RU2819169C1 - Способ получения 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов - Google Patents
Способ получения 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2819169C1 RU2819169C1 RU2023128233A RU2023128233A RU2819169C1 RU 2819169 C1 RU2819169 C1 RU 2819169C1 RU 2023128233 A RU2023128233 A RU 2023128233A RU 2023128233 A RU2023128233 A RU 2023128233A RU 2819169 C1 RU2819169 C1 RU 2819169C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- hydrogen
- halogen atom
- Prior art date
Links
- -1 4,5-disubstituted-1,2,4-triazole-3-thiones Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- ROZFGTNFUCNVQM-UHFFFAOYSA-N 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound S1C(=S)NN=C1CN1N=CN=C1 ROZFGTNFUCNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTLMHGOWADYAHM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound S1C(S)=NN=C1C1=CC=CC=C1 ZTLMHGOWADYAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSPHQWQMWIUIPM-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound S1C(=S)NN=C1C1=CC=NC=C1 BSPHQWQMWIUIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PYRFHJUXDGQZPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-thione Chemical class S=C1N=CN=N1 PYRFHJUXDGQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XECXPKJSLBZJDJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-benzyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound NC1=NNC(=S)N1CC1=CC=CC=C1 XECXPKJSLBZJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKNHZPGPLNUEPC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound NN1C(S)=NN=C1C1=CC=CC=C1 OKNHZPGPLNUEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPPAKJNMGGTEHY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-pyridin-4-yl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C(=S)NN=C1C1=CC=NC=C1 CPPAKJNMGGTEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZZLCIYSBWDCE-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound S=c1[nH]nc(Cn2cncn2)n1-c1ccccc1 WNZZLCIYSBWDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIOQLMIWBGOBSX-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]methyl]-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical class O1C(S)=NN=C1CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZIOQLMIWBGOBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRLMMJNORORYPO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound N1C(S)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JRLMMJNORORYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N lesinurad Chemical compound OC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003838 lesinurad Drugs 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N thioisocyanate group Chemical group S(N=C=O)N=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAJCLCFJTWPDG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound SC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 DMAJCLCFJTWPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000721621 Myzus persicae Species 0.000 description 1
- 241001140180 Myzus persicae nicotianae Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- NKNFWVNSBIXGLL-UHFFFAOYSA-N triazamate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=NC(C(C)(C)C)=NN1C(=O)N(C)C NKNFWVNSBIXGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов, соединений общей формулы I, где R1 означает арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4; гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, хинолинил, пиразолил, или гетерилалкильную группу, выбираемую из группы: 1,2,4-триазол-1-илметил, бензимидазол-1-илметил, a R2 означает атом водорода, аминогруппу, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(CH2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, аминоалкил-группу общей формулы NH2(CH2)m, бензоиламиногруппу общей формулы (XnC6H5-n)C(O)NH, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 4, , заключающемуся в том, что 5-замещенные-1,3,4-тиадиазол-2-тионы с общей формулой VIII вводят в реакцию с аминами IX и нагревают при температуре от 65 до 175°С в полярных протонных растворителях,
Description
Изобретение относится к новому способу получения 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов, соединений общей формулы I:
где R1 означает арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, хинолин, пиразолил, или гетерилалкильную группу, выбираемую из группы: 1,2,4-триазол-1-илметил, бензимидазол-1-илметил, a R2 означает атом водорода, амино-группу, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(CH2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, аминоалкил-группу общей формулы NH2(CH2)m, бензоиламино группу общей формулы (XnC6H5-n)C(O)NH, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 4.
Соединения I получают методом циклоконденсации N,N'-дизамещенных тиосемикаразидов II в щелочной среде, которые получают из соответствующих гидразидов карбоновых кислот III и тиоизоцианатов IV, R1 означает гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, a R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(CH2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 4 [Gulerman N.N. et al. Synthesis and structure elucidation of some new thioether derivatives of l,2,4-triazoline-3-thiones and their antimicrobial activities /Д1 Farmaco. - 2001. -Vol. 56, №. 12. - P. 953-958.]. Недостатком такого метода получения является использование малодоступных тиоизоцианатов IV, получаемых взаимодействием аминов с высокотоксичным тиофосгеном. Данный метод позволяет получить целевые соединения с суммарным выходом от 60 до 80%.
Производные 1,2,4-триазол-3-тионов представляют собой классгетероциклических соединений с широким спектром биологической активности. На рынок современных лекарственных препаратов недавно вышел препарат лезинурад, являющийся ингибитором переносчика мочевой кислоты (URAT1) [Dalbeth N. Lesinurad, a selective uric acid reabsorption inhibitor, in combination with febuxostat in patients with tophaceous gout: findings of a phase III clinical trial //Arthritis & Rheumatology. - 2017. - V. 69. - №. 9. - P. 1903-1913.], применяющийся при лечении гиперурикемии, в его структуру входит 3-алкилтио-1,2,4-триазольный фрагмент, предшественником которого является соответствующий 5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-1,2,4-триазол-3-тион. Также производные 1,2,4-триазол-3-тиона могут выступать в качестве промежуточных соединений для получения инсектицидов, например, триазамата, который применяется в современной агрохимии для борьбы с тлей [Moores G.D., Devine G.J., DEvoNsHIRE A. L. Insecticide-insensitive acetylcholinesterase can enhance esterase-based resistance in Myzus persicae and Myzus nicotianae //Pesticide Biochemistry and Physiology. - 1994. - V. 49. - №. 2. - P. 114-120.]. Кроме того, серия S- и N-замещенных-4-амино-1,2,4-триазол-3-тионов, обладающая противотуберкулезной активностью, известная в научной литературе как PDST-drugs, находится на стадии клинических испытаний [Dixit P.P., Dixit P.P., Thore S.N. Hybrid triazoles: Design and synthesis as potential dual inhibitor of growth and efflux inhibition in tuberculosis //European journal of medicinal chemistry. - 2016. - V. 107. - P. 38-47.].
Наиболее близким к заявленному методу получения соединений общей формулы I является реакция конденсации 5-(2-(2,6-дихлорфениламино)бензил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиолов V с различными аминами VI, где R1 означает арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают амино- или гидрокси-группу; гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, тиазол; в этаноле с получением 5-(2-(2,6-дихлорфениламино)бензил-4-замещенных-1,2,4-триазол-3-тиолов VII [Chidambaranathan N. et al. Synthesis and evaluation of anti-ulcerogenic studies of some novel 1,3,4-oxadiazole and 3-mercapto-1,2,4-triazole. // International Journal of Toxicological and Pharmacological Research. -2010. -Vol. 2, №. 2. - P. 59-67.]. Целевые 4-арил- и 4-гетерил-5-дизамещенные-1,2,4-триазол-3-тиолы были получены с выходами от 57 до90%. Авторы не приводят примеров данной реакции с алкил-, арилалкил- или гетерилалкиламинами.
Поставленная задача решается разработкой нового способа получения 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов, соединений общей формулы I, где R1 означает арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, хинолинил, пиразолил, или гетерилалкильную группу, выбираемую из группы: 1,2,4-триазол-1-илметил, бензимидазол-1-илметил, a R2 означает атом водорода, амино-группу, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, арильную группу общей формулы XnC6H5-n где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(СН2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, аминоалкил-группу общей формулы NH2(CH2)m, бензоиламино группу общей формулы (XnC6H5-n)C(O)NH, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 4, которые получают взаимодействием 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-тионов с общей формулой VIII, где R1 означает арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означаютатом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, хинолинил, пиразолил, или гетерилалкильную группу, выбираемую из группы: 1,2,4-триазол-1-илметил, бензимидазол-1-илметил, по реакции типа ANRORC с аминами IX, где R2 означает атом водорода, амино-группу, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n (CH2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, аминоалкил-группу общей формулы NH2(CH2)m, бензоиламино группу общей формулы (XnC6H5-n)C(O)NH, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 4, и нагревают при температуре от 65 до 175°С в полярных протонных растворителях.
Исходные 5-замещенные-1,3,4-тиадиазол-2-тионы получают в две стадии из ацилгидразидов. Гидразиды кислот X получают по общеизвестным описанным в литературе методикам. Далее их вводят в реакцию с сероуглеродом в присутствии основания гидроксида калия при комнатной температуре в этаноле на протяжении 2 ч, затем полученную калиевую соль XI растворяют в концентрированной серной кислоте (98%) и перемешивают в течение 2-3 ч. Реакционную массу подщелачивают водным раствором аммиака до рН=6-7 и получают 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-тионы VIIIс хорошим выходом. Во всех случаях R1 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4; арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n (СН2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4; гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил. [Karabanovich G. Development of 3,5-dinitrobenzylsulfanyl-l,3,4-oxadiazoles and thiadiazoles as selective antitubercular agents active against replicating and nonreplicating Mycobacterium tuberculosis //Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 59, №. 6. - P. 2362-2380.].
Ключевые исходные 5-замещенные-1,3,4-тиадиазол-2-тионы с общей формулой VIII, где R1 означает арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, хинолинил, пиразолил, или гетерилалкильную группу, выбираемую из группы: 1,2,4-триазол-1-илметил, бензимидазол-1-илметил, были получены по аналогичным методикам из гидразидов соответствующих кислот X с выходами от 32 до 85%.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:
Пример 1. Получение 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (1).
К 14 мл (0,26 моль) 96%-ной концентрированной серной кислоты, охлажденной в ледяной бане до 5°С, добавляют 1,28 г калиевой соли 2-(1,2,4-триазол-1-илацетил) гидразинкарбодитионовой кислоты и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч. Затем реакционную массу подщелачивают 25% раствором аммиака до рН=6-7, при температуре реакционной массы не выше 15-20°С.Осадок отфильтровывают, добавляют 15 мл изопропанола, кипятят 15 мин и декантируют. Процедуру повторяют 4 раза. Органические фазы объединяют и отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из 2 мл изопропанола. Получают 0,846 г (85%) 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона с т.пл. 179-181°С.
Пример 2. Получение 5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (2).
К 14 мл (0,26 моль) 96%-ной концентрированной серной кислоты, охлажденной в ледяной бане до 5°С, добавляют 1,25 г (5 ммоль) калиевой соли 2-(4-пиридил) гидразинкарбодитионовой кислоты и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч. Затем реакционную массу подщелачивают 25% раствором аммиака до рН=6-7, при температуре реакционной массы не выше 15-20°С. Осадок отфильтровывают, добавляют 15 мл изопропанола, кипятят 15 мин и декантируют. Процедуру повторяют 4 раза. Органические фазы объединяют и отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из 2 мл изопропанола. Получают 0,310 г (32%) 5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона с т.пл. 276-277°С.
Пример 3. Получение 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (3).
К 14 мл (0,26 моль) 96%-ной концентрированной серной кислоты, охлажденной в ледяной бане до 5°С, добавляют 1,25 г калиевой соли 2-фенил гидразинкарбодитионовой кислоты и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч. Затем реакционную массу подщелачивают 25% раствором аммиака до рН=6-7, при температуре реакционной массы не выше 15-20°С. Осадок отфильтровывают, добавляют 15 мл изопропанола, кипятят 15 мин и декантируют. Процедуру повторяют 4 раза. Органические фазы объединяют и отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из 2 мл изопропанола. Получают 0,43 г (44,1%) 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона с т.пл. 214-216°С.
Пример 4. Получение 5-фенил-4-амино-1,2,4-триазол-3-тиона (4).
К раствору 30 мг 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (0.15 ммоль) в 8 мл этанола добавляют 7,8 мг (0.15 ммоль) 98%-ного гидразин гидрата и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают, отфильтровывают осадок и промывают ацетонитрилом (3×2 мл). Получают 29 мг (98%) 5-фенил-4-амино-1,2,4-триазол-3-тиона с т.пл. 215-217°С.
Пример 5. Получение 5-(4-пиридил)-4-бензил-1,2,4-триазол-3-тиона (5).
К раствору 60 мг 5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (0.3 ммоль) в 8 мл н-пропанола добавляют 32 мг (0.3 ммоль) бензиламина и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную массу охлаждают и отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают78,3 мг (98%) 5-(4-пиридил)-4-бензил-1,2,4-триазол-3-тиона с т.пл. 212-213°С.
Пример 6. Получение 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона (6).
К раствору 60 мг 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (0.3 ммоль) в 8 мл н-пропанола добавляют 20 мг (0.3 ммоль) формиата аммония и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают и отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 40,5 мг (74%) 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиона с т.пл. 261-262°С.
Пример 7. Получение 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-4-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазол-3-тиона (7).
К раствору 40 мг 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (0.2 ммоль) в 8 мл этанола добавляют 12 мг (0.2 ммоль) этилендиамина и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают и отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 45 мг (98%) 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-4-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазол-3-тиона с т.пл. 178-180°С.
Пример 8. Получение 5-амино-4-бензил-1,2,4-триазол-3-тиона (8).
К раствору 55 мг 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (0.41 ммоль) в 10 мл н-бутанола добавляют 45 мг (0.41 ммоль) бензиламина и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную массу охлаждают и отгоняютрастворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 65,9 мг (78%) 5-амино-4-бензил-1,2,4-триазол-3-тиона с т.пл. 209-210°С.
Пример 9. Получение N-(3-амино-5-тиоксо-1,2,4-триазол-4-ил) бензамида (9).
К раствору 80 мг 5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (0.6 ммоль) в 10 мл изопропанола добавляют 82 мг (0.6 ммоль) бензоил гидразида и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают и отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 141,1 мг (94%) 1Ч-(3-амино-5-тиоксо-1,2,4-триазол-4-ил) бензамида с т.пл. 122-124°С.
Пример 10. Получение 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3-тиона (10).
К раствору 60 мг 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (0.3 ммоль) в 10 мл бутанола добавляют 28 мг (0.3 ммоль) анилина и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную массу охлаждают и отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 60 мг (77,7%) 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3-тиона, с т.пл. 217-219°С.
Представленный нами способ получения 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов, соединений общей формулы I, является более удобным, по сравнению с ранее представленным, по реакции конденсации 5-(2-(2,6-дихлорфениламино)бензил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиолов V с различными аминами VI. Реакция протекает значительно быстрее на аналогичных субстратах и с более высокими выходами до 98%. Было показано, что с помощью данного способа в реакцию можно вводить алкил-, арилалкил- или гетерилалкил амины, что позволяет значительно расширить ряд получаемых целевых 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов общей формулы I.
Claims (3)
- Способ получения 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов, соединений общей формулы I, где R1 означает арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4; гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, хинолинил, пиразолил, или гетерилалкильную группу, выбираемую из группы: 1,2,4-триазол-1-илметил, бензимидазол-1-илметил, a R2 означает атом водорода, аминогруппу, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n(CH2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, аминоалкил-группу общей формулы NH2(CH2)m, бензоиламиногруппу общей формулы (XnC6H5-n)C(O)NH, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 4,
-
- заключающийся в том, что 5-замещенные-1,3,4-тиадиазол-2-тионы с общей формулой VIII, где R1 означает арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, гетерильную группу, выбираемую из группы: пиридил, хинолинил, пиразолил, или гетерилалкильную группу, выбираемую из группы: 1,2,4-триазол-1-илметил, бензимидазол-1-илметил, вводят в реакцию с аминами IX, где R2 означает атом водорода, аминогруппу, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, арильную группу общей формулы XnC6H5-n, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, арилалкильную группу общей формулы XnC6H5-n (CH2)m, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, аминоалкил-группу общей формулы NH2(CH2)m, бензоиламиногруппу общей формулы (XnC6H5-n)C(O)NH, где X, одинаковые или разные, означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкилокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 4, и нагревают при температуре от 65 до 175°С в полярных протонных растворителях.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2819169C1 true RU2819169C1 (ru) | 2024-05-14 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2757808C1 (ru) * | 2020-04-30 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | 2-Алкилтио-5-(1Н-1,2,4,-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолы, способ их получения и фунгицидные композиции на их основе |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2757808C1 (ru) * | 2020-04-30 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | 2-Алкилтио-5-(1Н-1,2,4,-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолы, способ их получения и фунгицидные композиции на их основе |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chidambaranathan N. et al., Synthesis and evaluation of anti-ulcerogenic studies of some novel 1,3,4-oxadiazole and 3-mercapto-1,2,4-triazole, International Journal of Toxicological and Pharmacological Research, Vol. 2, P. 59-67, 2010. Ohta, Masaki et al., Structure of Busch's endo-thiatriazolines, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 40 (3), 579-83, 1967, DOI: 10.1246/bcsj.40.579. * |
| Шуракова А.О., Цаплин Г.В., Попков С.В. ИЗУЧЕНИЕ АЛКИЛИРОВАНИЯ 4-АМИНО-5-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ТИОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ. Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXXVI, 8, стр. 152-154, 2022. Климонов А.И., Цаплин Г.В., Попков С.В. РЕАКЦИИ ТИПА ANRORC В ХИМИИ 5-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ТИОЛА. Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXXVI, 8, стр. 130-131, 2022. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1263114A (en) | Derivatives of 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and 1,1- dioxides as histamine h2-antagonists | |
| Hofny et al. | Design, synthesis, and antibacterial evaluation of new quinoline-1, 3, 4-oxadiazole and quinoline-1, 2, 4-triazole hybrids as potential inhibitors of DNA gyrase and topoisomerase IV | |
| Farghaly et al. | Synthesis of some new azoles with antiviral potential | |
| HU193591B (en) | Process for the production of dihydropyridazinone-derivatives, as well as of pharmaceutical preparations containing these derivatives as agent | |
| NZ521068A (en) | 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders | |
| Yanagisawa et al. | Studies on histamine H2 receptor antagonists. 2. Synthesis and pharmacological activities of N-sulfamoyl and N-sulfonyl amidine derivatives | |
| MX2007013383A (es) | Formas solidas de 1-(5-(1h-1,2,4-triazol-5-il)(1h-indazol-3-il))-3 -(2-piperidiletoxi)benceno. | |
| OA10850A (en) | Quinoxalinediones | |
| Sharma et al. | Exploring potential of 1, 2, 4-triazole: a brief review | |
| CS207791B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| Hui et al. | Synthesis and antibacterial activities of 1, 3, 4-thiadiazole, 1, 3, 4-oxadiazole and 1, 2, 4-triazole derivatives of 5-methylisoxazole | |
| EP0208518B1 (en) | 6-phenyl-pyridazinyl compounds | |
| RU2819169C1 (ru) | Способ получения 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов | |
| Ding et al. | Design, synthesis, biological activity and density function theory study of pyrazole derivatives containing 1, 3, 4-thiadiazole moiety | |
| SALIH | Synthesis and characterization of novel azole heterocycles based on 2, 5-disubstituted thiadiazole | |
| EP0455356A1 (en) | Substituted 5-amino-1,2,4-thiadiazoles with pharmaceutical activity | |
| Rozhkov et al. | Synthesis and Dimroth rearrangement of 3-amino-4-(5-amino-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl)-1, 2, 5-oxadiazoles | |
| Pokhodylo et al. | One‐pot CuAAC synthesis of (1 H‐1, 2, 3‐triazol‐1‐yl) methyl‐1, 3, 4/1, 2, 4‐oxadiazoles starting from available chloromethyl‐1, 3, 4/1, 2, 4‐oxadiazoles | |
| JPS6330903B2 (ru) | ||
| AU2525901A (en) | Novel branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-H(1,2,4)triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| Emilsson | Synthesis of 3, 4, 5‐triamino‐4H‐1, 2, 4‐triazole (guanazine) and its 4‐arylideneamino derivatives | |
| Tumosienė et al. | Synthesis of azoles from 3, 3′-[(4-alkoxyphenyl) imino] bis (propanoic acid hydrazides) | |
| Foks et al. | Studies on pyrazine derivatives. 38. Synthesis, reactions, and Tuberculostatic activity of pyrazinyl-substituted derivatives of hydrazinocarbodithioic acid | |
| US3158620A (en) | Pyrazole compounds and process therefor | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid |