RU2817199C1 - Применение препарата митоксантрона для получения лекарственного средства для диагностики и лечения заболевания, связанного с тиреоидэктомией - Google Patents
Применение препарата митоксантрона для получения лекарственного средства для диагностики и лечения заболевания, связанного с тиреоидэктомией Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817199C1 RU2817199C1 RU2022132833A RU2022132833A RU2817199C1 RU 2817199 C1 RU2817199 C1 RU 2817199C1 RU 2022132833 A RU2022132833 A RU 2022132833A RU 2022132833 A RU2022132833 A RU 2022132833A RU 2817199 C1 RU2817199 C1 RU 2817199C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thyroid
- injection
- sodium
- thyroidectomy
- mitoxantrone
- Prior art date
Links
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 17
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 86
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 86
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 claims abstract description 50
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims description 83
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 58
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 53
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 52
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 37
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 30
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 29
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 29
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 29
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 29
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 22
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 carrier Substances 0.000 claims description 9
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000016842 benign thyroid gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 206010043688 thyroid adenoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010043706 Thyroid cyst Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 230000007159 enucleation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 claims description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 claims description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 15
- 208000015799 differentiated thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 10
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 9
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229940074320 iso-sulfan blue Drugs 0.000 description 7
- NLUFDZBOHMOBOE-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[4-(diethylamino)phenyl]-(4-diethylazaniumylidenecyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]benzene-1,4-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC=C(C=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 NLUFDZBOHMOBOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 210000002416 recurrent laryngeal nerve Anatomy 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 3
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N Tricine Natural products OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229910021392 nanocarbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 3
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223503 Platysma Species 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- LOTVQXNRIAEYCG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-[hydroxymethyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound OCN(C)C(CO)(CO)C(O)=O LOTVQXNRIAEYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009453 Thyroid Nodule Diseases 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 210000003823 hyoid bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000025352 lymph node carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000010882 preoperative diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RWVGQQGBQSJDQV-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[4-[(e)-[4-(4-ethoxyanilino)phenyl]-[4-[ethyl-[(3-sulfonatophenyl)methyl]azaniumylidene]-2-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]-n-ethyl-3-methylanilino]methyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C(=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C)C=2C(=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C)C=C1 RWVGQQGBQSJDQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Применение препарата митоксантрона в получении лекарственного препарата для диагностики и лечения заболевания, связанного с тиреоидэктомией, и использование митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лимфатического трассера для предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез. Местная инъекция инъекционной жидкости митоксантрона гидрохлорида не вызовет ошибочного окрашивания паращитовидных желез и сможет снизить частоту ошибочного разрезания паращитовидных желез, тем самым хорошо защищая паращитовидные железы; кроме того, после местной инъекции не обнаружено никаких местных или системных токсических побочных эффектов. Настоящее изобретение характеризуется хорошей переносимостью, эффективностью и безопасностью и предлагает всестороннюю новую идею при радикальном лечении заболеваний щитовидной железы у пациентов, страдающих заболеваниями, связанными с тиреоидэктомией. 2 н. и 46 з.п. ф-лы, 8 табл., 11 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов и, в частности, относится к применению митоксантрона для лимфатического трассирования при заболевании, связанном с тиреоидэктомией.
Уровень техники
Карцинома щитовидной железы является наиболее частой злокачественной опухолью, развивающейся в эндокринной системе, голове и шее. В отчете Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) за 2012 г. показано, что во всем мире коэффициент заболеваемости карциномой щитовидной железы составляет 4,0/100 000, а уровень смертности - 0,5/100 000, при этом коэффициент заболеваемости составляет 1,9/100 000 для мужчин и 6,1/100 000 для женщин, при соотношении коэффициента заболеваемости мужчин и женщин 1:3; а уровень смертности составляет 0,3/100 000 для мужчин и 0,6/100 000 для женщин, при соотношении смертности мужчин и женщин 1:2.
Более 90 % случаев карциномы щитовидной железы являются дифференцированной карциномой щитовидной железы (differentiated thyroid carcinoma, DTC). Методы лечения DTC в основном включают хирургическое вмешательство, постхирургическое лечение I и супрессивную терапию тиреотропным гормоном (thyroid stimulating hormone, TSH). Среди них наиболее важным является хирургическое вмешательство, которое напрямую влияет на последующее лечение и наблюдение DTC и тесно связано с прогнозом. Тиреоидэктомия при DTC в основном включает тотальную/субтотальую тиреоидэктомию и лобэктомию+истмэктомию при щитовидной железе. Тотальная тиреоидэктомия относится к удалению всех тканей щитовидной железы без видимых оставшихся тканей щитовидной железы; субтотальная тиреоидэктомия относится к удалению почти всех видимых тканей щитовидной железы (с неопухолевыми тканями щитовидной железы <1 г оставшихся, такими как неопухолевые ткани щитовидной железы при доступе к гортани возвратного гортанного нерва и паращитовидных желез).
Хотя у большинства пациентов с DTC благоприятный прогноз, более низкий уровень смертности и высокая 10-летняя выживаемость, примерно у 30 % пациентов с DTC возникнут рецидивы или метастазы, при этом 2/3 случаев рецидивов или метастазов возникают в течение 10 лет после операций, а у пациентов с послеоперационным рецидивом и отдаленными метастазами прогноз неблагоприятный. Метастазирование шейных лимфатических узлов является фактором риска учащения рецидивов и снижения выживаемости у пациентов с DTC (особенно в возрасте ≥45 лет). У 20-90 % пациентов с DTC на момент постановки диагноза имеются метастазы в шейных лимфатических узлах, преимущественно в центральной области шеи. Поэтому «Руководство по диагностике и лечению узлов щитовидной железы и дифференцированного рака щитовидной железы» ("Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Carcinoma") рекомендует проводить профилактическую диссекцию центрального лимфатического узла в случае, если паращитовидные железы и возвратный гортанный нерв фактически остаются при операции по поводу DTC.
Поскольку диссекция центрального лимфатического узла легко повреждает паращитовидные железы, послеоперационный гипопаратиреоз является распространенным явлением. Некоторые исследования показывают, что коэффициент заболеваемости перманентным гипопаратиреозом составляет 2 % - 33 % после тотальной тиреоидэктомии и субтотальный тиреоидэктомии, и причина этого в том, что операции приводят к высокому уровню ошибочного разрезания паращитовидных желез, что серьезно влияет на терапевтический эффект операций. Таким образом, выявление и сохранение как можно большего количества паращитовидных желез стало важным средством профилактики послеоперационного гипопаратиреоза. Некоторые исследования показывают, что лимфатическая сеть щитовидной железы и лимфатическая сеть паращитовидных желез не связаны одна с другой, и применение лимфатических трассеров для дренировании лимфатических сосудов щитовидной железы сможет легко помочь отличить щитовидную железу от паращитовидных желез, чтобы предотвратить ошибочное рассечение паращитовидных желез.
Существующие хорошо известные методы лимфатического трассирования включают: метод красителей, метод нуклидов и комбинированный метод трассирования красителей и нуклидов.
Основные трассеры лимфатических узлов на основе красителей, о которых сообщается как у нас в стране, так и за ее пределами, включают метиленовый синий, наноуглерод, изосульфановый синий и патентованный синий и т. д. В настоящее время метиленовый синий и наноуглерод чаще используются в качестве трассеров лимфатических узлов в клиниках Китая, в то время как изосульфановый синий и патентованный синий меньше используются в Китае из-за их высокой стоимости и сложности с приобретением в стране.
Метиленовый синий, также известный как метилтиониния хлорид, представляет собой водорастворимый пигментный краситель с многочисленными клиническими применениями, который применялся в качестве индикатора лимфатических узлов в течение многих лет, и при его применении при карциноме щитовидной железы был накоплен определенный клинический опыт. Исследование, проведенное Jozaghi et al. на 300 случаях карциномы щитовидной железы, при которых метиленовый синий используется в качестве трассера сторожевого лимфатического узла, показывает, что частота обнаружения лимфатических узлов составляет 68,8 %, а специфичность составляет 100 %, что доказывает, что применение метиленового синего при интраоперационном трассировании и определении местоположения сторожевых лимфатических узлов в опухоли может улучшить интраоперационную частоту обнаружения лимфатических узлов (Jozaghi Y, Richardson K, Anand S, et al. Frozen section analysis and sentinel lymph node biopsy in well differentiated thyroid cancer (Анализ замороженных срезов и биопсия сторожевых лимфатических узлов при высокодифференцированном раке щитовидной железы) [J]. Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 2013, 42(1):1-5).
Среди вышеописанных трассеров лимфатических узлов на основе красителей изосульфановый синий или патентованный синий обладают слабой связывающей способностью с белком, и после инъекции изосульфановый синий или патентованный синий диспергируются в небольшом количестве тканей и быстро их окрашивают. Однако, продолжительность окрашивания изосульфановым синим или патентованным синим короче, поэтому необходимо повторное введение изосульфанового синего или патентованного синего. Кроме того, изосульфановый синий и патентованный синий стоят дорого и не производятся в Китае. Продолжительность окрашивания метиленовым синим велика, но метиленовый синий обладает сильной связывающей способностью с белком, поэтому он также окрашивает в синий цвет окружающие ткани. Наноуглерод обладает высоким лимфатическим тропизмом и позволяет точно определить местоположение лимфатических узлов, однако он не метаболизируется организмом, способ его получения сложен, а скорость окрашивания низкая. Нуклидный метод позволяет точно определить местонахождение лимфатических узлов, и его легко осуществить во время операции, но требуется специальный прибор для обнаружения, поэтому стоимость высока. Кроме того, поскольку используется радионуклид, существует риск радиоактивного загрязнения.
Поэтому важно разработать безопасный и эффективный лимфатический трассер для лимфатического трассирования при операции по поводу карциномы щитовидной железы, который эффективно определяет местоположение лимфатических узлов, прогнозирует возникновение метастазов опухоли, увеличивает скорость диссекции лимфатических узлов и в то же время защищает паращитовидные железы с тем, чтобы улучшить качество жизни пациентов с карциномой щитовидной железы и продлить их жизнь.
Сущность изобретения
На основании тропности митоксантрона к лимфатической системе, т.е. митоксантрон окрашивает лимфатические узлы вблизи карциномы щитовидной железы в темно-синий цвет (цвет митоксантрона), в настоящем изобретении митоксантрон разработан в качестве лимфатического трассера для окрашивания лимфатических узлов вблизи карциномы щитовидной железы при операции по поводу заболевания, связанного с тиреоидэктомией, такого как карцинома щитовидной железы, что помогает клиническому определению местоположения и диссекции лимфатических узлов и защите паращитовидных желез.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лимфатического трассера для предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез.
В настоящем изобретении, если не указано иное, используемые здесь научные и технические термины имеют значения, обычно понятные специалистам в данной области. Кроме того, используемые здесь термины и экспериментальные методики, относящиеся к химии белков и нуклеиновых кислот, молекулярной биологии, культуре клеток и тканей, микробиологии и иммунологии, являются терминами и общепринятыми методиками, широко используемыми в соответствующих областях. Между тем, чтобы лучше понять настоящее изобретение, ниже приведены определения и описания соответствующих терминов.
Также следует понимать, что используемые здесь термины предназначены для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
В контексте данного документа термины «пациент», «индивидуум» и «субъект» являются взаимозаменяемыми и относятся к любому отдельному животному, которое желает пройти лечение, более предпочтительно млекопитающему (включая, например, животных, отличных от человека, таких как кошки, собаки, лошади, кролики, животные зоопарка, коровы, свиньи, овцы и нечеловеческие приматы). В конкретных вариантах осуществления изобретения пациентом в данном документе является человек. У пациента имеется опухоль щитовидной железы, есть подозрения на нее или существует риск ее возникновения. В контексте данного документа термин «заболевание» относится к любому состоянию, при котором может быть полезно лечение, которое включает среди прочих, хронические и острые заболевания или расстройства, включая те патологические состояния, которые провоцируют млекопитающего к рассматриваемому заболеванию.
В контексте данного документа «фармацевтический препарат» относится к препарату в форме, обеспечивающей эффективность биологической активности содержащегося в нем активного ингредиента, который не содержит других компонентов, обладающих неприемлемой токсичностью для субъекта, которому препарат вводится.
В контексте данного документа «регулятор pH» относится к соединению или смеси нескольких соединений для обеспечения того, чтобы значение pH реконструкционного набора находилось в пределах допустимого диапазона для введения (значение pH примерно от 4,0 до 10,5) для людей или млекопитающих. Подходящие регуляторы рН включают фармацевтически приемлемые буферы, такие как трис(гидроксиметил)метилглицин (трицин), фосфаты или трис(гидроксиметил)аминометан (ТРИС); фармацевтически приемлемые кислоты, такие как фармацевтически приемлемые органические кислоты (например, муравьиная кислота и уксусная кислота) или их смеси, или неорганические кислоты (например, соляная кислота и фосфорная кислота) или их смеси; и фармацевтически приемлемые основания, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия или их смеси. Если используемый конъюгат находится в форме кислой соли, регулятор pH необязательно предоставляется в отдельном флаконе или контейнере, благодаря чему пользователь набора может регулировать pH как часть многоступенчатой процедуры.
В контексте данного документа «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к ингредиенту, а не к активному ингредиенту в фармацевтическом препарате, который нетоксичен для субъектов. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают, помимо прочего, буферы, носители, стабилизаторы или консерванты.
В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая не является вредной с биологической точки зрения или в отношении других аспектов. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот и оснований. Фраза «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимыми с другими ингредиентами для приготовления препарата и/или с млекопитающим, которому вводят препарат.
В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к таким фармацевтически приемлемым солям, которые образованы неорганическими или органическими кислотами, неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, углекислоту и фосфорную кислоту, а органические кислоты включают алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоорганические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, памовая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота (метансульфонат), этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» относится к таким фармацевтически приемлемым солям, которые образованы органическими или неорганическими основаниями. Примеры приемлемого неорганического основания включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных аминов, вторичных аминов, третичных аминов, замещенных аминов (включая встречающиеся в природе замещенные амины) и циклических аминов, а также соли основных ионообменных смол, такие как соли изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диэтиламиноэтанола, триметиламина, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, новокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пурина, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина и полиаминные смолы.
В контексте данного документа «лечение» относится к клиническим вмешательствам, которые пытаются изменить естественное течение заболевания у индивидуума, проходящего лечение, и могут использоваться для профилактики или в ходе клинической патологии. Желательные терапевтические эффекты включают в себя, помимо прочего, предотвращение возникновения или рецидива заболеваний, ослабление симптомов, уменьшение любых прямых или косвенных патологических последствий заболеваний, предотвращение метастазирования, замедление скорости прогрессирования заболеваний, облегчение или ослабление болезненного состояния и облегчение или улучшение прогноза.
В контексте данного документа термин «введение» относится к способу введения определенной дозы соединения (например, инъекция гидрохлорида митоксантрона) или фармацевтической композиции (например, фармацевтической композиции, содержащей ингибитор или антагонист) субъекту (например, пациенту). Соединение или фармацевтическую композицию можно вводить любым подходящим способом, включая парентеральное введение, внутрилегочное введение и интраназальное введение. Если соединение или фармацевтическая композиция необходимы для местного лечения, их можно вводить внутрь очага поражения. Парентеральное вливание включает, например, внутримышечное введение, внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутрибрюшинное введение или подкожное введение. Лекарства можно вводить любыми подходящими путями, например путем инъекции, такой как внутривенная инъекция или подкожная инъекция, что частично определяется тем, является ли введение временным или длительным. В настоящем документе рассматриваются различные схемы введения, которые включают, помимо прочего, однократное введение, многократное введение в разные моменты времени, болюсное инъекционное введение и импульсную инфузию.
В контексте данного документа популяция полного анализа (full analysis set, FAS), группа субъектов в соответствии с принципом начавших проходить лечение (intention to treat, ITT) относится к совокупности данных, включающих в себя субъектов, которые участвуют в испытании, получают лечение и имеют базовые оценки терапевтического эффекта.
В контексте данного документа выборка пациентов, выполнивших требования протокола (per protocol set, PPS), относится ко всем подгруппам людей, получавших лечение, которые завершили исследование и исключили серьезные нарушения протокола (в отношении объектов исследования, которые нарушают критерии включения или критерии исключения), что представляет собой группу пациентов, которые соответствуют критериям включения, не соответствуют критериям исключения и завершили программу лечения.
Настоящее изобретение относится к применению митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лимфатического трассера для предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез при заболевании, связанном с тиреоидэктомией.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез при заболевании, связанном с тиреоидэктомией, который включает введение митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
В конкретном варианте осуществления изобретения заболевание, связанное с тиреоидэктомией, выбрано из опухоли щитовидной железы и гипертиреоза.
В конкретном варианте осуществления изобретения опухоль щитовидной железы включает доброкачественную опухоль щитовидной железы и злокачественную опухоль щитовидной железы.
В конкретном варианте осуществления изобретения доброкачественная опухоль щитовидной железы выбрана из аденомы или кисты щитовидной железы.
В конкретном варианте осуществления изобретения злокачественная опухоль щитовидной железы выбрана из карциномы щитовидной железы и злокачественной лимфомы щитовидной железы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения ошибочное разрезание паращитовидных желез представляет собой ошибочное разрезание паращитовидных желез при тиреоидэктомии.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения тиреоидэктомия выбрана из тотальной тиреоидэктомии, субтотальной тиреоидэктомии, лобэктомии + истмэктомии щитовидной железы, частичной лобэктомии щитовидной железы, энуклеации аденомы щитовидной железы, односторонней тотальной лобэктомии щитовидной железы и радикальной тиреоидэктомии.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер используется для лимфатического трассирования при карциноме щитовидной железы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит митоксантрон и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, помимо прочего, буфер, носитель, стабилизатор и консервант.
В конкретном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер представляет собой инъекцию.
В конкретном варианте осуществления изобретения инъекция существует в виде раствора, лиофилизированного порошка, эмульсии, липосомы, наночастиц, нанокристаллов, микрокристаллов, микросфер или геля.
В конкретном варианте осуществления изобретения инъекция в виде раствора представляет собой инъекцию хлорида натрия или инъекцию глюкозы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения инъекцию вводят подкожно или внутримышечно, предпочтительно подкожно; предпочтительно инъекцию вводят местно; предпочтительно места инъекции находятся на щитовидной железе и/или в тканях и органах вокруг щитовидной железы; и предпочтительно вводят 0,2-1,2 мл инъекции при концентрации 5 мг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения инъекцию вводят в несколько мест, удаленных друг от друга примерно на 1 см.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в каждое место вводят около 0,1 мл инъекции.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения суммарная доза инъекции, вводимой в обе стороны, не превышает 0,6 мл.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения операцию проводят примерно через 5 мин после введения.
В конкретном варианте осуществления изобретения инъекцию вводят в несколько участков щитовидной железы, места для инъекций удалены друг от друга примерно на 1 см в зависимости от размера щитовидной железы, в каждое место вводят 0,1 мл инъекции, суммарная доза инъекции, вводимой в обе стороны, не превышает 0,6 мл и операция проводится примерно через 5 мин после введения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль, образованную митоксантроном и неорганической кислотой или органической кислотой.
В конкретном варианте осуществления изобретения неорганическая кислота выбрана из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, угольной кислоты и фосфорной кислоты.
В конкретном варианте осуществления изобретения органическая кислота выбрана из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоорганических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, памовая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота (метансульфонат), этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль выбрана из митоксантрона гидрохлорида, митоксантрона оксалата, митоксантрона сульфата, митоксантрона фосфата, митоксантрона ацетата и митоксантрона цитрата, и более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой митоксантрона гидрохлорид.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит регулятор рН.
В конкретном варианте осуществления изобретения регулятор pH представляет собой один или несколько регуляторов, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты и лимонной кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит антиоксидант.
В конкретном варианте осуществления изобретения антиоксидант представляет собой один или несколько антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, бисульфита натрия, пиросульфита натрия, тиосульфата натрия и динатрия эдетата; и предпочтительно пиросульфита натрия или динатрия эдетата.
В конкретном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит митоксантрон или его соль, хлорид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и пиросульфит натрия, и более предпочтительно лимфатический трассер также содержит сульфат натрия.
В конкретном варианте осуществления изобретения лимфатический трассер содержит митоксантрон или его соль, хлорид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и динатрия эдетат.
В конкретном варианте осуществления изобретения значение pH инъекции находится в диапазоне 2,8-4,3.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание митоксантрона или митоксантрона в виде его соли составляет 1-15 мг/мл, предпочтительно 2-10 мг/мл и более предпочтительно 2 мг/мл, 5 мг/мл или 10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание хлорида натрия составляет 3-18 мг/мл, предпочтительно 4-16 мг/мл и более предпочтительно 4 мг/мл, 8 мг/мл или 16 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание уксусной кислоты составляет 0,15-1 мг/мл, предпочтительно 0,23-0,92 мг/мл и более предпочтительно 0,23 мг/мл, 0,46 мг/мл или 0,92 мг/мл, в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание ацетата натрия составляет 0,03-0,15 мг/мл, предпочтительно 0,05-0,1 мг/мл и более предпочтительно 0,05 мг/мл или 0,1 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание антиоксиданта составляет 0,05-0,5 мг/мл, предпочтительно 0,08-0,4 мг/мл и более предпочтительно 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл или 0,3 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В конкретном варианте осуществления изобретения содержание сульфата натрия составляет 0,05-0,6 мг/мл, предпочтительно 0,15-0,45 мг/мл и более предпочтительно 0,15 мг/мл, 0,3 мг/мл или 0,45 мг/мл в пересчете на объемную массу.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения инъекцию готовят следующим способом:
(1) взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия и динатрия эдетата, или взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия и пиросульфита натрия, или взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия, смешивание их с растворителем и растворение с получением смешанного раствора вспомогательных веществ, предпочтительно растворителем является вода для инъекций, предпочтительно вспомогательные вещества растворяют при перемешивании; и
(2) смешивание смешанного раствора вспомогательных веществ, полученного в стадии (1), с предписанными количествами митоксантрона и/или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, чтобы митоксантрон и/или его фармацевтически приемлемая соль растворялись при перемешивании, предпочтительно, чтобы митоксантрон и/или его фармацевтически приемлемая соль растворялись при перемешивании в течение 10-30 минут.
В конкретном варианте осуществления изобретения способ также включает следующую стадию: (3) фильтрование, предпочтительно фильтрование с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и/или 0,22 мкм.
В конкретном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает следующую стадию: (4) разлив во флаконы и заполнение газообразным азотом, предпочтительно стерилизацию проводят при 121 °C в течение 15 минут после заполнения газообразным азотом.
В конкретном варианте осуществления изобретения значение pH инъекции находится в диапазоне 2,8-4,3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения инъекцию готовят следующим способом:
(1) взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия и динатрия эдетата, или взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия и пиросульфита натрия, или взвешивание предписанных количеств уксусной кислоты, ацетата натрия, хлорида натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия, прибавление вспомогательных веществ в предписанное количество воды для инъекций и растворение вспомогательных веществ при перемешивании;
(2) после растворения вспомогательных веществ прибавление предписанного количества митоксантрона или его соли и растворение митоксантрона или его соли при перемешивании в течение 10-30 минут;
(3) тонкая фильтрация с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм; и
(4) разлив во флаконы по 2 мл каждый и заполнение газообразным азотом, герметизация крышкой и стерилизация при 121 °C в течение 15 минут при значении рН в диапазоне 2,8-4,3.
В конкретном варианте осуществления изобретения инъекцию готовят в соответствии со спецификацией 2 мл:10 мг.
С помощью местного введения инъекции митоксантрона гидрохлорида согласно настоящему изобретению при операции по поводу заболевания, связанного с тиреоидэктомией, такого как карцинома щитовидной железы, можно хорошо окрасить и точно трассировать лимфатический узел, предотвратить ошибочное окрашивание паращитовидных желез, можно снизить частоту ошибочного разрезания паращитовидных желез и хорошо защитить паращитовидные железы. Более того, после местного введения не обнаруживается ни местного, ни общего токсического побочного эффекта. Инъекция митоксантрона гидрохлорида согласно настоящему изобретению обладает хорошей переносимостью, эффективностью и безопасностью и предлагает новую идею лечения для полной ликвидации заболеваний щитовидной железы у пациентов с заболеваниями, связанными с тиреоидэктомией (например, карцинома щитовидной железы).
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
В целях ясности и краткости описания признаки в данном документе описываются как составная часть одного и того же или отдельных вариантов осуществления изобретения. Однако следует понимать, что объем настоящего изобретения может включать некоторые варианты осуществления изобретения, имеющие комбинации всех или некоторых из описанных признаков.
Пример 1. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 1
| Исходные вещества и вспомогательные вещества | Используемое количество | |
| г | % | |
| митоксантрона гидрохлорид | 11,64 | 0,582 |
| хлорид натрия | 16,0 | 0,8 |
| уксусная кислота | 0,92 | 0,046 |
| ацетат натрия | 0,10 | 0,005 |
| динатрия эдетат | 0,40 | 0,02 |
| вода для инъекций (доведенная до) | 2000 мл | - |
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия и динатрия эдетата взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляет 3,5.
Пример 2. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 2
| Исходные вещества и вспомогательные вещества | Используемое количество | |
| г | % | |
| митоксантрона гидрохлорид | 23,28 | 1,164 |
| хлорид натрия | 32,0 | 1,6 |
| уксусная кислота | 1,84 | 0,092 |
| ацетат натрия | 0,20 | 0,01 |
| пиросульфит натрия | 0,40 | 0,02 |
| сульфат натрия | 0,60 | 0,03 |
| вода для инъекций (доведенная до) | 2000 мл | - |
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Обнаружено, что значение рН инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,4.
Пример 3. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 3
| Исходные вещества и вспомогательные вещества | Используемое количество | |
| г | % | |
| митоксантрона гидрохлорид | 2,91 | 0,1455 |
| хлорид натрия | 16,0 | 0,8 |
| уксусная кислота | 0,92 | 0,046 |
| ацетат натрия | 0,10 | 0,005 |
| динатрия эдетат | 0,40 | 0,02 |
| вода для инъекций (доведенная до) | 2000 мл | - |
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия и динатрия эдетата взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,6.
Пример 4. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 4
| Исходные вещества и вспомогательные вещества | Используемое количество | |
| г | % | |
| митоксантрона гидрохлорид | 11,64 | 0,582 |
| хлорид натрия | 16,0 | 0,8 |
| уксусная кислота | 0,92 | 0,046 |
| ацетат натрия | 0,10 | 0,005 |
| пиросульфит натрия | 0,20 | 0,01 |
| сульфат натрия | 0,30 | 0,015 |
| вода для инъекций (доведенная до) | 2000 мл | - |
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,7.
Пример 5. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 5
| Исходные вещества и вспомогательные вещества | Используемое количество | |
| г | % | |
| митоксантрона гидрохлорид | 23,28 | 1,164 |
| хлорид натрия | 16,0 | 0,8 |
| уксусная кислота | 0,92 | 0,046 |
| ацетат натрия | 0,10 | 0,005 |
| пиросульфит натрия | 0,40 | 0,020 |
| сульфат натрия | 0,90 | 0,045 |
| вода для инъекций (доведенная до) | 2000 мл | - |
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,6.
Пример 6. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 6
| Исходные вещества и вспомогательные вещества | Используемое количество | |
| г | % | |
| митоксантрона гидрохлорид | 23,28 | 1,164 |
| хлорид натрия | 16,0 | 0,8 |
| уксусная кислота | 0,92 | 0,046 |
| ацетат натрия | 0,10 | 0,005 |
| динатрия эдетат | 0,60 | 0,03 |
| вода для инъекций (доведенная до) | 2000 мл | - |
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия и динатрия эдетата взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляло 3,7.
Пример 7. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 7
| Исходные вещества и вспомогательные вещества | Используемое количество | |
| г | % | |
| митоксантрона гидрохлорид | 11,64 | 0,582 |
| хлорид натрия | 8,0 | 0,4 |
| уксусная кислота | 0,46 | 0,023 |
| ацетат натрия | 0,10 | 0,005 |
| пиросульфит натрия | 0,40 | 0,020 |
| вода для инъекций (доведенная до) | 2000 мл | - |
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия и динатрия эдетата взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество гидрохлорида митоксантрона и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции гидрохлорида митоксантрона составляло 3,9.
Пример 8. Приготовление инъекции митоксантрона гидрохлорида по формуле 8
| Исходные вещества и вспомогательные вещества | Используемое количество | |
| г | % | |
| митоксантрона гидрохлорид | 5,82 | 0,291 |
| хлорид натрия | 8,0 | 0,4 |
| уксусная кислота | 0,46 | 0,023 |
| ацетат натрия | 0,10 | 0,005 |
| пиросульфит натрия | 0,40 | 0,020 |
| сульфат натрия | 0,60 | 0,03 |
| вода для инъекций (доведенная до) | 2000 мл | - |
Предписанные количества хлорида натрия, уксусной кислоты, ацетата натрия, пиросульфита натрия и сульфата натрия взвешивали, прибавляли в предписанное количество воды для инъекций и растворяли при перемешивании; после растворения вспомогательных веществ прибавляли предписанное количество митоксантрона гидрохлорида и растворяли при перемешивании в течение 30 минут; и смешанный раствор подвергали тонкой фильтрации с использованием фильтрующих мембран 0,45 мкм и 0,22 мкм, разливали во флаконы и заполняли газообразным азотом, герметизировали крышками и стерилизовали при 121 °C в течение 15 минут. Было обнаружено, что значение pH инъекции митоксантрона гидрохлорида составляет 3,5.
Пример 9. Исследования фармакокинетики и фармакодинамики инъекции митоксантрона гидрохлорида
Органом-мишенью инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования является лимфатический узел в области дренирования щитовидной железы. При смешивании митоксантрона гидрохлорида с соляной кислотой может образовываться однородный кислый раствор. После введения инъекции митоксантрона гидрохлорида в тканевое пространство изменяется рН микроокружения, и митоксантрона гидрохлорид будет постепенно осаждаться в виде нанокристаллов. Кристаллы предотвращают попадание митоксантрона гидрохлорида в кровоток через капилляры. Благодаря высокой проницаемости лимфатических капилляров, митоксантрона гидрохлорид может проникать в лимфатические капилляры через пространство эндотелиальных клеток, а также путем пиноцитоза и фагоцитоза эндотелиальных клеток, по лимфодренажу достигать регионарных лимфатических узлов и обогащать регионарные лимфатические узлы и оставаться в лимфатических узлах в течение времени, тем самым достигая эффектов окрашивания и трассирования лимфатических узлов.
Для проверки безопасности и эффективности инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования при отслеживании поврежденных дренирующих лимфатических узлов у пациента с карциномой щитовидной железы и для проверки переносимости и фармакокинетики инъекции митоксантрона гидрохлорида при лимфатическом трассировании in vivo у субъекта с карциномой щитовидной железы с тем, чтобы определить безопасный диапазон доз, в этом примере была принята одноцентровая, рандомизированная, открытая и контрольная схема клинического испытания. После того, как щитовидная железа была полностью обнажена, для лимфатического трассирования в несколько участков щитовидной железы вводили инъекцию гидрохлорида митоксантрона. В зависимости от размера щитовидной железы общая доза инъекции не превышала 0,6 мл. Переносимость у людей и фармакокинетику у субъектов проверяли по группам, и в то же самое время вели наблюдения за эффективностью исследуемого препарата.
Фармакокинетические результаты: инъекция митоксантрона гидрохлорида быстро всасывается после перитуморального введения, и максимум в основном достигается через 10 минут после инъекции. При этом препарат быстро метаболизируется после поступления в кровь, и в плазме препарат практически полностью метаболизируется через 30 мин после введения. Кроме того, концентрация в плазме после введения обычно показывает дозозависимую тенденцию, концентрации в плазме у разных субъектов в низкодозовой группе все ниже нижнего предела количественного определения в различные моменты времени; концентрации в плазме у разных пациентов в группе средних и высоких доз равны или превышают нижний предел количественного определения, как максимум, в 3 временных точках, и обнаруженная максимальная концентрация составляет всего 13,10 нг/мл. В документе предшествующего уровня техники (Zhu Jianming et al., "Cutting in error of Parathyroid Glands in Thyroid Operation and Postoperative Hypocalcemia" «Ошибочное разрезание паращитовидных желез при операции на щитовидной железе и послеоперационная гипокальциемия», Chinese Journal of Modern Operative Surgery, April 2010, Volume 14, Issue 2, p. 112-114), высокая доза митоксантрона используется для химиотерапевтического лечения рака яичников. Максимально переносимая суммарная доза митоксантрона, вводимого внутривенно болюсно, составляет 75 мг/м2, и AUC при этой дозе составляет 560-1700 нг⋅ч/мл, что в 135,4-411,0 раз больше максимальной AUC (248,15 нг⋅мин/мл) в настоящем исследовании. Видно, что инъекция митоксантрона гидрохлорида не вызывает токсических побочных эффектов после перитуморального введения, и нет угрозы безопасности после местного введения.
Фармакодинамические результаты: после введения трассера субъекту окрашенные лимфатические узлы не исчезают до тех пор, пока не будет завершена лимфодиссекция. Таким образом, показатель эффективности устойчивого трассирования составляет 100 %.
Пример 10. Применение инъекции гидрохлорида митоксантрона для лимфатического трассирования при операции у пациента с карциномой щитовидной железы
1. Схема клинического испытания
В настоящем примере принята схема многоцентрового и рандомизированного клинического исследования. Субъекты, отвечающие требованиям схемы, были произвольным образом сгруппированы в соотношении 1:1 для сравнения эффективности и безопасности инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования при лечении пациентов с карциномой щитовидной железы. Требования схемы конкретно были следующими:
• Достигшие возраста от 18 до 70 лет (включая 18 и 70 лет), без гендерных предпочтений
• Предоперационный клинический диагноз - карцинома щитовидной железы, планирование радикальной операции по поводу карциномы щитовидной железы
• Планирование по проведению тотальной тиреоидэктомии и тотальной диссекции центральных лимфатических узлов в соответствии с предоперационной оценкой
Отсутствие явных противопоказаний к операции при общепринятом предоперационном обследовании
• Умение хорошо общаться с исследователями и завершить исследование в соответствии с инструкциями по его проведению
• Добровольное участие в исследовании и подписание сознательного согласия
Проверяли экспериментальную группу (каждому пациенту вводили инъекцию митоксантрона гидрохлорида, в которой содержание активного ингредиента составляло 5 мг/мл, в несколько мест на щитовидной железе, места инъекций были удалены друг от друга примерно на 1 см в зависимости от размера щитовидной железы, в каждую точку вводили около 0,1 мл инъекции, суммарная доза введенной инъекции в обе стороны не превышала 0,6 мл и операцию проводили примерно через 5 минут после введения) и контрольную группу (каждый пациент перенес общепринятую операцию без введения инъекции митоксантрона гидрохлорида), регистрировали количество ошибочно разрезанных паращитовидных желез, общее количество рассеченных лимфатических узлов и количество метастатических лимфатических узлов.
Показатели оценки безопасности:
Оценки безопасности проводились на протяжении всего исследования. Субъекты с досрочным прекращением участия в исследовании прошли оценку безопасности перед отстранением. Оценка безопасности включала изменения основных показателей состояния организма, врачебный осмотр, электрокардиограмму, показатели клинико-лабораторных тестов (проверок) (анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови, функцию свертывания крови, тест на беременность и т. д.), нежелательные явления и серьезные нежелательные явления и досрочное отстранение в связи с безопасностью или переносимостью.
2. Эффективность результатов клинического испытания
Результаты клинических испытаний показывают, что частота ошибочного разрезания паращитовидных желез при обычных операциях составляет около 27 %, частота ошибочного разрезания паращитовидных желез при операциях с использованием продукта, описанного в настоящем изобретении, составляет 7 % или менее и частота ошибочного разрезания паращитовидных желез и количество ошибочно разрезанных паращитовидных желез у лиц, подвергшихся операциям с использованием продукта, описанного в настоящем изобретении, меньше, чем у лиц, подвергшихся обычным операциям. В данном исследовании для оценки основных показателей терапевтического эффекта проводится статистический анализ с помощью совокупности данных PPS и совокупности данных FAS соответственно, и выводы согласуются. Кроме того, результаты анализа чувствительности также согласуются. Между экспериментальной группой и контрольной группой имеется достоверное отклонение (P<0,001) по основным показателям терапевтического эффекта, явных побочных эффектов не обнаружено.
3. Результаты оценки безопасности клинического испытания
Клиническое испытание фазы I показывает, что инъекция митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования попадает в кровоток в очень небольшом количестве после местного введения, не вызывает системных токсических побочных эффектов и имеет хорошую безопасность. Клинические испытания фазы II и фазы III показывают, что при использовании инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования при операциях у пациентов с карциномой щитовидной железы в экспериментальной группе и контрольной группе, процент нежелательных явлений (adverse events, AE), процент серьезных нежелательных явлений (serious adverse events, SAE) и процент AE 3-ей степени или выше у субъектов все одинаковы, и не возникает ни одного AE и SAE, связанных с исследуемым препаратом. Для сравнения групп используется критерий хи-квадрат, и между двумя группами нет статистически значимой разницы в частоте возникновения AE, SAE и AE 3-ей степени или выше. Таким образом, можно сделать вывод, что результаты по безопасности экспериментальной группы аналогичны результатам контрольной группы и являются хорошими.
Результаты вышеуказанных клинических исследований показывают, что:
(1) инъекция митоксантрона гидрохлорида может хорошо защитить паращитовидные железы;
(2) инъекция гидрохлорида митоксантрона может хорошо окрасить лимфатические узлы и может точно их трассировать;
(3) исследуемый препарат ошибочно не окрашивает паращитовидные железы;
(4) исследуемый препарат может иссечь большее количество лимфатических узлов при применении в операции на щитовидной железе;
(5) выявляют и иссекают лимфатические узлы размером ≤2 мм, ≤2 мм и ≤5 мм и ≤5 мм и ≤10 мм, при этом имеется значимая разница между экспериментальной группой и контрольной группой и отсутствует статистически значимая разница между экспериментальной группой и контрольной группой по лимфатическим узлам размером >10 мм; и
(6) после местного введения исследуемого препарата не обнаружено никаких местных или системных токсических побочных эффектов, и не возникает нежелательных явлений или побочных эффектов, связанных с исследуемым препаратом, что указывает на то, что исследуемый препарат обладает хорошей переносимостью и безопасностью.
Из приведенных выше результатов понятно, что изучение этих клинических испытаний показывает хорошую эффективность и безопасность. Используя инъекцию митоксантрона гидрохлорида для трассирования местоположения и иссечения лимфатических узлов на основе окрашивающего действия его для лимфатических узлов, можно точно отследить их и можно иссечь больше лимфатических узлов, тем самым предотвращая ошибочное разрезание паращитовидных желез, снижая долю ошибочного разрезания паращитовидных желез и предоставляя новый взгляд на лечение при полной ликвидации карциномы щитовидной железы у пациентов с карциномой щитовидной железы.
Пример 11. Применение инъекции митоксантрона гидрохлорида для лимфатического трассирования при радикальной операции у больного с карциномой щитовидной железы
Предоперационный диагноз: карцинома щитовидной железы
Послеоперационный диагноз: карцинома щитовидной железы
Название операции: радикальная операция по поводу карциномы щитовидной железы (двусторонняя тотальная лобэктомия щитовидной железы + двусторонняя лимфодиссекция VI- и VII-уровней).
Метод анестезии: общий наркоз.
Оперативные процедуры следующие. Больного осматривали. После успешной анестезии его плечи поддерживали подушкой, шею отклоняли назад и стандартное операционное поле дезинфицировали йодным комплексом и обкладывали простынями. Ниже шеи формировали дугообразный разрез длиной около 7 см, соединяли при помощи анастомоза дерматоглифом, послойно вскрывали кожу, подкожную клетчатку и подкожую мышцу шеи (платизму) с антериальной (передней) шейной фасцией и кожные лоскуты разъединяли вверх и вниз по пространству между платизмой и антериальной (передней) шейной фасцией: антериальную переднюю шейную фасцию разрезали по средней линии шеи и антериальные (передние) шейные мышцы разъединяли в обе стороны, достигая поверхности щитовидной железы. При осмотре было установлено, что щитовидная железа была более мягкой консистенции с множественными плотными узелками в обеих долях, из которых правая доля была доступна с твердыми узелками размером около 1 см. Для лимфатического трассирования вводили инъекцию 0,1 мл митоксантрона гидрохлорида под капсулу щитовидной железы в верхнюю и нижнюю части левой доли щитовидной железы, удаленных друг от друга на 1 см, а также в верхнюю и нижнюю части правой доли щитовидной железы, удаленных друг от друга на 1 см соответственно (всего 0,4 мл), и препарат был отменен. После надавливания на места пункций в течение 5 минут щитовидная железа и лимфатические узлы постепенно окрашивались в синий цвет. Сначала выполняли правостороннюю лобэктомия, латеральную (боковую) часть правой доли щитовидной железы отделяли, средние щитовидные вены в правой доле перерезали, передние гортанные лимфатические узлы и коническую долю щитовидной железы вырезали и удаляли. Перешеек, примыкающий к правой доле, отделяли, правую долю щитовидной железы оттягивали влево и перерезали верхние и нижние полярные сосуды правой доли щитовидной железы. Щитовидную железу оттягивали вверх, возвратный гортанный нерв осторожно отделяли от дорсальной части щитовидной железы и тщательно защищали: правую долю щитовидной железы отделяли изнутри для полного вырезания и удаления правой доли щитовидной железы. Левостороннюю лобэктомию выполняли аналогичным образом. Двусторонние возвратные гортанные нервы отделяли в течение лобэктомии, регионарные лимфатические жировые ткани VI и VII уровней (вплоть до уровня подъязычной кости, от наружной сонной артерии до медиального края, вниз до верхнего края брахиоцефальной артерии) иссекали под контролем лимфатического трассера, и видимые паращитовидные железы сохраняли in situ в течение лобэктомии. Кровотечение в ране тщательно останавливали; при отсутствии явного активного кровотечения проверяли количество марлевых салфеток и инструментов; и после подтверждения их наличия слои от передней шейной фасции до подкожной клетчатки закрывали послойно рассасывающимися нитями для ушивания раны. Операция прошла благополучно, с небольшим кровотечением, переливание крови не потребовалось. После операции интубацию трахеи успешно удалили, и пациент благополучно вернулся в больничную палату без охриплости голоса. Удаленные ткани исследовали патологоанатомически.
Результаты патоморфологического исследования: метастатическая карцинома лимфатических узлов (правое паратрахеальное пространство: 0/0; претрахеальное пространство: 1/1; левое паратрахеальное пространство: 1/6; и преларингеальное пространство: 0/0), с небольшим количеством видимых тироидных тканей (правое паратрахеальное пространство и преларингеальное пространство).
Паращитовидная железа ошибочно не разрезана, и всего обнаружено 7 лимфатических узлов, в том числе 2 лимфатических узла размером ≤2 мм, 5 лимфатических узлов размером ≤2 мм и ≤5 мм и 0 лимфатических узлов размером ≤5 мм и ≤10 мм. Все вышеуказанные лимфатические узлы окрашиваются со степенью окрашивания 100 %.
Claims (60)
1. Применение митоксантрона гидрохлорида в получении лимфатического трассера для предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез при заболевании, связанном с тиреоидэктомией.
2. Применение по п. 1, в котором заболевание, связанное с тиреоидэктомией, выбрано из опухоли щитовидной железы или гипертиреоза.
3. Применение по п. 2, в котором опухоль щитовидной железы включает доброкачественную опухоль щитовидной железы и злокачественную опухоль щитовидной железы.
4. Применение по п. 3, в котором доброкачественная опухоль щитовидной железы выбрана из аденомы или кисты щитовидной железы.
5. Применение по п. 3, в котором злокачественная опухоль щитовидной железы выбрана из карциномы щитовидной железы или злокачественной лимфомы щитовидной железы.
6. Применение по п. 1, в котором ошибочное разрезание паращитовидных желез представляет собой ошибочное разрезание паращитовидных желез при тиреоидэктомии.
7. Применение по п. 6, в котором тиреоидэктомия выбрана из тотальной тиреоидэктомии, субтотальной тиреоидэктомии, лобэктомии + истмэктомии щитовидной железы, частичной лобэктомии щитовидной железы, энуклеации аденомы щитовидной железы, односторонней тотальной лобэктомии щитовидной железы и радикальной тиреоидэктомии.
8. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер используется для лимфатического трассирования при карциноме щитовидной железы.
9. Применение по п. 1 или 8, в котором лимфатический трасссер содержит митоксантрон гидрохлорид и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, помимо прочего, буфер, носитель, стабилизатор или консервант.
10. Применение по п. 9, в котором лимфатический трассер представляет собой инъекцию; инъекция осуществляется в виде раствора, лиофилизированного порошка, эмульсии, липосомы, наночастиц, нанокристаллов, микрокристаллов, микросфер или геля.
11. Применение по п. 10, в котором инъекция в виде раствора представляет собой инъекцию хлорида натрия или инъекцию глюкозы.
12. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер содержит регулятор pH; и регулятор рН представляет собой один или несколько регуляторов, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты и лимонной кислоты.
13. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер содержит антиоксидант; антиоксидант представляет собой один или несколько антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, бисульфита натрия, пиросульфита натрия, тиосульфата натрия и динатрия эдетата; и содержание антиоксиданта составляет 0,05-0,5 мг/мл.
14. Применение по п. 13, в котором антиоксидант представляет собой пиросульфит натрия или динатрия эдетат.
15. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер содержит митоксантрон гидрохлорид, хлорид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и пиросульфит натрия или динатрия эдетат; при этом:
содержание хлорида натрия составляет 3-18 мг/мл;
содержание уксусной кислоты составляет 0,15-1 мг/мл; и
содержание ацетата натрия составляет 0,03-0,15 мг/мл.
16. Применение по п. 1, в котором лимфатический трассер дополнительно содержит сульфат натрия; и содержание сульфата натрия составляет 0,05-0,6 мг/мл.
17. Применение по п. 1, в котором значение рН инъекции находится в диапазоне 2,8-4,3.
18. Применение по п. 1, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 1-15 мг/мл в пересчете на объемную массу.
19. Применение по п. 18, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 2-10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
20. Применение по п. 19, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 2 мг/мл, 5 мг/мл или 10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
21. Способ предотвращения ошибочного окрашивания паращитовидных желез, предотвращения ошибочного разрезания паращитовидных желез или снижения частоты ошибочного разрезания паращитовидных желез при заболевании, связанном с тиреоидэктомией, включающий: введение митоксантрона гидрохлорида пациенту.
22. Способ по п. 21, в котором заболевание, связанное с тиреоидэктомией, выбрано из опухоли щитовидной железы или гипертиреоза.
23. Способ по п. 22, в котором опухоль щитовидной железы включает доброкачественную опухоль щитовидной железы и злокачественную опухоль щитовидной железы.
24. Способ по п. 23, в котором доброкачественная опухоль щитовидной железы выбрана из аденомы или кисты щитовидной железы.
25. Способ по п. 23, в котором злокачественная опухоль щитовидной железы выбрана из карциномы щитовидной железы или злокачественной лимфомы щитовидной железы.
26. Способ по п. 21, в котором ошибочное разрезание паращитовидных желез представляет собой ошибочное разрезание паращитовидных желез при тиреоидэктомии.
27. Способ по п. 26, в котором тиреоидэктомия выбрана из тотальной тиреоидэктомии, субтотальной тиреоидэктомии, лобэктомии + истмэктомии щитовидной железы, частичной лобэктомии щитовидной железы, энуклеации аденомы щитовидной железы, односторонней тотальной лобэктомии щитовидной железы и радикальной тиреоидэктомии.
28. Способ по п. 21, включающий: введение лимфатического трассера, содержащего митоксантрон гидрохлорид и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество пациенту;
фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, помимо прочего, буфер, носитель, стабилизатор или консервант.
29. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер представляет собой инъекцию;
инъекция осуществляется в виде раствора, лиофилизированного порошка, эмульсии, липосомы, наночастиц, нанокристаллов, микрокристаллов, микросфер или геля.
30. Способ по п. 29, в котором инъекция в виде раствора представляет собой инъекцию хлорида натрия или инъекцию глюкозы.
31. Способ по п. 29, в котором инъекцию вводят подкожно или внутримышечно.
32. Способ по п. 31, в котором инъекцию вводят подкожно.
33. Способ по п. 29, в котором инъекцию вводят местно.
34. Способ по п. 29, в котором места инъекции находятся на щитовидной железе и/или в тканях и органах, окружающих щитовидную железу.
35. Способ по п. 29, в котором вводят 0,2-1,2 мл инъекции при концентрации 5 мг/мл.
36. Способ по п. 29, в котором инъекцию вводят в несколько мест, отстоящих друг от друга примерно на 1 см.
37. Способ по п. 29, в котором в каждое место вводят около 0,1 мл инъекции.
38. Способ по п. 29, в котором общая доза инъекции, вводимой в обе стороны, не превышает 0,6 мл.
39. Способ по п. 29, в котором операцию проводят примерно через 5 мин после введения инъекции.
40. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер содержит регулятор pH; и
регулятор pH представляет собой один или несколько регуляторов, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты и лимонной кислоты;
41. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер содержит антиоксидант;
антиоксидант представляет собой один или несколько антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, бисульфита натрия, пиросульфита натрия, тиосульфата натрия и динатрия эдетата;
содержание антиоксиданта составляет 0,05-0,5 мг/мл.
42. Способ по п. 41, в котором антиоксидант представляет собой пиросульфит натрия или динатрия эдетат.
43. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер содержит митоксантрон гидрохлорид, хлорид натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия и пиросульфит натрия или динатрия эдетат; при этом:
содержание хлорида натрия составляет 3-18 мг/мл;
содержание уксусной кислоты составляет 0,15-1 мг/мл; и
содержание ацетата натрия составляет 0,03-0,15 мг/мл.
44. Способ по п. 28, в котором лимфатический трассер дополнительно содержит сульфат натрия; и
содержание сульфата натрия составляет 0,05-0,6 мг/мл.
45. Способ по п. 29, в котором значение рН инъекции находится в диапазоне 2,8-4,3.
46. Способ по п. 21, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 1-15 мг/мл в пересчете на объемную массу.
47. Способ по п. 46, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 2-10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
48. Способ по п. 47, в котором содержание митоксантрона в виде митоксантрона гидрохлорида составляет 2 мг/мл, 5 мг/мл или 10 мг/мл в пересчете на объемную массу.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010464323.1 | 2020-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2817199C1 true RU2817199C1 (ru) | 2024-04-11 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102397561A (zh) * | 2011-09-26 | 2012-04-04 | 沈阳药科大学 | 米托蒽醌作为淋巴示踪剂的应用 |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102397561A (zh) * | 2011-09-26 | 2012-04-04 | 沈阳药科大学 | 米托蒽醌作为淋巴示踪剂的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Muriel Abbaci et al., Parathyroid gland management using optical technologies during thyroidectomy or parathyroidectomy: A systematic review, Oral Oncol., 2018 Dec; 87: 186-196. Firuz Celikogu et al., Intratumoural chemotherapy of lung cancer for diagnosis and treatment of draining lymph node metastasis, J Pharm Pharmacol., 2010 Mar; 62 (3): 287-95. Jingqiang Zhu et al. Expert consensus statement on parathyroid protection in thyroidectomy, Ann Transl Med. 2015 Sep; 3 (16): 230. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101234486B1 (ko) | 암의 처치방법 | |
| Motzer et al. | Phase I/II trial of dexverapamil plus vinblastine for patients with advanced renal cell carcinoma. | |
| Gu et al. | Potential role for carbon nanoparticles identification and preservation in situ of parathyroid glands during total thyroidectomy and central compartment node dissection | |
| US20140088059A1 (en) | Compositions and Methods for Localized Drug Delivery through Mammary Papillae | |
| CN110267644B (zh) | 用于治疗腺样囊性癌的苯磺酰胺衍生物的医药组合物 | |
| TW200938217A (en) | Method of treating metastatic stage prostate cancer | |
| JP2012025775A (ja) | 乳腺障害の処置方法 | |
| BR112020019192A2 (pt) | Composição farmacêutica que compreende ácido deoxicólico | |
| JP7545147B2 (ja) | リンパトレーサーおよびその調製方法 | |
| RU2817199C1 (ru) | Применение препарата митоксантрона для получения лекарственного средства для диагностики и лечения заболевания, связанного с тиреоидэктомией | |
| RU2828359C1 (ru) | Способ лимфатического трассирования, используемый при заболевании, связанном с мастэктомией | |
| Dreicer et al. | A phase II trial of deferoxamine in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer | |
| US20140322359A1 (en) | Human homeobox gene ventx and macrophage terminal differentiation and activation, compositions and methods thereof | |
| EP4190364A1 (en) | Use of mitoxantrone preparation in preparation of drug for diagnosing and treating breast cancer | |
| CN109730988A (zh) | 1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐用于治疗肉样瘤病的用途 | |
| Brastianos et al. | Pineal region tumors | |
| US20220305140A1 (en) | Compositions and articles comprising (nano)diamond particles | |
| WO2022107843A1 (ja) | 血管障害を発症する水溶性薬含有組成物、血管障害を発症する水溶性薬含有投与液調製用溶液、キット、血管障害抑制剤、及びノニオン型界面活性剤含有溶液 | |
| BR112020013318B1 (pt) | Uso de um composto de fórmula i ou um composto deuterado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na manufatura de um medicamento para o tratamento de doença de pequenos vasos cerebrais em um paciente | |
| WO2015142367A1 (en) | Compositions and methods of treating liver cancer | |
| Hiller | A study of quinacrine dihydrochloride in the human breast in vitro and in vivo | |
| RU2325920C1 (ru) | Способ лечения рака педжета молочной железы | |
| NZ754173B2 (en) | Pharmaceutical composition of benzenesulfonamide derivatives for treatment of adenoid cystic carcinoma |