный 1 или 2 гидроксигруппами,
R6 представляет -SR5, R8 представляет -OR5, и R5 и
R7 - такие, как указаны в п.15.
X представляет O или NH;
R, R1 и R2 каждый представляет C1 - C4алкил;
R3 представляет (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C1 - C4алкилом, гидрокси, галогеном или оксо, (b) группу формулы
или (c) группу формулы :
R4 представляет фенил, замещенный 1 или 2 гидроксигруппами,
R6 представляет -SR5, R8 представляет -OR5, и R5 и
R7 - такие, как указаны в п.15.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что
X представляет O,
R, R1 и R2 каждый представляет метил,
R3 представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 1,2-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 3-гидроксипиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин-6-ил, 1,2-дигидро-1-оксо-2H-фталазин-4-ил, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксофталазин-4-ил, 2-хлорпиримидин-4-ил, 3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1-ен-1-ил или 3-циано-2-метилизотиоуреидо, и
R4 представляет 2-гидроксифенил, 3-гироксифенил, 4-гидроксифенил или 3,4-дигидроксифенил.
X представляет O,
R, R1 и R2 каждый представляет метил,
R3 представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 1,2-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 3-гидроксипиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин-6-ил, 1,2-дигидро-1-оксо-2H-фталазин-4-ил, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксофталазин-4-ил, 2-хлорпиримидин-4-ил, 3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1-ен-1-ил или 3-циано-2-метилизотиоуреидо, и
R4 представляет 2-гидроксифенил, 3-гироксифенил, 4-гидроксифенил или 3,4-дигидроксифенил.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что R3 представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил или 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, и R4 представляет 3-гидроксифенил или 4-гидроксифенил.
23. Способ по пп.15 - 22, отличающийся тем, что его используют для получения соединения формулы
где X, R, R1, R2, R3 и R4 - такие, как указаны в любом из пунктов 15 - 22.
где X, R, R1, R2, R3 и R4 - такие, как указаны в любом из пунктов 15 - 22.
24. Способ по пп.15 - 19, отличающийся тем, что его используют для получения соединения, выбранного из группы, состоящей из 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксапиридазин-6-ил) окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо (b)пирана и 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил) окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо (b)пирана, или их фармацевтически приемлемой соли или (3S,4R)-стереоизомерной формы любого из них.
25. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что соединяют соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, полученное способом по любому из пп.15 - 21, с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB931611.5 | 1993-08-04 | ||
| GB9316111.5 | 1993-08-04 | ||
| GB939301611A GB9301611D0 (en) | 1993-08-04 | 1993-08-04 | Dexterity game |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96104250A true RU96104250A (ru) | 1998-06-10 |
| RU2122000C1 RU2122000C1 (ru) | 1998-11-20 |
Family
ID=10729411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96104250A RU2122000C1 (ru) | 1993-08-04 | 1994-07-18 | Бензопираны, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9301611D0 (ru) |
| RU (1) | RU2122000C1 (ru) |
-
1993
- 1993-08-04 GB GB939301611A patent/GB9301611D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-18 RU RU96104250A patent/RU2122000C1/ru active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2405774C2 (ru) | Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы | |
| RU2104269C1 (ru) | Производные изоиндолона или их соли с кислотами в качестве промежуточных соенинений для синтеза биологически активных соединений - пергидроизоиндолонов | |
| US4209623A (en) | Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides | |
| CA2401229A1 (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
| NO913750L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater. | |
| MA25746A1 (fr) | Derives d'imidazopyrimidine et derive de triazolopyrimidine. | |
| MA21800A1 (fr) | Procede de preparation de produits nouveaux. | |
| CA2137523C (en) | One-pot process for the preparation of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| JP2005514398A5 (ru) | ||
| CA2269994A1 (en) | 7-hetero-bicyclo¬2.2.1|-heptanes | |
| DE69120100D1 (de) | Annelierte Thiophen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| RU92004336A (ru) | Водорастворимые производные камптотецина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования энзима топоизомеразы, промежуточные продукты | |
| IL70528A (en) | Pharmaceutical compositions comprising derivatives of naphthalene-or azanaphthalenecarboxamide,novel derivatives of such compounds and processes for their preparation | |
| PT92035A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piridina | |
| AU5795694A (en) | New bicyclic nitrogen compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| ATE51223T1 (de) | Derivate der 2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung und verwendung. | |
| PT87277A (pt) | Process for the preparation of new bicyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| WO2004000321A1 (en) | Thiazine and oxazine derivatives as mmp-13 inhibitors for treating arthritis | |
| RU96104250A (ru) | Бензопираны | |
| DE69217717D1 (de) | Benzopyranderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CA2354605A1 (en) | Diazabicyclooctane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| ES500810A0 (es) | Procedimiento de preparacion de aminoalcoxipirazoles | |
| HUT50474A (en) | Process for producing imidazobenzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US5064831A (en) | Naphthothiophenimines for treating neuronal disorders caused by ischemia | |
| JPH02178282A (ja) | ジアザビシクロアルカン誘導体 |