RU2815010C2 - Терапевтический агент для ингибирования фосфодиэстеразы и связанных с ней патологических расстройств - Google Patents
Терапевтический агент для ингибирования фосфодиэстеразы и связанных с ней патологических расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815010C2 RU2815010C2 RU2019133323A RU2019133323A RU2815010C2 RU 2815010 C2 RU2815010 C2 RU 2815010C2 RU 2019133323 A RU2019133323 A RU 2019133323A RU 2019133323 A RU2019133323 A RU 2019133323A RU 2815010 C2 RU2815010 C2 RU 2815010C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- niclosamide
- pde
- phosphodiesterase
- nitazoxanide
- Prior art date
Links
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 title claims abstract description 99
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 title claims abstract description 99
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 31
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 26
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 claims description 65
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 42
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 22
- -1 patch Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 3
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 claims description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 claims description 2
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 57
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 51
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 32
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 23
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 23
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 18
- FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-nitazoxanide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 17
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 17
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 14
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 14
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 13
- NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N rafoxanide Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950002980 rafoxanide Drugs 0.000 description 13
- KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N tribromosalicylanilide Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N N-{5-chloro-4-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound ClC=1C=C(NC(=O)C=2C(=C(I)C=C(I)C=2)O)C(C)=CC=1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229950004178 closantel Drugs 0.000 description 11
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 10
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 10
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 10
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 9
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 9
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 9
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 8
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 8
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 8
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 8
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 7
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 6
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100024233 High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Human genes 0.000 description 6
- 101001117267 Homo sapiens High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Proteins 0.000 description 6
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 6
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 6
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 6
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 6
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 6
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 5
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 5
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 5
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 5
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 5
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 5
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 5
- JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N oxyclozanide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1NC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950003126 oxyclozanide Drugs 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 4
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 4
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 4
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102100024316 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Human genes 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 3
- 101001117044 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Proteins 0.000 description 3
- 101001098858 Homo sapiens cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 3
- 101000988412 Homo sapiens cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 102100038953 cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N crisaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008199 crisaborole Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- CTFFKFYWSOSIAA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(4-bromophenyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 CTFFKFYWSOSIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 2
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014201 Eczema nummular Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102100024227 High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001117259 Homo sapiens High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Proteins 0.000 description 2
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 101100133458 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nit-2 gene Proteins 0.000 description 2
- PWHVEHULNLETOV-UHFFFAOYSA-N Nic-1 Natural products C12OC2C2(O)CC=CC(=O)C2(C)C(CCC2=C3)C1C2=CC=C3C(C)C1OC(O)C2(C)OC2(C)C1 PWHVEHULNLETOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072139 Ocular rosacea Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 229940123304 Phosphodiesterase 7 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010041955 Stasis dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 2
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229950005821 dibromsalan Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 206010018797 guttate psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- GWWNCLHJCFNTJA-UHFFFAOYSA-N nicandrenone-2 Natural products C12OC2C2(O)CC=CC(=O)C2(C)C(CCC23C)C1C3CCC2(O)C(C)C1OC(O)C2(C)OC2(C)C1 GWWNCLHJCFNTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 2
- 229950001807 tribromsalan Drugs 0.000 description 2
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 2
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010014199 Eczema infected Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical group OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101000998151 Homo sapiens Interleukin-17F Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000026659 IL10 Human genes 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 229940076380 PDE9 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000053227 Themus Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003549 fasciolicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003037 female contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124566 female contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000053162 human IL17A Human genes 0.000 description 1
- 102000056946 human IL17F Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037360 nucleotide metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000001963 piscicidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N salicylanilide Chemical class OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000008833 sun damage Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к ингибированию фосфодиэстеразы. Раскрывается способ ингибирования фосфодиэстеразы, включающий в себя контактирование фосфодиэстеразы с соединением Формулы I или с композицией, содержащей соединение Формулы I, где R1 выбран из –H или –COCH3; R2 представляет собой –H; R3 выбран из –H или –Cl; R4 представляет собой –H; Ar выбран из или , где R5 представляет собой –NO2; R6 представляет собой –H; R7 представляет собой –Cl; R8 представляет собой –H. Использование изобретения позволяет эффективно ингибировать фосфодиэстеразы и может быть полезно при лечении расстройств, связанных с фосфодиэстеразой. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 11 табл., 8 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению расстройств, связанных с фосфодиэстеразой (ФДЭ).
Уровень техники изобретения
Фосфодиэстераза представляет собой класс ферментов, который разрывает фосфодиэфирную связь. Фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (ФДЭ) включают в себя группу ферментов, которые разрушают фосфодиэфирную связь в молекулах вторичных мессенджеров, а именно цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат). Они регулируют локализацию, продолжительность и амплитуду передачи сигналов с участием циклических нуклеотидов в субклеточных доменах. Следовательно, ФДЭ являются важными регуляторами передачи сигнала, опосредованного этими молекулами вторичных мессенджеров. ФДЭ также являются последующими эффекторами цАМФ и цГМФ. ФДЭ тесно связаны с регуляцией передачи каждого конкретного сигнала, и поэтому несколько ФДЭ играют важную роль в модуляции каждой клеточной функции.
Суперсемейство ферментов ФДЭ у млекопитающих подразделяется на 11 семейств, а именно от ФДЭ1 до ФДЭ11. Различные ФДЭ одного и того же семейства функционально связаны, несмотря на то, что их аминокислотные последовательности могут демонстрировать значительное расхождение. ФДЭ имеют разную субстратную специфичность. Некоторые из них являются цАМФ-селективными гидролазами (ФДЭ4, ФДЭ7 и ФДЭ8), в то время как другие являются цГМФ-селективными (ФДЭ5, ФДЭ6 и ФДЭ9). Другие могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ (ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ10 и ФДЭ11). Существует доказательство того, что многие из этих ФДЭ тесно связаны с различными физиологическими функциями в организме и, следовательно, также могут быть связаны с различными патологическими состояниями. Другим важным фактором в регуляции ФДЭ и их роли в метаболизме циклических нуклеотидов является тот факт, что изоферменты и семейства ФДЭ, как правило, являются в высокой степени тканеспецифичными.
Ферменты ФДЭ часто являются мишенями для фармакологического ингибирования вследствие их уникального распределения в тканях, структурных свойств и функциональных свойств. Ингибиторы ФДЭ могут продлевать или усиливать действие физиологических процессов, опосредованных цАМФ или цГМФ, путем ингибирования их деградации ФДЭ. Считается, что селективные и неселективные ингибиторы ФДЭ являются новыми перспективными терапевтическими средствами при некоторых заболеваниях. Селективные ингибиторы ФДЭ применяются, а также исследуются на возможность их применения, при широком спектре заболеваний, в том числе:
(i) Ингибитор ФДЭ1 винпоцетин был исследован в клинических испытаниях на предмет его нейропротекторного действия. Винпоцетин также обладает антиоксидантной активностью и противоязвенной активностью.
(ii) Ингибиторы ФДЭ2 были исследованы на предмет их применения при сепсисе, когнитивных расстройствах и синдроме острой дыхательной недостаточности (ARDS).
(iii) Ингибиторы ФДЭ3 применяются при лечении перемежающейся хромоты и предлагаются для применения при заболеваниях дыхательных путей и регуляции детородной функции (мужские и женские контрацептивы). Также было показано, что ингибитор ФДЭ3 обладает противоастматическим действием, благодаря, как противовоспалительным, так и бронхолитическим свойствами. При лечении атопического дерматита смешанный ингибитор ФДЭ3-ФДЭ4 зардаверин показал себя более сильным ингибитором пролиферации Т-клеток, чем ролипрам, селективный ингибитор ФДЭ4.
(iv) Ингибиторы ФДЭ4 продемонстрировали свой потенциал при лечении астмы, ХОБЛ, аллергического ринита, псориаза, рассеянного склероза, депрессии, болезни Альцгеймера, потери памяти, рака, дерматита и шизофрении. Пентоксифиллин, ингибитор ФДЭ4, обладает потенциалом по улучшению кровообращения и может применяться для лечения диабета, фиброзных расстройств, повреждения периферических нервов и микрососудистых повреждений. Ингибиторы ФДЭ4 также показали свою эффективность при лечении СПИДа, артритов, таких как ревматоидный, псориатический и остеоартрит, бронхита, эндотоксинового шока, воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона, синдрома острой дыхательной недостаточности у взрослых (ARDS), аллергического конъюнктивита, синдрома сухого глаза и других воспалительных заболеваний. Ингибиторы ФДЭ4 подавляют высвобождение цитокинов и других сигналов воспаления и ингибируют выработку активных форм кислорода. Кризаборол представляет собой нестероидное, местно вводимое борсодержащее противовоспалительное соединение, которое ингибирует активность ФДЭ4 и тем самым подавляет высвобождение TNF-α, IL-12, IL-23 и других цитокинов. Кризаборол одобрен для лечения атопического дерматита (экзема) от легкой до умеренной степени у пациентов в возрасте 2 лет и старше. Кризаборол также прошел фазу I и фазу II клинических испытаний у пациентов с псориазом. Апремиласт, который также является ингибитором ФДЭ4, был одобрен для лечения псориатического артрита и псориаза. Было показано, что ингибиторы ФДЭ4 обладают благотворным действием при лечении воспаления легких и фиброза.
(v) Ингибиторы ФДЭ5 применялись для лечения эректильной дисфункции, сексуальной дисфункции у женщин, сердечно-сосудистых заболеваний, преждевременной эякуляции, инсульта, лейкемии и почечной недостаточности. Силденафил (ингибитор ФДЭ5) также в настоящее время исследуется на предмет его мио- и кардиопротекторного действия, при этом особый интерес представляет терапевтическая ценность соединения при лечении мышечной дистрофии Дюшенна. ФДЭ5 широко экспрессируется в легочной ткани и, по-видимому, активируется при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Ингибиторы ФДЭ5 силденафил и тадалафил являются двумя препаратами из препаратов, рекомендованных в качестве терапии первой линии для пациентов с ЛАГ, в функциональных классах II или III Всемирной организации здравоохранения.
(vi) Ингибиторы ФДЭ7 применялись при лечении воспалительных заболеваний. Было показано, что соединение-ингибитор ФДЭ7А ASB16165 ингибирует активацию Т-лимфоцитов и подавляет воспаление кожи и нарушает пролиферацию кератиноцитов как in vitro, так и in vivo. Исследования показывают, что ФДЭ7А может регулировать выработку TNF-α в кератиноцитах цАМФ-зависимым образом, а также уменьшать воспаление кожи у животной модели. Специфичные ингибиторы ФДЭ7 также были описаны как перспективные новые лекарственные средства для лечения неврологических расстройств, благодаря их способности повышать внутриклеточные уровни цАМФ.
(vii) Ингибиторы ФДЭ9 были исследованы на предмет их применимости для лечения болезни Альцгеймера.
(viii) Ингибиторы ФДЭ 10 показали свою эффективность в лечении шизофрении и болезни Хантингтона.
Неселективные ингибиторы ФДЭ, такие как кофеин, аминофиллин, пентоксифиллин, теофиллин и т.д. обладают эффектом улучшения кровообращения и могут применяться для лечения диабета, фиброзных расстройств, повреждения периферических нервов и микрососудистых повреждений или в качестве бронходилататоров. Таким образом, даже неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы имеют терапевтическое значение и, как было показано, ингибируют синтез TNF-α и лейкотриена и уменьшают воспаление и врожденный иммунитет.
Воспалительные клетки, такие как базофилы, B-лимфоциты, дендритные клетки, эндотелиальные клетки, эозинофилы, макрофаги, тучные клетки, моноциты, нейтрофилы и T-лимфоциты экспрессируют различные ФДЭ на разных уровнях, и ингибирование ФДЭ в этих клетках может приводить к противовоспалительным эффектам в разных тканях. Эти клетки также участвуют в нескольких иммунологических функциях и вовлечены в патогенез многих заболеваний.
Ингибиторы фосфодиэстеразы показали свою эффективность в лечении различных воспалительных заболеваний кожи. Кожные заболевания, такие как псориаз, дерматит или экзема, угревая сыпь, розацеа, имеют сложную патологию с некоторыми общими путями, вовлеченными во многие из этих заболеваний. Некоторые кожные заболевания, такие как угревая сыпь и дерматит, могут быть вызваны бактериальными инфекциями, но также могут иметь воспалительный компонент. Альтернативно, воспалительные кожные заболевания вызываются причинами, отличными от бактериальной инфекции (неинфекционного происхождения), например, расстройство иммунной системы, прием лекарств, пищевая аллергия, эмоциональный стресс, ультрафиолетовое излучение, мыло и ароматизаторы, аллергены и т. д. В группе вариантов осуществления изобретения описанные здесь соединения формулы I являются пригодными для лечения таких воспалительных заболеваний кожи, как псориаз, розацеа или дерматит. В другой группе вариантов осуществления изобретения описанные здесь соединения формулы I являются пригодными для лечения таких воспалительных заболеваний кожи, как псориаз или розацеа. В альтернативной группе вариантов осуществления изобретения описанные здесь соединения формулы I являются пригодными для лечения вторичного воспаления, связанного с кожными заболеваниями, которые могут первоначально вызываться бактериальными инфекциями. В других вариантах осуществления изобретения описанные здесь соединения формулы I являются пригодными для лечения дерматита или экземы, не связанных с первоначальной микробной инфекцией или не возникающих из-за нее.
Псориаз включает в себя без ограничений бляшковидный псориаз (обыкновенный псориаз), каплевидный псориаз, обратный псориаз, эритродермический псориаз и пустулезный псориаз, имеющие различные клинические признаки и распространенность среди больных псориазом. Дерматит включает в себя без ограничений атопический дерматит, контактный дерматит, застойный дерматит, дисгидротический дерматит, нумуллярный дерматит, нейродермит, себорейный дерматит и тому подобное. Розацеа включает в себя без ограничений, эритематозно-телеангиэктатическую розацеа, папулопустулярную розацеа, фиматозную розацеа, глазную розацеа и тому подобное. Эффективное лечение кожных заболеваний, таких как псориаз, розацеа и дерматит, требует лечения различных воспалительных процессов, вовлеченных в патогенез заболевания.
Псориаз характеризуется гиперплазией эпидермальных кератиноцитов, ангиогенезом и инфильтрацией Т-лимфоцитов, нейтрофилов и других типов лейкоцитов в пораженную кожу. Предполагается, что ответ пролиферативного кератиноцита обусловлен активацией клеточной иммунной системы, при которой в патогенезе участвуют Т-клетки, дендритные клетки и различные связанные с иммунитетом цитокины и хемокины. Кроме того, в патогенезе псориаза определенную роль играют гистамин и протеазы. В настоящее время псориаз рассматривается как аутоиммунное заболевание, опосредованное Т-лимфоцитами, и новые биологические методы лечения, напавленные на Т-клетки, только недавно вошли в рутинную клиническую практику в виде моноклональных антител к IL-17 и IL-23, что указывает на важность пути с участием IL-17/IL-23 в патогенезе псориаза. Однако современные наблюдения показывают, что хотя активированные Т-лимфоциты играют бесспорную роль в патогенезе псориаза, существуют и другие регуляторные системы, которые способствуют воспалительным и пролиферативным процессам псориаза. В настоящее время считается, что в патогенезе псориаза участвуют кератиноциты, NK-клетки, плазмоцитоидные дендритные клетки, макрофаги, которые выделяют несколько цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-β, IFN-γ, что приводит к активации миелоидных дендритных клеток, которые выделяют IL-23 и IL-12 для активации клеток Th-17 и Th-1. Активированные клетки Th-17 высвобождают цитокины, такие как IL-17A, IL-17F и IL-22, тогда как активированные клетки Th-1 высвобождают TNF-α и IFN-γ, которые активируют кератиноциты, которые, в свою очередь, высвобождают несколько цитокинов и хемокинов, тем самым поддерживая состояние заболевания. Было показано, что ингибирование ФДЭ снижает уровень цитокинов, вовлеченнных в путь IL-17/IL-23. Одна из таких регуляторных систем включает в себя циклические нуклеотиды, которые играют ключевую роль при псориазе. Медиаторная система, цАМФ-цГМФ как система включения-выключения, не так проста, как изначально считалось, и цАМФ может либо стимулировать, либо ингибировать пролиферацию клеток. Было показано, что ингибиторы ФДЭ, аминофиллин и теофиллин, которые повышают уровни цАМФ, оказывают благотворное действие при лечении псориаза.
Повышенная активность цАМФ-фосфодиэстеразы в лейкоцитах периферической крови связана с иммунной и воспалительной гиперреактивностью, которая характерна для атопического дерматита. Атопический дерматит реагирует на различные ингибиторы ферментов. Способность селективных высокоэффективных ингибиторов ФДЭ снижать продукцию простагландина E2, IL-10 и IL-4 в культурах атопических мононуклеарных лейкоцитов была продемонстрирована in vitro. Клиническое исследование ингибитора ФДЭ4 у 20 пациентов с атопическим дерматитом показало значительное снижение всех воспалительных параметров. Ингибиторы ФДЭ модулируют несколько путей, способствующих усилению иммунных и воспалительных реакций, которые характерна для атопического дерматита. Таким образом, ингибиторы ФДЭ могут обеспечить работоспособную альтернативу чрезмерной зависимости от терапии кортикостероидами при атопических заболеваниях, таких как псориаз, экзема и розацеа. Кроме того, было описано вовлечение цитокинов IL-23 и Thl7 при аллергическом контактном дерматите, для которого характерно вовлечение в это заболевание таких цитокинов, как IL-17A, IL-17F и IL-22.
Розацеа представляет собой хроническое и потенциально разрушительное для жизни заболевание, главным образом воспаление кожи лица, часто характеризуемое вспышками и ремиссиями. Оно проявляется покраснением на щеках, носу, подбородке или лбу. В некоторых случаях розацеа также может возникнуть на шее, груди, коже головы или ушах; это заболевание может быть обусловлено факторами, связанными с кровотоком, кожными бактериями, микроскопическими кожными клещами (демодекс), раздражением фолликулов, повреждением подкожной соединительной ткани солнечными лучами, аномальной иммунной или воспалительной реакцией или психологическими факторами. Апремиласт (ингибитор ФДЭ 4) был исследован на небольшой популяции на предмет его эффективности при лечении розацеа, и этот препарат показал многообещающие результаты. Недавнее исследование показало участие клеток Th1/Th17 в патогенезе всех подтипов розацеа.
Ингибиторы ФДЭ могут являться альтернативой при лечении фиброзно-кожных заболеваний с различными путями введения, включая местное введение. Ингибитор ФДЭ5 силденафил является эффективным лекарственным препаратом для лечения проявлений склеродермической васкулопатии, таких как феномен Рейно (RP), дигитальные язвы (DU); и/или некрозы (N); 00, и легочная гипертензия (PH). Таким образом, ингибиторы ФДЭ специфичные в отношении обоих циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) могут обеспечить различные варианты лечения склеродермии. Это иллюстрируется использованием ингибитора ФДЭ3 цилостазол для лечения синдрома Райно (RS).
Таким образом, ингибиторы ФДЭ могут играть ключевую роль в облегчении некоторых иммунных и кожных заболеваний. Многие из этих иммунных и кожных заболеваний лечатся кортикостероидами и лекарственными препаратами, имеющими несколько ограничений их применения и проблем, связанных с безопасностью. Поэтому существует потребность в безопасных и эффективных композициях для лечения расстройств, связанных с ФДЭ.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение частично основано на том факте, что определенные антипаразитарные препараты (например, определенные антигельминтные лекарственные препараты, определенные антипротозойные лекарственные препараты) могут ингибировать фосфодиэстеразы. Настоящее изобретение представляет собой открытие того факта, что композиции, содержащие соединения Формулы I, являются применимыми для лечения расстройств, связанных с фосфодиэстеразой, у млекопитающего.
где R1 представляет собой –H или –COCH3; R2 представляет собой –H, –Cl, –Br или –I; R3 представляет собой –H, –Cl, –Br или –I; R4 представляет собой –H или –Cl; Ar представляет собой
,
,
или
где R5 представляет собой –H, –NO2 или –Br; R6 представляет собой –H или –Cl; R7 представляет собой –H или –OH, –Cl; R8 представляет собой –H или –Cl;
Соединения Формулы I являются производными салициламида. В одном варианте осуществления изобретения соединения Формулы I включают в себя антипаразитарные лекарственные средства, такие как никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, клозантел, дибромсалан, метабромсалан, трибромсалан и нитазоксанид. В другом варианте осуществления соединения Формулы I в себя антипаразитарные лекарственные средства, такие как никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, клозантел, дибромсалан, метабромсалан и трибромсалан. Было обнаружено, что соединения Формулы I. являются ингибиторами фосфодиэстераз и, следовательно, могут обеспечить безопасное и эффективное лечение связанных с ФДЭ расстройств. Соответственно, в настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных с фосфодиэстеразой (ФДЭ), путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединений Формулы I, включая, например, антипаразитарные лекарственные средства, такие как никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, клозантел, дибромсалан, метабромсалан, трибромсалан и нитазоксанид, а также их пролекарства, метаболиты или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы в фармацевтически приемлемом носителе, вспомогательном веществе или разбавителях.
Соединения Формулы I или их пролекарства или метаболиты или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы могут быть введены в подходящей форме. Млекопитающим может быть примат, собака, кошка, корова, овца, свинья, верблюд, коза, грызун или лошадь. Предпочтительно примат является человеком.
Связанные с ФДЭ расстройства можно лечить путем введения терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, которое может включать в себя без ограничений никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, клозантел, дибромсалан, метабромсалан, трибромсалан и нитазоксанид, а также их пролекарства или метаболиты, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы в фармацевтически приемлемом носителе, вспомогательном веществе или разбавителях. Введение можно осуществлять ежечасно, ежедневно, еженедельно или ежемесячно. Ежедневное введение может включать от одного до шести введений в сутки.
Соединение формулы-I можно вводить пероральным, внутривенным, внутрибрюшинным, офтальмологическим, парентеральным, местным, трансдермальным, подкожным, субдуральным, внутривенным, внутримышечным, внутрикожным, интратекальным, внутрибрюшинным, внутримозговым, внутриартериальным, внутриочаговым, локализованным или легочным путем. При пероральном введении дозировка соединения Формулы I предпочтительно составляет от примерно 1 до 3000 мг в день в форме таблетки, капсулы, раствора, суспензии, сиропа или зубной пасты. При введении офтальмологическим путем дозировка соединения Формулы I предпочтительно составляет от 0,001 до 10,0% (мас./об.), и композиция вводится в количестве от 1 до 3 капель (то есть от 0,05 до 0,15 мл) за один раз до 3 раз в день. Офтальмологическая композиция вводится в виде глазных капель или глазного геля. При введении местным путем дозировка соединения Формулы I предпочтительно составляет от 0,001% до 20,0% (мас./мас.), и такое введение осуществляется до трех раз в день в количестве, достаточном для покрытия композицией пораженной области слоем толщиной приблизительно от 0,1 мм до 5 мм. Композиция для местного применения может быть в форме крема, геля, пластыря, мази, тампона для наружного применения, эмульсии, пасты, шампуня, раствора или спрея, наносимых при помощи аппликатора или без него. При введении внутривенным, внутрикожным, внутриочаговым или подкожным путем концентрация терапевтически активного ингредиента соединения Формулы I предпочтительно составляет примерно от 0,001% до 10,0% (мас./об.), и введение осуществляется до 3 раз в сутки, с максимальной дозой 500 мг в каждой инъекции или инфузии. Легочную композицию можно вводить млекопитающему при помощи ингалятора, небулайзера или испарителя в концентрации от примерно 0,001% до 10,0% (мас./мас.), до 10 раз в сутки.
Настоящее изобретение также относится к композиции и способам лечения связанных с ФДЭ расстройств, опосредованных чрезмерной активацией одной или нескольких изоформ ФДЭ у млекопитающего, включающим в себя введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, его пролекарств или метаболитов или фармацевтически приемлемых солей, сольватов и полиморфов нуждающемуся в этом пациенту. Предпочтительно соединение Формулы I представляет собой никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, клозантел, дибромсалан, метабромсалан, трибромсалан и нитазоксанид. Терапевтически эффективное количество соединения Формулы I, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли или сольватов может находиться в фармацевтически приемлемом носителе, вспомогательном веществе или разбавителе.
Предпочтительно, расстройства, связанные с ФДЭ, представляют собой легочные расстройства, например астма, бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (ARDS), легочная артериальная гипертензия; аллергические заболевания, такие как, например, аллергический ринит и аллергический конъюнктивит; эндотоксиновый шок; воспалительные заболевания кишечника, например язвенный колит и болезнь Крона; заболевания суставов, такие как артрит, псориатический артрит и остеоартрит; ишемическую болезнь сердца; перемежающуюся хромоту; психические расстройства, например, деменция, депрессия, шизофрения; эректильную дисфункцию; мышечную дистрофию Дюшенна; мужское и женское бесплодие; синдром сухого глаза, псориаз, розацеа, дерматит; фиброзные кожные заболевания, такие как келоиды, гипертрофическое рубцевание, коллагенома и системный склероз или склеродермия, очаговую алопецию, красный плоский лишай, эксфолиативную пузырчатку, обыкновенную пузырчатку, хронический периодонтит, герпетиформный дерматит, витилиго и буллезный пемфигоид. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения нитазоксанид в комбинации или с противовирусным соединением или с антибиотиком широкого спектра действия не включает лечение артрита, остеоартрита и бурсита. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения только нитазоксанид (то есть не в комбинации с противовирусным соединением или антибиотиком широкого спектра действия) вводят нуждающемуся в этом субъекту для лечения артрита, остеоартрита и бурсита.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения Формулы I, которые представляют собой антипаразитарные лекарственные средства, их пролекарства и соли, сольваты и полиморфы, а также все возможные диастереомеры и все энантиомерные формы, а также все комбинации диастереомеров и энантиомеров, включая рацемические смеси и все таутомерные формы.
Субъектом настоящего изобретения может быть любой человек или животное с расстройствами, связанными с ФДЭ. Животное может быть млекопитающим. Млекопитающим может быть собака, кошка, примат, корова, овца, свинья, верблюд, коза, грызун или лошадь. Предпочтительно примат является человеком.
В одном варианте осуществления изобретения соединение Формулы I представляет собой никлозамид, который, помимо того, что он является антигельминтным и пискицидным средством, также считается эффективным в лечении новообразований, протозойных и паразитарных инфекций, акне бактериального происхождения, тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), шистосомного дерматита, а также применяется как препарат против сибиреязвенного токсина, как противоопухолевый препарат, и для предотвращения и/или лечения легочного фиброза. В другом варианте осуществления изобретения соединения Формулы I представляют собой галогенированные салициланилидные соединения, такие как клозантел, рафоксанид, оксиклозанид и никлозамид, которые применяются для лечения кожных заболеваний, таких как импетиго, инфицированный дерматит (например, инфицированный атопический дерматит), инфицированная экзема, инфицированные раны кожи, инфицированные ожоги и инфицированные язвы (например, диабетические язвы), возникающие в результате бактериальных инфекций, вызываемых грамположительными бактериями, такими как Staphylococcus, в частности Staphylococcus aureus, и Streptococcus, в частности Streptococcus pyogenes. Оксиклозанид и рафоксанид являются салициланилидами Формулы I, которые применяются для лечения и контроля фасциолеза у жвачных животных. Бромсаланы (например, дибромсалан и трибромсалан) представляют собой бифенольные соединения, используемые в качестве фасциолицидов, эффективных против ювенильных трематод. Бромированные производные, включая дибромсалан, метабромсалан и трибромсалан, используются в качестве дезинфицирующих средств с антибактериальной и противогрибковой активностью. Нитазоксанид, пролекарство, которое при пероральном введении быстро гидролизуется до его активного метаболита, тизоксанида, применяется для лечения инфекционной диареи, болезни, вызванной другими простейшими и/или гельминтами. Нитазоксанид в настоящее время проходит фазу II клинических испытаний для лечения гепатита C в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином. Сам по себе нитазоксанид продемонстрировал предварительные доказательства эффективности лечения хронического гепатита B. В последнее время было предложено применение нитазоксанида для лечения микобактерий туберкулеза. Соответственно, большинство известных соединений Формулы I обычно являются признанными антиинфекционными средствами (например, антибактериальными, антипаразитическими, антипротозойными препаратами). В настоящем изобретении описаны способы применения соединений Формулы I по новому назначению для лечения состояний, которые не связаны с инфекциями, то есть для состояний, связанных с ФДЭ.
Соединения Формулы I включают в себя без ограничений никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, клозантел, дибромсалан, метабромсалан, трибромсалан и нитазоксанид, их пролекарства, их метаболиты или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы, которые неожиданно оказались эффективными в ингибировании одной или нескольких фосфодиэстераз, таких как ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ5, ФДЭ7, ФДЭ9 и ФДЭ10, и, следовательно, могут применяться для лечения расстройств, связанных с ФДЭ. Расстройства, связанные с ФДЭ, связанные с повышенной активностью PDE, включают в себя без ограничений легочные расстройства, например астма, бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), легочная артериальная гипертензия; аллергические заболевания, например, аллергический ринит и аллергический конъюнктивит; эндотоксиновый шок; воспалительные заболевания кишечника, например язвенный колит и болезнь Крона; заболевания суставов, такие как артрит, псориатический артрит и остеоартрит; ишемическую болезнь сердца; перемежающуюся хромоту; психические расстройства, например, деменция, депрессия, шизофрения; эректильную дисфункцию; мышечную дистрофию Дюшенна; мужское и женское бесплодие; синдром сухого глаза, псориаз, розацеа, дерматит; фиброзные кожные заболевания, например келоиды, гипертрофическое рубцевание, коллагенома и системный склероз или склеродермию и другие заболевания. Ингибирование ФДЭ оказывает терапевтическое воздействие на расстройство, связанное с ФДЭ, как показано в разделе Примеры.
Было установлено, что соединения Формулы I ингибируют высвобождение нескольких цитокинов из мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК), в частности цитокинов Th-17, таких как IL-17A, IL-17F и IL-22, а также ингибируют высвобождение цитокинов IL-12 (см. Пример 5). Эти цитокины относятся к числу ФДЭ-регулируемых цитокинов. Учитывая это эффективное ингибирование цитокинов Th-17, соединения Формулы I можно применять для лечения нескольких таких заболеваний, как очаговая алопеция, красный плоский лишай, эксфолиативная пузырчатка, обыкновенная пузырчатка, хронический периодонтит, герпетиформный дерматит, витилиго и буллезный пемфигоид.
Один вариант осуществления настоящего изобретения включает в себя композиции соединений, имеющих структуру Формулы I, для лечения расстройств, связанных с фосфодиэстеразой, у млекопитающего,
где R1 представляет собой –H или –COCH3; R2 представляет собой –H, –Cl, –Br или –I; R3 представляет собой –H, –Cl, –Br или –I; R4 представляет собой –H или –Cl; Ar представляет собой
или
где R5 представляет собой –H, –NO2 или –Br; R6 представляет собой –H или –Cl; R7 представляет собой –H или –OH, –Cl; R8 представляет собой –H или –Cl.
Также в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных с фосфодиэстеразой у млекопитающего, включающему в себя введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение Формулы I или его пролекарство или метаболит или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы в фармацевтически приемлемом носителе, вспомогательном веществе или разбавителях нуждающемуся в таком лечении субъекту.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы, включающему в себя контактирование фосфодиэстеразы с соединением Формулы I
где R1 представляет собой –H или –COCH3; R2 представляет собой –H, –Cl, –Br или –I; R3 представляет собой –H, –Cl, –Br или –I; R4 представляет собой –H или –Cl; Ar представляет собой
или
где R5 представляет собой –H, –NO2 или –Br; R6 представляет собой –H или –Cl; R7 представляет собой –H,–OH или –Cl; R8 представляет собой –H или –Cl; и их энантиомерами, диастереомерами, пролекарствами или метаболитами или их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и полиморфами.
Определения
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, требуемому для уменьшения тяжести симптомов расстройств, связанных с ФДЭ.
Псориаз может включать такие виды псориаза, как бляшковидный псориаз (обыкновенный псориаз), каплевидный псориаз, обратный псориаз, эритродермический псориаз и пустулезный псориаз. Псориаз может поражать один или несколько органов организма одновременно, включая кожу головы.
Дерматит может включать в себя различные виды дерматита, такие как атопический дерматит, контактный дерматит, застойный дерматит, дисгидротический дерматит, нумуллярный дерматит, нейродермит, себорейный дерматит.
Розацеа может включать в себя эритематозно-телеангиэктатическую розацеа, папулопустулярную розацеа, фиматозную розацеа и глазную розацеа.
Способы введения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества антипаразитарных лекарственных средств Формулы I, таких как никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, клозантел, дибромсалан, метабромсалан, трибромсалан и нитазоксанид, их пролекарств, их метаболитов или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и полиморфов в лечении расстройств, связанных с ФДЭ, включая легочные расстройства, например астма, бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), легочная артериальная гипертензия; аллергические заболевания, например, аллергический ринит и аллергический конъюнктивит; эндотоксиновый шок; воспалительные заболевания кишечника, например язвенный колит и болезнь Крона; заболевания суставов, такие как артрит, псориатический артрит и остеоартрит; ишемическую болезнь сердца; перемежающуюся хромоту; психические расстройства, например, деменция, депрессия, шизофрения; эректильную дисфункцию; мышечную дистрофию Дюшенна; мужское и женское бесплодие; синдром сухого глаза, псориаз, розацеа, дерматит; фиброзные кожные заболевания, например келоиды, гипертрофическое рубцевание, коллагенома и склеродермия, очаговую алопецию, красный плоский лишай, эксфолиативную пузырчатку, обыкновенную пузырчатку, хронический периодонтит, герпетиформный дерматит, витилиго и буллезный пемфигоид. Было обнаружено, что соединения Формулы I лечат расстройства, связанные с ФДЭ, путем ингибирования ФДЭ и различных индуцируемых ей механизмов, включая без ограничения ингибирование высвобождения цитокинов и хемокинов; ингибирование высвобождения одного или нескольких маркеров воспаления, таких как TNF-α, STAT3, NFκB и их комбинации.
Антипаразитарные лекарственные средства Формулы I, такие как никлозамид, оксиклозанид, рафоксанид, клозантел, дибромсалан, метабромсалан, трибромсалан и нитазоксанид, их пролекарства, их метаболиты и их соли, сольваты и полиморфы, предназначенные для лечения расстройств, связанных с ФДЭ, вводят субъекту в физиологически приемлемом носителе. Лечение некоторых расстройств, связанных с ФДЭ, может проводиться различными способами введения, включая без ограничений пероральное введение, офтальмологическое введение, назальное введение, парентеральное введение, включая местное, местное кожное, а также трансдермальное, подкожное (s.c.), субдуральное, внутривенное (i.v.), внутримышечное (i.m.), внутрикожное интратекальное, внутрибрюшинное (i.p.), интрацеребральное, внутриартериальное или внутриочаговое введение, локализованное введение (например, хирургическое применение или хирургический суппозиторий) и легочное введение (например, аэрозоли, ингаляция или порошок) и как описано далее ниже.
Правильная дозировка фармацевтической композиции, содержащей антипаразитарные лекарственные средства Формулы I, будет варьироваться в зависимости от фармацевтической композиции, способа применения, а также от конкретных места, организма-хозяина и связанного с ФДЭ расстройства, подлежащего лечению. Другие факторы, включая возраст, массу тела, пол, рацион питания, время введения, скорость выведения, состояние организма-хозяина, комбинации лекарственных препаратов, аллергическую реакцию и тяжесть заболевания, могут быть легко учтены лечащим врачом или специалистом в данной области техники. Доза заявленных соединений зависит от нескольких факторов, в том числе от способа введения, подлежащего лечению заболевания, тяжести заболевания, а также от того, следует ли это заболевание лечить или предотвратить.
Введение можно осуществлять непрерывно или периодически в пределах максимально переносимой дозы. Введение может проводиться, например, ежечасно, один раз каждые два часа, один раз каждые три часа, один раз каждые шесть часов, один раз каждые восемь часов, один раз каждые двенадцать часов, ежедневно, через день, еженедельно, каждые две недели, каждые три недели или ежемесячно, при необходимости. Доза может вводиться от одного дня до 12 месяцев в зависимости от заболевания или состояния, которое нужно лечить или предотвращать.
Местный путь введения является предпочтительным путем лечения кожных заболеваний, таких как псориаз, розацеа, дерматит и фиброзные заболевания, такие как келоиды, гипертрофическое рубцевание, коллагенома и склеродермия, а также таких заболеваний, как очаговая алопеция, красный плоский лишай, эксфолиативная пузырчатка, обыкновенная пузырчатка, хронический периодонтит, герпетиформный дерматит, витилиго и буллезный пемфигоид. Композиция для местного кожного введения, содержащая антиаразитарные лекарственные средства Формулы I, действует локально и проникает в такие слои кожи, как роговой слой, другие части эпидермиса и части дермы. Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая антипаразитарные лекарственные средства Формулы I, исключает водостойкую антипенетрантную композицию для местного применения. Подходящие композиции для местного применения могут включать в себя кремы, гели, лосьоны, мыло, шампуни, аэрозоль, бальзам, сыворотку, мусс, пластырь, пасту, спрей, шариковый аппликатор, раствор для местного применения, палочку, влажную салфетку, мазь, салфетку, эмульсию, косметику и любую их комбинацию. Было обнаружено, что соединения Формулы I настоящего изобретения являются пригодными при лечении кожных заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз, розацеа, дерматит и фиброзные кожные заболевания, а также таких заболеваний, как очаговая алопеция, красный плоский лишай, эксфолиативная пузырчатка, обыкновенная пузырчатка, хронический периодонтит, герпетиформный дерматит, витилиго и буллезный пемфигоид, содержащей антипаразитарные лекарственные средства настоящего изобретения, их пролекарства или их фармацевтически приемлемую соль или сольваты в фармацевтически приемлемом носителе, вспомогательном веществе или разбавителе для местного применения. Композиция для местного применения, содержащая соединение Формулы I настоящего изобретения, предпочтительно находится в форме геля, пластыря, раствора для местного применения, крема, мази, тампона для местного применения, эмульсии, шампуня, спрея или лосьона. Композиция может находиться в форме с замедленным высвобождением.
В зависимости от способа введения антипаразитарные лекарственные средства Формулы I настоящего изобретения, их пролекарства или метаболиты или фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы могут быть приготовлены различными способами. Концентрация соединения Формулы I в препарате для местного применения обычно может варьироваться от концентрации примерно 0,001% до 20,0% (мас./мас.), вводимой от одного до десяти раз в день в течение от одной недели до 12 месяцев. Предпочтительно концентрация антипаразитарных лекарственных средств в препарате для местного применения может варьироваться от концентрации примерно 0,001% до 10,0% (мас./мас.). При лечении кожных заболеваний, таких как псориаз, розацеа, дерматит и фиброзные кожные заболевания, композицию, содержащую соединение Формулы I настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, предпочтительно вводить нуждающемуся в этом субъекту посредством местного препарата, имеющего концентрацию антипаразитарных лекарственных средств настоящего изобретения примерно от 0,001% до 10,0% (мас./мас.) в подходящем фармацевтическом носителе. При лечении заболеваний легких антипаразитарное лекарственное средство может вводиться млекопитающему при помощи ингалятора, небулайзера или испарителя в концентрации от примерно 0,001% до 10,0% (мас./мас.), и предпочтительно от 0,1% до 5% (мас./мас.) от одного до десяти раз в день в течение периода времени от одного дня до 12 месяцев и более.
При пероральном введении доза антипаразитарного лекарственного средства настоящего изобретения предпочтительно составляет от примерно 0,1 до 3000 мг в день (желательно от примерно 0,5 до 2000 мг) от одного до десяти раз в день (предпочтительно от одного до пяти раз в день, более желательно от одного до трех раз в день) в течение периода времени от одного дня до 12 месяцев и более. При введении офтальмологическим путем доза антипаразитарного лекарственного средства настоящего изобретения предпочтительно находится в концентрации от 0,001% до 10,0% (мас./об.) При введении от одной до десяти капель, т.е. от 0,05 мл до 0,5 мл (предпочтительно от одной до трех капель, т.е. от 0,05 мл до 0,15 мл) за один раз до десяти раз в день (предпочтительно от одного до пяти раз в день, более желательно от одного до трех раз в день) в течение периода времени от одного дня до 12 месяцев или более. При введении местным путем доза антипаразитарного лекарственного средства настоящего изобретению предпочтительно находится в концентрации от 0,001% до 20,0% (мас./мас.), и введение осуществляется от одного до десяти раз в день в течение периода времени от одной недели до 12 месяцев или более, в количестве, достаточном для покрытия пораженной области слоем композиции толщиной приблизительно от 0,1 до 5 мм. При введении внутривенным или внутримышечным путем концентрация терапевтически активного ингредиента антипаразитарного лекарственного средства настоящего изобретения предпочтительно составляет от примерно 0,001% до 10,0% мас./об., и введение осуществляется от одного до десяти раз в день, с максимальной дозой 500 мг за одно применение в течение периода времени от одного дня до 12 месяцев и более.
Предпочтительно, в антипаразитарных лекарственных средствах настоящего изобретения, их пролекарствах или фармацевтически приемлемых солях, сольватах и полиморфах концентрация такого терапевтически активного ингредиента в композиции для перорального введения может варьироваться от концентрации примерно от 1 до 3000 мг в день для любого из расстройств, связанных с ФДЭ. Концентрация антипаразитарных лекарственных средств настоящего изобретения в композиции для офтальмологического введения может варьироваться от концентрации примерно от 0,001 до 10,0% (мас./об.) Концентрация терапевтически активного ингредиента антипаразитарных лекарственных средств настоящего изобретения в композиции для внутривенного, внутрикожного, внутриочагового или внутримышечного введения может варьироваться от концентрации примерно 0,001% до 10,0% (мас./об.).
Для парентерального введения антипаразитарные лекарственные средства настоящего изобретения, их пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы настоящего изобретения можно вводить в виде инъецируемых доз раствора или суспензии вещества в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость, такую как вода и масла, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества. Другие приемлемые разбавители включают в себя масла животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло и минеральное масло. Как правило, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль (ПЭГ), являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для растворов для инъекций. Антипаразитарные лекарственные средства настоящего изобретения, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы настоящего изобретения могут вводиться в форме инъекции веществ с замедленным всасыванием или препарата-имплантата, рецептура которых может быть составлена таким образом, чтобы обеспечить контролируемое или замедленное высвобождение активного ингредиента(ов).
Фармацевтические композиции, содержащие антипаразитарные лекарственные средства настоящего изобретения, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы, также могут включать в себя фармацевтически приемлемые нетоксичные носители или разбавители, которые являются носителями, обычно используемыми для приготовления фармацевтических композиций для введения животным или людям. Композиции могут также содержать обычные добавки, такие как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, стабилизаторы, повышающие проницаемость агенты, увлажнители и консерванты.
Композиции могут иметь рецептуру, делающую их пригодными для замедленного высвобождения. Антипаразитарные лекарственные средства настоящего изобретения, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы настоящего изобретения могут быть введены в форме с длительным высвобождением, например, в форме инъекции веществ с замедленным всасыванием, в форме препарата-имплантата или в форме осмотического насоса, которые могут иметь рецептуру, обеспечивающую замедленное высвобождение активного ингредиента. Имплантаты для композиций с замедленным высвобождением хорошо известны в данной области техники. Имплантаты изготавливаются в виде микросфер, блоков и т.д. с биоразлагаемыми или не биоразлагаемыми полимерами. Например, полимеры молочной кислоты и/или гликолевой кислоты образуют разрушаемый полимер, который хорошо переносится организмом-хозяином.
Пример 1: Расчетная модель(и) прогнозирования действия антипаразитарного препарата никлозамид как сильнодействующего ингибитора фосфодиэстеразы
Скрининг базы данных малых молекул с использованием in-silico технологий докинга показал, что препарат никлозамид является кандидатом в сильнодействующие ингибиторы ФДЭ. GRIP докинг никлозамида наряду с лигандной вариативностью с целью изучения конформационного пространства молекулы проводился для различных изотипических кристаллических структур ФДЭ, как предусмотрено в программном обеспечении VlifeMDS (VLifeMDS версия 4.1: Molecular Design Suite, разработанное NovaLead Pharma Pvt. Ltd., Pune, Индия 2014. В случае ФДЭ4В (1R06) положение докинга подтверждает возможность связывания никлозамида с фосфодиэстеразой, главным образом, за счет двух водородных связей с Thr407, Gln443 и пи-стэкинг-взаимодействий остатков с Phe446 и Phe414. Эти взаимодействия являются общими для многих совместно кристаллизующихся лигандов для структур ФДЭ4В Аналогично, докинг никлозамида в отношении различных кристаллических структур ФДЭ4D и ФДЭ10A, показал многообещающее связывание в соответствующем активном сайте. Таким образом, никлозамид показал способность связываться с одним или несколькими изотипами ФДЭ и, следовательно, может быть перспективным ингибитором ФДЭ. Другие антипаразитарные лекарственные средства Формулы 1 имеют структурное сходство (индекс сходства) с никлозамидом, как показано ниже в Таблице I:
Таблица I: Индекс сходства лекарственных препаратов с никозамидом
Наименование лекарственного препарата | Индекс сходства |
Дибромсалан | 0,68 |
Трибромсалан | 0,67 |
Метабромсалан | 0,50 |
Рафоксанид | 0,75 |
Оксиклозанид | 0,76 |
Клозантел | 0,70 |
Нитазоксанид | 0,52 |
Никлозамид | 1,0 |
Высокое структурное сходство указывает на то, что эти лекарственные средства (соединения Формулы 1) связываются с одним или несколькими изоферментами ФДЭ типом связывания, аналогичным типу связывания никлозамида, и, следовательно, также являются ингибиторами ФДЭ.
Докинг всех других антипаразитарных лекарственных средств Формулы I, таких как нитазоксанид, оксиклозанид, рафоксанид, дибромсалан, метабромсалан и трибромсалан, показал их связывание с различными кристаллическими структурами изоферментов ФДЭ. Обнаружено, что эти препараты эффективно связываются с одной или несколькими структурами изоферментов ФДЭ. Информация о репрезентативном ферменте, взаимодействующем с антипаразитарными лекарственными средствами настоящего изобретения, вместе с их ключевыми взаимодействиями, подобными взаимодействиям с соответствующими совместно кристаллизующимися лигандами, обобщена ниже в Таблице II.
Таблица II: Выявленные при помощи докинга взаимодействия лекарственных препаратов с ФДЭ
Вовлечeнный препарат | Тип ФДЭ | Код ФДЭ | H-связывающие остатки | Пи-стэкинг остатки |
Никлозамид | ФДЭ4B | 1RO6 | Thr407, Gln443 | Phe446, Phe414 |
ФДЭ4D | 3SL4 | Gln369 | Phe372, Phe340 | |
ФДЭ10A | 4DFF | Gln726 | Phe729 | |
Нитазоксанид | ФДЭ4B | 1XM6 | Gln443 | Phe446, Phe414, Tyr233 |
ФДЭ4A | 3I8V | Gln581, Tyr371 | Phe584, Tyr371, His372, His376 | |
ФДЭ10A | 4AEL | Gln726 | Phe729, Phe696 | |
Дибромсалан | ФДЭ4D | 1Y2C | Gln369 | Phe372, Phe340 |
ФДЭ10A | 3UUO | Gln726 | Phe729, Phe696 | |
Оксиклозанид | ФДЭ4A | 3I8V | Tyr371 | Phe584 |
ФДЭ10A | 3UUO | Gln726 | Phe729, Phe696, Tyr524 | |
ФДЭ5 | 2H44 | Gln817 | Phe820, Phe786, Tyr612 | |
Рафоксанид | ФДЭ7A | 1ZKL | Asn260 | Phe416 |
ФДЭ10A | 4AEL | Gln726 | Phe729, Phe696 | |
Метабромсалан | ФДЭ4B | 1RO6 | Gln443 | Phe446, Phe414 |
ФДЭ4A | 2QYK | Gln581 | Phe584, Tyr371, Phe552 | |
Трибромсалан | ФДЭ5A | 3TGE | Gln817 | Phe820, Phe786, Tyr612 |
ФДЭ4B | 1RO6 | Gln443 | Phe446 | |
Клозантел | ФДЭ4A | 3I8V | His372 | Tyr371, Phe584 |
ФДЭ7A | 1ZKL | Asn260 | Tyr419 | |
ФДЭ4D | 3SL4 | Asn209, Gln343, Ser355 | Phe372 |
Приведенные выше результаты показали, что антипаразитарные лекарственные средства настоящего изобретения (соединения Формулы I) обладают способностью связывать и ингибировать один или несколько типов изомеров ФДЭ.
Пример 2: Оценка ингибирующего действия на фосфодиэстеразы никлозамида и нитазоксанида в анализе с радиоактивно меченым ферментом
Для проверки ингибирующей активности никлозамида и нитазоксанида были использованы следующие ферменты: ФДЭ1 (головной мозг крупного рогатого скота), ФДЭ2 (тромбоциты человека), ФДЭ3 (тромбоциты человека), ФДЭ4 (клетки U937 человека), ФДЭ5 (тромбоциты человека). Ферментные анализы были оптимизированы по времени инкубации, концентрации субстрата и метода определения конечного продукта. Субстрат, используемый для ФДЭ1-ФДЭ4, представлял собой 1,01 мкМ [3H] цАМФ + цАМФ; тогда как для ФДЭ5 использовали 1,01 мкМ [3H] цГМФ + цГМФ.
Результаты в % ингибирования различных изотипов ФДЭ никлозамидом и нитазоксанидом приведены ниже в Таблице III:
Таблица III: ингибирование ФДЭ никлозамидом и нитазоксанидом в анализе с радиоактивно меченым ферментом
№ п.п. | Тип фосфодиэстеразы | % ингибирования 30 мкМ никлозамида |
% ингибирования
30 мкМ нитазоксанида |
1 | ФДЭ1 | 61 | 18 |
2 | ФДЭ2 | 16 | 13 |
3 | ФДЭ3 | 62 | -4 |
4 | ФДЭ4 | 27 | 89 |
5 | ФДЭ5 | 49 | 9 |
Приведенные выше данные показывают, что никлозамид обладает хорошей способностью ингибировать многие изотипы ФДЭ. Связывание никлозамида с изотипами ФДЭ было дополнительно подтверждено в экспериментах и подробных исследованиях. Значения ИК50 для никлозамида были определены для ФДЭ3 и ФДЭ1, и было установлено, что они составляют 21,3 мкМ и 72,9 мкМ соответственно. Эти данные показывают, что никлозамид обладает ингибирующей активностью в отношении нескольких ФДЭ. Приведенные выше данные также показывают, что нитазоксанид обладает ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4.
Пример 3:
In vitro
оценка ингибирования ФДЭ лекарственными препаратами при помощи флуоресцентного поляризационного анализа
Был проведен эксперимент по проверке ингибирования различных подтипов целевого фермента фосфодиэстераза (ФДЭ) в анализе in vitro. В эксперименте in vitro были определены значения IC50 никлозамида, нитазоксанида и тизоксанида для 10 подтипах ФДЭ, а именно ФДЭ1A, ФДЭ2A, ФДЭ4A, ФДЭ4B, ФДЭ4C, ФДЭ4D, ФДЭ5A, ФДЭ7A, ФДЭ9A, ФДЭ10A.
Результаты ИК50 трех препаратов для различных подтипов ФДЭ приведены в таблице IV.
Таблица IV: Значения IC
50
никлозамида, нитазоксанида и тизоксанида для подтипов ФДЭ
Фермент ФДЭ | Субстрат | IC50 (мкМ) | ||
Никлозамид | Нитазоксанид | Тизоксанид | ||
ФДЭ1A | цГМФ, Ca-CaM | 88,66 | 137 | 96,1 |
ФДЭ2A | цГМФ | 11,59 | 67,5 | 12,0 |
ФДЭ4A | цАМФ | 100,00 | -- | -- |
ФДЭ4B | цАМФ | 69,06 | >500 | >500 |
ФДЭ4C | цАМФ | 20,22 | -- | 366,0 |
ФДЭ4D | цАМФ | 111,20 | -- | -- |
ФДЭ5A | цГМФ | 16,70 | -- | 136,0 |
ФДЭ7A | цАМФ | 19,12 | -- | 134,0 |
ФДЭ9A | цГМФ | 59,82 | -- | -- |
ФДЭ10A | цАМФ | 19,05 | -- | -- |
Эти данные показывают, что никлозамид, нитазоксанид и тизоксанид ингибируют один или несколько подтипов ФДЭ. Никлозамид является неселективным ингибитором ФДЭ, тогда как нитазоксанид и его метаболит тизоксанид демонстрируют ингибирование ФДЭ2А и ФДЭ1А.
Пример 4:
In vitro
оценка ингибирования пролиферации кератиноцитов (HaCat)
Был проведен эксперимент по проверке активности ингибирования пролиферации кератиноцитов отдельных соединений Формулы I для установления их применимости при кожных заболеваниях, связанных с гиперпролиферацией кератиноцитов. Клетки HaCaT, являющиеся иммортализованной клеточной линией человека, полученной из кератиноцитов, представляющей гиперпролиферирующие кератиноциты, использовали для оценки антипролиферативного потенциала выбранных соединений с помощью МТТ-анализа.
Результаты в виде % пролиферации клеток по сравнению с контролем для никлозамида, нитазоксанида и тизоксанида в 24 часа, 48 часов и 72 часа приведены в Таблице V.
Таблица V: Ингибирование пролиферации клеток по сравнению с контролем в 24, 48 и 72 часа для никлозамида, нитазоксанида и тизоксанида
Соединение | Концентрация мкМ | Пролиферация клеток (% от контроля) | ||
24 ч | 48 ч | 72 ч | ||
Никлозамид | Контроль | 100 | 100 | 100 |
0,01 | 129,5 | 124,8 | 109,5 | |
0,1 | 114,5 | 103,8 | 94 | |
0,5 | 121,5 | 70,5 | 66,5 | |
1 | 94,8 | 55 | 60,4 | |
2,5 | 94,8 | 57,9 | 55 | |
5 | 96,7 | 62 | 40,7 | |
10 | 107,4 | 64,1 | 39,2 | |
25 | 115,4 | 74,6 | 37,6 | |
IC50 | Н.д. | Н.д. | 3,25 мкМ | |
Нитазоксанид | Контроль | 100 | 100 | 100 |
0,01 | 126,3 | 113,7 | 114,6 | |
0,1 | 114,3 | 115,2 | 102,4 | |
0,5 | 120,3 | 113,4 | 106,2 | |
1 | 123 | 110,8 | 101,7 | |
5 | 121,6 | 91,8 | 82,9 | |
10 | 103,8 | 77 | 69,5 | |
50 | 92,6 | 69,6 | 49,6 | |
100 | 89,7 | 61 | 33,1 | |
IC50 | Н.д. | Н.д. | 39,94 мкМ | |
Тизоксанид | Контроль | 100 | 100 | 100 |
0,01 | 98,2 | 109,5 | 87,4 | |
0,1 | 93,9 | 120,1 | 82,7 | |
0,5 | 93,2 | 108,9 | 87,7 | |
1 | 99,7 | 112,4 | 81 | |
5 | 101,6 | 89,3 | 77,9 | |
10 | 94,9 | 74,1 | 64,3 | |
50 | 67,3 | 59,9 | 38 | |
100 | 53,5 | 38,6 | 22,8 | |
IC50 | Н.д. | 59,89 мкМ | 22,35 мкМ |
Приведенные выше данные показывают, что никлозамид, нитазоксанид и тизоксанид обладают хорошей способностью ингибировать пролиферацию кератиноцитов после 48 часов. Это явно указывает на то, что соединения Формулы I настоящего изобретения могут применяться при лечении одного или нескольких заболеваний кожи, связанных с гиперпролиферацией кератиноцитов.
Пример 5:
In vitro
оценка влияния лекарственных препаратов на жизнеспособность клеток и выработку цитокинов в МКПК человека
Свежую кровь человека от здорового добровольца собирали в пробирки, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), с антикоагулянтом (5 мМ). Используемая для выращивания среда представляла собой среду RPMI-1640 (с 3% ФБС), которую инкубировали при температуре 37°C в течение 60 минут в инкубаторе в атмосфере, содержащей 5% CO2, с 1% ДМСО, использованным в качестве носителя. Жизнеспособность клеток проверяли в различные моменты времени с использованием аламарового синего и измеряли флуоресценцию при длине волны возбуждения 544 нм и длине волны испускания 590 нм.
Результаты:
Результаты в виде % жизнеспособности клеток по сравнению с контролем для никлозамида, нитазоксанида и тизоксанида в 24 часа, 48 часов и 72 часа приведены в Таблице VI
Таблица VI: % жизнеспособности клеток МКПК в присутствии лекарственных препаратов в различных концентрациях и в разные моменты времени
Соединение | Концентрация (мкМ) | % жизнеспособности (±S.E.M.) | ||
24 ч | 48 ч | 72 ч | ||
Контроль ДМСО | - | 100 ± 0 | 100 ± 1 | 100 ± 4 |
Дексаметазон | 3 | 82 ± 6 | 78 ± 1 | 81 ± 1 |
Доксорубицин | 3 | 110 ± 1 | 70 ± 5 | 52 ± 1 |
Никлозамид | 100 | 27 ± 5 | 2 ± 1 | -2 ± 0 |
1 | 94 ± 4 | 63 ± 0 | 60 ± 1 | |
0,01 | 134 ± 7 | 107 ± 1 | 107 ± 6 | |
Нитазоксанид | 100 | 76 ± 4 | 42 ± 4 | 11 ± 3 |
1 | 91 ± 2 | 105 ± 7 | 106 ± 2 | |
0,01 | 97 ± 1 | 106 ± 8 | 113 ± 10 | |
Тизоксанид | 100 | 91 ± 5 | 64 ± 2 | 25 ± 2 |
1 | 84 ± 2 | 101 ± 4 | 102 ± 3 | |
0,01 | 91 ± 3 | 96 ± 3 | 115 ± 1 |
Концентрация выбранных соединений Формулы 1, которой соответствует жизнеспособность клеток 70%, рассматривалась как максимальная концентрация, при которой стимуляция МКПК(PBMC’s) должна быть изучена для соответствующего соединения. Было установлено, что она составляет 2,5 мкМ для никлозамида и 50 мкМ для нитазоксанида и тизоксанида, поэтому концентрации ниже этой концентрации использовали для изучения ингибирования/индукции различных цитокинов при стимуляции МКПК. Все измерения проводили в трижды.
Используемые стимуляторы:
МКПК стимулировали различными стимуляторами следующим образом:
a. Клетки подвергали воздействию стимулятора LPS в концентрации 100 нг/мл в течение 18 часов для стимуляции TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL10, IL-Ιβ
b. Клетки подвергали воздействию стимулятора IFN-γ + LPS в концентрации 100 нг/мл + 1 мкг/мл в течение 18 часов для стимуляции IL-12.
c. Клетки подвергали воздействию стимулятора PMA + иономицин в концентрации 50 нг/мл + 1 мкг/мл в течение 18 часов для стимуляции IL-23, IL-22, IL-17A, IL-17F
Через 18 часов супернатанты собирали и центрифугировали для удаления остатков клеток, аликвоты использовали для ИФА (ELISA).
Результаты
Влияние выбранных соединений Формулы 1 на индукцию/ингибирование воспалительных цитокинов в стимулированных МКПК показано ниже.
Таблица VII: Концентрация цитокинов в (пг/мл) в присутствии стимулятора и различных концентраций лекарственных препаратов
Конц мкМ | IL-22 человека |
IL-17A человека | IL-17F человека | TNF-α человека | IL-6 человека |
IL-10 человека |
IL-12 еловека |
IFN-γ человека |
IL-Ιβ человека |
|
Клетки+ 0,5%ДМСО | -- | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 65 ± 3 | 1471 ± 47 | 128 ± 0 | 114 ± 0 | 178 ± 13 | 903 ± 30 |
Клетки+ 0,5%ДМСО+Стимуля- тор* |
-- | 9421 ± 848 | 381 ± 0 | 364 ± 16 | 3296 ± 193 | 5568 ± 781 | 1222 ± 47 | 4351 ± 237 | 204 ± 13 | 2138 ± 99 |
Декса- метазон |
1 | 2496 ± 34 | 186 ± 0 | 322 ± 10 | 325 ± 7 | 3052 ± 221 | 710 ± 21 | 163 ± 0 | 165 ± 0 | 174 ± 0 |
Никло- замид |
2,5 | 84 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3074 ± 91 | 3103 ± 75 | 53 ± 0 | 138 ± 0 | 165 ± 26 | 2166 ± 31 |
1 | 756 ± 16 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 2938 ± 15 | 4435 ± 245 | 89 ± 13 | 663 ± 12 | 125 ± 14 | 4519 ± 1373 | |
0,5 | 2795 ± 195 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3839 ± 73 | 5653 ± 697 | 837 ± 65 | 1359 ± 0 | 125 ± 14 | 4126 ± 596 | |
0,1 | 10574 ± 0 | 350 ± 32 | 202 ± 2 | 4611 ± 150 | 5682 ± 668 | 1645 ± 180 | 1221 ± 0 | 165 ± 26 | 4287 ± 959 | |
Нитазо- ксанид |
50 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 2896 ± 117 | 2531 ± 94 | 42 ± 11 | 101 ± 12 | 191 ± 0 | 2506 ± 139 |
25 | 228 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3679 ± 123 | 3567 ± 127 | 76 ± 0 | 406 ± 0 | 152 ± 13 | 3203 ± 326 | |
10 | 1093 ± 6 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3472 ± 50 | 5342 ± 386 | 512 ± 19 | 1500 ± 29 | 125 ± 14 | 3971 ± 217 | |
1 | 5612 ± 373 | 39 ± 0 | 166 ± 10 | 5708 ± 27 | 5520 ± 506 | 1799 ± 79 | 3892 ± 88 | 217 ± 0 | 4470 ± 636 | |
Тизокса- нид |
50 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 2440 ± 13 | 2086 ± 38 | 42 ± 11 | 101 ± 12 | 191 ± 0 | 2522 ± 80 |
25 | 280 ± 0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3489 ± 34 | 3428 ± 154 | 76 ± 0 | 381 ± 0 | 139 ± 0 | 4168 ± 1079 | |
10 | 1189 ± 18 | 0 ± 0 | 0 ± 0 | 3244 ± 48 | 5225 ± 649 | 493 ± 0 | 1401 ± 42 | 111 ± 0 | 4118 ± 853 | |
1 | 7858 ± 1361 | 39 ± 0 | 151 ± 5 | 5351 ± 174 | 6122 ± 865 | 1591 ± 25 | 4715 ± 176 | 204 ± 13 | 4577 ± 975 |
*Стимулятор и его концентрация для высвобождения каждого цитокина, такие как указано выше.
Выводы, сделанные из приведенной выше таблицы:
1. Анализ цитокинов, стимулированных LPS или LPS + IFN-γ: Все протестированные соединения, по-видимому, демонстрируют устойчивое и дозозависимое ингибирование IL-12 и IL-10, умеренное ингибирование IL-6, незначительное влияние или отсутствие действия на TNF-α, IFN-γ и IL-Ιβ.
2. Анализ цитокинов, стимулированных PMA + иономицином. Все протестированные соединения, по-видимому, демонстрируют устойчивое ингибирование цитокинов Th17-типа IL-17A, IL-17F и IL-22. Комбинация PMA + иономицин не индуцировала IL-23.
Пример 6:
In vitro
оценка влияния лекарственных препаратов на жизнеспособность клеток и выработку цитокинов в клетках HaCaT.
Клетки HaCaT выращивали в колбе Т-75 с поверхностью культивирования 75 см2 в модифицированной Дульбекко среде Игла с добавлением ФБС (10%), L-глутамина (2 мМ), пенициллина (100 мкг/мл), стрептомицина (100 мкг/мл) при температуре 37°C в инкубаторе в атмосфере, содержащей 5% CO2. Рост клеток поддерживали до 70-80% конфлюэнтности для посева, а используемый носитель представлял собой 1% ДМСО. Жизнеспособность клеток проверяли в различные моменты времени с использованием аламарового синего и измеряли флуоресценцию при длине волны возбуждения 544 нм и длине волны испускания 590 нм.
Результаты:
Результаты в виде % жизнеспособности клеток по сравнению с контролем для никлозамида, нитазоксанида и тизоксанида в 24 часа, 48 часов и 72 часа приведены в Таблице VIII.
Таблица VIII: % жизнеспособности клеток HaCaT в присутствии лекарственных препаратов в различных концентрациях и в разные моменты времени
Соединение | Конц. (мкМ) | % жизнеспособности (± СОС) | ||
24 ч | 48 ч | 72 ч | ||
Контроль ДМСО | - | 100 ± 11 | 100 ± 2 | 100 ± 2 |
Дексаметазон | 3 | 46 ± 3 | 18 ± 2 | 8 ± 0 |
Доксорубицин | 3 | 74 ± 6 | 108 ± 5 | 110 ± 2 |
Никлозамид | 50 | 28 ± 1 | 16 ± 0 | 23 ± 7 |
10 | 38 ± 2 | 29 ± 1 | 33 ± 2 | |
5 | 48 ± 1 | 36 ± 2 | 45 ± 8 | |
1 | 62 ± 4 | 46 ± 0 | 59 ± 11 | |
0,1 | 111 ± 9 | 82 ± 3 | 98 ± 6 | |
Нитазоксанид | 100 | 17 ± 1 | 13 ± 1 | 17 ± 1 |
50 | 18 ± 1 | 15 ± 2 | 18 ± 1 | |
10 | 41 ± 1 | 40 ± 2 | 46 ± 3 | |
1 | 81 ± 3 | 86 ± 8 | 91 ± 2 | |
0,1 | 89 ± 1 | 99 ± 9 | 103 ± 3 | |
Тизоксанид | 100 | 20 ± 0 | 13 ± 0 | 20 ± 0 |
50 | 24 ± 1 | 20 ± 0 | 25 ± 0 | |
10 | 34 ± 1 | 35 ± 0 | 43 ± 1 | |
1 | 74 ± 6 | 91 ± 5 | 91 ± 2 | |
0,1 | 76 ± 6 | 114 ± 2 | 112 ± 6 |
Концентрация соединений Формулы I, которой соответствует жизнеспособность клеток 70%, рассматривалась как максимальная концентрация, при которой следует изучать стимуляцию клеток HaCaT. Было обнаружено, что она составляет 0,25 мкМ для никлозамида, 1 мкМ для нитазоксанида и тизоксанида, и, следовательно, концентрации ниже этой концентрации были использованы для изучения ингибирования/индукции различных цитокинов при стимуляции клеток HaCaT. Все измерения проводились трижды.
Используемые стимуляторы:
Клетки HaCaT стимулировали различными стимуляторами следующим образом:
a. Клетки подвергали воздействию стимулятора LPS в концентрации 1 мкг/мл в течение 48 часов для стимуляции IL-Ιβ.
b. Клетки подвергали воздействию стимулятора IFN-γ в концентрации 50 нг/мл в течение 48 часов для стимуляции TNF-α, IL-6.
Через 48 часов супернатанты собирали и центрифугировали для удаления остатков клеток, аликвоты использовали для ИФА.
Результаты
Влияние соединений Формулы 1 на индукцию/ингибирование воспалительных цитокинов в стимулированных клетках HaCaT показано в Таблице IX.
Таблица IX: Концентрация цитокинов в (пг/мл) в присутствии стимулятора и различных концентраций лекарственного препарата
Группа | Конц. (мкМ) | TNF-α | IL-6 |
Конц. (пг/мл) | |||
ДМСО | 0,05% | 2,8 ± 0,1 | 17 ± 1 |
Контроль (0,5% ДМСО + Стимулятор) | 3,3 ± 0,1 | 82 ± 1 | |
Дексаметазон | 1 | 3,2 ± 0 | 33 ± 1 |
Никлозамид + Стимулятор | 0,25 | 2,5 ± 0,1 | 54 ± 11 |
0,1 | 2,8 ± 0,1 | 76 ± 4 | |
0,05 | 2,5 ± 0,1 | 103 ± 4 | |
Нитазоксанид + Стимулятор | 1 | 2,3 ± 0,4 | 70 ± 4 |
0,5 | 2,5 ± 0,5 | 79 ± 4 | |
0,1 | 3 ± 0,2 | 83 ± 1 | |
Тизоксанид + Стимулятор | 1 | 2,3 ± 0,5 | 78 ± 6 |
0,5 | 3,2 ± 0,1 | 80 ± 2 | |
0,1 | 2,9 ± 0,2 | 87 ± 2 |
Из приведенной выше таблицы видно, что клетки HaCaT продуцировали умеренные уровни IL-6, очень низкие уровни TNF-α и совсем не продуцировали IL-Ιβ в ответ на IFN-γ. Снижение высвобождения IL-6 наблюдали в клетках HaCaT, обработанных 0,25 мкл никлозамида.
Пример 7: Местные и трансдермальные препараты антипаразитарных лекарственных средств
Таблица X: Композиции местных и трансдермальных препаратов
Ингредиент/Вспомогательное в-во | NIC-1 | NIC-2 | NIT-1 | NIT-2 |
Никлозамид | 3% | 3% | - | - |
Нитазоксанид | - | - | 5% | 5% |
Вазелин | 96% | 81% | 94% | 79% |
Ланолин | 1% | 1% | ||
Метилтригликоль | 5% | 4,5% | ||
Жидкий парафин | 10% | 10,5% | ||
Сорбитансесквиолеат | 1% | 1% |
Композиции NIC-1 и NIT-1 являются местными дермальными, тогда как композиции NIC-2 и NIT-2 являются трансдермальными композициями.
Пример 8:
In vivo
оценка лекарственных препаратов на модели индуцированного имиквимодом псориаза у мышей линии Balb/c
Эксперимент in vivo для проверки антипсориатического потенциала никлозамида и нитазоксанида был проведен у вида Mus musculus. Мышей линии BALB/c (пол: самка, возраст: 7-8 недель) использовали для индукции псориаза с использованием IMQ. Местное применение имиквимода (IMQ) у мышей может вызывать и усугублять псориаз, очень похожий на псориаз человека. Параллельное лечение различными концентрациями никлозамида и нитазоксанида исследовали для количественной оценки уменьшения параметров индуцированного IMQ псориаза у мышей. Исследовали девять групп животных (8 животных на группу), включая нормальный контроль, контроль заболевания; три концентрации никлозамида, а именно 1%, 2% и 3%; три концентрации нитазоксанида, а именно 3%, 4% и 5% и положительный контроль теновата (клобетазол) 0,05% крем. Всем животным на спинную область (бритая спина) и правое ухо наносили 63 мг крема, содержащего 5% IMQ, в течение 8 дней. В этом эксперименте использовали местные составы из Примера 7. Через три часа после применения IMQ различные дозы никлозамида (1%, 2% и 3%) и нитазоксанида (3%, 4% и 5%) наносили на область спины (50 мг) и ухо (25 мг) у животных соответствующих групп. Дозы никлозамида, нитазоксанида или носителя наносили два раза в день.
Исследуемыми параметрами были изменение толщины уха, % ингибирования воспаления уха, индекс тяжести псориатической области (PASI). Гистопатология проводили для правого уха и кожи спины путем окрашивания гематоксилином и эозином. Биомаркером в этом исследовании был воспалительный цитокин IL-23, проанализированный методом ИФА, полученный из лизата ткани той области уха, где применялись IMQ и дозы лекарственных препаратов.
Результаты исследований in vivo для никлозамида и нитазоксанида приведены в таблице XI.
Таблица XI. Параметры, оцененные в анализе IMQ-индуцированного псориаза для никлозамида и нитазоксанида
Группа | % изменения массы тела |
Масса селезенки (мг) | % ингибирования воспаления уха |
Балл PASI | Уровень IL23 (пг/мл) | Баллы гистопатологии | ||
Гиперкератоз | Толщина эпидермиса | Пролиферация эпидермальных тяжей | ||||||
Нормаль-ный контроль | 10,8 | 141,6 ± 15,5 | 100,0 | 0,00 | 83,9 ± 6,8 | 1,00 ± 0,0 | 4,13 ± 0,1 | 0,00 |
Контроль заболе-вания | -1,9 | 222,5 ± 19,3 | 0,0 | 20,3 ± 1,6 | 249,5 ± 52,0 | 1,7 ± 0,2 | 6,7 ± 0,2 | 1,7 ± 0,2 |
Никло-замид 1% | -6,0 | 265,2 ± 49,2 | 27,1 | 15,8 ± 3,0 | 119,9 ± 7,8* | 0,8 ± 0,2# | 6,8 ± 0,2 | 1,8 ± 0,2 |
Никло-замид 2% | -7,5 | 214,4 ± 15,1 | 30,4 | 17,2 ± 1,7 | 96,6 ± 10,9* | 1,4 ± 0,2 | 5,6 ± 0,8 | 1,4 ± 0,2 |
Никло-замид 3% | -6,0 | 229,7 ± 18,7 | 42,7 | 10,7 ± 4,1* | 83,6 ± 9,8* | 1,0 ± 0,0$ | 5,2 ± 0,2 | 0,5 ± 0,2# |
Нитазо-ксанид 3% | -4,75 | 203,6 ± 22,6 | -5,9 | 14,2 ± 5,1# | 147,79# | 1,0 ± 0,0$ | 5,6 ± 0,4 | 1,2 ± 0,2 |
Нитазоксанид 4% | -0,59 | 274,7 ± 54,3 | 26,1 | 21,5 ± 3,4 | 128,67* | 1,3 ± 0,2 | 4,7 ± 0,3# | 1,0 ± 0,3 |
Нитазо-ксанид 5% | -3,78 | 204,1 ± 15,3 | 40,9 | 13,1 ± 1,6* | 89,45* | 1,1 ± 0,1 | 5,3 ± 0,6 | 1,1 ± 0,1 |
Клобе-тазол 0,05% | -16,9 | 49,3 ± 10,3 | 86,9 | 4,83 ± 2,3 | 64,1 ± 7,4 | 1,0 ± 0,0* | 4,3 ± 0,3# | 0,3 ± 0,3# |
*р <0,001, #р <0,01, $р <0,05; однофакторный дисперсионный анализ с последующим применением критерия Дуннетта, сравнение с контролем заболевания
Приведенные выше результаты из таблицы XI показывают, что как никлозамид, так и нитазоксанид обладают хорошей способностью ингибировать пролиферацию утолщения кожи и уменьшать воспалительные процессы при заболевании, демонстрируя, таким образом, антипсориатический потенциал этих лекарственных средств. Испытанные лекарственные средства показали дозозависимое уменьшение воспаления уха на 7-й день. Никлозамид и нитазоксанид ингибировали воспаление уха на 42,7% и 40,9% соответственно при самых высоких испытанных концентрациях. Оценки индекса тяжести псориатической области (PASI) в группах лечения показали значительное снижение тяжести заболевания. Никлозамид показал снижение баллов PASI до 50% при концентрации 3%, что указывает на его антипсориатический потенциал. В гомогенатах тканей уха наблюдалось значимое увеличение уровней IL-23 (р <0,001) при применении имиквимода. Животные, получавшие никлозамид и нитазоксанид в различных дозах, показали значимое (р <0,01, р <0,001 соответственно) снижение уровня IL-23. Лечение никлозамидом показало дозозависимый ответ, где при самой высокой концентрации уровень IL23 снижался до нормального контроля, что свидетельствует о способности этого соединения уменьшать воспаление. С другой стороны, клобетазол снижал уровни IL-23 ниже уровня нормального контроля, указывая на то, что это может снизить безопасность этого препарата. Ингибирование IL-23 соединениями формулы I приводит к противовоспалительному действию, наблюдаемому в этой модели заболевания. Зависимое от концентрации снижение уровня цитокина IL-23 как никлозамидом, так и нитазоксанидом указывает на их потенциал в лечении заболеваний, связанных с активацией пути IL-17/IL-23, включая кожные заболевания, такие как псориаз, розацеа и экзема.
Результаты, приведенные в Таблице XI, показали, что в группах никлозамида и нитазоксанида не наблюдалось значимого изменения массы тела; тогда как клобетазол показал значимое изменение массы тела с 7 по 9 день (р <0,01, р <0,001). Значимое снижение массы тела группы клобетазола является показателем лекарственной токсичности. На 9 день всех экспериментальных животных умерщвляли, у них отбирали и взвешивали селезенку. Среди нескольких групп лечения; незначительное снижение массы селезенки наблюдалось при лечении никлозамидом 2%, нитазоксанидом 3% и 5%, однако оно не было статистически значимым по сравнению с контролем заболевания. Значимое снижение массы селезенки наблюдалось в группе клобетазола, что указывает на вредное воздействие этого препарата на клетки селезенки.
Были проведены гистопатологические исследования мочек ушной раковины, при которых оценивали такие критические параметры, как гиперкератоз, толщина эпидермиса и пролиферация эпидермальных тяжей. Эта оценка показала дозозависимое уменьшение толщины эпидермиса и пролиферации эпидермальных тяжей. Значимое снижение гиперкератоза было показано как в случае никлозамида, так и в случае нитазоксанида. Таким образом, соединения Формулы I, такие как никлозамид и нитазоксанид, обладают антипсориатическим потенциалом с хорошим профилем безопасности.
Следует понимать, что, хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны здесь для целей иллюстрации, могут быть сделаны различные модификации без отклонения от сущности и объема изобретения. Предполагается, что все такие модификации и варианты включены в объем настоящего изобретения.
Claims (17)
1. Способ ингибирования фосфодиэстеразы, включающий в себя контактирование фосфодиэстеразы с соединением Формулы I
,
где R1 выбран из –H или –COCH3; R2 представляет собой –H; R3 выбран из –H или –Cl; R4 представляет собой –H; Ar выбран из
или
,
где R5 представляет собой –NO2; R6 представляет собой –H; R7 представляет собой –Cl; R8 представляет собой –H.
2. Способ ингибирования фосфодиэстеразы, включающий в себя контактирование фосфодиэстеразы с композицией, содержащей соединение Формулы I
,
где R1 выбран из –H или –COCH3; R2 представляет собой –H; R3 выбран из –H или –Cl; R4 представляет собой –H; Ar выбран из
или
,
где R5 представляет собой –NO2; R6 представляет собой –H; R7 представляет собой –Cl; R8 представляет собой –H; и фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества или разбавителя.
3. Способ по п. 2, в котором композиция содержит соединение Формулы I в концентрации от примерно 1% до 5,0% (мас./мас.) и фармацевтически приемлемый носитель выбран из вазелина, ланолина, метилтригликоля, жидкого парафина, сорбитана сесквиолеата или их сочетания, при этом композиция представлена в форме крема, геля, пластыря, мази, тампона для наружного применения, эмульсии, раствора, пасты, шампуня или спрея с аппликатором или без него и вводится локальным путем.
4. Способ по п. 2 или 3, где композицию, содержащую соединение Формулы I, вводят местным или трансдермальным путем.
5. Способ по п. 4, где композицию, содержащую соединение Формулы I, вводят местным путем.
6. Способ по п. 5, где композиция для местного применения содержит 3% (мас./мас.) никлозамида, 96% (мас./мас.) вазелина и 1% (мас./мас.) ланолина.
7. Способ по п. 1 или 2, где способ ингибирования фосфодиэстеразы обеспечивает лечение псориаза.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201721009758 | 2017-03-21 | ||
IN201721009758 | 2017-03-21 | ||
PCT/IN2018/050140 WO2018173069A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-03-14 | Therapeutic agent for phosphodiesterase inhibition and its related disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019133323A RU2019133323A (ru) | 2021-04-21 |
RU2019133323A3 RU2019133323A3 (ru) | 2021-07-16 |
RU2815010C2 true RU2815010C2 (ru) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5178881A (en) * | 1991-04-12 | 1993-01-12 | Leonard Mackles | Anhydrous topical compositions which dry rapidly on contact |
WO1999065449A2 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-λB |
RU2425825C2 (ru) * | 2007-02-09 | 2011-08-10 | Пфайзер Лимитед | Амидоацетонитрильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в изготовлении лекарственного средства |
CN102379839A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 殷峰林 | 一种水杨酸软膏的配制方法 |
WO2016038035A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Antibiotx Aps | Antibacterial use of halogenated salicylanilides |
WO2017040864A1 (en) * | 2015-09-01 | 2017-03-09 | First Wave Biopharma | Methods and compositions for treating conditions associated with an abnormal inflammatory responses |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5178881A (en) * | 1991-04-12 | 1993-01-12 | Leonard Mackles | Anhydrous topical compositions which dry rapidly on contact |
WO1999065449A2 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-λB |
RU2425825C2 (ru) * | 2007-02-09 | 2011-08-10 | Пфайзер Лимитед | Амидоацетонитрильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в изготовлении лекарственного средства |
CN102379839A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 殷峰林 | 一种水杨酸软膏的配制方法 |
WO2016038035A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Antibiotx Aps | Antibacterial use of halogenated salicylanilides |
WO2017040864A1 (en) * | 2015-09-01 | 2017-03-09 | First Wave Biopharma | Methods and compositions for treating conditions associated with an abnormal inflammatory responses |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Florence Morin, Niloufar Kavian, Carole Nicco et al "Niclosamide Prevents Systemic Sclerosis in a Reactive Oxygen Species-Induced Mouse Model" J Immunol, 2016, 197(8) 3018-3028. Genna R. Prather et al "Niclosamide As a Potential Nonsteroidal Therapy for Endometriosis That Preserves Reproductive Function in an Experimental Mouse Model" BIOLOGY OF REPRODUCTION, 2016, vol.95(4), Article 74, pp.1-11. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11786492B2 (en) | Therapeutic agent for phosphodiesterase inhibition and its related disorders | |
Nygaard et al. | Emerging treatment options in atopic dermatitis: topical therapies | |
Fridman et al. | Preclinical evaluation of local JAK1 and JAK2 inhibition in cutaneous inflammation | |
KAWAKAMI et al. | Human recombinant TNF suppresses lipoprotein lipase activity and stimulates lipolysis in 3T3-L1 cells | |
Punwani et al. | Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis | |
US20160215042A1 (en) | Methods for modulating immune responses during chronic immune conditions by targeting metallothioneins | |
US9301961B2 (en) | Autoimmune and inflammatory disorder therapy | |
Richmond et al. | T‐cell positioning by chemokines in autoimmune skin diseases | |
JP2019531285A (ja) | 新規使用 | |
RU2815010C2 (ru) | Терапевтический агент для ингибирования фосфодиэстеразы и связанных с ней патологических расстройств | |
US20200390774A1 (en) | Trpa1 antagonists for use in the treatment of atopic dermatitis | |
Biton et al. | Divergent actions by inhibitors of DP IV and APN family enzymes on CD4+ Teff cell motility and functions | |
US11992490B2 (en) | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) | |
Siedlikowski et al. | Treatment of atopic dermatitis using JAK inhibitors: a systematic review | |
KR20230159485A (ko) | 오리스밀라스트를 사용한 화농땀샘염의 치료 | |
JP2021510159A (ja) | セルドゥラチニブ含有局所皮膚医薬組成物およびその使用 | |
EP4353234A1 (en) | Use of pyrrolopyrimidine compound | |
Atluri et al. | Advances in Current Drugs and Formulations for the Management of Atopic Dermatitis | |
US20220233534A1 (en) | Cerdulatinib-containing topical skin pharmaceutical compositions and uses thereof | |
WO2022251824A1 (en) | Mmp13 as a therapeutic target for allergic inflammatory diseases | |
KR20230118101A (ko) | 항염증, 항진균, 항기생충 및 항암 활성을 갖는 이미다조퀴놀린 화합물 | |
WO2023146860A1 (en) | Compositions for and methods of treating a subject having inflammation | |
CA3194849A1 (en) | Treatment of skin diseases | |
Mascarenhas et al. | Mast Cells: Sentinels of Innate Skin Immunity | |
Atluri et al. | Advances in Formulation and Therapeutic Strategies for the Treatment of Atopic Dermatitis |