RU2818816C1 - Лекарственное средство для лечения эндометриоза - Google Patents
Лекарственное средство для лечения эндометриоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818816C1 RU2818816C1 RU2022132893A RU2022132893A RU2818816C1 RU 2818816 C1 RU2818816 C1 RU 2818816C1 RU 2022132893 A RU2022132893 A RU 2022132893A RU 2022132893 A RU2022132893 A RU 2022132893A RU 2818816 C1 RU2818816 C1 RU 2818816C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- endometriosis
- cells
- treatment
- development
- nadph
- Prior art date
Links
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 claims description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 13
- WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine chloride Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 10
- WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N AEBSF hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 6
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 5
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 5
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 5
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 5
- JJCDCMDVPYDUEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-methylphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=N1 JJCDCMDVPYDUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229940123857 NADPH oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 5
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 5
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 5
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 201000002595 endometriosis of ovary Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- 208000030747 ovarian endometriosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108010004078 F1F0-ATP synthase Proteins 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 2
- 108010083068 Dual Oxidases Proteins 0.000 description 2
- 102000006265 Dual Oxidases Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 108020000284 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000016117 decidualization Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028006 Heme oxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001079623 Homo sapiens Heme oxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001108225 Homo sapiens NADPH oxidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000004019 NADPH Oxidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000424 NADPH Oxidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010082739 NADPH Oxidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010082699 NADPH Oxidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010082695 NADPH Oxidase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100021874 NADPH oxidase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021872 NADPH oxidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021871 NADPH oxidase 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065951 Retrograde menstruation Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001639 Thioredoxin Reductase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010093836 Thioredoxin Reductase 1 Proteins 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006192 cellular response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000009407 collective cell migration Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 230000030363 nerve development Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к применению ингибиторов НАДФ-оксидаз. Применение ингибиторов НАДФ-оксидаз в качестве лекарственного средства для нормализации метаболизма клеток репродуктивной системы женщин при лечении эндометриоза. Использование изобретения обеспечивает повышение эффективности терапии и снижение вероятности рецидивов за счет нормализации метаболизма патологичных клеток, участвующих в развитии эндометриоза. 7 ил., 2 пр.
Description
Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно, к акушерству и гинекологии и может быть использовано при лечении эндометриоза.
Эндометриоз - гинекологическое воспалительное заболевание, характеризующееся разрастанием ткани эндометрия вне полости матки (World Health Organization (WHO). International Classification of Diseases, 11th Revision (ICD-11) Geneva: WHO 2018). Формирование такого патологического процесса зависит от концентрации эстрогена в крови, поэтому он встречается, в основном, у женщин репродуктивного возраста. Эндометриоз поражает примерно 10% женщин и девочек во всем мире, что составляет 176 миллионов человек (Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis. N Engl J Med 2020; 382:1244-56). Разнообразие симптомов и неосведомленность пациентов усложняет диагностику данного заболевания (Agarwal SK, Chapron С, Giudice LC, et al. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am J Obstet Gynecol 2019(4):354-64).
На сегодняшний день отсутствует единое представление о патогенезе эндометриоза. Наибольшее распространение и признание среди ученых получили имплантационная теория, теория целомической метаплазии, теория наследственного эндометриоза, обусловленного особенностями генотипа больного, теория изменения клеточного иммунитета, а также теория анатомических аномалий (Baldi A., Campioni M., Signorile PG Endometriosis: Pathogenesis, diagnosis, therapy and association with cancer (Review)/Oncology Reports, 2008, 19, 843-846). Ни одна из представленных теорий не может объяснить ни всего многообразия проявлений эндометриоза, ни причин, по которым у одних женщин патология возникает, а у других - нет. Вероятно, условием появления и развития заболевания является сочетание совокупности факторов, к которым можно отнести:
- высокую способность клеток эндометрия к адгезии, что обусловлено, в частности, более высоким содержанием белков катгеринов и интегринов в клетках эндометрия больных эндометриозом (Nguyen HPT, Xiao L, Deane JA, Tan KS, Cousins FL, Masuda H, Sprung CN, Rosamilia A, Gargett CE. N-cadherin identifies human endometrial epithelial progenitor cells by in vitro stem cell assays. Hum Reprod. 2017 Nov 1;32(11):2254-2268. doi: 10.1093/humrep/dex289. PMID: 29040564; Garcia-Solares, J.; Dolmans, M.-M.; Squifflet, J.-L.; Donnez, J.; Donnez, O. Invasion of human deep nodular endometriotic lesions is associated with collective cell migration and nerve development. Fertil. Steril. 2018, 110,1318-1327; Matsuzaki, S.; Darcha, C; Maleysson, E.; Canis, M; Mage, G. Impaired down-regulation of E-cadherin and beta-catenin protein expression in endometrial epithelial cells in the mid-secretory endometrium of infertile patients with endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, 3437-3445);
- повышенную способность клеток эндометрия к инвазии, что связано с более высокой активностью матриксных металлопротеиназ, плазмина, подавлением экспрессии гена тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-I) (Адамян Л.В., Манукян Л.М., Логинова О.Н., Арсланян К.Н., Зайратьянц В.О. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе эндометриоза (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2020;26(2):95-103);
- активный ангиогенез, обеспечивающий развитие новой сосудистой системы в области новообразования за счет совместного влияния факторов роста - потенциального ангиогенного VEGF и трансформирующего TGF-β (Liu, S., Xin, X., Hua, Т., Shi, R., Chi, S., Jin, Z., & Wang, H. (2016). Efficacy of anti-VEGF/VEGFR agents on animal models of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. PLOS One, 11(11), e0166658);
- снижение функционирования естественных механизмов защиты, которые препятствуют адгезии и пролиферации клеток (Donnez J., Binda M.M., Donnez О., Dolmans M.M. Oxidative stress in the pelvic cavity and its role in the pathogenesis of endometriosis. Fertility and Sterility. 2016;106(5): 1011-1017. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1075); нарушения в выработке и превращении половых гормонов с изменением соотношения прогестерона и эстрадиола (Marquardt, R.M., Kim, Т.H., Shin, J.H., & Jeong, J. W. (2019). Progesterone and Estrogen Signaling in the Endometrium: What Goes Wrong in Endometriosis? International journal of molecular sciences, 20(15), 3822);
- увеличенное образование активных форм кислорода (АФК) (Jackson LW, Schisterman EF, Dey-Rao R, Browne R, Armstrong D Oxidative stress and endometriosis / Human Reproduction Vol. 20, No. 7 pp. 2014-2020, 2005).
Согласно рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов, в современной стратегии консервативного лечения эндометриоза выделяют две линии препаратов. Первая включает эстроген-гестагенные препараты и прогестины. Кроме того, для снижения болевого синдрома назначают нестероидные противовоспалительные препараты и другие анальгетики. Вторая линия включает агонисты гонадотропинрилизинг-гормона, левоноргестрел, депо прогестин, опиоидные анальгетики, неоральные комбинированные гормональные контрацептивы (Радецкая Л.Е., Дейкало Н.С. Эндометриоз: современные принципы диагностики и лечения (обзор литературы). Часть 1. Терапия / Вестник Витебского государственного медицинского университета, 2019, Т. 18, №6, с. 16-22). Важно отметить, что зачастую лечение является симптоматическим и характеризуется возвращением симптомов после прекращения приема препаратов. В случае отрицательной динамики развития эндометриоза назначается хирургическое вмешательство. Однако при этом стоит отметить высокую частоту рецидивов. Так, в случае эндометриоза яичников этот показатель может достигать 21-26% через 2 года и 50% - через 5 лет после оперативного вмешательства (Абитова М.З., Оразов M.P., Хамошина М.Б. и др. Эндометриоз яичников - прогнозирование рецидивов: современная парадигма / Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение, 2020, Т. 8, №3; Guo S.W. Recurrence of endometriosis and its control. Hum. Reprod. Update. 2009; 15:441-461).
Приведенные данные однозначно свидетельствуют об отсутствии целостного представления о патогенезе эндометриоза и внутренних факторах, приводящих к патологическому разрастанию ткани эндометрия. В частности, это относится к гиперпродукции АФК как одному из важных триггеров развития заболевания. Исследованиями показано существенное повышение маркеров окислительного стресса у пациентов с эндометриозом) Carvalho LFP, Samadder AN, Agarwal A, Fernandes LFC, Abrao MS. Oxidative stress biomarkers in patients with endometriosis: systematic review. Arch Gynecol Obstet 2012; 286:1033-40). Наиболее распространенная точка зрения предполагает в этом аспекте определяющую роль гема и железа, образующихся при деградации эритроцитов, попадающих в брюшную полость в результате ретроградной менструации (Donnez, J.; Dolmans, М.-М. GnRH Antagonists with or without Add-Back Therapy: A New Alternative in the Management of Endometriosis? Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11342). Следствием этого является активация ядерного фактора каппа В (NFkB) и интерлейкина (IL)-1β, что запускает пролиферацию через прогрессирование клеточного цикла (Taylor, H.S.; Kotlyar, A.M.; Flores, V.A. Endometriosis is a chronic systemic disease: Clinical challenges and novel innovations. Lancet 2021, 397, 839-852). Однако важно отметить, что эритроциты обнаруживаются в брюшной полости у 90% менструирующих женщин (Koninckx PR, Donnez J, Brosens I. Microscopic endometriosis: impact on our understanding of the disease and its surgery. Fertil Steril 2016;105:305-6), что не коррелирует с данными об эпидемиологии эндометриоза. Следовательно, указанный путь воздействия на клетки образующимися в окружающей среде АФК является не единственным и, вероятно, не основным механизмом влияния окислительного стресса на развитие патологии.
Возможной причиной развития окислительного стресса среди внутриклеточных источников АФК могут выступать ферменты из семейства НАДФН-оксидаз (NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 и DUOX2), образующие супероксиданион в результате окисления НАДФН. Показана определяющая роль высокого уровня экспрессии генов, а также гиперактивации данных белков в развитии различных патологий, включая сахарный диабет, хроническую гранулематозную болезнь, болезни Альцгеймера и Паркинсона, гипертензию, атеросклероз, рак, аутоиммунные заболевания, воспалительные процессы различной этиологии (Vermot A, Petit-Hartlein IP et al 2021 NADPH Oxidases (NOX): An Overview from Discovery, Molecular Mechanisms to Physiology and Pathology / Antioxidants, 10, 890; Taylor JP, Tse HM 2021 The role of NADPH oxidases in infectious and inflammatory diseases / Redox biology, 48, 102159).
Известно, что НАДФН-оксидазы выполняют важные физиологические функции в клетках эндометрия. В частности, образующиеся при функционировании ферментов АФК участвуют в децидуализации стромы эндометрия на ранних стадиях развития беременности (Al-Sabbagh M, Jenny LF et al. 2011 NADPH Oxidase-Derived Reactive Oxygen Species Mediate Decidualization of Human Endometrial Stromal Cells in Response to Cyclic AMP Signaling / Endocrinology, 152 (2), 730-740). Однако в случае эндометриоза показано значительное увеличение активности НАДФН-оксидаз, что приводит, в частности, к интенсификации пролиферации клеток эндометрия, которая является одним из факторов развития патологии (Nassif J, Abbasi SA et al 2016 The role NADPH-derived reactive oxygen species production in the pathogenesis of endometriosis: a novel mechanistic approach / Journal of biological regaulators & homeostatic agents, 30(1), 31-40). При этом повреждающее действие образуемых НАДФН-оксидазами АФК может выступать причиной митохондриальной дисфункции, которая, по литературным данным (Chen С, Zhou Y et al 2019 Mitochondria and oxidative stress in ovarian endometriosis / Free Radical Biology and Medicine 136, 22-34; Atkins HM, Bharadrawaj MS, Cox AO et al 2019 Endometrium and endometriosis tissue mitochondrial energy metabolism in a nonhuman primate model / Reproductive Biology and Endocrinology, 17: 70), играет значительную роль в патогенезе эндометриоза.
Таким образом, актуальной задачей является разработка стратегий лечения эндометриоза, при которых терапевтическими мишенями служат источники продукции АФК, в частности, ферменты из семейства НАДФН-оксидаз и которые приводят к нормализации митохондриальной функции клеток.
Выявление участия окислительного стресса в патогенезе эндометриоза привело к разработке новых способов лечения.
Известно применение N-ацетил-L-цистеина для повышения антиоксидантного статуса организма и ингибирования пролиферации патологичных клеток при лечении эндометриоза. Предлагается импульсное или прерывистое введение препарата в дозе от 20 до 90 мг/кг/сутки, обеспечивающее более значительный эффект по сравнению с традиционным ежесуточным введением (Патент РФ №2549433, МПК А61К 31/198, А61Р 15/00, опубл. 2015 г.). Описано применение N-ацетил-L-цистеина в комбинации с селеном в форме селенометионина и мелатонина, что приводит к увеличению уровня важнейшего внутриклеточного антиоксиданта глутатиона (Патент РФ №2605287, МПК А61К 31/095,198,4045, А61К 8/23,44,49. А61Р 17/00, 31/00, 35/00, опубл. 2016 г.). При этом обеспечивается более высокая эффективность N-ацетил-L-цистеина как при кратковременном, так и длительном лечении, снижение его необходимой концентрации, а также минимизация возможных побочных эффектов.
Известно применение в сочетании с прогестином природного полифенола ресвератрола для обеспечения антиоксидантного и противовоспалительного эффекта при лечении эндометриоза (Патент Канады №2811456, МПК А61К 31/565,57,585; А61Р 15/00, опубл. 2015 г.).
Общий недостаток указанных решений связан с направлением физиологически активных веществ на нейтрализацию избыточно образующихся АФК, в то время как не оказывается влияние на источник гиперпродукции АФК. В результате возникает значительная вероятность рецидива патологии после прекращения приема препаратов.
Наиболее близким к предлагаемому способу подходом, взятым за прототип, является использование веществ, модулирующих клеточный ответ на окислительный стресс при различных заболеваниях, в том числе эндометриозе, за счет индуцирования экспрессии в клетке чувствительных к окислительному стрессу генов, по меньшей мере, генов гемоксигеназы 1 (НМОХ1), NAD(P)H: хинон-оксидоредуктазы (NQO1) и тиоредоксинредуктазы 1 (TXNRD 1) (Patent US №9707239, МПК А61К 31/426,427,428,4709,56; А61К 38/43; C12Q 1/68, публ. 2017 г.).
Однако, хотя механизм действия указанных соединений отличен от прямых антиоксидантов-нейтрализаторов АФК и заключается в активации внутриклеточных механизмов защиты от окислительного стресса, он не направлен на конкретные источники АФК, характеризуется эффективностью в период приема препаратов и возможностью возникновения рецидивов после их отмены.
Хотя ингибиторы ферментов семейства НАДФН-оксидаз используются для терапии ряда патологий (Krause K-Н, Lambeth D, Kronke M 2012 NOX enzymes as drug targets / Cell. Mol. Life Sci. 69:2279-2282; Miesel R, Sanocka D et al 1995 Antiinflammatory effects of NADPH oxidase inhibitors / Inflammation, Vol.19, No. 3, 1995; Cifuentes-Pagano E, Meijles DN, Pagano PJ 2014 The Quest for Selective Nox Inhibitors and Therapeutics: Challenges, Triumphs and Pitfalls / Antioxid Redox Signal, 20(17): 2741-2754; Абатуров AE, Волосовец АП, Борисова ТП 2018 Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания. Часть 1 / Здоровье ребенка, 13(2), 232-240), в литературе неизвестно их применение в случае эндометриоза.
Технической задачей настоящего изобретения является расширение набора препаратов для лечения эндометриоза, позволяющих повысить эффективность терапии и снизить вероятность рецидивов за счет нормализации метаболизма патологичных клеток.
Техническая задача достигается применением ингибиторов НАДФН-оксидаз в качестве лекарственного средства для нормализации метаболизма клеток репродуктивной системы женщин при лечении эндометриоза.
Технический результат заключается в повышении эффективности терапии и снижении вероятности рецидивов за счет нормализации метаболизма патологичных клеток, участвующих в развитии эндометриоза.
На фиг. 1 представлен график зависимости нормализованной интенсивности флуоресценции TMRM от продолжительности эксперимента для клеток контроля; на фиг. 2 - график зависимости нормализованной интенсивности флуоресценции TMRM от продолжительности эксперимента для клеток эндометриомы без обработки; на фиг. 3 - график зависимости нормализованной интенсивности флуоресценции TMRM от продолжительности эксперимента для клеток эндометриомы после обработки AEBSF в течение 0,5 ч; на фиг. 4 - график зависимости нормализованной интенсивности флуоресценции TMRM от продолжительности эксперимента для клеток эндометриомы после обработки AEBSF в течение 2 ч; на фиг. 5 - график зависимости нормализованной интенсивности флуоресценции TMRM от продолжительности эксперимента для клеток эндометриомы после обработки AEBSF в течение 24 ч; на фиг. 6 - график зависимости нормализованной интенсивности флуоресценции TMRM от продолжительности эксперимента для клеток эндометриомы без обработки; на фиг. 7 - график зависимости нормализованной интенсивности флуоресценции TMRM от продолжительности эксперимента для клеток эндометриомы после обработки DPI в течение 0,5 ч. Обозначения «доб. 1», «доб. 2» и «доб. 3» на графиках соответствуют моментам внесения олигомицина, ротенона и митохондриального разобщителя FCCP соответственно.
Изобретение осуществляется следующим образом.
Пример 1
Применение ингибитора НАДФН-оксидаз гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонилфторида (AEBSF).
У больной с подтвержденным диагнозом «эндометриоз яичников» отобрали биоптат эндометриомы. Клетки эндометриомы выделили методом холодной трипсинизации в течение 16 ч с последующими обработкой коллагеназой при 37°С в течение 0,5 ч и механическим диспергированием ткани. Затем клетки культивировали в ростовой среде DMEM, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 1 мМ пирувата натрия, 2 мМ L-аланил-L-глутамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. После достижения 80%-ного уровня конфлюэнтности одну часть клеток продолжили культивировать без дополнительного воздействия, другую - культивировали в присутствии в ростовой среде ингибитора НАДФН-оксидазы AEBSF (20 мкМ) в течение 0,5 ч, 2 ч или 24 ч. По окончании времени культивирования клетки отмыли от ростовой среды, выдержали в течение 45 минут при 37°С в 25 нМ растворе тетраметилродамина (TMRM) в сбалансированном солевом растворе Хенкса и исследовали методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (длина волны возбуждения флуоресценции - 561 нм, интервал длин волн детекции флуоресценции - 570-700 нм) с получением временной серии изображений с последовательным добавлением ингибиторов F1-F0-АТФ-синтазы олигомицина (2 мкг/мл) (доб. 1 на графиках), комплекса I дыхательной цепи митохондрий ротенона (2 мкМ) (доб. 2 на графиках) и митохондриального разобщителя FCCP (2 мкМ) (доб. 3 на графиках). В качестве контроля использовали клетки аспирата полости матки, полученного у условно-здоровых добровольцев, которые выделили и культивировали аналогично указанной выше процедуре без внесения AEBSF.
Анализ результатов показывает, что клетки условно-здоровых добровольцев демонстрируют нормальный механизм поддержания митохондриального мембранного потенциала, при котором в ответ на олигомицин происходит либо небольшая гиперполяризация митохондрий, либо уровень потенциала не изменяется (уровень интенсивности флуоресценции TMRM увеличивается или не изменяется соответственно), (фиг. 1). При этом воздействие ротенона приводит к деполяризации, свидетельствующей о нормальной работе комплекса I дыхательной цепи. Клетки эндометриомы характеризуются нарушением в механизме поддержания митохондриального мембранного потенциала, при котором введение олигомицина приводит к деполяризации митохондрий (снижение интенсивности флуоресценции TMRM), что говорит о работе F1-F0-АТФ-синтазы в инверсном режиме, сопровождающемся гидролизом АТФ. Помимо этого, практически отсутствует реакция на ротенон, что говорит о дисфункции комплекса I дыхательной цепи (фиг. 2). Однако уже после 0,5 ч обработки клеток ингибитором ферментов из семейства НАДФН-оксидаз AEBSF происходит нормализация функции митохондрий, при которой введение олигомицина либо не вызывает изменение митохондриального потенциала, либо вызывает легкую деполяризацию митохондрий, а снижение потенциала в ответ на внесение ротенона, свидетельствующее о нормальном функционировании комплекса I дыхательной цепи, наблюдается после 2 ч обработки AEBSF (фиг. 3-5)
Пример 2. Применение ингибитора НАДФН-оксидаз хлорида дифениленйодония (DPI).
Выделение, культивирование и исследование клеток эндометриомы пациентки с подтвержденным диагнозом «эндометриоз» проводили аналогично примеру 1. Патологичные клетки подвергали воздействию ингибитора НАДФН-оксидаз DPI в концентрации 0,5 мкМ в течение 0,5 ч до исследования методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии.
Необработанные ингибитором клетки демонстрируют аналогичные нарушения в механизме поддержания митохондриального мембранного потенциала (фиг. 6). После обработки ингибитором НАДФН-оксидаз DPI происходит нормализация функции митохондрий - переход F1-F0-АТФ-синтазы в прямой режим синтеза АТФ, а также включение комплекса I дыхательной цепи в (фиг. 7).
Claims (1)
- Применение ингибиторов НАДФН-оксидаз в качестве лекарственного средства для нормализации метаболизма клеток репродуктивной системы женщин при лечении эндометриоза.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2818816C1 true RU2818816C1 (ru) | 2024-05-06 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105031714A (zh) * | 2015-06-24 | 2015-11-11 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种创可贴及其制备方法 |
| US9707239B2 (en) * | 2011-01-07 | 2017-07-18 | Vtv Therapeutics Llc | Compounds that modulate oxidative stress |
| WO2020065048A1 (en) * | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Genkyotex Suisse Sa | Novel compounds as nadph oxidase inhibitors |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9707239B2 (en) * | 2011-01-07 | 2017-07-18 | Vtv Therapeutics Llc | Compounds that modulate oxidative stress |
| CN105031714A (zh) * | 2015-06-24 | 2015-11-11 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种创可贴及其制备方法 |
| WO2020065048A1 (en) * | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Genkyotex Suisse Sa | Novel compounds as nadph oxidase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AL-SABBAGH M et al. NADPH Oxidase-Derived Reactive Oxygen Species Mediate Decidualization of Human Endometrial Stromal Cells in Response to Cyclic AMP Signaling. Endocrinology, 2011, vol.152, iss.2, p.730-740. ALTENHOFER SEBASTIAN et al. Evolution of NADPH Oxidase Inhibitors: Selectivity and Mechanisms for Target Engagement. Antioxid Redox Signal, 2015, 23(5): 406-427. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tamura et al. | Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications | |
| Hou et al. | Endostatin expression in neurons during the early stage of cerebral ischemia is associated with neuronal apoptotic cell death in adult hypertensive rat model of stroke | |
| LANDAU et al. | Seminal fructose concentration as an index of androgenic activity in man | |
| RU2818816C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения эндометриоза | |
| CN115137715A (zh) | 一种姜黄素在制备治疗早发性卵巢功能不全及卵巢响应匮乏药物中的应用 | |
| CN114225011A (zh) | 一种用于预防和治疗gsm的复合制剂及其应用 | |
| Zhang et al. | Detection of autophagic flux in primary cerebral cortical neurons after oxygen glucose deprivation/reperfusion (OGD/R) using various methods | |
| US20090215708A1 (en) | Treatment of Sexual Dysfunction with Proton Pump Agonists | |
| JP4256473B2 (ja) | 繊毛刺激方法 | |
| WO2019129179A1 (zh) | 化合物在制备治疗脑小血管病的药物中的应用 | |
| Liu et al. | Cavernosum smooth muscle relaxation induced by Schisandrol A via the NO-cGMP signaling pathway | |
| RU2597845C1 (ru) | Способ улучшения рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом | |
| RU2781901C9 (ru) | Способ активации аутофагии у человека | |
| CN112656790B (zh) | 谷氨酰胺酶抑制剂bptes在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用 | |
| JP4709328B2 (ja) | 月経困難症の予防及び／又は治療薬 | |
| Calma et al. | Mon-474 coexistence of thyroid dysgenesis and premature ovarian failure: a case report | |
| Liu et al. | GRIM19 downregulation-induced pyroptosis of macrophages through NLRP3 pathway in adenomyosis | |
| Carlisle et al. | MP38-07 VASCULAR, NEUROLOGIC AND HORMONAL ABNORMALITIES IN MEN WITH PERSISTENT SEXUAL DYSFUNCTION AFTER DISCONTINUATION OF FINASTERIDE | |
| Ahmed | BIOCHEMICAL CHANGES OF NEUROCHEMICAL HORMONES IN PREGNANT AND NON-PREGNANT SUDANESE WOMEN IN KHARTOUM STATE-SUDAN | |
| Li et al. | Therapeutic Potential of Salidroside in Diabetic Erectile Dysfunction: Attenuation of Oxidative Stress and Apoptosis via Upregulation of the Nrf2/HO-1 Pathway | |
| Fang et al. | N-acetylcysteine Supplementation Improves Endocrine-Metabolism Profiles and Ovulation Induction Efficacy in Polycystic Ovary Syndrome | |
| RU2442163C1 (ru) | Способ определения показания антиоксидантной терапии при лечении воспалительных заболеваний внутренних женских половых органов | |
| Atlıhan et al. | Vitamin D evaluation in adenomyosis: A retrospective cross-sectional study | |
| Sharafeldeen | Vitamin D Supplemental Therapy might improve the outcome of Intracytoplasmic Sperm Injection for Women had Diminished Ovarian Reserve | |
| Banerjee et al. | Role of anti-tubercular treatment in vitro fertilization (IVF) |