RU2817979C1 - Способ получения повиаргола - Google Patents
Способ получения повиаргола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817979C1 RU2817979C1 RU2023132741A RU2023132741A RU2817979C1 RU 2817979 C1 RU2817979 C1 RU 2817979C1 RU 2023132741 A RU2023132741 A RU 2023132741A RU 2023132741 A RU2023132741 A RU 2023132741A RU 2817979 C1 RU2817979 C1 RU 2817979C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- silver
- poviargol
- pvp
- poly
- vinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 35
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 abstract 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 36
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 36
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 36
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 silver ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054334 silver cation Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения повиаргола, содержащего высокодисперсное серебро, стабилизированное защитным полимером, представляющим собой поли-N-винилпирролидон-2, путем химического восстановления нитрата серебра в растворителе в атмосфере инертного газа при нагревании с последующей сушкой. В соответствии с предложенным способом в предварительно нагретый до 98°С водный раствор поли-N-винилпирролидона-2 с молекулярной массой в диапазоне от 5·103 до 40⋅103 Да добавляют водный раствор нитрата серебра, затем реакционную смесь выдерживают при 98-102°С в течение 5-30 мин, при этом процесс ведут при естественном или искусственном освещении. Изобретение обеспечивает получение повиаргола с высоким выходом, а также сокращение времени и упрощение условий проведения способа. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к получению препаратов, содержащих наночастицы восстановленного (нейтрального) серебра, конкретно – к получению субстанции повиаргола.
Предшествующий уровень техники
Известно вещество повиаргол известно в качестве антисептика. Повиаргол – это металл-полимерная композиция, содержащая высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор (поливинилпирролидон (ПВП) низкомолекулярный медицинский). Нуль-валентное металлическое серебро в повиарголе существует в виде нанокластеров сферической формы с узким распределением частиц по размерам в диапазоне 1-4 нанометров, причем основную долю (более 80%) составляют частицы серебра с размерами 1-2 нанометра. Повиаргол обладает следующими свойствами:
- Антимикробное действие широкого спектра в отношении аэробной и анаэробной грамположительной и грамнегативной микрофлоры, в том числе антибиотикорезистентной;
- Обладает противовоспалительным действием и стимулирует репарацию тканей на стадии эпителизации;
- Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, а также макрофагальное звено иммунитета;
- При совместном применении с антибиотиками, усиливает действие последних;
- Не оказывает общетоксического действия, не вызывает аллергии и дерматитов.
- Позволяет сократить сроки лечения на 10-20%, снизить потребление дорогостоящих антибиотиков, и в ряде случаев отказаться от их использования.
Повиаргол производится ФГУП «СКТБ «Технолог» по «Промышленному регламенту на производство повиаргола субстанции
ПР 05121441-197-2016».
ПР 05121441-197-2016».
Известен ряд технических средств аналогичного назначения, характеризуемых совокупностью сходных с изобретением признаков, ставших общедоступными до даты приоритета предлагаемого изобретения.
По патенту РФ №2147487, МПК B22F9/24, опубл. 20.04.2000, описан способ контролируемого восстановления ионов серебра в мицеллах. В качестве ионного серебра используют растворимые в воде соли серебра (нитрат, ацетат), а в качестве восстанавливающих агентов используют различные восстановители – формальдегид, гидразин, боргидрид, водород, гипофосфат, гидрохинон, тартрат, цитрат и другие. Введение токсичных специальных восстановителей усложняет процесс и ухудшает качество получаемого серебросодержащего препарата.
Известен патент РФ №2602534, МПК C01G5/00, опубл. 20.11.2016, по которому после растворения в воде полимера медицинского назначения и соли серебра для восстановления ионов серебра раствор подвергают электронно-лучевой обработке путем пропускания через него ускоренных электронов в поглощенной дозе 5 – 30 килогрей. Авторы в качестве полимера используют поливинилпирролидон или декстран, а в качестве соли серебра – нитрат серебра, ацетат серебра, карбонат серебра, сульфат серебра. Раствор полимера в воде имеет концентрацию 5 – 40% мас. В раствор полимера вводят раствор соли серебра из расчета конечной концентрации серебра не более 3% мас. и при весовом соотношении серебро/полимер: 1/10 – 1/20. В плоской емкости толщина слоя, подвергаемого облучению, не более 5 см.
Главный недостаток способа – слишком сложная, опасная и дорогостоящая технология, многостадийность.
Еще более переусложненный и опасный способ, по которому получают коллоидное серебро из его солей, изложен в заявке РФ №2003133728, МПК B01J13/00, опубл.10.07.2005, для восстановления иона серебра до металла, используют радиоактивное излучение.
Сложный и дорогостоящий способ получения нанопорошка серебра описан в патенте РФ №2489231, опубл. 10.08.2013. По данному способу используют центрифугирование, замораживание при помощи сжиженного газа и сублимацию растворителя до получения порошка металла в полимере, включая ПВП.
Прототипом настоящего изобретения является патент РФ №2088234, МПК А61К 31/79, опубл. 27.08.1997, по которому к водно-этанольному раствору ПВП при 65 – 75°С добавляют водный раствор нитрата серебра, процесс ведут при этой же температуре, в темноте, в атмосфере инертного газа в течение 60 минут. Процесс ведут при следующих концентрациях реагентов, мас.%: ПВП 0,065 – 11,00; AgNO3 0,25 – 29,73; этанол 5,0 – 38,6; вода – остальное. Молекулярная масса ПВП от 8·103 до 16,3·105.
Повиаргол был зарегистрирован как лекарственный препарат,
№ ЛСР-008192/08, и представляет собой серебро металлическое высокодисперсное, стабилизированное поли-N-винилпирролидоном (ПВП) низкомолекулярным медицинским (содержит не менее 7,0% и не более 8,0% серебра в пересчете на сухое вещество), и может быть использовано для производства серебросодержащего бактерицидного средства, эффективного при лечении гнойно-септических осложнений ран, язв, пролежней, ожогов, бактериальных поражений.
№ ЛСР-008192/08, и представляет собой серебро металлическое высокодисперсное, стабилизированное поли-N-винилпирролидоном (ПВП) низкомолекулярным медицинским (содержит не менее 7,0% и не более 8,0% серебра в пересчете на сухое вещество), и может быть использовано для производства серебросодержащего бактерицидного средства, эффективного при лечении гнойно-септических осложнений ран, язв, пролежней, ожогов, бактериальных поражений.
Лекарственная форма – субстанция-порошок от зеленовато-серого до зеленовато-коричневого цвета.
Структурная формула повиаргола:
а эмпирическая формула: (C6H9NO)n·Ag.
Способ по пат. РФ №2088234 был положен в основу промышленного производства серебро содержащегося препарата, названного повиарголом, в ФГУП «СКТБ «Технолог» (г. Санкт-Петербург).
Этому процессу приписывают следующую химическую реакцию:
Оптимум эффективности по антимикробной активности согласно прототипу и фармакопейной статье наблюдается у композиций с содержанием коллоидного серебра 7 – 8% мас.
К недостаткам способа прототипа следует отнести:
1. Способ не обеспечивает полного восстановления ионов серебра. Данный недостаток подтверждается примерами, приведенными в патенте РФ №2502259.
2. Использование ПВП с высокой молекулярной массой (до ~1500000) влечет за собой увеличение времени реакции в 25 – 30 раз, и время выдержки составляет от 1 часа до 25 часов для получения высокодисперсного металлического серебра. Таким образом, процесс получения становится длительным.
3. Проведение процесса в темноте. Такие условия не позволяют должным образом контролировать реакцию и осложняют получение вещества.
4. Использование дополнительного растворителя – этанола. В этом случае повышается пожароопасность и снижается экологичность процесса.
Согласно изобретению, предложенное решение не имеет указанных недостатков.
Описание изобретения
Основной задачей, решаемой заявляемым изобретением, является увеличение технологичности получения целевого продукта: сокращение времени и упрощение условий ведения процесса (проведение реакции только в водной среде), а также повышение пожарной безопасности получения повиаргола с высоким выходом, как правило, не менее 99,9%.
Согласно изобретению, предложен способ получения повиаргола, содержащего высокодисперсное серебро, стабилизированное защитным полимером, путем химического восстановления нитрата серебра в растворителе в атмосфере инертного газа при нагревании с последующей сушкой, при этом процесс ведут в водном растворе
поли-N-винилпирролидона-2 при естественном или искусственном освещении при 98 – 102°С в течение 5-30 мин.
поли-N-винилпирролидона-2 при естественном или искусственном освещении при 98 – 102°С в течение 5-30 мин.
Для упрощения растворения в водных средах и эффективности последующего применения препарата в медицине целесообразно использовать поли-N-винилпирролидон-2 с молекулярной массой в относительно небольшом диапазоне от 5·103 до 40·103, преимущественно от 10·103 до 18·103. Здесь и далее в описании молекулярная масса полимеров приводится в углеродных единицах (у.е.), или без указания таковых, что является понятным для специалиста в данной области (например, на основании справочных и учебных пособий).
Известно, что реакцию восстановления серебра, как правило, [Справочник химика 21, с. 180ссылка] проводят в темноте. Как оказалось, в композиции с ПВП естественное или искусственное освещение не только делает удобным проведение технологического процесса, но и добавляет дополнительную энергию химической реакции распада AgNO3.
Согласно способу по прототипу, ПВП выступает не только как стабилизатор коллоидного серебра, но и как реагент, участвующий в восстановлении за счет своих концевых альдегидных групп. Однако, публикации с аргументированным подтверждением о существовании таких групп у известного медицинского ПВП не обнаружены.
Согласно прототипу, в ходе получения повиаргола катионы серебра восстанавливаются до нейтрального под действием этилового спирта на ионы серебра, координированные с ПВП. Причем в отсутствии ПВП AgNO3 не реагирует с этанолом, и, следовательно, не восстанавливается.
В предлагаемом решении показано, что и в отсутствии этанола, ПВП реагирует с AgNO3, причем с еще большей интенсивностью. рН реакционной системы равен ~7, что совершенно не соответствует присутствию HNO3 и CH3COOH. По реакции (2) выше, AgNO3 не взаимодействует порознь ни со спиртом (этанол), ни с ПВП, т.к. видно, что последний сохраняется в первоначальном виде. В этом случае ПВП может выполнять функцию катализатора за счет пирролидинового цикла, а именно фрагмента
При этом, лишний электрон на монооксиде азота компенсирует его нехватку на пирролидоновом цикле.
Авторы изобретения обнаружили, что попытки провести процесс восстановления AgNO3 до Ag в этаноле вплоть до температуры его кипения (~78°С) успехом не увенчались. Было использовано 4г AgNO3 в 200 г этанола, что соответствует избытку этанола и возможному полному протеканию реакции. Раствор при этом сохранялся в прежнем виде – прозрачный, бесцветный и без следов осадка (ни Ag2O, ни Ag0 не выпали) в течение 2х часов кипения.
В приливаемом к раствору ПВП в водном растворе нитрат серебра был диссоциирован, а катион Ag+был сольватирован водой. При смешении ПВП обволакивал Ag+, конкурируя с сольватной оболочкой. При проведении реакции на свету фотоны активировали как пирролидонный цикл ПВП, так и катион серебра, облегчая последующую реакцию восстановления серебра. За счет обволакивания уже нейтрального серебра ПВП, окисления последнего компонента не происходило выделяющимся при распаде нитратной группы кислородом. Также возможному контакту Ag0 с кислородом воздуха, помимо ПВП, препятствовала «подушка» из нейтрального газа (аргона) на поверхности реакционной массы. Появившееся в реакционной массе серебро (Ag0) является зародышем (центром кристаллизации) нанокристаллов этого металла (диффузный механизм) и катализаторами последующего восстановления серебра.
Полученный эффект связан с комбинацией двух неочевидных для данного процесса явлений: облучение процесса светом и подъемом температуры до температуры кипения реакционной массы.
Проведение реакции при температуре 98 – 102°С является неочевидным, т.к. в среде сильного окислителя – AgNO3 может происходить «сворачивание» ПВП (аналогично белку или многим другим низкомолекулярным водорастворимым полимерам) и выпадение полимера в осадок. При этом, необходимо учитывать, что такие условия не являются типичными для получения повиаргола, т.к. ПВП не совместим с сильными окислителями, в т.ч. при повышенной температуре, а AgNO3 является сильным окислителем. Время процесса восстановления в течение 5 – 30 минут способствовал сохранению поливинилпирролидона в исходном состоянии. Минимально необходимое время реакции для ее полного завершения составляло 5 мин, а при времени выдержки более 30 минут растущий кристалл серебра выходил за пределы наноразмерности (>100 нм), что уменьшало активную площадь серебряного компонента повиаргола и, соответственно, активность препарата.
Таким образом, время выдержки имело влияние на активность получаемого вещества.
Кроме того, при внесении в бесцветный 10%-ный водный (дистиллированная Н2О) раствор ПВП, нагретый до 98°С, бесцветный водный раствор AgNO3 в дистиллированной воде и при повышении температуры до 98 – 102°С наблюдали следующее: через 20 – 30 секунд по завершении добавки раствора нитрата серебра, реакционная масса начинала быстро желтеть, но раствор сохранял прозрачность, затем желтый окрас быстро сменялся на оранжевый, затем на светло-коричневый, а затем раствор начинал мутнеть и приобретал темный металлический оттенок. При этом происходило выпадение осадка в виде наноразмерного Ag0. После 4 минут добавления AgNO3 реакция на Ag+ (титрование водным раствором NaCl) была отрицательной, т. е. все количество ионов Ag+ переходило в нейтральную форму Ag0. Тем не менее, для гарантированного завершения реакции восстановления Ag+ до Ag0 выдержка составила 5 минут. Таким образом, время реакции уменьшилось как минимум в 12 раз – с 60 до 5 минут, по сравнению с прототипом. Повышение температуры составило по сравнению с прототипом - с 75°С до 98 – 102°С.
Средний размер наночастиц серебра, полученных по предлагаемому способу, составил 84 нм (табл.1), полученных по типовому регламенту ПР 05121441-197-2016 (ФГУП СКТБ «Технолог»), используемому -76 нм (табл.2), и соответствовало наноразмерам частиц (до 100 нм).
В таблице 1 представлен средний размер из 3-х проб повиаргола, полученного по предлагаемому способу.
Таблица 1
Результаты измерения повиаргола нового образца
| Тип | Дата проведения/ время | Название образца | Эффект. диаметр, нм | Поли-дисперсность | Базовый индекс |
| ДЛС* | 10.11.202312:37:58 | Повиаргол нов.-1 | 84,17 | 0,268 | 9,8 |
| ДЛС | 10.11.202312:41:01 | Повиаргол нов.-2 | 84,35 | 0,277 | 9,6 |
| ДЛС | 10.11.202312:44:04 | Повиаргол нов.–3 | 84,99 | 0,277 | 9,7 |
| Среднее значение: | 84,50 | 0,274 | 9,7 | ||
| Стандартная ошибка: | 0,25 | 0,003 | 0,1 | ||
| Стандартное отклонение: | 0,43 | 0,005 | 0,1 | ||
*ДЛС – динамическое рассеяние света
В таблице 2 представлен средний размер из 4-х проб промышленного повиаргола по регламенту ПР 05121441-197-2016. Данные пробы были использованы как стандартные образцы повиаргола.
Таблица 2
Результаты измерения повиаргола стандартного образца
| Тип | Дата проведения/ время | Название образца | Эффект. диаметр, нм | Поли-дисперсность | Базовый индекс |
| ДЛС* | 10.11.202312:19:38 | Повиаргол станд.-1 | 76,46 | 0,257 | 9,1 |
| ДЛС | 10.11.202312:22:41 | Повиаргол станд.-2 | 75,57 | 0,245 | 9,2 |
| ДЛС | 10.11.202312:25:45 | Повиаргол станд.-3 | 76,44 | 0,246 | 9,5 |
| ДЛС | 10.11.202312:28:48 | Повиаргол станд.-4 | 76,06 | 0,250 | 9,3 |
| Среднее значение: | 76,13 | 0,250 | 9,3 | ||
| Стандартная ошибка: | 0,21 | 0,003 | 0,1 | ||
| Стандартное отклонение: | 0,42 | 0,005 | 0,2 | ||
*ДЛС – динамическое рассеяние света
Определение велось методом светорассеивания на приборе фирмы Brookhaven Instruments.
Таким образом, на основании сравнения можно заключить, что полученный повиаргол был идентичен промышленно выпускаемому продукту (по регламенту выше).
Примеры осуществления способа
Пример 1
В стеклянный трехгорловый реактор из термостойкого стекла, емкостью 250 мл, имеющий плоское дно, поставленный на электрообогреватель с магнитным перемешивающим устройством, заливали 90г дистиллированной воды, загружали при перемешивании 10г поли-N-винилпирролидона-2 с молекулярной массой (ММ0 10080,0 и нагревали до температуры 98°С. После полного растворения ПВП (раствор бесцветный и прозрачный) под слой раствора подавали аргон, обеспечивая создание аргоновой «подушки» над слоем жидкости. В раствор ПВП добавляли раствор 1,26г AgNO3в дистиллированной воде (в 15,3 Н2О). После чего температуру реакционной массы повышали до 102°С. Через 15 сек после добавления раствора AgNO3, бесцветный раствор сначала стремительно желтел, затем появлялся оранжевый цвет, появлялась мутность раствора, которая стремительно нарастала и весь раствор стремительно наполнял осадок с металлическим отсветом. Через 4 минуты после прилива раствора AgNO3 проба на существование Ag+ (титрование водным раствором NaCl) показывала отрицательный результат, осадка AgCl не наблюдали. Для гарантированного завершения реакции восстановления серебра реакционную массу выдерживали еще1 мин при 100 – 102°С. Таким образом, время проведения процесса составляло 5 минут.
Затем реакционную массу сушили под вакуумом при температуре 85±2°С с получением повиаргола согласно фармакопейной статье. Выход по Ag0 – 0,799г (~99,9%).
Содержание серебра в повиарголе составляло 7,40 мас. %.
Пример 2
В стеклянный реактор из термостойкого стекла емкостью 1,5л, снабженный капельной воронкой, перемешивающим устройством (мешалкой) и барботером для продувки инертным газом (аргон), загружали 850 мл (850г) дистиллированной воды и 80г поли-N-винилпирролидона-2 (ПВП) с молекулярной массой 18071,0, нагревали в течение 8 – 10 мин до 98°С и при этой температуре и перемешивании добавляли раствор AgNO3 в количестве 10,5 г в 160 мл (г) дистиллированной воды (6,6%-ный раствор). Реакционную водную смесь, содержащую 7,27% ПВП и 0,95% AgNO3, выдерживали при 99±2°С (100 – 102°С) при перемешивании в течение 30 мин. Водный раствор сушили на распылительной сушке.
Выход целевого продукта 86,58 г (99,9%). Продукт соответствовал фармакопейной статье повиаргола.
Содержание серебра в повиарголе составляло 7,74 мас. %.
Пример 3
В условиях примера 1 использовали ПВП с молекулярной массой (ММ) 5000, после сушки получали 86 г (99,2%) целевого порошкообразного продукта, содержащего 7,67мас. % серебра.
Пример 4
В условиях примера 2 использовали ПВП с ММ 40000. Время процесса составляло 10 мин. Все остальные условия сохраняли без изменений. Выход сухого продукта составлял 99,75%, при содержании серебра 7,73 мас. %.
Пример 5
В условиях примера 1 использовали 86,0 г ПВП с ММ 12671,0 в 900 мл H2O и 10,2 г.AgNO3 в 160 мл H2O (6,0%-ный раствор нитрата серебра). Все остальные условия сохраняли без изменений.
Реакционная смесь содержала 7,44% ПВП и 0,88% AgNO3.
Выход целевого продукта составлял 92,0 г (99,8%), при содержании серебра 7,0 мас. %.
Пример 6
В условиях примера 2 использовали 75 г ПВП с ММ17400 и 10,27AgNO3. Все остальные условия сохраняли без изменений.
Выход целевого продукта составлял 81,3 г (99,74%). Содержание серебра в сухом продукте составляло 8,0 мас. %.
Предложенный способ позволяет получить повиаргол в одну стадию при нагреве смеси 2х компонентов в водной среде (ПВП с AgNO3 в воде) в упрощенных, пожаробезопасных условиях при значительном сокращении времени процесса, с повышенным выходом целевого продукта.
Claims (2)
1. Способ получения повиаргола, содержащего высокодисперсное серебро, стабилизированное защитным полимером, представляющим собой поли-N-винилпирролидон-2, путем химического восстановления нитрата серебра в растворителе в атмосфере инертного газа при нагревании с последующей сушкой, отличающийся тем, что в предварительно нагретый до 98°С водный раствор поли-N-винилпирролидона-2 с молекулярной массой в диапазоне от 5⋅103 до 40⋅103 Да добавляют водный раствор нитрата серебра, затем реакционную смесь выдерживают при 98-102°С в течение 5-30 мин, при этом процесс ведут при естественном или искусственном освещении.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют поли-N-винилпирролидон-2 с молекулярной массой в диапазоне от 10·103 до 18·103 Да.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2817979C1 true RU2817979C1 (ru) | 2024-04-23 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2088234C1 (ru) * | 1994-11-25 | 1997-08-27 | Институт высокомолекулярных соединений РАН | Водорастворимая бактерицидная композиция и способ ее получения |
| WO2006026026A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-03-09 | Acrymed, Inc. | Antimicrobial silver compositions |
| RU2445951C1 (ru) * | 2010-08-24 | 2012-03-27 | Константин Константинович Кошелев | Способ получения концентратов нанодисперсий нульвалентных металлов с антисептическими свойствами |
| RU2569546C1 (ru) * | 2014-10-27 | 2015-11-27 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) | Фотохимический способ получения стабилизированных наночастиц серебра |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2088234C1 (ru) * | 1994-11-25 | 1997-08-27 | Институт высокомолекулярных соединений РАН | Водорастворимая бактерицидная композиция и способ ее получения |
| WO2006026026A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-03-09 | Acrymed, Inc. | Antimicrobial silver compositions |
| RU2445951C1 (ru) * | 2010-08-24 | 2012-03-27 | Константин Константинович Кошелев | Способ получения концентратов нанодисперсий нульвалентных металлов с антисептическими свойствами |
| RU2569546C1 (ru) * | 2014-10-27 | 2015-11-27 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) | Фотохимический способ получения стабилизированных наночастиц серебра |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ronavari A. et al. Polyvinyl-Pyrrolidone-Coated Silver Nanoparticles - The Colloidal, Chemical, and Biological Consequences of Steric Stabilization under Biorelevant Conditions / International Journal of Molecular Sciences, 2021, V. 22, N. 16, pp. 8673(1-21). Wang H. et al. Mechanisms of PVP in the preparation of silver nanoparticles / Materials Chemistry and Physics, 2005, V. 94, N. 2-3, pp. 449-453. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Ionic Covalent‐Organic Framework Nanozyme as Effective Cascade Catalyst against Bacterial Wound Infection | |
| Song et al. | Near‐infrared light‐triggered chlorine radical (. Cl) stress for cancer therapy | |
| Thangudu et al. | Photosensitized reactive chlorine species-mediated therapeutic destruction of drug-resistant bacteria using plasmonic core–shell Ag@ AgCl nanocubes as an external nanomedicine | |
| US20030185889A1 (en) | Colloidal nanosilver solution and method for making the same | |
| Powar et al. | Cu nanoparticle: Synthesis, characterization and application | |
| Du et al. | NIR-activated multi-hit therapeutic Ag2S quantum dot-based hydrogel for healing of bacteria-infected wounds | |
| Zezina et al. | Radiation-induced synthesis of copper nanostructures in the films of interpolymer complexes | |
| Dhanalekshmi et al. | Preparation and characterization of core-shell type Ag@ SiO2 nanoparticles for photodynamic cancer therapy | |
| Dement’Eva et al. | A new method for loading mesoporous silica nanoparticles with drugs: Sol–gel synthesis using drug micelles as a template | |
| RU2817979C1 (ru) | Способ получения повиаргола | |
| CN115054613B (zh) | 一种多功能纳米催化剂及其制备方法 | |
| Xu et al. | Nanozyme‐Engineered Bioglass through Supercharged Interface for Enhanced Anti‐Infection and Fibroblast Regulation | |
| Yunusov et al. | Physicochemical properties and antimicrobial activity of nanocomposite films based on carboxymethylcellulose and silver nanoparticles | |
| Hou et al. | Full-active Cu2O/drug core/shell nanoparticles based on “grafting from” drug coordination polymerization combined with PD-1 blockade for efficient cancer therapy | |
| CN114146177B (zh) | 一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、其制备和应用 | |
| Nešović et al. | Poly (vinyl alcohol)/chitosan hydrogels with electrochemically synthesized silver nanoparticles for wound dressing applications | |
| Unnikrishnan et al. | Controlling morphology evolution of titanium oxide–gold nanourchin for photocatalytic degradation of dyes and photoinactivation of bacteria in the infected wound | |
| Da et al. | Functionalized prussian blue nanozyme as dual-responsive drug therapeutic nanoplatform against maxillofacial infection via macrophage polarization | |
| Adamyan et al. | Self-assembly in l-cysteine-silver solution undergoing UV irradiation | |
| US20110281991A1 (en) | Core-shell metal nanoparticles and method for manufacturing the same | |
| Martusevich et al. | Some beneficial effects of inert gases on blood oxidative metabolism: In vivo study | |
| Said-Galiev et al. | Synthesis of polyvinylpyrrolidone and its nanosilver-based polymer composites in supercritical carbon dioxide | |
| CN115006525A (zh) | 一种光热化学动力纳米复合物及其制备方法与应用 | |
| CN111450081A (zh) | 增强型化动力治疗的蛋白纳米粒子、其制备方法和应用 | |
| CN115006523A (zh) | 一种近红外二区响应性纳米颗粒的制备方法 |