RU2814259C1 - Средство на основе производного арглабина, обладающее селективным цитотоксическим действием - Google Patents
Средство на основе производного арглабина, обладающее селективным цитотоксическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814259C1 RU2814259C1 RU2023122785A RU2023122785A RU2814259C1 RU 2814259 C1 RU2814259 C1 RU 2814259C1 RU 2023122785 A RU2023122785 A RU 2023122785A RU 2023122785 A RU2023122785 A RU 2023122785A RU 2814259 C1 RU2814259 C1 RU 2814259C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- arglabin
- derivative
- mmol
- selective
- hela
- Prior art date
Links
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical class C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 241000880621 Ascarina lucida Species 0.000 claims abstract description 9
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000018529 duodenal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000005839 duodenum adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- GSLDEZOOOSBFGP-UHFFFAOYSA-N alpha-methylene gamma-butyrolactone Chemical class C=C1CCOC1=O GSLDEZOOOSBFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000003826 Artemisia Nutrition 0.000 description 2
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009052 artemisia Nutrition 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 description 2
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003514 Retro-Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к применению производного арглабина формулы Iг в качестве средства, обладающего селективным цитотоксическим действием в отношении аденокарциномы двенадцатиперстной кишки HuTu 80 и карциномы шейки матки M-HeLa. Технический результат – эффективное цитотоксическое действие производного арглабина формулы Iг в отношении аденокарциномы двенадцатиперстной кишки HuTu 80 и карциномы шейки матки M-HeLa, что может найти применение в разработке противоопухолевых препаратов таргетного действия, имеющих минимальные побочные эффекты. 2 ил., 7 пр.
Description
Изобретение относится к области медицинской химии, более детально - к производным арглабина формулы Ia - Ie, обладающим селективным цитотоксическим действием in vitro.
Повышение селективности цитотоксического действия химиотерапевтических препаратов является актуальной задачей современной медицинской химии, поскольку ее решение крайне важно для снижения побочных эффектов, связанных с применением химиотерапевтических препаратов, а также создания препаратов для специфической профилактики онкологических заболеваний. Поэтому обнаружение у заявленных производных арглабина формулы Ia - Ie селективного цитотоксического действия в отношении отдельных раковых клеточных линий в сочетании с низкой цитотоксичностью в отношении нормальных клеточных линий может найти применение при разработке противоопухолевых препаратов таргетного действия, обладающих минимальными побочными эффектами.
Исходное соединение - арглабин [(3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)-1,4a-диметил-7-метилиден-5,6,6a,7,9a,9b-гексагидро-3H-оксирено[2′,3′:8,8a]азулено[4,5-b]фуран-8(4aH)-он] 1:
Арглабин используется в медицине в качестве противоопухолевого препарата при лечении рака легкого, печени, кишечника, желудка и молочной железы [Pharmaceutical compositions of arglabin and arglabin derivatives: пат. WO9848789A1 / S. M. Adekenov; заявл. 26.04.1997; опубл. 05.11.1998], [The method of treatment of locally propagated mammary gland cancer: пат. WO9958148A1 / K. J. Musulmanbekow; заявл. 14.05.1998; опубл. 18.11.1999], [Method of treatment of patients with initial liver cancer: пат. WO9964003A1 / K. J. Musulmanbekow; заявл. 09.06.1998; опубл. 16.12.1999]. Арглабин является сесквитерпеновым лактоном класса гвайанолидов, содержащимся в растении полынь гладкая (Artemisia glabella) [Adekenov S. M. Arglabin - A new sesquiterpene lactone from Artemisia glabella. / S. M. Adekenov, M. N. Mukhametzhanov, A. D. Kagarlitskii, A. N. Kupriyanov // Chem. Nat. Compd. - 1982, V. 18, № 5. - P. 623-624]. Противоопухолевая активность арглабина обусловлена конкурентным ингибированием ферментативной активности фарнезилтрансферазы, участвующей в пренилировании Ras-белков [Shaikenov T. E. Arglabin-DMA, a plant derived sesquiterpene, inhibits farnesyltransferase. / T. E. Shaikenov, S. M. Adekenov, R. M. Williams, N. Prashad, F. L. Baker, T. L. Madden, R. Newman // Oncolog. Rep. - 2001, V. 8. - P. 173-182], [Lone S. H. Arglabin: from isolation to antitumor evaluation. / S. H. Lone, K. A. Bhat, M. A. Khuroo // Chem.-Biol. Interact. - 2015, V. 240. - P. 180-198]. Дефарнезилирование Ras-белков тормозит деление и рост опухолевых клеток, поскольку онкогенные формы Ras-белков детектируются при многих злокачественных заболеваниях.
Известно водорастворимое синтетическое производное арглабина - [(3aR,4aS,6aS,7R,9aS,9bR)-7-[(диметиламино)метил]-1,4a-диметил-5,6,6a,7,9a,9b-гексагидро-3H-оксирено[2′,3′:8,8a]азулено[4,5-b]фуран-8(4aH)-он гидрохлорид] 2 [Method for production of hydrochloride 1(10) beta-epoxy-13-dimethylamino-5,7alpha,6,11beta (h)-guaia-3(4)-en-6,12-olide, the lyophilized antitumor preparation "arglabin": пат. EP2069357B1 / S. M. Adekenov; заявл. 19.09.2006; опубл. 26.08.2015], принятое заявителем за прототип, которое отличается от природного арглабина более высокой биодоступностью и лучшими фармакокинетическими свойствами, что позволяет использовать данное производное в химиотерапии опухолевых заболеваний для внутривенного введения.
Из исследованного уровня техники в области медицинской химии выявлено, что синтетическое производное 2, как и исходный арглабин 1, обладают высокой цитотоксичностью в отношении различных раковых клеточных линий, однако их цитотоксичность в отношении нормальных клеточных линий также является высокой, т.е. указанные препараты не обладают селективным действием.
На дату представления заявочных материалов из исследованного уровня техники по патентным и научным базам данных заявителем не выявлена информация о производных арглабина, которые одновременно проявляли бы высокую цитотоксичность на раковых клетках и низкую цитотоксичность на нормальных клетках.
Техническим результатом заявленного технического решения является разработка средства на основе производного арглабина формулы Iг, обладающего селективным цитотоксическим действием, позволяющего достигнуть понижения цитотоксичности в отношении нормальных клеток с сохранением высокого цитотоксического эффекта против раковых клеток.
Сущностью заявленного технического решения являются применение производного арглабина формулы Iг в качестве средства, обладающего селективным цитотоксическим действием в отношении аденокарциномы двенадцатиперстной кишки HuTu 80 и карциномы шейки матки M-HeLa:
.
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1, Фиг.2.
На Фиг.1 представлена Таблица 1, в которой приведены значения IC50 арглабина и его производных в отношении раковых и нормальных клеточных линий различного генеза.
На Фиг.2 представлена Таблица 2, в которой приведены цитотоксические эффекты (мкМ) и значения индекса селективности (SI) производных арглабина.
Далее заявителем приведено описание заявленного технического решения.
Для достижения заявленного технического результата за рабочую гипотезу принято, что функционализация природного арглабина по реакции Михаэля, включающей присоединение пронуклеофильного реагента по экзоциклической углерод-углеродной кратной связи лактона 1, будет способствовать возникновению селективности, поскольку образующиеся аддукты в ходе метаболизма в опухолевых клетках могли бы подвергаться ретро-реакции Михаэля с высвобождением арглабина in situ, не затрагивая существенным образом функции нормальных клеток.
Эффективный синтез широкой серии таких аддуктов стал возможен благодаря обнаружению высокой каталитической активности третичных фосфинов для функционализации α-метилен-γ-бутиролактонов, к числу которых относится арглабин [Salin A. V. Phosphine-catalyzed Michael additions to α-methylene-γ-butyrolactones. / A. V. Salin, D. R. Islamov // Org. Biomol. Chem. - 2019, V. 17, № 31. - P. 7293-7299.]. Синтез аддуктов ранее не представлялся возможным на основе методов, основанных на кислотно-основном и металлокомплексном катализе, ввиду наличия различных реакционноспособных функциональных групп в составе арглабина.
Заявленный технический результат достигается тем, что арглабин природного происхождения 1 подвергают функционализации по экзоциклической углерод-углеродной кратной связи одним из пронуклеофильных реагентов: диэтилмалонатом 3, триэтилфосфоноацетатом 4, О,О'-диэтилцианометилфосфонатом 5, дибензилфосфитом 6, 2-оксазолидиноном 7, урацилом 8, - используя в качестве органокатализатора коммерчески доступный три-н-бутилфосфин формулы н-Bu3P, что приводит к образованию продуктов моно-, либо бисприсоединения Ia - Ie.
Синтез соединений Ia - Iе проводят в растворе ацетонитрила, либо N,N-диметилформамида при 20°С в течение 1 часа в присутствии 10 мол.% н-Bu3P. Молярное соотношение реагентов зависит от структуры используемого пронуклеофила 3-8. Методики синтеза и выделения целевых продуктов представлены ниже. Абсолютная конфигурация новым асимметрическим углеродным центрам в продуктах Ia - Iе была приписана по аналогии с другими производными арглабина, для которых имеются данные рентгеноструктурного анализа [Salin A. V. Phosphine-catalyzed Michael additions to α-methylene-γ-butyrolactones. / A. V. Salin, D. R. Islamov // Org. Biomol. Chem. - 2019, V. 17, № 31. - P. 7293-7299].
Далее заявителем приведены примеры осуществления заявленного технического решения.
Пример 1. Синтез диэтил-2,2-бис(((1a S ,3a S ,4 S ,6a S ,6b R ,9a R )-1a,7-диметил-5-оксо-2,3,3a,4,5,6a,6b,9-октагидро-1a H -оксирено[2',3':8,8a]азулено[4,5- b ]фуран-4-ил)метил)малоната Ia.
К смеси диэтилмалоната 3 (0.32 г, 2 ммоль) с арглабином 1 (0.984 г, 4 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) быстро добавляют н-Bu3P (0.040 г, 0.2 ммоль), и реакционную смесь выдерживают при 20°С в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент - н-гексан/EtOAc=4:1, R f = 0.39). Выход: 84% (1.09 г), бесцветные кристаллы, Тпл. 195-197°С (с разложением), [α]D 26= +86.7 (c 2.00; CHCl3).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ м. д.): 5.55 (уш. с, 1H), 4.30 (кв, J = 7.1 Гц, 1H), 4.27 (кв, J = 7.2 Гц, 1H), 4.08 - 3.99 (м, 3H) перекрывается с 4.07 (кв, J = 7.2 Гц, 1H), 2.84 - 2.71 (м, 4H), 2.37 - 2.30 (м, 2H), 2.18 - 2.09 (м, 8H), 1.93 - 1.83 (м, 4H) перекрывается с 1.91 (уш. с, 6H), 1.49 - 1.37 (м, 4H), 1.33 (с, 6H), 1.24 (т, J = 7.2 Гц, 6H). ЯМР 13C{1H} (100.6 МГц, CDCl3, δ м. д.): 177.8, 170.5, 140.6, 124.8, 82.7, 72.4, 62.6, 62.0, 56.6, 53.6, 52.2, 42.5, 39.5, 33.5, 22.7, 22.3, 18.3, 13.9. ИК ν (см-1): 2991, 2968, 2951, 2926, 2897, 2859, 2833, 1772, 1756, 1720, 1437, 1372, 1343, 1313, 1284, 1268, 1255, 1209, 1193, 1163, 1147, 1134, 1116, 1100, 1070, 1042, 1029, 1013, 992, 961, 924, 882, 858, 821, 807, 788, 773, 721, 682, 671, 655, 640, 595, 579, 551, 508, 492. Масс-спектр (HRMS-ESI): m/z рассчитано для C37H49O10 + [M+H]+: 653.3321, найдено: 653.3326.
Пример 2
. Синтез этил-2-(диэтоксифосфорил)-3-((1a
S
,3a
S
,4
S
,6a
S
,6b
R
,9a
R
)-1a,7-диметил-5-оксо-2,3,3a,4,5,6a,6b,9-октагидро-1a
H
-оксирено[2',3':8,8a]азулено[4,5-
b
]фуран-4-ил)-2-(((1a
S
,3a
S
,4
S
,6a
S
,6b
R
,9a
R
)-1a,7-диметил-5-оксо-2,3,3a,4,5,6a,6b,9-октагидро-1a
H
-оксирено[2',3':8,8a]азулено[4,5-
b
]фуран-4-ил)метил)пропаноата Iб.
К смеси триэтилфосфоноацетата 4 (0.448 г, 2 ммоль) с арглабином 1 (1.476 г, 6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) быстро добавляют н-Bu3P (0.040 г, 0.2 ммоль), и реакционную смесь выдерживают при 20°С в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент - н-гексан/EtOAc=2:1, R f = 0.50). Выход: 93% (1.33 г), белый порошок, Тпл. 118-119°С, [α]D 22= +37.8 (c 2.00; CHCl3).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ м. д.): 5.55 (с, 2H), 4.33 - 4.10 (м, 6H), 4.06 - 3.96 (м, 2H), 2.93 - 2.71 (м, 6H), 2.56 (ддд, J = 17.9, 15.1, 6.2 Гц, 1H), 2.25 (тд, J = 15.1, 7.5 Гц, 1H), 2.19 - 1.78 (м, 15H), 1.70 - 1.57 (м, 2H), 1.54 - 1.20 (м, 18H). ЯМР 13C{1H} (100.6 МГц, CDCl3, δ м. д.): 178.6, 177.8, 170.7, 140.7, 124.8, 124.7, 82.5, 82.4, 72.5, 72.4, 63.72, 63.66, 62.6 (д, J = 4.0 Гц), 62.2, 62.0 (д, J = 7.0 Гц), 54.1, 53.6, 52.5, 52.2, 50.8 (д, J = 140.8 Гц), 42.44, 42.42, 42.33, 42.28, 39.5, 34.42, 34.40, 33.7, 33.6, 32.90, 32.86, 22.72, 22.70, 22.6, 22.4, 18.4, 18.3, 16.6 (д, J = 6.0 Гц), 16.5 (д, J = 6.0 Гц), 14.0. ЯМР 31P{1H} (162 MГц, CDCl3, δ м. д.): 24.7. ИК ν (см-1): 2925, 1773, 1723, 1437, 1375, 1314, 1238, 1213, 1167, 1150, 1119, 1096, 1053, 1016, 960, 858, 806, 762, 680, 663, 649, 581, 546, 510. Масс-спектр (HRMS-ESI): m/z рассчитано для C38H54O11P+ [M+H]+: 717.3399, найдено: 717.3404.
Пример 3.
Синтез диэтил-(2-циано-1,3-бис((1a
S
,3a
S
,4
S
,6a
S
,6b
R
,9a
R
)-1a,7-диметил-5-оксо-2,3,3a,4,5,6a,6b,9-октагидро-1a
H
-оксирено[2',3':8,8a]азулено[4,5-
b
]фуран-4-ил)пропан-2-ил)фосфоната Iв.
К смеси О,О'-диэтилцианометилфосфоната 5 (0.354 г, 2 ммоль) с арглабином 1 (1.23 г, 5 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) быстро добавляют н-Bu3P (0.040 г, 0.2 ммоль), и реакционную смесь выдерживают при 20°С в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент - н-гексан/EtOAc=1:1, R f = 0.43). Выход: 91% (1.22 г), белый порошок, Тпл. 124-125°С, [α]D 23= +52.0 (c 1.01; CHCl3).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ м. д.): 5.60 - 5.53 (м, 2H), 4.41 - 4.23 (м, 4H), 4.14 (т, J = 10.0 Гц, 1H), 4.07 (т, J = 10.0 Гц, 1H), 2.95-2.67 (м, 5H), 2.67 - 2.51 (м, 2H), 2.25 - 1.67 (м, 11H) перекрывается с 1.92 (уш. с, 6H), 1.65 - 1.19 (м, 4H) перекрывается с 1.40 (дт, J = 7.1, 1.7 Гц, 6H), 1.34 (с, 3H), 1.33 (с, 3H). ЯМР 13C{1H} (100.6 МГц, CDCl3, δ м. д.): 177.8, 177.6, 140.6, 140.3, 125.0, 124.9, 118.3 (д, J = 16.1 Гц), 83.0, 82.8, 72.4, 72.3, 65.0 (д, J = 8.0 Гц), 64.8 (д, J = 7.0 Гц), 62.7, 62.5, 53.4, 52.1, 52.0, 51.9, 43.6 (д, J = 7.0 Гц), 43.4 (д, J = 5.0 Гц), 40.4 (д, J = 142.9 Гц), 39.54, 39.55, 33.4, 33.2, 30.8 (д, J = 4.0 Гц), 30.7 (д, J = 4.0 Гц), 22.8, 22.7, 22.3, 18.32, 18.29, 16.5 (д, J = 6.0 Гц). ЯМР 31P{1H} (162 MГц, CDCl3, δ м. д.): 20.4. ИК ν (см-1): 2926, 1772, 1435, 1379, 1319, 1257, 1211, 1167, 1120, 1012, 960, 853, 810, 753, 664, 643, 575, 511. Масс-спектр (HRMS-ESI): m/z рассчитано для C36H49NO9P+ [M+H]+: 670.3140, найдено: 670.3145.
Пример 4.
Синтез дибензил(((1a
S
,3a
S
,4
S
,6a
S
,6b
R
,9a
R
)-1a,7-диметил-5-оксо-2,3,3a,4,5,6a,6b,9-октагидро-1a
H
-оксирено[2',3':8,8a]азулено[4,5-
b
]фуран-4-ил)метил)фосфоната Iг.
К смеси дибензилфосфита 6 (1.048 г, 4 ммоль) с арглабином 1 (0.984 г, 5 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) быстро добавляют н-Bu3P (0.081 г, 0.4 ммоль), и реакционную смесь выдерживают при 20°С в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток несколько раз промывают диэтиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении. Выход: 98% (1.99 г), белый порошок, Тпл. 106-107 °С, [α]D 27= +67.4 (c 2.00; CHCl3).
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ м. д.): 7.39 - 7.31 (м, 10H), 5.54 (уш. с, 1H), 5.08 - 4.90 (м, 4H), 3.95 (т, J = 10.1 Гц, 1H), 2.79 - 2.64 (м, перекрывающиеся сигналы 2H), 2.45 (дддд, J = 23.7, 12.4, 5.4, 5.4 Гц, 1H), 2.35 (ддд, J = 19.0, 16.0, 5.4 Гц, 1H), 2.14 - 2.02 (м, перекрывающиеся сигналы 3H), 1.97 - 1.90 (м, 1H), 1.89 (уш. с, 3H), 1.82 - 1.74 (м, 1H), 1.70 - 1.56 (м, 1H), 1.37 - 1.27 (м, 1H), 1.27 (с, 3H). ЯМР 13C{1H} (100.6 МГц, CDCl3, δ м. д.): 176.9 (д, J = 9.5 Гц), 140.5, 136.0, 128.6 (д, J = 6.9 Гц), 128.3 (д, J = 4.3 Гц), 124.8, 82.8, 72.3, 67.7 (д, J = 6.3 Гц), 67.4 (д, J = 6.3 Гц), 62.6, 52.3 (д, J = 4.5 Гц), 52.2, 41.2 (д, J = 4.4 Гц), 39.5, 33.1, 24.4 (д, J = 144.4 Гц), 22.6, 22.5, 18.3. ЯМР 31P{1H} (162 MГц, CDCl3, δ м. д.): 29.2. ИК ν (см-1): 3032, 2932, 1772, 1497, 1451, 1432, 1407, 1384, 1318, 1246, 1231, 1190, 1177, 1119, 1081, 1047, 1025, 991, 970, 919, 866, 856, 807, 784, 735, 717, 696, 674, 663, 646, 614, 597, 576, 538, 520, 494, 464. Масс-спектр (HRMS-ESI): m/z рассчитано для C29H34O6P+ [M+H]+: 509.2088, найдено: 509.2093.
Пример 5.
Синтез 3-(((1a
S
,3a
S
,4
R
,6a
S
,6b
R
,9a
R
)-1a,7-диметил-5-оксо-2,3,3a,4,5,6a,6b,9-октагидро-1a
H
-оксирено[2',3':8,8a]азулено[4,5-
b
]фуран-4-ил)метил)оксазолидин-2-она Iд.
К смеси 2-оксазолидинона 7 (0.348 г, 4 ммоль) с арглабином 1 (0.984 г, 4 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) быстро добавляют н-Bu3P (0.081 г, 0.4 ммоль), и реакционную смесь выдерживают при 20°С в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент - н-гексан/EtOAc=1:1, R f = 0.71). Выход: 87% (1.16 г), белый порошок, Тпл. 87-88 °С, [α]D 25= +71.2 (c 1.00; CHCl3). ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ м. д.): 5.58 (уш. с, 1H), 4.39 - 4.25 (м, 2H), 4.08 (т, J = 10.2 Гц, 1H), 3.79 - 3.59 (м, 3H), 3.49 (дд, J = 14.8, 3.3 Гц, 1H), 2.87 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 2.81 - 2.71 (м, 1H), 2.39 (дт, J = 12.9, 3.7 Гц, 1H), 2.19 - 2.09 (м, 2H), 2.05 - 1.96 (м, 1H), 1.96 - 1.87 (м, 4H), 1.69 - 1.55 (м, 1H), 1.51 - 1.37 (м, 1H), 1.33 (с, 3H). ЯМР 13C{1H} (100.6 МГц, CDCl3, δ м. д.): 177.1, 159.6, 140.3, 125.1, 83.3, 72.5, 62.9, 62.3, 52.5, 49.1, 46.9, 46.5, 41.3, 39.6, 33.5, 22.7, 22.5, 18.3. ИК ν (см-1): 2929, 1780, 1746, 1735, 1501, 1488, 1437, 1415, 1367, 1326, 1309, 1265, 1231, 1209, 1190, 1168, 1143, 1113, 1086, 1061, 1029, 999, 964, 946, 930, 897, 871, 822, 795, 769, 745, 689, 665, 650, 618, 596, 568, 510, 498, 459. Масс-спектр (HRMS-ESI): m/z рассчитано для C18H24NO5 + [M+H]+: 334.1649, найдено: 334.1654.
Пример 6.
Синтез 1-(((1a
S
,3a
S
,4
R
,6a
S
,6b
R
,9a
R
)-1a,7-диметил-5-оксо-2,3,3a,4,5,6a,6b,9-октагидро-1a
H
-оксирено[2',3':8,8a]азулено[4,5-
b
]фуран-4-ил)метил)пиримидин-2,4(1
H
,3
H
)-диона Iе.
К смеси урацила 8 (0.448 г, 4 ммоль) с арглабином 1 (0.984 г, 4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) быстро добавляют н-Bu3P (0.081 г, 0.4 ммоль), и реакционную смесь выдерживают при 20°С в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2, элюент - C6H6/EtOAc=1:3, R f = 0.63). Выход: 97% (1.39 г), бесцветные кристаллы, Тпл. 201-202 °С (с разложением), [α]D 25= +101.5 (c 1.00; CHCl3). ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ м. д.): 8.71 (с, 1H), 7.52 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 5.70 (дд, J = 8.0, 2.3 Гц, 1H), 5.61 - 5.55 (м, 1H), 4.18 - 4.05 (м, 2H), 3.98 (дд, J = 14.5, 3.0 Гц, 1H), 2.89 - 2.70 (м, 2H), 2.56 (ддд, J = 12.7, 5.3, 2.9 Гц, 1H), 2.21 - 2.09 (м, 2H), 2.02 - 1.87 (м, 5H), 1.56 - 1.41 (м, 2H), 1.34 (с, 3H). ЯМР 13C{1H} (100.6 МГц, CDCl3, δ м. д.): 176.4, 163.2, 151.2, 146.0, 140.1, 125.2, 102.4, 83.5, 72.4, 62.8, 52.4, 49.5, 46.7, 44.8, 39.6, 33.5, 22.7, 22.6, 18.2. ИК ν (см-1): 3006, 2960, 2923, 2876, 2819, 2051, 1769, 1693, 1661, 1467, 1446, 1431, 1411, 1399, 1377, 1364, 1338, 1319, 1293, 1238, 1215, 1195, 1184, 1178, 1170, 1150, 1125, 1093, 1062, 1033, 1003, 974, 962, 892, 869, 860, 826, 804, 786, 766, 737, 726, 681, 668, 652, 636, 613, 592, 571, 550, 537, 525, 509, 497, 457. Масс-спектр (HRMS-ESI): m/z рассчитано для C19H23N2O5 + [M+H]+: 359.1602, найдено: 359.1607.
Мягкие условия, большая скорость, высокие выходы целевых продуктов в сочетании с хемо- и диастереоселективностью осуществленных реакций доказывают высокую эффективность три-н-бутилфосфина как катализатора для функционализации природного арглабина с помощью пронуклеофильных реагентов.
Пример 7.
Определение цитотоксичности заявленных производных арглабина.
Арглабин 1, его известное производное 2 и новые производные Ia - Iе были протестированы на цитотоксичность в отношении широкого спектра раковых и нормальных клеточных линий различного генеза.
Использованы следующие раковые клеточные линии:
- М-HeLa клон 11 (эпителиоидная карцинома шейки матки, сублиния HeLa, клон M-HeLa);
- T98G - глиобластома человека;
- HepG2 - карцинома печени человека;
- PANC-1 - карцинома поджелудочной железы человека;
- HuTu 80 - аденокарцинома двенадцатиперстной кишки человека;
- MCF-7 - аденокарцинома молочной железы человека (плевральная жидкость);
- A 549 - карцинома легкого человека;
- PC3 - клеточная линия аденокарцинома предстательной железы из ATCC (American Type Cell Collection, USA; CRL 1435);
- SK-OV-3 - аденокарцинома яичника человека;
- DU-145 - карцинома простаты человека;
- A 375 - меланома кожи человека из клеточного репозитория CLS Cell Lines Service.
Из нормальных клеточных линий использованы:
- WI38 - VA 13 subline 2RA - легкое эмбриона человека из коллекции Института цитологии РАН (Санкт-Петербург);
- Chang liver - клетки печени человека из коллекции и НИИ вирусологии РАМН (Москва).
Цитотоксическое действие на клетки определяли с помощью колориметрического метода клеточной пролиферации - МТТ-теста. НАДФ-H-зависимые клеточные оксидоредуктазные ферменты могут, при определенных условиях, отражать количество жизнеспособных клеток. Эти ферменты способны восстанавливать тетразолиевый краситель (МТТ) - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид в нерастворимый сине-фиолетовый формазан, который кристаллизуется внутри клетки. Количество образовавшегося формазана пропорционально числу клеток с активным метаболизмом.
Клетки высевали на 96-луночный планшет фирмы Nunc в концентрации 5×103 клеток на лунку в объеме 100 мкл среды и культивировали в CO2-инкубаторе при 37°C до образования монослоя. Затем питательную среду удаляли и в лунки добавляли по 100 мкл растворов исследуемого соединения в заданных разведениях, которые готовили непосредственно в питательной среде с добавлением 5% диметилсульфоксида для улучшения растворимости. Исследования проводили в диапазоне концентраций (1-100 мкМ). После 48 ч инкубации клеток с тестируемыми соединениями питательную среду из планшетов удаляли и добавляли 100 мкл питательной среды без сыворотки с МТТ в концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 4 ч при 37°C. По окончании инкубации среду с МТТ удаляли и для растворения образовавшихся кристаллов формазана вносили по 100 мкл диметилсульфоксида в каждую лунку. Оптическую плотность регистрировали при 540 нм на микропланшетном ридере Invitrologic (Новосибирск, Россия). Эксперименты для всех соединений повторяли трижды.
Расчет IC50 - концентрации тестируемого соединения, вызывающей подавление роста клеток на 50%, производился с помощью программы: MLA - «Quest Graph™ IC50 Calculator» [MLA - «Quest Graph™ IC50 Calculator». AAT Bioquest, Inc, 26 January, 2022, https://www.aatbio.com/tools/ic50-calculator]. Соединение нового класса считается цитотоксически активным при IC50<100 мкМ [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / под ред. Миронова А.Н. - М.: 2012, 944 с.].
В Таблице 1 на Фиг.1 представлены значения IC50 в мкМ арглабина и его производных. Из полученных данных видно, что арглабин 1 и его производное 2 проявляют цитотоксическое действие в отношении всех опухолевых линий, использованных в экспериментах, в диапазоне концентраций IC50 от 11.3 до 28.0 мкМ. Однако в отношении нормальных линий клеток Chang liver и WI38 цитотоксичность у соединений 1 и 2 также очень высокая (12.0 и 8.5 мкМ для 1 и 10.0 и 32.0 мкМ для 2 соответственно), то есть они не обладают селективным действием против раковых клеток, что соответствует существующему уровню развития медицинской химии.
Заявленные производные арглабина Ia - Iе также проявили цитотоксический эффект во всем диапазоне исследуемых концентраций. Соединения Ia, Iб, Iг и Iд показали наиболее высокую цитотоксичность в отношении аденокарциномы двенадцатиперстной кишки HuTu 80 (13.3, 26.9, 16.4 и 14.5 мкМ соответственно); соединение Iв - в отношении аденокарциномы молочной железы MCF-7 (18.3 мкМ), глиобластомы T98G (16.9 мкМ) и меланомы A 375 (19.8 мкМ); соединения Iг и Iе - в отношении карциномы шейки матки M-HeLa (10.3 и 21.6 мкМ соответственно). Следует отдельно подчеркнуть высокий (по сравнению с соединениями 1 и 2) цитотоксический эффект производного Iв (16.9 мкМ) в отношении линии глиобластомы T98G, которая в настоящий момент является наиболее агрессивной быстрорастущей злокачественной опухолью головного мозга человека.
Как отмечено выше, важным критерием для оценки цитотоксического действия является также селективность соединения в отношении раковых клеток. Для оценки цитотоксического эффекта были рассчитаны индексы селективности (SI) как отношение значения IC50 для нормальных клеток печени (Chang liver) и значения IC50 для раковых клеток (Таблица 2). Соединения с SI≥3 считаются селективными [11].
Как видно из Таблицы 2, соединения Ia и Iд являются высокоселективными в отношении аденокарциномы двенадцатиперстной кишки HuTu 80 с индексами селективности 4.7 и 5.4 соответственно, у соединения Iб селективность в отношении данного вида опухоли ниже и составляет 1.5. Соединение Iе является селективным в отношении раковой линии M-HeLa (SI=3.3). Соединение Iг селективно по отношению к двум раковым линиям - M-HeLa (SI=5.0) и HuTu 80 (SI=3.2). Соединение Iв проявляет селективность в отношении сразу трех опухолевых линий: MCF-7 (SI=3.0), T98G (SI=3.2) и A 375 (SI=2.7). При этом референтные соединения 1 и 2 значительно уступают ведущим соединениям по селективности (SI≤1).
Таким образом, полученные практические результаты подтверждают справедливость принятой рабочей гипотезы и доказывают наличие селективного цитотоксического действия у производных арглабина Ia - Iе, что в дальнейшем может быть использовано для создания противоопухолевых препаратов таргетного действия.
Таким образом, из описанного выше можно сделать вывод, что заявителем достигнут заявленный технический результат, а именно: разработано средство на основе производного арглабина формулы Iг, обладающее селективным цитотоксическим действием в отношении аденокарциномы двенадцатиперстной кишки HuTu 80 и карциномы шейки матки M-HeLa.
Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как заявителем впервые выявлено соединение, обладающее высокой цитотоксичностью по отношению к клеткам преимущественно злокачественных новообразований, что не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, так как может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования.
Claims (2)
- Применение производного арглабина формулы Iг в качестве средства, обладающего селективным цитотоксическим действием в отношении аденокарциномы двенадцатиперстной кишки HuTu 80 и карциномы шейки матки M-HeLa
- .
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023104161A Division RU2805915C1 (ru) | 2023-02-22 | Производные арглабина, обладающие селективным цитотоксическим действием |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2814259C1 true RU2814259C1 (ru) | 2024-02-28 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998048789A1 (en) * | 1997-04-26 | 1998-11-05 | Paracure, Inc. Doing Business As Kazak-Paracure | Pharmaceutical compositions of arglabin and arglabin derivatives |
| WO1999058148A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Tovarischestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju Tabifarm | The method of treatment of locally propagated mammary gland cancer |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998048789A1 (en) * | 1997-04-26 | 1998-11-05 | Paracure, Inc. Doing Business As Kazak-Paracure | Pharmaceutical compositions of arglabin and arglabin derivatives |
| WO1999058148A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Tovarischestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju Tabifarm | The method of treatment of locally propagated mammary gland cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| АДЕКЕНОВ С.М. Известия Академии наук. Серия химическая, номер 4, 2015, стр. 743-751. SALIN A.V., ISLAMOV D.R., Organic & Biomolecular Chemistry, 17(31), 2019, рр.7293-7299. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9359370B2 (en) | Icotinib hydrochloride, synthesis, crystalline forms, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| ES2336937T3 (es) | Sintesis de epotilonas, sus intermedios, analogos y usos. | |
| ES2906785T3 (es) | Pirazoles 3,5-disustituidos útiles como inhibidores de la quinasa de punto de control 1 (CHK1), y sus preparaciones y aplicaciones | |
| RU2537319C2 (ru) | Способы изготовления и назначение деривата sphaelactone и его композитные лекарства | |
| Shao et al. | A diastereoselective cyclic imine cycloaddition strategy to access polyhydroxylated indolizidine skeleton: concise syntheses of (+)-/(−)-lentiginosines and (−)-2-epi-steviamine | |
| JP6929903B2 (ja) | 抗癌剤およびその調製方法 | |
| CN100586932C (zh) | 抗肿瘤化合物及其制备方法 | |
| US7405317B2 (en) | Phosphate-bearing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents | |
| JP2021536492A (ja) | イルジン類似体、それらの使用、およびそれらを合成する方法 | |
| RU2814259C1 (ru) | Средство на основе производного арглабина, обладающее селективным цитотоксическим действием | |
| RU2814738C1 (ru) | Средство на основе производного арглабина, обладающее селективным цитотоксическим действием | |
| RU2805915C1 (ru) | Производные арглабина, обладающие селективным цитотоксическим действием | |
| DK2610257T3 (en) | DI-IMIDED DERIVATIVE OF BERBAMINE AND METHOD FOR PREPARING AND USING THEREOF | |
| JP4709387B2 (ja) | ４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製 | |
| CN116096372A (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| JP2017503026A (ja) | 水溶性４−アザポドフィルロトキシン類似体 | |
| CN101230015B (zh) | 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性 | |
| CN105906665B (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物前药或其可药用盐及其制备方法和应用 | |
| RU2818191C1 (ru) | Метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты, обладающие цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения | |
| RU2809986C2 (ru) | Новые производные феосферида, обладающие цитотоксической, противоопухолевой активностью и способностью преодолевать лекарственную устойчивость | |
| US9120816B2 (en) | Oxanorbornadiene derivatives and their anticancer activities | |
| CN112608326B (zh) | 呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用 | |
| US20220227742A1 (en) | Anticancer and antifungal splice modulators | |
| CN101157628B (zh) | 一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途 | |
| JP5190892B2 (ja) | 新規３−（１−アミノアルキリデン）フラン−２，４（３ｈ，５ｈ）−ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物 |