RU2820316C1 - Составы на основе паратиреоидного гормона (pth) человека и способы их получения - Google Patents
Составы на основе паратиреоидного гормона (pth) человека и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2820316C1 RU2820316C1 RU2022126810A RU2022126810A RU2820316C1 RU 2820316 C1 RU2820316 C1 RU 2820316C1 RU 2022126810 A RU2022126810 A RU 2022126810A RU 2022126810 A RU2022126810 A RU 2022126810A RU 2820316 C1 RU2820316 C1 RU 2820316C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formulations
- hplc
- pth
- hupth
- various embodiments
- Prior art date
Links
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 title claims abstract description 53
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 title claims abstract description 53
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 44
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 44
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 44
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 15
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 15
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 25
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 abstract description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 23
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 hPTH (1-37) Proteins 0.000 description 10
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940091179 aconitate Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N aconitic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 125000000853 cresyl group Chemical class C1(=CC=C(C=C1)C)* 0.000 description 1
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940053641 forteo Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N laureth-5 Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 229940048848 lauryl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WWRMRGSSMGHJPF-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n-methylhydroxylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(C)O WWRMRGSSMGHJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N octaethyleneglycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к стабильным жидким фармацевтическим составам, содержащим паратиреоидный гормон человека. В различных вариантах осуществления стабильные жидкие фармацевтические составы содержат паратиреоидный гормон человека (huPTH), буферное средство для поддержания показателя рН раствора в диапазоне от 3 до 6, одно или несколько стабилизирующих средств, выбранных из группы, состоящей из сахаров, солей, поверхностно-активных веществ, белков, хаотропных средств, жиров и аминокислот, регулятор тоничности, воду и консервант, приемлемый для парентерального введения; и при этом указанный раствор является стерильным и готовым для парентерального введения пациенту-человеку. 43 ил., 6 табл., 5 пр.
Description
Перечень последовательностей
[001] Настоящая заявка содержит перечень последовательностей в виде "бумажной копии" (файл PDF) и файла, содержащего референтные последовательности (SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 2), в машиночитаемой форме (формат текстового файла ST25), который представлен в данном документе. Перечень последовательностей показан с использованием стандартного трехбуквенного кода для аминокислот, как это определено в 37 C.F.R. 1.822.
Уровень техники
[002] Паратиреоидный гормон (РТН), также называемый паратгормоном или паратирином, представляет собой гормон, секретируемый паратиреоидными железами, который регулирует уровень кальция в сыворотке крови посредством своего воздействия на кости, почки и кишечник. РТН влияет на ремоделирование костей, что представляет собой постоянный процесс, при котором костная ткань поочередно резорбируется и восстанавливается с течением времени. РТН секретируется в ответ на низкие уровни кальция в сыворотке крови. РТН косвенно стимулирует активность остеокластов в костном матриксе, чтобы высвободилось больше ионов кальция в кровь для повышения низкого уровня кальция в сыворотке крови. Нарушения, при которых секретируется слишком мало или слишком много РТН, такие как гипопаратиреоидизм, гиперпаратиреоидизм и паранеопластические синдромы, могут вызывать заболевание костей, гипокальциемию и гиперкальциемию.
[003] РТН представляет собой полипептид, содержащий 84 аминокислоты, который является прогормоном. Он характеризуется молекулярной массой, составляющей приблизительно 9500 Да. Исследования, проведенные с участием людей с определенными формами РТН, продемонстрировали анаболический эффект в отношении костей и вызвали значительный интерес в его применении для лечения остеопороза и связанных поражений костей. С использованием N-концевых 34 аминокислоты бычьего и человеческого гормонов у людей было продемонстрировано, что паратиреоидный гормон усиливает рост костей, в частности при подкожном введении в импульсном режиме. Терипаратид (РТН 1-34) (FORTEO®) одобрен в Соединенных Штатах для лечения остеопороза у людей с высоким риском перелома, в том числе у женщин в постменопаузе, мужчин с первичным или гипогонадным остеопорозом и мужчин и женщин с остеопорозом, связанным с приемом глюкокортикоидов. Несколько иная форма РТН, РТН человека (1-38), продемонстрировала сходные результаты (Cusano NE et al., J Clin Endocrinol Metab., 98:137-144, 2013).
[004] К сожалению, подобно многим низкомолекулярным терапевтическим средствам РТН является чувствительным к деградации протеазами и нестабильным из-за деградации. В действительности он является более нестабильным, чем другие традиционные малые молекулы. РТН является высокочувствительным к дезамидированию, расщеплению связей, агрегации и окислению главным образом по N-концевым аминокислотам, например метиониновым остаткам в положениях 8 и 18, что приводит к образованию окисленных форм РТН. Кроме того, он может подвергаться дезамидированию по аспарагиновому остатку в положении 16. Существует вероятность усечения полипептидной цепи на N-конце и С-концах вследствие расщепления пептидной связи. Все такие реакции могут в значительной степени ограничивать биологическую активность данного белка.
[005] Особенно необходимы улучшенные составы РТН, которые служат для предупреждения данных нежелательных реакций.
Включение посредством ссылки
[006] Все публикации и патентные заявки, упоминаемые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация или патентная заявка конкретно и отдельно включены посредством ссылки.
Сущность изобретения
[007] Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтически применимого состава на основе РТН в форме стабилизированного жидкого раствора, содержащего паратиреоидный гормон (РТН) в терапевтически эффективном количестве. Раствор является стабильным при хранении и в стерильной форме может храниться во флаконах или картриджах, готовых для парентерального введения пациентам-людям.
[008] В различных вариантах осуществления стабильные жидкие составы содержат паратиреоидный гормон человека (huPTH) в концентрации, составляющей от приблизительно 100 до 2000 мкг/мл; ацетатный или цитратный буфер для поддержания показателя рН раствора в диапазоне от 3 до 7; стабилизирующее средство, выбранное из группы, состоящей из Сахаров, солей, поверхностно-активных веществ, белков, хаотропных средств, жиров и аминокислот; воду и необязательно приемлемый для парентерального введения консервант; где указанный раствор является стерильным и готовым для парентерального введения пациенту-человеку.
[009] В одном варианте осуществления стабильный жидкий состав содержит huPTH (1 мг/мл), 10 мМ цитрата натрия, 50 мМ L-Met, 10 мМ EDTA, 100 мМ NaCl, 0,01% полисорбата 20, при этом показатель рН составляет 5,0.
Краткое описание чертежей
[010] На фиг. 1 изображена хроматограмма, полученная с помощью SEC-HPLC, на которой сравнивается стандартный референтный образец huPTH (вверху) с образцом huPTH, который подвергали принудительному окислению (внизу).
[011] На фиг. 2 изображена хроматограмма, полученная с помощью RP-HPLC, на которой сравнивается стандартный референтный образец huPTH (вверху) с образцом huPTH, который подвергали принудительному окислению (внизу).
[012] На фиг. 3 изображена хроматограмма, полученная с помощью CEX-HPLC, на которой сравнивается стандартный референтный образец huPTH (вверху) с образцом huPTH, который подвергали принудительному окислению (внизу).
[013] На фиг. 4 изображена хроматограмма, полученная с помощью SEC-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[014] На фиг. 5 изображена хроматограмма, полученная с помощью RP-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[015] На фиг. 6 изображена хроматограмма, полученная с помощью CEX-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[016] На фиг. 7 изображена хроматограмма, полученная с помощью SEC-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 4°С.
[017] На фиг. 8 изображена хроматограмма, полученная с помощью RP-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 4°С.
[018] На фиг. 9 изображена хроматограмма, полученная с помощью RP-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[019] На фиг. 10 изображена хроматограмма, полученная с помощью RP-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 4°С.
[020] На фиг. 11 изображена хроматограмма, полученная с помощью SEC-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[021] На фиг. 12 изображена хроматограмма, полученная с помощью SEC-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 4°С.
[022] На фиг. 13 изображена хроматограмма, полученная с помощью CEX-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[023] На фиг. 14 изображена хроматограмма, полученная с помощью CEX-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 4°С.
[024] На фиг. 15 изображена хроматограмма, полученная с помощью RP-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[025] На фиг. 16 изображена хроматограмма, полученная с помощью RP-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 4°С.
[026] На фиг. 17 изображена хроматограмма, полученная с помощью SEC-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[027] На фиг. 18 изображена хроматограмма, полученная с помощью SEC-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 4°С.
[028] На фиг. 19 изображена хроматограмма, полученная с помощью CEX-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 25°С (вверху) и 37°С (внизу).
[029] На фиг. 20 изображена хроматограмма, полученная с помощью CEX-HPLC, на которой сравниваются разные составы на основе huPTH при 4°С.
[030] На фиг. 21 показана хроматограмма, полученная с помощью RP-HPLC, оценки
влияния Tween 20 по сравнению с Tween 80 на составы на основе huPTH при 37°С.
[031] На фиг. 22 представлена столбчатая диаграмма, демонстрирующая влияние Tween 20 по сравнению с Tween 80 на составы на основе huPTH при 37°С через 5 дней.
[032] На фиг. 23-25 представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие стабильность разных составов при 4°С, 25°С и 37°С через одну неделю.
[033] На фиг. 26-28 представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие оценку посредством RP-HPLC разных составов при 4°С, 25°С и 37°С.
[034] На фиг. 29-31 представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие оценку посредством CEX-HPLC разных составов при 4°С, 25°С и 37°С.
[035] На фиг. 32-34 представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие оценку посредством SEC-HPLC разных составов при 4°С, 25°С и 37°С.
[036] На фиг. 35-37 представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие оценку посредством RP-HPLC разных составов при 4°С, 25°С и 37°С.
[037] На фиг. 38-40 представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие оценку посредством CEX-HPLC разных составов при 4°С, 25°С и 37°С.
[038] На фиг. 41-43 представлены столбчатые диаграммы, демонстрирующие оценку посредством SEC-HPLC разных составов при 4°С, 25°С и 37°С.
Подробное описание
[039] Все цифровые обозначения, например, показателя рН, температуры, времени, концентрации и молекулярной массы, включая диапазоны, являются примерными значениями, которые варьируются (+) или (-) с приращениями в 0,1. Следует понимать, что всем цифровым обозначениям предшествуют выражение "приблизительно", хотя об этом и не всегда указывается прямо. Выражение "приблизительно" также включает точное значение "X" в дополнение к минимальным приращениям "X", таким как "Х+0,1", "Х-0,1". Также следует понимать, что реагенты, описанные в данном документе, являются лишь иллюстративными и их эквиваленты известны из уровня техники, хотя об этом не всегда указывается прямо.
[040] Используемые в данном документе определенные термины характеризуются следующими определенными значениями.
[041] Используемое в данном документе выражение "содержащий" предназначено для обозначения, что составы и способы включают перечисленные элементы, но при этом не исключаются другие элементы. Выражение "состоящий по сути из" при использовании для определения составов и способов означает исключение других компонентов любой существенной значимости в комбинации при использовании по назначению. Таким образом, композиция, состоящая по сути из компонентов, определенных в данном документе, не будет исключать микропримеси, образующиеся в ходе использования способа выделения и очистки и фармацевтически приемлемых носителей, таких как фосфатно-буферный солевой раствор, консерванты и т.п. Выражение "состоящий из" означает исключение лишних микропримесей других ингредиентов и значимых стадий способа введения составов по настоящему изобретению. Варианты осуществления, определенные посредством каждого из данных переходных терминов, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[042] Используемый в данном документе термин "водный фармацевтический состав" или "жидкий фармацевтический состав" относятся к составу, который содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента в воде, подходящему для введения пациенту.
[043] В различных вариантах осуществления активный ингредиент фармацевтического состава представляет собой биологически активный hPTH, выбранный из группы, включающей hPTH (1-34), hPTH (1-37), hPTH (1-38), hPTH (1-41) и hPTH (1-84). В различных вариантах осуществления жидкий состав может включать полноразмерную форму паратиреоидного гормона из 84 аминокислот, в частности, человеческую форму hPTH (1-84) (SEQ ID NO: 1),
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN VLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ (SEQ ID NO: 1),
полученную либо рекомбинантно посредством синтеза пептидов, либо посредством экстракции из тканевой жидкости организма человека (см., например, патент США №5208041, включенный в данный документ посредством ссылки).
[044] В различных вариантах осуществления фрагменты РТН включают по меньшей мере первые 34 N-концевых остатка, такие как РТН (1-37), РТН (1-38), РТН (1-41) и РТН (1-34) (SEQ ID NO: 2), SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF (SEQ ID NO: 2).
[045] Альтернативы в форме вариантов РТН включают от 1 до 5 аминокислотных замен, которые улучшают стабильность РТН и период полужизни, таких как замещение метиониновых остатков в положениях 8 и/или 18 на лейцин или другую гидрофобную аминокислоту, которая улучшает стабильность РТН в отношении окисления, и замещение аминокислот в участке 25-27 на нечувствительные к трипсину аминокислоты, такие как гистидин, или на другую аминокислоту, которая улучшает стабильность РТН в отношении протеаз. Данные формы РТН охвачены термином "паратиреоидный гормон", используемым обобщенно в данном документе. Гормоны можно получать посредством известных рекомбинантных способов или способов синтеза, как, например, описанных в патенте США №4086196, включенном в данный документ посредством ссылки.
[046] В различных вариантах осуществления фармацевтический состав, как правило, содержит от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл РТН, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 2,5 мг/мл РТН или от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл РТН. В различных вариантах осуществления фармацевтический состав содержит приблизительно 0,25 мг/мл РТН, приблизительно 0,5 мг/мл РТН, приблизительно 1 мг/мл РТН или приблизительно 2 мг/мл РТН. В различных вариантах осуществления фармацевтический состав содержит от 0,1 мг/мл до 1 мг/мл РТН. В одном варианте осуществления фармацевтический состав содержит 1 мг/мл РТН.
[047] Фармацевтические составы, как правило, составлены надлежащим образом для немедленного применения. В различных вариантах осуществления, если фармацевтический состав не подлежит немедленному введению, РТН можно составлять в виде состава, подходящего для хранения. Один такой состав представляет собой лиофилизированный состав, содержащий РТН вместе с подходящим стабилизатором. В качестве альтернативы РТН можно составлять для хранения в растворе с одним или несколькими подходящими стабилизаторами. Без ограничения можно использовать любой такой стабилизатор, который известен специалисту в данной области техники. В различных вариантах осуществления стабилизаторы, подходящие для лиофилизированных препаратов, включают без ограничения сахара, соли, поверхностно-активные вещества, белки, хаотропные средства, жиры и аминокислоты. В различных вариантах осуществления стабилизаторы, подходящие для жидких препаратов, включают без ограничения сахара, соли, поверхностно-активные вещества, белки, хаотропные средства, жиры и аминокислоты.
[048] Используемые в данном документе термины "буфер" или "буферный раствор" относятся, как правило, к водному раствору, содержащему смесь кислоты (обычно слабой кислоты, например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, имидазолиевой формы гистидина) и основания, сопряженного с соответствующей кислотой (например, соли уксусной кислоты или лимонной кислоты, например, ацетата натрия, цитрата натрия или гистидина), или в качестве альтернативы смесь основания (обычно слабого основания, например, гистидина) и кислоты, сопряженной с соответствующим основанием (например, протонированной гистидиновой солью). Показатель рН "буферного раствора" изменится очень незначительно при добавлении небольшого количества сильной кислоты или сильного основания за счет "буферизующего эффекта", создаваемого "буферным средством". Фраза "буферная система" означает смесь, содержащую по меньшей мере два буфера. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения буферное средство, включенное в фармацевтический состав, включает любую комбинацию кислоты или соли, которая является фармацевтически приемлемой и способной поддерживать показатель рН водного раствора в диапазоне от 3 до 7. В различных вариантах осуществления буфер поддерживает показатель рН на уровне от приблизительно 3,0 до приблизительно 7,0. В различных вариантах осуществления буфер поддерживает показатель рН, составляющий приблизительно 3,0, приблизительно 4,0, приблизительно 5,0, приблизительно 6,0 или приблизительно 7,0.
[049] Любой буфер, который способен поддерживать показатель рН состава с любым показателем рН или в любом диапазоне показателей рН, представленном выше, является подходящим для применения в фармацевтических составах по настоящему изобретению, при условии, что он не вступает в реакцию с другими компонентами данного состава, приводя к образованию видимых осадков или приводя иным образом к химической дестабилизации активного ингредиента. Примеры подходящих буферов известны из литературы (см., например, Allen Jr., Loyd V., ed. (2012) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed., Pharmaceutical Press). В различных вариантах осуществления буфер, используемый в фармацевтическом составе, содержит компонент, выбранный из группы, состоящей из сукцината, цитрата, малата, эдентата, гистидина, ацетата, адипината, аконитата, аскорбата, бензоата, карбоната, бикарбоната, малеата, глутамата, лактата, фосфата и тартрата или смеси данных буферов.
[050] Концентрация буфера выбрана такой, чтобы обеспечить стабилизацию показателя рН, а также достаточную буферную емкость. В различных вариантах осуществления буферные системы представляют собой источники ацетата или цитрата. В различных вариантах осуществления буферные системы представляют собой источник цитрата. В различных вариантах осуществления буфер присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 5 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ или приблизительно 20 мМ. В других вариантов осуществления буфер присутствует в составе в концентрации, составляющей от 0,5 до 100 мМ, от 0,75 до 50 мМ, от 1 до 20 мМ или от 10 до 20 мМ. В одном варианте осуществления буфер присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 10 мМ. В одном варианте осуществления буфер представляет собой цитрат, присутствующий в концентрации 10 мМ.
[051] В различных вариантах осуществления по настоящему изобретению стабилизирующее средство, включенное в фармацевтический состав, выбрано из группы, состоящей из Сахаров, солей, поверхностно-активных веществ, белков, хаотропных средств, липидов и аминокислот. В различных вариантах осуществления стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из полиола, который включает сахарид, предпочтительно моносахарид или дисахарид, например, маннит, глицин, глицерин, сорбит или инозитол, и многоатомного спирта, такого как глицерин или пропиленгликоль или их смесей; хелатирующего средства, выбранного из группы, включающей EDTA, DTPA или EGTA; аминокислоты (аминокислот), выбранной (выбранных) из группы, включающей пролин, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, серии, треонин, триптофан, тирозин и валин. Примеры подходящих стабилизирущих средств подробно описаны в уровне техники (см., например, Allen Jr, Loyd V, ed. (2012) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed., Pharmaceutical Press).
[052] В различных вариантах осуществления настоящего изобретения стабилизирующее средство, включенное в фармацевтический состав, представляет собой поверхностно-активное вещество. Используемый в данном документе термин "поверхностно-активное вещество" относится к амфифильному соединению, т.е. соединению, содержащему как гидрофобные группы, так и гидрофильные группы, которые снижают поверхностное натяжение (или межфазное натяжение) между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым веществом. "Неионогенное поверхностно-активное вещество" характеризуется отсутствием заряженных групп в его голове. Примеры "неионогенных поверхностно-активных веществ" представляют собой, например, простые алкиловые эфиры полиоксиэтиленгликоля, такие как простой монододециловый эфир октаэтиленгликоля, простой монододециловый эфир пентаэтиленгликоля; простые алкиловые эфиры полиоксипропиленгликоля; простые алкиловые эфиры гликозида, такие как децилглюкозид, лаурилглюкозид, октилглюкозид; простые октилфеноловые эфиры полиоксиэтиленгликоля, такие как тритон Х-100; простые ал кил феноловые эфиры полиоксиэтиленгликоля, такие как ноноксинол-9; сложные алкиловые эфиры глицерина, такие как глицериллаурат; сложные алкиловые эфиры сорбитана и полиоксиэтиленгликоля, такие как полисорбат; сложные алкиловые эфиры сорбитана, такие как спаны; кокамид МЕА, кокамид DEA, додецилметиламиноксид; блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, такие как полоксамеры; и полиэтоксилированный талловый амин (РОЕА). В различных вариантах осуществления фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько из указанных поверхностно-активных веществ в комбинации. В различных вариантах осуществления неионогенные поверхностно-активные вещества, предназначенные для применения в фармацевтических составах, выбраны из группы, состоящей из полисорбатов, таких как полисорбат 20, 40, 60 или 80, и при этом концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от 0,01 до 0,08% (вес/об.), от 0,015 до 0,06% (вес/об.) или от 0,02 до 0,04% (вес/об.) по отношению к суммарному объему состава. В одном варианте осуществления неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20 (т. е. Tween 20) в концентрации, составляющей 0,01% (вес/об.) по отношению к суммарному объему состава.
[053] В различных вариантах осуществления настоящего изобретения хелатирующее средство, включенное в стабильный жидкий состав, выбрано из группы, состоящей из EDTA, DTPA или EGTA. В различных вариантах осуществления хелатирующее средство представляет собой EDTA в концентрации, составляющей 10 мМ.
[054] В различных вариантах осуществления по настоящему изобретению аминокислота, включенная в стабильный жидкий состав, выбрана из группы, состоящей из пролина, аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. В различных вариантах осуществления аминокислота представляет собой L-метионин в концентрации, составляющей 50 мМ.
[055] В различных вариантах осуществления настоящего изобретения состав по настоящему изобретению содержит физиологически приемлемый регулятор тоничности. Фраза "регулятор тоничности" означает фармацевтически приемлемое инертное вещество, которое можно добавлять к составу для регуляции тоничности состава. Регуляторы тоничности, подходящие для настоящего изобретения, включают без ограничения хлорид натрия, хлорид калия, маннит, сахарозу, декстрозу, сорбит, глицерин и другой фармацевтически приемлемый регулятор тоничности. При наличии регулятора тоничности он предпочтительно присутствует в количестве, достаточном для получения жидкого состава, который является примерно изотоническим с физиологическими жидкостями (т.е. от приблизительно 270 до приблизительно 300 мОсм/л) и подходящим для парентеральной инъекции млекопитающему, такому как субъект-человек, в кожу, подкожно, или внутримышечно, или в/в. Изотоничность можно измерить, например, с применением парофазного осмометра или осмометра по точке замерзания.
[056] В различных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический состав будет содержать регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида калия, хлорида кальция, хлорида натрия, фосфата натрия, фосфата калия и бикарбоната натрия, и при этом концентрация будет находиться в диапазоне от 10 до 200 мМ, от 20 до 150 мМ или от 30 до 100 мМ. В одном варианте осуществления регулятор тоничности представляет собой хлорид натрия в концентрации, составляющей 100 мМ.
[057] В различных вариантах осуществления настоящего изобретения стабильный жидкий состав также может включать приемлемый для парентерального введения консервант, выбранный из группы, состоящей из крезолов, бензилового спирта, фенола, хлорида бензалкония, хлорида бензетония, хлорбутанола, фенилэтилового спирта, метилпарабена, пропил пар абена, тимеросала и нитрата, и ацетата фенилртути.
[058] Используемые в данном документе термины "стерильная воды" или "вода для инъекций" относится к стерильному апирогенному приготовлению воды для инъекций, которая не содержит бактериостатическое средство, противомикробное средство или добавленный буфер. В целом, осмолярная концентрация добавок в итоге составляет по меньшей мере 112 мОсм/л (две пятых нормальной осмолярности внеклеточной жидкости 280 мОсм/л).
[059] Фармацевтические составы по настоящему изобретению являются подходящими для парентерального введения. Используемый в данном документе термин "парентеральное введение" фармацевтического состава включает любой путь введения, характеризующийся физическим нарушением ткани у субъекта и введением фармацевтического состава через повреждение в ткани, что таким образом приводит к непосредственному введению в кровоток, в мышцы или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает без ограничения введение фармацевтического состава путем инъекции состава, путем нанесения состава через хирургический разрез, путем нанесения состава через проникающую в ткань нехирургическую рану и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает без ограничения подкожную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутригрудинную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутриартериальную инъекцию, внутриоболочечную инъекцию, внутрижелудочковую инъекцию, внутриуретральную инъекцию, внутричерепную инъекцию, внутрисуставную инъекцию или инфузии; или инфузионные методики почечного диализа. Настоящее изобретение относится к стабильному водному фармацевтическому составу для применения в предварительно заполненных шприце, флаконе, картридже или ручке.
[060] Фармацевтические составы, как правило, составляют стерильными, по сути изотоническими и полностью соответствуют всем правилам Надлежащей производственной практики (GMP) Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Предпочтительно терапевтически эффективная доза составов на основе полипептида, описанных в данном документе, будет обеспечивать терапевтический эффект, не вызывая значительной токсичности.
[061] В одном варианте осуществления стабильный жидкий состав содержит huPTH (1 мг/мл), 10 мМ цитрата натрия, 50 мМ L-Met, 10 мМ EDTA, 100 мМ NaCl, 0,01% полисорбата 20, при этом показатель рН составляет 5,0.
[062] Приведенные далее примеры являются иллюстративными для настоящего изобретения и не предназначены для ограничения.
Пример 1
Разработка способа оценки стабильности состава
[063] В разработке способа оценки стабильности тестируемый состав на основе huPTH (1 мг/мл РТН) подвергали принудительному окислению с использованием 0,01% Н202, а затем подвергали анализу посредством SEC-HPLC, RP-HPLC и CEX-HPLC согласно описанному в разделе "Дополнительные способы" ниже.
[064] Результаты анализа посредством SEC-HPLC показаны на фиг. 1. На фиг. 1 показано, что пик основного вещества в SEC смещается в сторону более раннего времени элюирования, указывая на агрегацию, вызванную принудительным окислением. Результаты анализа посредством SEC-HPLC показаны на фиг. 2. На фиг. 2 показано, что пик основного вещества в RP разделяется на четыре элюируемых пика, что указывает на присутствие более гидрофильной формы РТН, образование которой вызвано принудительным окислением. Результаты анализа посредством CEX-HPLC показаны на фиг. 3. На фиг. 3 показано, что пик основного вещества смещается в сторону более раннего времени элюирования, что указывает на присутствие формы с меньшим положительным зарядом, такой как дезамидиро ванная форма, образование которой вызвано принудительным окислением.
Пример 2
Скрининговые исследования влияния показателя рН и буферов
[065] В данном примере демонстрируется влияние показателя рН и варьируемых буферных условий на стабильность жидких составов на основе huPTH. Рекомбинантный huPTH (1 мг/мл) с аминокислотной последовательностью, изложенной под SEQ ID NO: 2, использовали в качестве активного ингредиента в составах. В таблице 1 представлена сводная информация о составах, которые тестировали в данном примере.
[066] Результаты анализов посредством SEC-HPLC, RP-HPLC и CEX-HPLC, выполненных при 25°С и 37°С, показаны на фиг. 4-6. Результаты анализов посредством SEC-HPLC и RP-HPLC, выполненных при 4°С, показаны на фиг. 7-8. Данные, полученные в ходе испытания стабильности методом "ускоренного старения" при 25°С и 37°С, демонстрируют, что huPTH может характеризоваться наилучшим профилем стабильности при рН 5.
Пример 3
Скрининговое исследование влияния вспомогательных веществ и поверхностно-активных веществ при оптимизированном диапазоне показателей рН
[067] В данном примере демонстрируется влияние различных вспомогательных веществ и поверхностно-активных веществ на стабильность жидких составов на основе huPTH при рН 5,0. Рекомбинантный huPTH (1 мг/мл) с аминокислотной последовательностью, изложенной под SEQ ID NO: 2, использовали в качестве активного ингредиента в составах. Фиксированными параметрами состава являлись рН 5,0 и 1,0 мг/мл huPTH.
[068] Для скрининга влияния различных вспомогательных веществ готовили десять разных составов, которые хранили в стеклянных флаконах типа 1 с пробками из TFE. Анализ стабильности (RP-HPLC, CEX-HPLC и SEC-HPLC, показатель рН, осмолярность, UV-VIS) выполняли при 4°С, 25°С, 37°С в недели 0, 1,2, 4, 8, 12. В таблице 2 представлена сводная информация о составах, которые тестировали в данном примере.
[069] Результаты анализов посредством SEC-HPLC, RP-HPLC и CEX-HPLC, выполненных при 4°С, 25°С и 37°С, показаны на фиг. 9-14. Первичные испытания стабильности методом "ускоренного старения" при 25°С и 37°С демонстрируют, что стабильность huPTH при рН 5 можно дополнительно повысить за счет присутствия в составе определенных вспомогательных веществ. Используя ZnCl в качестве стандарта, три вспомогательных вещества для указанного состава обеспечивают наилучший профиль стабильности для huPTH в водных растворах, при этом данные, полученные в анализах SEC-HPLC, RP-HPLC и CEX-HPLC, демонстрируют, что составы #1, #2, #3, #5, #6, #9 и #10 являются наиболее стабильными в стрессовых условиях испытания стабильности методом "ускоренного старения".
[070] Для скрининга влияния различных поверхностно-активных веществ готовили двенадцать разных составов, которые хранили в стеклянных флаконах типа 1 с пробками из TFE. Анализ стабильности (RP-HPLC, CEX-HPLC и SEC-HPLC, показатель рН, осмолярность, UV-VIS) выполняли при 4°С, 25°С, 37°С в недели 0, 1, 2, 4, 8, 12. В таблице 3 представлена сводная информация о составах, которые тестировали в данном примере.
[071] Результаты анализов посредством SEC-HPLC, RP-HPLC и CEX-HPLC, выполненных при 4°С, 25°С и 37°С, показаны на фиг.15-20. Данные анализов посредством RP-HPLC (25°С) демонстрируют, что составы #1, #3, #4, #5, #6, #7, #9, #10 и #11 являются наилучшими в стрессовых условиях испытания стабильности методом "ускоренного старения", тогда как составы #2, #8 и #12 являются нестабильными. Данные анализа посредством SEC-HPLC (25°С) демонстрируют, что все составы, за исключением #8 и #12, являются стабильными. Данные анализа посредством CEX-HPLC демонстрируют, что все составы, за исключением #2, #8 и #12, являются стабильными.
[072] Таким образом, было продемонстрировано, что L-Met, пропиленгликоль и полисорбат-80 в комбинации могут обеспечивать надлежащую стабильность для huPTH при показателе рН 5,0. При этом, за исключением составов #2, #8 и #12, все составы стабильны в течение двух недель. Указанное влияние L-Met на стабильность huPTH представляет собой принципиально новый факт.
Пример 4
Влияние Tween 20 и Tween 80 на стабильность huPTH
[073] В данном примере оценивали влияние Tween 20 (Т20) и Tween 80 (Т80) на стабильность разных составов, протестированных в примерах 1-3. В таблице 4 представлена сводная информация о составах, которые первично испытывали в данном примере.
[074] Результаты анализа посредством RP-HPLC, выполненного при 37°С, показаны на фиг. 21. Стабильность составов при 37°С после 5 дней показана на фиг. 22. Результаты продемонстрировали, что Tween 80 вызывал большую степень деградации РТН, чем Tween 20. В действительности добавление 0,01% (об./об.) Tween 80 приводило к большей деградации, чем 0,1% (об./об.) Tween 20. Наблюдаемые виды деградации главным образом представляют собой окисления.
[075] Во втором исследовании оценивали составы, перечисленные в таблице 5.
[076] Стабильность составов при 4°С, 25°С и 37°С на неделе 1 показана на фиг. 23-25. Результаты анализов посредством RP-HPLC, CEX-HPLC и SEC-HPLC, выполненных при 4°С, 25°С и 37°С, показаны на фиг. 26-34. Данные результаты демонстрируют, что концентрацию L-Met необходимо повышать от 10 мМ до 50-100 мМ, чтобы предупредить индуцированное Tween 80 окисление, то есть повышение концентрации L-Met обусловливает защитный эффект в отношении стабильности huPTH и при концентрации, превышающей 50 мМ, защитный эффект L-Met, по-видимому, оказывается максимальным.
Пример 5
Оценка комбинаций L-Met и EDTA в отношении стабильности huPTH
[077] В данном примере оценивали влияние различных комбинаций L-Met и EDTA в отношении стабильности huPTH. В таблице 6 представлена сводная информация о составах, которые первично испытывали в данном примере.
[078] Результаты анализов посредством RP-HPLC, CEX-HPLC и SEC-HPLC, выполненных при 4°С, 25°С и 37°С, показаны на фиг. 35-43. Данные результаты демонстрируют, что оптимальный состав содержит 10 мМ цитрата натрия, 50 мМ L-Met, 10 мМ EDTA, рН 5,0, 100 мМ NaCl, 0,01% полисорбата 20. И неожиданно оказалось, что комбинация сорбита и EDTA может стабилизировать huPTH при 25°С. На основе полученных результатов, описанных в данном документе, эффективные параметры технологического процесса могут быть следующими: разбавление полисорбата 20 в буфере для состава с получением 10% (об./об.) концентрации; выполнение диализа huPTH против буфера для состава с получением действующего вещества (DS); добавление 10% (об./об.) полисорбата 20 в действующее вещество (DS) с получения лекарственного препарата (DP).
Дополнительные способы
SEC-HPLC
Колонка для SEC: колонка Phenomenex Yarra 3 мкм SECd200 LC, 300 × 4,6 мм, №продукта H15d152245.
Подвижная фаза: 0,3 М NaCl, 50 мМ NaH2PO4, рН 7,0.
Скорость потока: 0,3 мл/мин. Детектор: 220 нм.
Температура колонки: 25±3°С. Автодозатор: 5±2°С.
Объем вводимой пробы: 20 мкл 1 мг/мл белка.
RP-HPLC
Колонка для RP: Phenomenex Jupiter 5 г С18 300А, колонка 250 × 4,6 мм, № продукта 172611.
Подвижная фаза А: 0,1% TFA, 99,9% ddH2O.
Подвижная фаза В: 0,1% TFA, 99,9% ACN.
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Детектор: 220 нм.
Температура колонки: 25±3°С.
Автодозатор: 5±20°С.
Объем вводимой пробы: 20 мкл 1 мг/мл белка.
CEX-HPLC
Колонка для СЕХ: TOSOH Bioscience, колонка LLC TSKgel SP-NPR, 4,6 ID × 3,5 см, 2,5 мкм, № продукта K0054-81C.
Подвижная фаза A: 38,75 мМ NaAc, 22,5% ACN, рН 5,5.
Подвижная фаза В: 46,25 мМ NaAc, 277,5 мМ NaCl, 7,5% ACN, рН 5,1.
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Детектор: 220 нм.
Температура колонки: 25±3°С.
Автодозатор: 5±2°С.
Объем вводимой пробы: 20 мкл 1 мг/мл белка.
Claims (1)
- Водный состав для парентерального введения пациенту-человеку, содержащий 1 мг/мл паратиреоидного гормона (РТН) человека, имеющего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 2, 10 мМ цитрата натрия, 50 мМ L-Met, 10 мМ EDTA, 100 мМ NaCl, 0,01% полисорбата 20, где состав характеризуется показателем рН, составляющим приблизительно 5,0.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2820316C1 true RU2820316C1 (ru) | 2024-06-03 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5563122A (en) * | 1991-12-09 | 1996-10-08 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| CN1142772A (zh) * | 1993-12-23 | 1997-02-12 | 艾里利克斯生物药物公司 | 甲状旁腺激素药物组合物 |
| WO1999029337A1 (en) * | 1997-12-09 | 1999-06-17 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
| CN1342087A (zh) * | 1999-03-01 | 2002-03-27 | 中外制药株式会社 | 长期稳定的制剂 |
| WO2003020299A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Kirin-Amgen, Inc. | L-methionine as a stabilizer for nesp/epo in hsa-free formulations |
| EP2052736A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Nycomed Danmark ApS | Parathyroid hormone formulations und uses thereof |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5563122A (en) * | 1991-12-09 | 1996-10-08 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| CN1142772A (zh) * | 1993-12-23 | 1997-02-12 | 艾里利克斯生物药物公司 | 甲状旁腺激素药物组合物 |
| WO1999029337A1 (en) * | 1997-12-09 | 1999-06-17 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
| CN1342087A (zh) * | 1999-03-01 | 2002-03-27 | 中外制药株式会社 | 长期稳定的制剂 |
| WO2003020299A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Kirin-Amgen, Inc. | L-methionine as a stabilizer for nesp/epo in hsa-free formulations |
| EP2052736A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Nycomed Danmark ApS | Parathyroid hormone formulations und uses thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4405666B2 (ja) | 安定化テリパラチド溶液剤 | |
| US7144861B2 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| US9707275B2 (en) | Stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof | |
| ES2363272T3 (es) | Formulaciones de la hormona paratiroidea y utilizaciones de la misma. | |
| RU2191029C2 (ru) | Композиция стабилизированного гормона роста и способ ее приготовления | |
| JP2014501707A (ja) | グルカゴンを含む新規組成物 | |
| WO2011060922A1 (en) | Formulation for hgh and rhigf-1 combination | |
| CA3044800A1 (en) | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonist compositions | |
| WO2006094764A1 (en) | Formulation for aviptadil | |
| RU2820316C1 (ru) | Составы на основе паратиреоидного гормона (pth) человека и способы их получения | |
| WO2021195877A1 (en) | Formulations of human parathyroid hormone (pth) and methods for producing same | |
| AU2013368990B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| AU2003213511A1 (en) | Stabilized Teriparatide Solutions | |
| MXPA00005655A (en) | Stabilized teriparatide solutions |