RU2812184C1 - Матрица на основе акрилового адгезива с комплексом активаторов чрескожного переноса для трансдермальных терапевтических систем - Google Patents
Матрица на основе акрилового адгезива с комплексом активаторов чрескожного переноса для трансдермальных терапевтических систем Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812184C1 RU2812184C1 RU2023102376A RU2023102376A RU2812184C1 RU 2812184 C1 RU2812184 C1 RU 2812184C1 RU 2023102376 A RU2023102376 A RU 2023102376A RU 2023102376 A RU2023102376 A RU 2023102376A RU 2812184 C1 RU2812184 C1 RU 2812184C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tts
- matrix
- transdermal
- polymer matrix
- cap
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 title description 19
- 239000012190 activator Substances 0.000 title description 15
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims abstract description 13
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 51
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 abstract description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- VXXKVQICUHMECR-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C VXXKVQICUHMECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 7
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 6
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 101000650134 Homo sapiens WAS/WASL-interacting protein family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100027540 WAS/WASL-interacting protein family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002168 angioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012900 molecular simulation Methods 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к матрице для трансдермальной терапевтической системы. Матрица для трансдермальной терапевтической системы включает акриловый адгезив, масло ядер косточек абрикоса, диоктилсульфосукцинат натрия, дигидрокверцетин, альфа токоферола ацетат при следующем соотношении компонентов, мас.%: масло ядер косточек абрикоса 4,0-9,6; диоктилсульфосукцинат натрия 0,06-0,14; дигидрокверцетин 0,04-0,14; альфа токоферола ацетат 0,02-0,1; акриловый адгезив - остальное. Вышеописанное изобретение позволяет усилить чрескожную диффузию спирторастворимых ЛВ; установить постоянную концентрацию ЛВ в крови через 2-4 часа от начала аппликации; уменьшить контактную площадь ТТС за счет увеличения скорости чрескожной диффузии ЛВ; снизить риск раздражения кожи в месте аппликации ТТС; увеличить срока годности ТТС за счет использования матрицы. 1 ил., 8 табл., 9 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности, к фармакологическим средствам, а именно к трансдермальным терапевтическим системам (ТТС) (трансдермальным пластырям).
Изобретение предназначено для использования в фармакологии как необходимый компонент неинвазивного пролонгированного лекарственного средства для чрескожного введения спирторастворимых лекарственных веществ (ЛВ).
ТТС - это лекарственная форма для наружного применения, предназначенная для контролируемой доставки лекарственного вещества (ЛВ) в системный кровоток путем пассивной диффузии через неповрежденную кожу [Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С, Тохмачи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор). Химико-фармацевтический журнал, 2001, т. 35, №11, с. 29-41].
ТТС обеспечивают подачу ЛВ в системный кровоток с постоянной скоростью без колебаний концентраций на протяжении длительного времени [Зырянов, С.К. Новые возможности фармакотерапии болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии. 2009. №4: 95-98]. Несомненным преимуществом ТТС является то, что запас активного вещества находится вне организма, что позволяет применять лабильные и быстро метаболизируемые ЛВ (например, гормоны).
При использовании ТТС значительно уменьшается вводимая доза активного вещества за счет лучшей биодоступности из-за отсутствия эффекта первого прохождения через печень и желудочного метаболизма по сравнению с пероральными формами [V.B. Kumbhar, P.S. Malpure, Y.M. More A Review on transdermal drug delivery system. World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. 2018. Vol. 7. №9: 1258-1269].
Важным положительным фактором является отсутствие контакта полимерных составляющих ТТС с внутренней средой организма.
Еще одним преимуществом ТТС является простота и безопасность использования. Трансдермальное введение дает возможность применения препарата у различных групп пациентов, которые в силу ряда причин и/или противопоказаний не могут использовать существующие лекарственные формы [J. Torin Huzill, S. Sivaloganathan, M. Kohande et al. Drug delivery through the skin: molecular simulations of barrier lipids to design more effective noninvasive dermal and transdermal delivery systems for small molecules, biologies, and cosmetics. WIREs Nanomedicine and Nanobiotechnology. 2011. Vol. 3. №5: 449-462].
Все существующие ТТС можно отнести к одному из трех видов конструкций: резервуарная, матричная и комбинированная. Следует отметить, что удобство в применении и простая технология изготовления матричных систем, особенно подтипа «лекарство в адгезиве», делает их в настоящее время более предпочтительными для большинства производителей и потребителей [С.О. Лосенкова, Е.Д. Тюнина, Н.А. Павлюченкова, П.В. Лосенков, А.А. Емельянов, М.В. Махотина Современный ассортимент транедермальных лекарственных форм на фармацевтическом рынке России, Вестник Смоленской государственной медицинской академии 2022, Т. 21, №1: 152-159]. Высокомолекулярные полимеры, используемые в роли адгезивов, должны обеспечивать эффективное высвобождение ЛВ, но при этом не участвовать в чрескожном переносе и не проникать в глубокие слои кожи.
При выборе полимера, помимо его безопасности, важно учитывать такие свойства, как класс полимера (акриловый, полиизобутиленовый, силиконовый и т.д.), содержание функциональных групп (-ОН, -СООН), вязкость, силу адгезии к коже, сдвиговое сопротивление, растворимость в органических растворителях и т.д.
Большинство выпускаемых в настоящее время ТТС изготовлены на основе матрицы из акриловых адгезивов, таких как, например, Duro-Tak и Gelva фирмы Хенкель. Они обладают способностью образовывать прочное адгезионное соединение с кожей, при этом легко удаляются после использования, не оставляя следов на коже. Они имеют различную вязкость (1800-15000 мПа⋅с) и низкое сдвиговое сопротивление, что позволяет их использовать в ТТС без добавления пластификаторов [Product selection guid. Henkel. DURO-TAK and GELVA Transdermal Pressure Sensitive Adhesives [Электронный ресурс]. - ULR: https://www.henkel-adhesives.com/content/dam/uai/AIH/master/images/drug-delivery-polymers/durotak-gelva-production-guide-US-4pager-160920.pdf (дата обращения 21.03.2022)].
Основными элементами матричных ТТС являются: непроницаемая подложка (внешний покровный слой), препятствующий диффузии лекарственного вещества в сторону противоположную коже, а также попаданию влаги извне; полимерная матрица со вспомогательными веществами; лекарственное вещество; адгезивный слой для фиксации на коже и защитная антиадгезионная пленка, которая снимается перед аппликацией.
В состав матрицы вводят формообразующие вспомогательные вещества, а также активаторы чрескожного переноса.
Альфа-токоферола ацетат известен своими антиоксидантными свойствами [А.С. Гаврилов. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов (учебное пособие). Глава 5. Вспомогательные вещества. Под ред. А.С. Гаврилова. Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2010. 624 с].
Дигидрокверцетин известен как антиоксидант натурального происхождения. Фармакологическое действие дигидрокверцетина - ангиопротекторное, регенерирующее, дезинтоксикационное, противоотечное, антибиотическое, радиопротекторное и иммуномодулирующее. [В.А. Тутельян, Л.В. Кравченко, Л.И. Авреньева, С.В. Морозов. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина. Токсикологический вестник. 2005, №1, 14-20].
Известно, что при производстве ТТС могут использоваться различные жидкие растительные масла для введения в матрицу липофильных вспомогательных веществ [С.Ф. Быкова, Е.К. Давиденко, С.Г. Ефименко Перспективы развития сырьевой базы производства новых типов пищевых растительных масел / Масла и жиры. - 2014. - №1. - С. 20-24.], например, масло ядер косточек абрикоса, которое хорошо впитывается в кожу и усиливает проникновение в глубокие слои кожи других активных компонентов [Т.-K. Lin, L. Zhong, J.L. Santiago. Anti-Inflammatory and Skin Barrier Repair Effects of Topical Application of Some Plant Oils. Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19. №1: 70].
Известна ТТС с фентанилом (производитель ФГУП «Московский эндокринный завод») с полимерной матрицей из полиакрилата «Duro-Tak 87-4287». [Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Фентанил. [Электронный ресурс]. - ULR: https://www.takeda.com/siteassets/ru-ru/home/what-we-do/1/26/fendivia-26112014.pdf (дата обращения 1.12.2022)]. ТТС обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 часов. После аппликации ТТС концентрация фентанила в плазме крови постепенно увеличивается в течение первых 12-24 часов и остается постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС. К концу 72-часовой аппликации достигается равновесная концентрация фентанила в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера.
К недостаткам аналога относятся:
- отсутствие активаторов чрескожного переноса действующего ЛВ влечет за собой увеличение периода времени (12-24 часа), необходимого для достижения постоянной концентрации ЛВ в крови;
- низкая чрескожная диффузия ЛВ, приводящая к необходимости увеличения контактной площади ТТС (42 см2 при содержании ЛВ 16,8 мг).
Известен пластырь трансдермальный с сахароснижающим веществом гликлазид 0,6 г на основе полиэтиленгликоля-400 (ПЭГ-400) (2,0 г) и пласдона К25 (4,0 г) для терапии сахарного диабета 2 типа площадью 250 см2 [RU 2736081, С1].
Отличительной особенностью данного пластыря является наличие следующих активаторов переноса: ДМСО 2,0 г и спирт этиловый 95% 10,0 г, что позволяет увеличить примерно в 2 раза выход ЛВ в объем в модельных экспериментах по сравнению с пластырями, имеющими в своем составе другие активаторы переноса (пропиленгликоль-1,2 или изопропилмеристат). Данный пластырь обладает способностью к длительному хранению с сохранением фармакологической активности в течении 2 лет при хранении с соблюдением температурных режимов (не ниже +5 и не выше +25). При изготовлении данного пластыря после смешивания всех компонентов пластырную массу наносят на внешний покровный слой и сушат при температуре 40°С в течении 12 часов.
К недостаткам указанного пластыря относятся:
- низкая чрескожная диффузия ЛВ, приводящая к необходимости увеличения контактной площади ТТС (250 см2);
- проникновение в слои кожи основного компонента полимерной матрицы ПЭГ-400;
- снижение адгезивных свойств пластыря за счет добавления пластификатора пласдона К25 в количестве в 2 раза превышающем количество полимера ПЭГ-400;
- аллергические реакции со стороны кожных покровов в местах аппликации пластыря за счет использования активатора переноса ДМСО.
Известна эмульсионная матрица, содержащая диоктилсульфосукцинат натрия в качестве активатора переноса бромокаина, а также альфа-токоферола ацетат и масло ядер косточек абрикоса [В.А. Рыжикова, А.А. Тихобаева, Л.А. Саломатина, С.В. Курсаков, Е.Г. Кузнецова, О.М. Курылева, В.И. Севастьянов. Влияние активатора переноса на функциональные свойства матричных трансдермальных терапевтических систем бромокаина. Перспективные материалы, 2014, №2, с. 26-32] (прототип). Эмульсионная матрица позволяет вводить в нее только водорастворимые или жирорастворимые ЛВ. К недостаткам эмульсионной матрицы относится отсутствие адгезивных свойств, что требует дополнительного адгезивного слоя для обеспечения контакта с кожей, тем самым усложняя конструкцию ТТС. Известная матрица не обеспечивает активацию трансдермального переноса для спирторастворимых ЛВ.
Техническая проблема, решаемая с помощью заявляемого изобретения, заключается в создании полимерной матрицы для ТТС, содержащей комплекс активаторов переноса (КАП), усиливающий диффузию ЛВ через неповрежденную кожу.
Техническим результатом, достигаемым при использовании предлагаемого изобретения, является:
- усиление чрескожной диффузии спирторастворимых ЛВ за счет добавления КАП, включающего в себя масло ядер косточек абрикоса, диоктилсульфосукцинат натрия, дигидрокверцетин и альфа-токоферола ацетат;
- достижение постоянной концентрации ЛВ в крови через 2-4 часа от начала аппликации ТТС за счет использования КАП;
- уменьшение контактной площади ТТС за счет увеличения скорости чрескожной диффузии ЛВ;
- снижение риска раздражения кожи в месте аппликации ТТС;
- увеличение срока годности ТТС за счет использования патентуемой матрицы.
Сущность изобретения заключается в следующем.
Предложена матрица для ТТС системы, включающая акриловый адгезив, масло ядер косточек абрикоса, диоктилсульфосукцинат натрия, дигидрокверцетин, альфа токоферола ацетат при следующем соотношении компонентов, масс. %:
| масло ядер косточек абрикоса | 4,0-9,6 |
| диоктилсульфосукцинат натрия | 0,06-0,14 |
| дигидрокверцетин | 0,04-0,14 |
| альфа токоферола ацетат | 0,02-0,1 |
| акриловый адгезив | остальное. |
Полимерная матрица для ТТС может быть использована для чрескожного введения спирторастворимых ЛВ, преимущественно молекулярной массы от 180 Да до 339 Да. В ТТС с помощью предлагаемой матрицы могут быть введены, например, сахароснижающие ЛВ, местные анестетики, психостимулирующие ЛВ, противовоспалительные и антитромботические ЛВ и другие.
Количество ЛВ, вводимого в виде спиртового раствора в матрицу ТТС, определяется в соответствии с желаемым терапевтическим эффектом. Эффективные количества ЛВ при этом могут быть определены с учетом известных рекомендуемых доз для конкретных ЛВ.
При изготовлении предлагаемой полимерной матрицы для ТТС отвешивают активаторы чрескожного переноса, а именно: альфа-токоферола ацетат, диоктилсульфосукцинат натрия, дигидрокверцетин, и растворяют в масле косточек ядер абрикоса, перемешивая с помощью мешалки при скорости 50 об/мин при температуре 60°С до полного растворения (визуальный контроль). Далее для получения матрицы в акриловый адгезив добавляют полученный масляной раствор активаторов чрескожного переноса.
Для доказательства возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата - усиления чрескожной диффузии ЛВ из ТТС с патентуемой полимерной матрицей с КАП, приводим следующие данные. Пример 1.
При изготовлении полимерной матрицы для ТТС с хлорпропамидом отвешивают активаторы чрескожного переноса, а именно: диоктилсульфосукцинат натрия (0,06 масс. %), дигидрокверцетин (0,04 масс. %), альфа-токоферола ацетат (0,02 масс. %), и растворяют в масле косточек ядер абрикоса (4,0 масс. %), перемешивая с помощью мешалки при скорости 50 об/мин при температуре 60°С до полного растворения (визуальный контроль). Далее для получения матрицы в акриловый адгезив (95,88 масс. %) добавляют масляной раствор активаторов чрескожного переноса. Массовые проценты компонентов приведены от массы полимерной матрицы.
Отвешивают хлорпропамид в количестве, достаточном для получения смеси, содержащей 11,5 мас. % хлорпропамида от состава ТТС, и растворяют его в 95% спирте этиловом. Далее спиртовой раствор хлорпропамида добавляют в полученную полимерную матрицу и перемешивают.
Состав полученной композиции с хлорпропамидом и акриловой матрицей с КАП представлен в таблице 1.
Для изготовления ТТС полученную композицию наносят на внешний покровный слой типа Cotran 9715 film (3М, США) и сушат при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем наносят защитный слой типа Scotchpack 1022 pet film (3М, США). Готовую ТТС разрезают до требуемого размера и герметично упаковывают.
Пример 2.
При изготовлении полимерной матрицы для ТТС с кофеин бензоатом отвешивают активаторы чрескожного переноса, а именно: диоктилсульфосукцинат натрия (0,14 масс. %), дигидрокверцетин (0,14 масс. %), альфа-токоферола ацетат (0,10 масс. %), и растворяют в масле косточек ядер абрикоса (9,6 масс. %), перемешивая с помощью мешалки при скорости 50 об/мин при температуре 60°С до полного растворения (визуальный контроль). Далее для получения матрицы в акриловый адгезив (90,02 масс. %) добавляют масляной раствор активаторов чрескожного переноса. Массовые проценты компонентов приведены от массы полимерной матрицы.
Отвешивают кофеина бензоат в количестве, достаточном для получения смеси, содержащей 30,3 масс. % кофеина бензоата от состава ТТС, и растворяют его в 95% спирте этиловом. Далее спиртовой раствор кофеина бензоата добавляют в полученную полимерную матрицу и перемешивают.
Состав полученной композиции с кофеина бензоатом и акриловой матрицей с КАП представлен в таблице 2.
Для изготовления ТТС полученную композицию наносят на внешний покровный слой типа Cotran 9715 film (3М, США) и сушат при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем наносят защитный слой типа Scotchpack 1022 pet film (3М, США). Готовую ТТС разрезают до требуемого размера и герметично упаковывают.
Пример 3.
Были проведены исследования диффузии хлорпропамида из ТТС с полимерной матрицей с КАП и без него через неконсервированную кожу кроликов in vitro. Изготовление полимерной матрицы описано в примере 1.
Изучение проводили в стеклянных диффузионных ячейках Франца на анализаторе диффузии лекарственных препаратов HDT 1000 (Copley Scientific Ltd., Великобритания). Приемную камеру диффузионных ячеек заполняли дегазированным 0,9% раствором хлорида натрия. Дегазацию раствора осуществляли в ультразвуковой ванне Elmasonic S 60 Н (Elma, Германия). Отбор проб из стеклянного патрубка приемной камеры диффузионных ячеек осуществляли через 24 часа инкубации. Пробы водных растворов ЛВ, отобранные в ходе эксперимента из приемных камер диффузионных ячеек, исследовали аналитическим методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Agilent 1200, насос G1311A, детектор G1314B).
В таблице 3 приведены результаты исследования чрескожной диффузии хлорпропамида из ТТС (15 мг ЛВ, 10 см2) в зависимости от состава полимерной матрицы.
Заявляемое техническое решение обеспечивает достижение усматриваемого заявителем технического результата, а именно - обеспечение возможности усиления чрескожного переноса ЛВ из ТТС с полимерной матрицей с КАП.
Пример 4.
Были проведены исследования диффузии кофеин бензоата из ТТС с полимерной матрицей с КАП и без него через неконсервированную кожу кроликов in vitro. Изготовление полимерной матрицы описано в примере 2. Методика исследования диффузии ЛВ изложена в примере 3.
В таблице 4 приведены результаты чрескожной диффузии кофеина из ТТС (50 мг ЛВ, 10 см) в зависимости от состава полимерной матрицы:
Заявляемое техническое решение обеспечивает достижение усматриваемого заявителем технического результата, а именно - обеспечение возможности усиления чрескожного переноса ЛВ из ТТС с полимерной матрицей с КАП.
Пример 5.
Для подтверждения уменьшения времени достижения постоянной концентрации ЛВ в крови за счет использования полимерной матрицы с КАП были проведены фармакокинетические исследования ТТС in vivo.
Способ изготовления ТТС изложен в примерах 1 и 2.
Исследование концентрации ЛВ в плазме крови кроликов при чрескожном введении проводили согласно разработанному дизайну. Животные были разделены на две группы по 3 особи. Первой группе животных проводили аппликацию ТТС с полимерной матрицей с КАП в течении 24 часов, второй группе проводили аппликацию ТТС с полимерной матрицей без КАП в тех же условиях.
Аппликацию ТТС производили на предварительно выбритый участок кожи спины лабораторных животных у основания шеи. Препарат наклеивали на здоровую кожу не ранее, чем через сутки после процедуры удаления шерсти.
Забор крови животных производился до аппликации ТТС, а также в дискретные интервалы времени из краевой ушной вены в пробирку с 3,8% раствором цитрата натрия. Время забора крови составило: 1, 2, 4, 6, 12, 15, 18, 20 и 24 часа аппликации ТТС. Пробирку центрифугировали 5 минут при 1500 об/мин, затем аккуратно отбирали плазму. Определение концентрации ЛВ в плазме крови кроликов производили методом ВЭЖХ (Agilent 1200, насос G1311A, детектор G1314B).
В таблице 5 приведены результаты фармакокинетических исследований ТТС с хлорпропамидом (15 мг ЛВ, 10 см2) с полимерной матрицей разного состава.
В таблице 6 приведены результаты фармакокинетических исследований ТТС с кофеином бензоатом (50 мг ЛВ, 10 см) с полимерной матрицей разного состава.
Заявляемое техническое решение обеспечивает уменьшение времени достижения постоянной концентрации ЛВ в крови за счет использования ТТС с полимерной матрицей с КАП.
Пример 6.
По результатам экспериментов, описанных в Примерах 3 и 4, был произведен расчет контактной площади необходимой для ТТС с полимерной матрицей без КАП для достижения такой же постоянной концентрации ЛВ в крови, как при аппликации ТТС с полимерной матрицей с КАП. Для ТТС хлорпропамида с полимерной матрицей без КАП необходимая контактная площадь должна составлять 23 см2, что в 2,3 раз больше, чем для ТТС хлорпропамида с полимерной матрицей с КАП.
Для ТТС с кофеин бензоатом с полимерной матрицей без КАП необходимая контактная площадь составила 27 см2, что в 2,7 раз больше, чем для ТТС с кофеин бензоатом с полимерной матрицей с КАП.
Уменьшение контактной площади ТТС происходит благодаря увеличению скорости чрескожной диффузии ЛВ за счет применения полимерной матрицы с КАП.
Пример 7.
Оценка местно-раздражающего действия была проведена при аппликации ТТС лидокаина (50 мг) с полимерной матрицей с КАП и без КАП в экспериментах in vivo на кроликах в соответствии с ГОСТ ISO 1099-10-2011 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий» Часть 10 - Исследования раздражающего и сенсибилизирующего действия.
Способ изготовления полимерной матрицы для ТТС с лидокаином аналогичен, изложенному в примере 2.
Для исследования раздражающего действия использовали половозрелых молодых кроликов породы Новозеландские белые весом от 2 до 3,7 кг только со здоровой кожей. Было две группы животных по 3 кролика в каждой для аппликации ТТС лидокаина с полимерной матрицей с КАП и без КАП. За сутки до проведения исследований выстригали шерсть на участках площадью примерно 10×10 см2 по обеим сторонам спины. Аппликацию двух образцов ТТС размером 2,5×4,0 см2 производили на кожу спины кролика с каждой стороны позвоночника и фиксировали повязкой. Через 24 часа снимали повязку и ТТС, отмечали положения участков аппликации и протирали их теплой водой. Регистрировали состояние каждого участка кожи, где производили аппликацию, через 1, 24, 48 и 72 ч после удаления ТТС. Оценка степени кожной реакции кроликов на аппликацию ТТС с лидокаином представлена в таблице 7.
Из таблицы 7 видно, что у всех трех кроликов из второй группы через час после открепления ТТС лидокаина с полимерной матрицей без КАП была обнаружена слегка заметная эритема на обеих областях аппликации, которая сохранялась у двух кроликов еще в течение суток. В последующие сутки эти признаки раздражения исчезли.
У всех животных после открепления ТТС лидокаина с полимерной матрицей с КАП кожа в месте аппликации оставалась неповрежденной на протяжении всего периода исследования.
Таким образом, продемонстрировано отсутствие раздражения кожи в месте аппликации ТТС лидокаина с полимерной матрицей с КАП.
Пример 8.
Срок годности ТТС хлорпропамида (15 мг) с полимерной матрицей с КАП и без КАП в условиях хранения определяли по результатам исследования количественного содержания ЛВ в ТТС с полимерной матрицей на протяжении 3-х лет (таблица 8).
Способ изготовления ТТС изложен в примере 1.
Определение содержания в ТТС проводили следующим образом. В коническую колбу с притертой пробкой вместимостью 200 мл помещали 200 мл 0,01H раствора кислоты хлористоводородной. ТТС освобождали от защитного и покровного слоя и помещали в ту же колбу. Колбу закрывали пробкой, помещали в кипящую водяную баню и выдерживали в течение 1 часа.
Через 1 час, полученный раствор переносили в мерную колбу вместимостью 2000 мл. Извлечение повторяли еще 4 раза в тех же условиях, перенося полученные растворы в ту же мерную колбу. Объем раствора в колбе доводили 0,01 Н раствором кислоты хлористоводородной до метки.
Измеряли оптическую плотность полученного раствора и раствора стандартного образца (РСО) хлорпропамида в максимуме поглощения при длине волны 230±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали 0,01 Н раствор кислоты хлористоводородной.
Приготовление стандартного образца хлорпропамида. Около 0,0080 г (точная навеска) хлорпропамида помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляли 60 мл 0,01 Н раствора кислоты хлористоводородной, растворяли на кипящей водяной бане в течение 10 минут, доводили объем раствора тем же растворителем до метки, перемешивали. 5 мл полученного раствора переносили в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили 0,01 Н раствором кислоты хлористоводородной до метки и снова перемешивали. Срок годности раствора - 14 суток.
Содержание хлорпропамида в ТТС в граммах (X) вычисляли по формуле:
где Dx - оптическая плотность испытуемого раствора;
D0 - оптическая плотность раствора РСО хлорпропамида;
m - навеска хлорпропамида, взятая для приготовления РСО, г.
Опыт повторяли шесть раз с ТТС одной серии, рассчитывали средний результат. Содержание хлорпропамида в одной ТТС должно быть не менее 0,0150±0,0015 г.
Срок годности ТТС хлорпропамида с КАП увеличивается до 3-х лет.
Пример 9.
Пролонгированное действие ТТС ЛВ с КАП было продемонстрировано при изучении динамики концентрации ацетилсалициловой кислоты (АСК) при пероральном и трансдермальном введении в одинаковой дозе (50 мг) в экспериментах in vivo.
Способ изготовления полимерной матрицы для ТТС с АСК аналогичен, изложенному в примере 2.
Аппликацию ТТС с полимерной матрицей (10 civr) с КАП производили на предварительно выбритый участок кожи спины трех лабораторных животных у основания шеи. Препарат наклеивали на здоровую кожу не ранее, чем через сутки после процедуры удаления шерсти. Забор крови животных производился до аппликации ТТС, а также в дискретные интервалы времени из краевой ушной вены в пробирку с 3,8% раствором цитрата натрия. Время забора крови составило: 0,5 ч., 1 ч., 2 ч., 2,5 ч., 4 ч., 6 ч., 12 ч. и 24 ч. аппликации ТТС.
На тех же животных через 2 недели после исследования ТТС АСК проводили исследование перорального введения АСК. Забор крови животных производили до приема препарата и через 10 мин., 20 мин., 30 мин., 1 ч., 2,5 ч., 6 ч., 12 ч. и 24 ч.
Пробы крови во всех экспериментах центрифугировали 5 минут при 1500 об/мин, затем аккуратно отбирали плазму. Определение концентрации ЛВ в плазме крови кроликов производили методом ВЭЖХ (Agilent 1200, насос G1311A, детектор G1314B).
На фиг. 1 представлена динамика концентрации АСК в плазме крови кролика после перорального и трансдермального введения.
Проведенные эксперименты показали пролонгированное действие ТТС АСК с КАП в течение 24 часов.
Claims (2)
- Матрица для трансдермальной терапевтической системы, включающая акриловый адгезив, масло ядер косточек абрикоса, диоктилсульфосукцинат натрия, дигидрокверцетин, альфа токоферола ацетат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
-
масло ядер косточек абрикоса 4,0-9,6 диоктилсульфосукцинат натрия 0,06-0,14 дигидрокверцетин 0,04-0,14 альфа токоферола ацетат 0,02-0,1 акриловый адгезив остальное
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2812184C1 true RU2812184C1 (ru) | 2024-01-24 |
| RU2812184C9 RU2812184C9 (ru) | 2024-03-04 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| РЫЖИКОВА В.А. и др. Влияние активатора переноса на функциональные свойства матричных трансдермальных терапевтических систем бромокаина // Перспективные материалы, 2014, No2, с. 26-32. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Saroha et al. | Transdermal patch: A discrete dosage form | |
| KR0136870B1 (ko) | 전신적 경피 투여용 약학적 조성물 | |
| KR20080071581A (ko) | 경피용 치료학적 시스템 | |
| Kute et al. | Emulsified gel A Novel approach for delivery of hydrophobic drugs: An overview | |
| EP1051971A1 (en) | Patch and method for transdermal delivery of bupropion base | |
| Munir et al. | A comprehensive review on transethosomes as a novel vesicular approach for drug delivery through transdermal route | |
| ES2373401T3 (es) | Parche transdérmico. | |
| Vasavi et al. | Formulation Development and In vitro Evaluation of Transdermal Patches of Tramadol HCl | |
| Gimeno et al. | Transbuccal delivery of doxepin: studies on permeation and histological investigation | |
| RU2812184C1 (ru) | Матрица на основе акрилового адгезива с комплексом активаторов чрескожного переноса для трансдермальных терапевтических систем | |
| RU2812184C9 (ru) | Матрица на основе акрилового адгезива с комплексом активаторов чрескожного переноса для трансдермальных терапевтических систем | |
| CN108324687B (zh) | 一种特立氟胺微乳、制备方法及应用 | |
| Jose et al. | Recent Progress of Transdermal Drug Delivery Systems for Biomedical Applications | |
| JPH11189546A (ja) | 経皮吸収促進剤 | |
| Chavan et al. | A Simple Glance At The Transdermal Drug Delivery System | |
| Malvey | Development and In Vitro Characterisation of Transdermal Therapeutic System of Ketorolac Tromethamine. | |
| Kumar et al. | A Review on Transdermal Drug Delivery Patches | |
| RU2736081C1 (ru) | Пластырь трансдермальный с гликлазидом | |
| Shankar et al. | Patches: A Novel approach for development of topical drug delivery system | |
| Sadozai et al. | Topically Applied Products | |
| Singh et al. | Review On Sustained Release Dosage Form: A Novel Approach And Its Evaluation | |
| Nilewar et al. | Formulation and evaluation of repaglinide transdermal patches for treatment of diabetes | |
| Sanghavi et al. | Preparation, Evaluation and Characterization of Antihypertensive Drug for Matrix Transdermal Patches | |
| Kumar et al. | TDDS (Transdermal Drug Delivery System): A Updated Review | |
| Perada et al. | Design, Development and Evaluation of Eucalyptol Transdermal Patch for Anti-Diabetic Activity |