RU2812022C2 - Фитоэкдизоны и их производные для применения в лечении нарушений функции легких - Google Patents
Фитоэкдизоны и их производные для применения в лечении нарушений функции легких Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812022C2 RU2812022C2 RU2021129869A RU2021129869A RU2812022C2 RU 2812022 C2 RU2812022 C2 RU 2812022C2 RU 2021129869 A RU2021129869 A RU 2021129869A RU 2021129869 A RU2021129869 A RU 2021129869A RU 2812022 C2 RU2812022 C2 RU 2812022C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- respiratory
- mice
- composition according
- mdx
- hydroxyecdysone
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 title description 2
- NKDFYOWSKOHCCO-YPVLXUMRSA-N 20-hydroxyecdysone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)(O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 NKDFYOWSKOHCCO-YPVLXUMRSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- HXWZQRICWSADMH-SEHXZECUSA-N 20-hydroxyecdysone Natural products CC(C)(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(O)C3=CC(=O)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C HXWZQRICWSADMH-SEHXZECUSA-N 0.000 claims abstract description 20
- NKDFYOWSKOHCCO-UHFFFAOYSA-N beta-ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)(O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 NKDFYOWSKOHCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- NKDFYOWSKOHCCO-RWWVMDEUSA-N 5α-20-hydroxyecdysone Chemical class C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)(O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@H]21 NKDFYOWSKOHCCO-RWWVMDEUSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract 3
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 claims abstract 3
- 208000035969 Genetic neuromuscular disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 30
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 14
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 13
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 10
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 241001426527 Rhaponticum Species 0.000 claims description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 244000047799 Belosynapsis ciliata Species 0.000 claims description 3
- 241000063328 Cyanotis arachnoidea Species 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 abstract description 22
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 4
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 146
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 43
- 230000004044 response Effects 0.000 description 28
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 5
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 5
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 4
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 2
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 2
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- VNLQNGYIXVTQRR-UHFFFAOYSA-N Poststerone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(=O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 VNLQNGYIXVTQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- OMQCWEJQYPUGJG-UHFFFAOYSA-N Rubrosterone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4(O)C3=CC(=O)C21 OMQCWEJQYPUGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IHVPTRBJWKUCFE-QBCQSLFDSA-N dihydrorubrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@]4(O)C3=CC(=O)[C@@H]21 IHVPTRBJWKUCFE-QBCQSLFDSA-N 0.000 description 1
- IHVPTRBJWKUCFE-UHFFFAOYSA-N dihydrorubrosterone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4(O)C3=CC(=O)C21 IHVPTRBJWKUCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002428 insect molting hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- VNLQNGYIXVTQRR-NQPIQAHSSA-N poststerone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H](C(=O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 VNLQNGYIXVTQRR-NQPIQAHSSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960003682 rocuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M rocuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M 0.000 description 1
- OMQCWEJQYPUGJG-DTDIXVHCSA-N rubrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@]4(O)C3=CC(=O)[C@@H]21 OMQCWEJQYPUGJG-DTDIXVHCSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, и раскрывает применение композиции, содержащей по меньшей мере 20-гидроксиэкдизон и/или по меньшей мере одно полусинтетическое производное 20-гидроксиэкдизона, у млекопитающих для лечения нарушения дыхательной функции, возникшего в результате приобретенного или генетического нервно-мышечного заболевания, или нарушения дыхательной функции, связанного с гиперреактивностью бронхов, где указанное полусинтетическое производное 20-гидроксиэкдизона выбрано из соединения общей формулы (I), где R1 выбран из: группы (C1-C6)W(C1-C6); группы (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6); группы (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); группы (C1-C6)А, где A представляет собой гетеро-кольцо, при необходимости замещенное группой типа OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6); группы CH2Br; W представляет собой гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно O и еще более предпочтительно S; и соединения общей формулы (II). Техническим результатом изобретения является улучшение дыхательной функции, у млекопитающих с генетическим или приобретенным нервно-мышечным заболеванием или с нарушением дыхательной функции, связанной с гиперреактивностью бронхов. 12 з.п. ф-лы, 27 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к применению фитоэкдизонов и полусинтетических производных фитоэкдизонов для лечения нарушений респираторной функции, в частности, в контексте нервно-мышечных заболеваний.
Уровень техники
Нервно-мышечные заболевания характеризуются нарушением функции двигательных единиц, состоящих из моторных нейронов, нервно-мышечных синапсов и скелетных мышц. Помимо нарушения двигательной функции у пациентов с этими патологиями, очень многие острые или прогрессирующие нервно-мышечные заболевания приводят к дисфункции дыхательных мышц, что, в свою очередь, может привести к дыхательной недостаточности, пневмонии и смерти пациентов. Действительно, респираторные заболевания являются основной причиной смерти пациентов с неврологическими заболеваниями (Miller et al., 2009).
У пациентов с нервно-мышечными заболеваниями может развиться нарушение дыхательной функции, которое может выражаться явным образом в частом возникновении таких инфекций, как пневмония или бронхит (в основном, из-за неэффективности кашля), в ощущении нехватки воздуха, затруднениях при откашливании. Однако в некоторых случаях проявления менее очевидны, и у пациентов наблюдается потеря аппетита с сильным снижением массы тела, головными болями, потоотделением или сильной усталостью. Следовательно, важно как можно раньше выявить респираторное заболевание.
За последние годы лечение респираторных заболеваний у пациентов с нервно-мышечными патологиями значительно улучшилось, что позволило увеличить продолжительность жизни пациентов, например детей с мышечной дистрофией Дюшенна. Респираторные параметры периодически контролируют с помощью клинических обследований, спирометрической визуализации, позволяющей исследовать респираторную функцию, или газометрии для оценки качества газообмена (измерения уровней кислорода и углекислого газа в артериальной крови). Таким образом, эти регулярные осмотры позволяют выявить последствия мышечной слабости и легочной дисфункции и, таким образом, позволяют адаптировать медицинское обслуживание этих пациентов, чтобы компенсировать их недостаточную респираторную функцию и улучшить качество их жизни (Birnkrant et al., 2007; Finder et al., 2004; McKim et al., 2011). Уход может осуществляться на нескольких уровнях: он может быть направлен на поддержание подвижности и гибкости дыхательного аппарата (респираторная физиотерапия путем активной или пассивной мобилизации, или механической гиперинсуффляции) или на очищение дыхательных путей для удаления секрета, производимого бронхами (ассистированный кашель или бронхиальный дренаж) или, наконец, когда естественная вентиляция больше не соответствует потребностям организма, дополнение дыхания пациентов неинвазивной вентиляцией или, в самых крайних случаях, вентиляцией с помощью трахеотомии.
Повреждение коры головного мозга, ствола головного мозга, спинного мозга, мотонейронов, периферических нервов, нервно-мышечных синапсов или мышц может привести к отказу дыхательной системы.
Существует множество причин хронических мышечных заболеваний, ведущих к дисфункции дыхательных мышц, включая миопатии (врожденные, генетические или приобретенные), миастению гравис или миотонию.
Например, при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) дыхательная недостаточность, приводящая к многочисленным легочным осложнениям, является причиной большинства смертей, наблюдаемых у пациентов с МДД (Mayer et al., 2015; Vianello et al., 1994; Baydur et al., 1990; Smith et al., 1987; Inkley et al., 1974). МДД - наиболее частая форма мышечной дистрофии. Она поражает одного мальчика из 3 500 и является результатом мутации, затрагивающей ген дистрофина, расположенный на Х-хромосоме. Менее тяжелая форма, мышечная дистрофия Беккера (МДБ), также связана с геном дистрофина и поражает одного мальчика из 18 000. Мальчики с МДД обычно не испытывают затруднений с дыханием или кашлем, пока они еще могут ходить. По мере взросления и поражения дыхательной мускулатуры мальчики рискуют заболеть респираторными инфекциями, зачастую из-за неэффективного кашля. Клетки гладких мышц и, как следствие, гладкие мышцы дыхательных путей участвуют в многочисленных респираторных заболеваниях.
Помимо миопатического процесса, аномалии самой легочной системы (дыхательных путей или легких) сильно влияют на дыхательную недостаточность у пациентов с МДД (Benditt и Boitano, 2013). Действительно, податливость легких (способность легких менять свой объем в ответ на изменение давления) снижается по двум основным причинам: сокращение и коллапс легочных альвеол (ателектаз), вызванные гиповентиляцией, а также появление фиброза и обструкция дыхательных путей, что приводит к увеличению сопротивления дыхательных путей (Lo Mauro и Aliverti, 2016).
У пациентов с мышечной дистрофией нарушаются эластические свойства легких, легкие становятся менее растяжимыми. Причина снижения растяжимости легких при мышечной дистрофии пока не полностью установлена. Тем не менее, были предложены различные гипотезы, чтобы попытаться объяснить снижение эластичности легких: неполное развитие легочной ткани в контексте врожденного заболевания, ателектаз, вызванный гиповентиляцией, увеличение поверхностного натяжения альвеол или повреждение паренхимы легких из-за фиброза. Более того, одним из важных факторов, объясняющих такое снижение растяжимости и эластичности легких, является дыхание с низким объемом легких, которое характерно для мышечной дистрофии (Lo Mauro и Aliverti, 2016).
Другой задействованный механизм - это хроническая и прогрессирующая деградация дыхательных мышц, которая фактически ограничивает диапазон активности легких. Действительно, эластические свойства системы частично определяются напряжениями, которым она подвергается. Общая емкость легких является результатом баланса между мгновенным давлением эластичного втягивания во время вентиляции и давлением, создаваемым сокращением инспираторных мышц. Последняя снижается, и, следовательно, также уменьшается общая емкость легких, что изменяет параметры выдоха и вызывает снижение податливости легких.
Таким образом, дыхательная недостаточность, характеризующаяся неспособностью дыхательной системы обеспечить адекватную оксигенацию и удаление углекислого газа, часто встречается у пациентов с МДД.
Соответственно, оценка недостаточности дыхательной системы у мышей mdx, наиболее часто используемой мышиной модели миопатии Дюшенна, является важным параметром, который следует учитывать при разработке и оценке терапевтических решений в контексте нервно-мышечных заболеваний.
Оценка дыхательной системы мышей mdx во время доклинических исследований имеет значительные преимущества: с одной стороны, она связана с клинически значимым дефицитом, а с другой стороны, спирометрические или плетизмографические измерения неинвазивны и могут повторяться в течение длительного периода времени при исследовании, и при необходимости могут использоваться в качестве критерия оценки эффективности различных методов лечения мышечной дистрофии.
Различные группы исследовали респираторную функцию мышей mdx по сравнению со здоровыми контрольными мышами, и отметили нарушение дыхательной функции у мышей mdx (Gosselin et al. [2003]; Polizzi et al. [2003]; Polizzi et al. 2013]; и Gayraud et al., [2007]). Поэтому все они сообщают, с некоторыми модификациями в отношении тяжести нарушений и возраста начала этих нарушений, об изменении респираторных параметров в нормоксических условиях (Huang et al., 2011) или в ответ на гиперкапнию (Gosselin et al. 2003).
Описание изобретения
Авторы изобретения обнаружили, что фитоэкдизоны и полусинтетические производные фитоэкдизонов значительно улучшают дыхательную функцию млекопитающих с нервно-мышечным заболеванием, ограничивая изменение во времени респираторных параметров, а также улучшая механические параметры дыхательной системы. Параметры дыхания и механические параметры дыхательной системы определяют, соответственно, плетизмографией всего тела для бодрствующих животных и поршневым вентилятором, контролируемым центральным блоком управления (обычно называемым «компьютером»), для анестезированных животных, причем указанный вентилятор использует методику вынужденных колебаний, как с устройством, известным как FlexiVent™. Эти эффекты показывают улучшение дыхательной функции у млекопитающих с генетическими или приобретенными нервно-мышечными патологиями.
Фитоэкдизоны представляют собой важное семейство полигидроксилированных фитостеринов, структурно родственных гормонам линьки насекомых. Эти молекулы вырабатываются многими видами растений и участвуют в их защите от насекомых-вредителей. Основным фитоэкдизоном является 20-гидроксиэкдизон.
В связи с этим, изобретение относится по меньшей мере к одному фитоэкдизону и/или по меньшей мере к одному полусинтетическому производному фитоэкдизона для применения при лечении нарушенной дыхательной функции.
Изобретение предпочтительно относится к композиции, содержащей по меньшей мере один фитоэкдизон и/или по меньшей мере одно полусинтетическое производное фитоэкдизона, для применения при лечении нарушенной респираторной функции.
В конкретных вариантах осуществления изобретение также отвечает следующим характеристикам, реализованным по отдельности или в любой из их технически возможных комбинаций.
Фитоэкдизоны и их производные предпочтительно очищают до фармацевтической степени чистоты.
Фитоэкдизон, который можно использовать согласно изобретению, представляет собой, например, 20-гидроксиэкдизон, а используемое полусинтетическое производное фитоэкдизона представляет собой, например, полусинтетическое производное 20-гидроксиэкдизона.
С этой целью, согласно одному варианту осуществления, композиция включает 20-гидроксиэкдизон и/или по меньшей мере одно полусинтетическое производное 20-гидроксиэкдизона.
20-гидроксиэкдизон и его производные предпочтительно очищают до фармацевтической степени чистоты.
Используемый 20-гидроксиэкдизон предпочтительно находится в форме растительного экстракта, богатого 20-гидроксиэкдизоном, или композиции, содержащей 20-гидроксиэкдизон в качестве активного ингредиента. Экстракты растений, богатые 20-гидроксиэкдизоном, представляют собой, например, экстракты Stemmacantha carthamoides (также называемой Leuzea carthamoides), Cyanotis arachnoidea и Cyanotis vaga.
Полученные экстракты предпочтительно очищают до фармацевтической степени чистоты.
В одном варианте осуществления 20-гидроксиэкдизон находится в форме экстракта растения или части растения, где указанное растение выбрано из растений, содержащих по меньшей мере 0,5% 20-гидроксиэкдизона по сухой массе указанного растения, при этом указанный экстракт включает по меньшей мере 95%, и предпочтительно по меньшей мере 97% 20-гидроксиэкдизона. Указанный экстракт предпочтительно очищают до фармацевтической степени чистоты.
В дальнейшем указанный экстракт упоминается как BIO101. Он отличается тем, что включает от 0 до 0,05% по сухой массе экстракта примесей в качестве второстепенных соединений, способных повлиять на безопасность, доступность или эффективность фармацевтического применения указанного экстракта.
Согласно одному варианту осуществления изобретения примеси представляют собой соединения с 19 или 21 атомом углерода, такие как рубростерон, дигидрорубростерон или постстерон.
Растение, из которого получают BIO101, предпочтительно выбирают из Stemmacantha carthamoides (также называемой Leuzea carthamoides), Cyanotis arachnoidea и Cyanotis vaga.
Производные фитоэкдизона и, в частности, производные 20-гидроксиэкдизона получают полусинтетическим способом, и они могут быть получены, в частности, способом, описанным в заявке на европейский патент ЕР 15732785.9.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретение относится к композиции для применения у млекопитающих при лечении нарушения дыхательной функции, более конкретно нарушения дыхательной функции, возникающего в результате приобретенной или генетической нервно-мышечной патологии, например нервно-мышечной патологии мотонейронов и/или нервно-мышечного синапса и/или поперечно-полосатых скелетных мышц.
Согласно одному конкретному варианту осуществления изобретение относится к композиции для применения у млекопитающих при лечении нарушения дыхательной функции, связанного с повреждением поперечно-полосатых мышц и/или гладких мышц.
В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения у млекопитающих при лечении нарушения дыхательной функции, вызванного, по меньшей мере отчасти, модификацией гладких мышц.
В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления изобретение относится к композиции для применения у млекопитающих при лечении нарушения дыхательной функции, связанного с гиперреактивностью бронхов.
В одном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения у млекопитающих при лечении нарушенной дыхательной функции, где гиперактивность бронхов связана с функцией гладких мышц бронхов.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к композиции для применения у млекопитающих при лечении нарушения дыхательной функции, связанного с состоянием по меньшей мере одного из респираторных параметров, выбранных из величины Penh, максимальной скорости вдоха, максимальной скорости выдоха, времени релаксации, и частоты дыхания. Композиция будет предпочтительно снижать состояние этих респираторных параметров.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к композиции для применения у млекопитающих при лечении нарушения дыхательной функции, связанного с состоянием по меньшей мере одного из механических параметров легочной ткани. Упомянутыми механическими параметрами легочной ткани являются легочная эластичность, податливость и сопротивление.
В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к композиции для применения у млекопитающих при лечении нарушения дыхательной функции, связанного с уменьшением податливости легких и/или увеличением легочного сопротивления и/или снижением эластичности легких.
В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к композиции для ее применения у млекопитающих при лечении заболевания, при котором нарушение дыхательной функции связано с ретракцией и коллапсом легочных альвеол и/или началом фиброза.
В одном конкретном варианте осуществления фитоэкдизоны вводят людям в дозе от 3 до 15 миллиграммов на килограмм в сутки. Фитоэкдизон в настоящей заявке означает как фитоэкдизоны в целом, так и их производные, 20-гидроксиэкдизон (в частности, в форме экстракта) и его производные.
Фитоэкдизоны предпочтительно применяют в дозе от 200 до 1000 мг/сутки в один или несколько приемов у взрослого человека и в дозе от 5 до 350 мг/сутки в один или несколько приемов у ребенка или младенца. Под фитоэкдизоном здесь понимаются как фитоэкдизоны в целом, так и их производные, 20-гидроксиэкдизон (в частности, в форме экстракта) и его производные.
В некоторых вариантах осуществления композиция включает по меньшей мере одно соединение, которое считается производным фитоэкдизона, имеющее общую формулу (I):
Хим. Формула 1
где:
V-U представляет собой одинарную углерод-углеродную связь, а Y представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, или V-U представляет собой этиленовую связь C=C;
X представляет собой атом кислорода;
Q представляет собой карбонильную группу;
R1 выбран из: группы (C1-C6)W(C1-C6); группы (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6); группы (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); группы (C1-C6)А, где A представляет собой гетеро-кольцо, при необходимости замещенное группой типа OH, MeO, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6); группы CH2Br;
W представляет собой гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно O и еще более предпочтительно S.
В контексте настоящего изобретения «(C1-C6)» означает любую линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, в частности метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную и н-гексильную группы. Предпочтительно она включает метильную, этильную, изопропильную или трет-бутильную группу, в частности метильную или этильную группу, более предпочтительно метильную группу.
В предпочтительном варианте осуществления в формуле (I):
Y представляет собой гидроксильную группу;
R1 выбран из: группы (C1-C6)W(C1-C6); группы (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6); группы (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); группы (C1-C6)А, где A представляет собой гетеро-кольцо, при необходимости замещенное группой типа OH, MeO, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6);
W представляет собой гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно O и более предпочтительно S.
В некоторых вариантах осуществления композиция включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих соединений:
№1: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-10,13-диметил-17-(2-морфолиноацетил)-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-6-он;
№2: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-17-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)ацетил]-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a] фенантрен-6-он;
№3: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-17-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)ацетил]-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a] фенантрен-6-он;
№4: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-17-[2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидил]ацетил]-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a] фенантрен-6-он;
№5: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-диметиламинопропил(метил)амино) ацетил]-2,3,14-тригидрокси-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-6-он;
№6: этил 2-[2-оксо-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-10,13-диметил-6-оксо-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил] этил]сульфанилацетат;
№7: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-этилсульфанилацетил)-2,3,14-тригидрокси-10,13-диметил-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-6-он;
№8: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-17-[2-(2-гидроксиэтилсульфанил)ацетил]-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-6-он.
В некоторых вариантах осуществления композиция включает по меньшей мере одно соединение, которое считается производным фитоэкдизона, имеющее общую формулу (II):
Хим. Формула 2
Соединение формулы (II) в дальнейшем упоминается как BIO103.
В некоторых вариантах осуществления композиция включена в фармацевтически приемлемый состав, который можно применять перорально.
В контексте настоящего изобретения «фармацевтически приемлемый» означает то, что можно использовать при приготовлении фармацевтической композиции и что обычно безопасно, нетоксично и приемлемо для ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека.
Краткое описание чертежей
Изобретение будет более понятно при чтении следующего описания, приведенного в качестве неограничивающего примера и со ссылкой на фигуры, на которых:
На фиг. 1А показана кривая значения PenН перед началом исследования для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки) и для мышей mdx (n = 23, белые квадраты) до получения лечения (D0: нулевой день), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина с **p <0,001 и ***p <0,0001. В остальной части описания n соответствует размеру выборки, а p соответствует «значению p», используемому для количественной оценки статистической значимости результата: *: p <0,05; **: p <0,001; *** p <0,0001 и n.s: не достоверно.
На фиг. 1B показана кривая максимальной скорости вдоха перед началом исследования для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки) и для мышей mdx (n = 23, белые квадраты) до получения лечения (D0: день ноль), при измерении плетизмографией, в ответ на возрастающие дозы метахолина с * p <0,05, ** p <0,001.
На фиг. 1C показана кривая максимальной скорости выдоха перед началом исследования для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки) и для мышей mdx (n = 23, белые квадраты) до получения лечения (D0: день ноль), при измерении плетизмографией, в ответ на возрастающие дозы метахолина с ** p <0,001.
На фиг. 1D показана кривая времени релаксации до начала исследования для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки) и для мышей mdx (n = 23, белые квадраты) до получения лечения (D0: нулевой день), при измерении плетизмографией, в ответ на возрастающие дозы метахолина с ** p <0,001 и *** p <0,0001.
На фиг. 1E показана кривая частоты дыхания перед началом исследования для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки) и для мышей mdx (n = 23, белые квадраты) до получения лечения (D0: нулевой день), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина с * p <0,05 и *** p <0,0001.
На фиг. 2А показана кривая значения PenН до начала исследования (D0), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина, с ** p <0,001 и *** p <0,0001, после рандомизации животных по трем разным группам: здоровые контрольные мыши C57Black10 (n = 12, белые кружки), мыши mdx, которые впоследствии не получали лечения (n = 11, белые квадраты, группа «mdx»), и мыши mdx, которым впоследствии вводили BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»).
На фиг. 2B показана кривая максимальной скорости вдоха перед началом исследования (D0), при измерении плетизмографией, в ответ на возрастающие дозы метахолина после рандомизации животных по трем разным группам: здоровые контрольные мыши C57Black10 (n = 12, белые кружки), мыши mdx, которые впоследствии не получали лечения (n = 11, белые квадраты, группа «mdx»), и мыши mdx, которым впоследствии вводили BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»).
На фиг. 2C показана кривая максимальной скорости выдоха перед началом исследования (D0), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина после рандомизации животных по трем разным группам: здоровые контрольные мыши C57Black10 (n = 12, белые кружки), мыши mdx, которые впоследствии не получали лечения (n = 11, белые квадраты, группа «mdx»), и мыши mdx, которым впоследствии вводили BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»).
На фиг. 2D показана кривая времени релаксации до начала исследования (D0), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина после рандомизации животных по трем разным группам: здоровые контрольные мыши C57Black10 (n = 12, белые кружки), мыши mdx, которые впоследствии не получали лечение (n = 11, белые квадраты, группа «mdx»), и мыши mdx, которые впоследствии получали лечение BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»).
На фиг. 2E показана кривая частоты дыхания перед началом исследования (D0), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина после рандомизации животных в трех разных группах: здоровые контрольные мыши C57Black10 (n = 12, белые кружки), мыши mdx, которые впоследствии не получали лечение (n = 11, белые квадраты, группа «mdx»), и мыши mdx, которые впоследствии получали лечение BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»).
На фиг. 3А показана кривая значения PenН после 30 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина, с ** p <0,001.
На фиг. 3B показана кривая максимальной скорости вдоха через 30 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для mdx мышей, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина, с * p <0,05, ** p <0,001.
На фиг. 3C показана кривая максимальной скорости выдоха через 30 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для mdx мышей, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина, с * p <0,05.
На фиг. 3D показана кривая времени релаксации после 30 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина, с * p <0,05.
На фиг. 3E показана кривая частоты дыхания после 30 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина.
На фиг. 4А показана кривая значения PenН после 60 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина, с *** p <0,0001;
На фиг. 4B показана кривая максимальной скорости вдоха через 60 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении плетизмографией, в ответ на возрастающие дозы метахолина, с * p <0,05.
На фиг. 4C показана кривая максимальной скорости выдоха через 60 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для mdx мышей, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина.
На фиг. 4D показана кривая времени релаксации после 60 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина.
На фиг. 4E показана кривая частоты дыхания после 60 дней лечения для здоровых контрольных мышей C57Black10 (n = 12, белые кружки), для не получавших лечения мышей mdx (n = 11, белые квадраты, группа «mdx») и для мышей mdx. получавших BIO101 (n = 12, черные квадраты, группа «mdx BIO101»), при измерении с помощью плетизмографии, в ответ на возрастающие дозы метахолина.
На фиг. 5A показана кривая изменения значения PenН, при измерении с помощью плетизмографии, для здоровых мышей C57Black10 в начале исследования (n = 12, черные кружки, D0) и в конце исследования (n = 12, белые кружки, D60), в ответ на возрастающие дозы метахолина.
На фиг. 5B показана кривая изменения значения Penh, измеренного с помощью плетизмографии, для не получавших лечения мышей mdx в начале исследования (n = 23, черные кружки, D0) и в конце исследования (n = 12, белые кружки, D60), подвергнутых воздействию возрастающих доз метахолина, с *** p <0,0001.
На фиг. 6A показано значение PenН в начале исследования (D0) для здоровых мышей C57Black10 (n = 12) и для не получавших лечения мышей mdx (n = 23), при измерении плетизмографией при дозе метахолина 40 мг/мл, с *** р <0,0001.
На фиг. 6B показаны значения PenН после 60 дней исследования (D60) для здоровых мышей C57Black10 (n = 12), для не получавших лечения мышей mdx (n = 12) и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 12), при измерении плетизмографией, с дозой метахолина 40 мг/мл, с *** p <0,0001.
На фиг. 7A показано изменение легочного сопротивления, измеренное посредством поршневого вентилятора (FlexiVentTM) при возрастающих дозах метахолина у здоровых мышей C57Black10 (n = 10), не получавших лечения мышей mdx (n = 10) и мышей mdx, получавших BIO101 (n = 10), с ** p <0,001 и *** p <0,0001.
На фиг. 7B показано изменение податливости легких, измеренное поршневым вентилятором при возрастающих дозах метахолина, у здоровых мышей C57Black10 (n = 10), не получавших лечения мышей mdx (n = 10) и мышей mdx, получавших BIO101 (n = 10), с *** p <0,0001.
На фиг. 7C показано изменение эластичности легких, измеренное поршневым вентилятором при возрастающих дозах метахолина у здоровых мышей C57Black10 (n = 10), не получавших лечения мышей mdx (n = 10) и мышей mdx, получавших BIO101 (n = 10), с *** p <0,0001.
На фиг. 8A показаны значения легочного сопротивления после 60 дней исследования для здоровых мышей C57Black10 (n = 10), для не получавших лечения мышей mdx (n = 10) и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 10), при измерении поршневым вентилятором, при дозе метахолина 20 мг/мл, с *** p <0,0001.
На фиг. 8B показаны значения податливости легких после 60 дней исследования для здоровых мышей C57Black10 (n = 10), для не получавших лечения мышей mdx (n = 10) и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 10), при измерении поршневым вентилятором, с дозой метахолина 20 мг/мл, с *** p <0,0001.
На фиг. 8C показаны значения эластичности легких после 60 дней исследования для здоровых мышей C57Black10 (n = 10), для не получавших лечения мышей mdx (n = 10) и для мышей mdx, получавших BIO101 (n = 10), при измерении поршневым вентилятором, с дозой метахолина 20 мг/мл, при ** p <0,05 и ** p <0,001.
Описание вариантов осуществления
Изобретение будет описано ниже в конкретном контексте некоторых из его предпочтительных неограничивающих областей применения.
1. Способ очистки BIO101
BIO101 получают из 20-гидроксиэкдизона чистотой 90% в соответствии со следующими этапами:
i) горячее растворение 20-гидроксиэкдизона с чистотой 90% в метаноле, фильтрация и частичное концентрирование;
ii) добавление 3 объемов ацетона;
iii) охлаждение до температуры от 0 до 5°C при перемешивании;
iv) фильтрация полученного осадка;
v) последовательное промывание ацетоном и водой; и
vi) сушка.
Эта очистка использует процесс перекристаллизации, подходящий для этого вещества, который можно проводить в промышленном масштабе.
Фильтрацию на этапе (i) выполняют с использованием фильтра, отфильтровывающего частицы с размером 0,2 мкм.
Частичное концентрирование на этапе (i) предпочтительно проводят вакуумной перегонкой при температуре порядка 50°C в присутствии MeOH.
Этап сушки (vi) проводят в вакууме при температуре порядка 50°C.
2. Биологическая активность BIO101
Использовали мышей-самцов C57BL/10ScSnJ (здоровые мыши, обозначенные на фигурах как «C57Black10») и C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J (мышиная модель мышечной дистрофии Дюшенна, обозначенные «mdx» на чертежах) в возрасте 12 недель. Мыши были разделены на три группы по 12 мышей в каждой: не получавшая лечения группа здоровых контрольных мышей C57Black10, группа не получавших лечения мышей mdx (mdx) и группа мышей, хронически получавших дозу 50 мг/кг/сутки перорально в питьевой воде.
Респираторную функцию всех мышей оценивали плетизмографией всего тела перед началом исследования (D0), затем через 30 дней (D30) и 60 дней (D60) после начала лечения. После двух месяцев лечения респираторную функцию оценивали инвазивно, непосредственно перед умерщвлением животного, с помощью поршневой вентиляции, контролируемой центральным блоком управления (обычно называемым «компьютером»), в указанном аппарате ИВЛ использовали методику вынужденных колебаний, такую как в устройстве, известном под названием FlexiVent™, чтобы более точно определять механические параметры дыхательной системы.
а. Анализ с помощью плетизмографии влияния BIO101 на дыхательную функцию
Чтобы точно контролировать изменение дыхательной функции в ходе лечения, были проведены плетизмографические анализы всего тела (Emka Technologies, Париж, Франция) на здоровых контрольных мышах C57Black10, на не получавших лечения мышах mdx и на мышах mdx, получавших BIO101.
Преимущества этой методики заключаются в том, что она позволяет проводить мониторинг бодрствующего животного, свободно перемещающегося в герметичном вольере, и что анализ осуществляют неинвазивным образом. Следовательно, стресс, связанный с обращением с животными, снижается, поскольку измерения можно повторять в течение продолжительных периодов времени. Поэтому барометрическую плетизмографию часто используют для измерения реактивности бронхов у мелких животных (Chong et al., 1998; Djuric et al., 1998; Hoffman et al., 1999).
Изменения давления, измеренные относительно эталонной камеры, позволяют определять различные респираторные параметры, такие как пики и время давления на вдохе и выдохе, а также безразмерную величину, называемую PenН (усиленная пауза), которая позволяет оценить бронхоспазм. В частности, значение PenН, рассчитываемое по сигналу давления (Pb) в камере, является важным показателем, который необходимо получить, потому что изменения PenН происходят параллельно с изменениями респираторного сопротивления, и поэтому он представляет собой прогностический параметр для изменений в резистивных свойствах дыхательной системы (Hamelmann et al., 1997; Bergren, 2001; Onclinx et al., 2003). Следующие значения были рассчитаны на основе отфильтрованного Pb: максимальное изменение Pb во время выдоха (PEP: пиковое давление выдоха), максимальное изменение Pb во время вдоха (PIP: пиковое давление вдоха) и временной интервал (TR). Затем значение Penh было рассчитано следующим образом:
[Уравнение 1] (PIP / PEP) x Пауза, где
[Уравнение 2] Пауза = (TE-TR)/TE
TE представляет собой время выдоха (Adler et al., 2004).
Кроме того, также были измерены и показаны максимальная скорость вдоха (PIF) и максимальная скорость выдоха (PEF), время релаксации (RT) и частота дыхания (BF).
Значение PenН измеряли до начала лечения (D0), через 30 дней после начала лечения (D30) и через 60 дней после лечения (D60).
Сначала всю когорту мышей mdx (n = 24) сравнивали со здоровыми мышами C57Black10 (n = 12) перед получением лечения. Бодрствующих мышей подвергали воздействию возрастающих доз аэрозолей метахолина, создаваемых распылителем, содержащим от 0 до 40 мг/мл метахолина в ФБР. Как ожидалось и уже было продемонстрировано, мыши mdx демонстрируют нарушение дыхательной функции (Huang et al., 2011; Gosselin et al., 2003; Gayraud et al., 2007; Ishizaki et al., 2008) со значительным увеличением PenН в ответ на метахолин (p <0,001 и p <0,0001) (фиг. 1A), связанным со значительно более низкой максимальной скоростью вдоха и максимальной скоростью выдоха (p <0,05 и p <0,001) (фиг. 1B и 1C), по сравнению со здоровыми мышами, особенно до применения бронхоконстриктора или при низкой дозе бронхоконстриктора. Время релаксации (RT) также существенно повышено у мышей mdx по сравнению с контрольными мышами (p <0,001 и p <0,0001) (фиг. 1D). Значения времени вдоха (TI) и времени выдоха (TE) остаются сопоставимыми между группами в каждый момент измерения (данные не показаны). Частота дыхания мышей mdx также снижена по сравнению со здоровыми мышами (p <0,05 и p <0,0001) (фиг. 1E).
Затем мышей mdx разделяли на две разные группы: мыши mdx, которые впоследствии не получали какого-либо лечения (белые квадраты), и мыши mdx, которым впоследствии давали вещество BIO101 (черные квадраты). Как показано на фиг. 2A, 2B, 2C, 2D и 2E, эти две группы демонстрируют одинаковые возможности в отношении респираторной функции без существенного различия между различными респираторными функциями. Измеренные параметры показали, что до лечения у всех не получавших лечения мышей mdx был одинаковый респираторный профиль.
После 30 дней лечения у мышей mdx, получавших BIO101, наблюдается значительное снижение PenН (p <0,001) по сравнению с мышами mdx в D0, причем кривая PenН в ответ на метахолин сопоставима с кривой у здоровых мышей C57Black10 (фиг. 3А). Снижение PenН связано с увеличением максимальной скорости вдоха, в частности, в состоянии равновесия или при низкой дозе метахолина (p <0,05) (фиг. 3C). Более того, у мышей mdx, получавших BIO101, наблюдается явное улучшение времени релаксации по сравнению с не получавшими лечения мышами mdx (p <0,05) (фиг. 3D). Напротив, максимальная скорость вдоха и частота дыхания остаются неизменными по сравнению с данными, полученными в D0 (фиг. 3B и 3E).
После 60 дней лечения BIO101 сохраняет свое положительное влияние на дыхательную функцию мышей mdx. В частности, результаты подтверждают то, что наблюдается после 30 дней лечения. Мыши mdx, получавшие BIO101, показывают значительное снижение PenН по сравнению с не получавшими лечения мышами mdx (p <0,0001), а профиль вариаций значения PenН аналогичен таковому для контроля, независимо от дозы метахолина (фиг. 4A). Значительное улучшение наблюдается в максимальной скорости вдоха (p <0,05) в сочетании с тенденцией к увеличению времени релаксации (фиг. 4B и 4D). Напротив, максимальная скорость выдоха и частота дыхания остаются неизменными (фиг. 4B и 4E).
Для длительной оценки нарушения дыхательной функции у мышей mdx вариации PenН сравнивали между D0 и D60 у здоровых контрольных мышей, а также между D0 и D60 у не получавших лечения мышей mdx. Как и ожидалось, значение PenН не изменилось между D0 и D60 у контрольных мышей (p = n.s) (фиг. 5A). Напротив, респираторная функция у мышей mdx значительно ухудшилась на D60 по сравнению с D0, о чем свидетельствует увеличение PenН в ответ на метахолин (p <0,0001) (фиг. 5B).
При дозе метахолина 40 мг/мл среднее значение PenН у здоровых контрольных мышей (n = 12) значительно меньше, чем у мышей mdx (n = 23) до лечения (PenН = 0,72 и 1,42, соответственно, с p <0,0001) (фиг. 6A). На D60 это значение PenН выше у не получавших лечения мышей mdx (n = 12) по сравнению со здоровыми контрольными мышами (n = 12), со значениями 4 и 1,04, соответственно (p <0,0001) (фиг. 6B). Интересно, что применение BIO101 существенно снижает это значение, и значение PenН становится равно 1,87 (p <0,0001), по сравнению с не получавшими лечения мышами mdx (фиг. 6B). Лечение снижает значение PenН у мышей mdx до уровня, незначительно отличающегося от уровня здоровых мышей (PenН = 1,04 у мышей C57Black10 по сравнению с 1,87 у мышей mdx, с p <0,05).
b. Анализ влияния BIO101 на легочное сопротивление, податливость и эластичность с использованием поршневого вентилятора
Чтобы более точно определить механические параметры дыхательной системы и влияние хронического лечения BIO101 в течение двух месяцев (D60) на эти параметры, динамическое легочное сопротивление измеряли с использованием поршневой системы искусственной вентиляции легких, как описано ранее, в ответ на увеличение доз метахолина.
Мышей анестезировали и подключали с помощью эндотрахеальной канюли к поршневой системе искусственной вентиляции легких. После начала механической вентиляции каждой мыши интраперитонеально вводили 0,1 мл раствора рокурония бромида 10 мг/мл. Животное вентилировали при частоте дыхания 150 дыханий в минуту и с дыхательным объемом 10 мл/кг против конечного положительного давления на выдохе 3 см H2O. Дыхательные механизмы оценивали с использованием маневра вынужденных колебаний длительностью 1,2 секунды (2,5 Гц) и 3-секундного широкополосного маневра вынужденных колебаний, содержащего 13 первичных частот от 1 до 20,5 Гц. Сопротивление дыхательной системы (R) рассчитывали с использованием центрального процессора микрокомпьютерного типа, подключенного к поршневой системе вентиляции и содержащего, в частности, программное обеспечение для выполнения указанного расчета. Два маневра выполняли поочередно каждые 15 секунд после каждого распыления аэрозоля метахолина, чтобы измерить изменение времени реакции бронхоспазма, вызванного метахолином. Таким образом, можно было определить легочное сопротивление, податливость и эластичность.
В соответствии с результатами, полученными с помощью плетизмографии, было отмечено, что у не получавших лечения мышей mdx сопротивление дыхательных путей было выше, чем у здоровых мышей C57Black10 (p <0,001) (фиг. 7A). После 60 дней лечения, в ответ на увеличение доз метахолина от 0 до 20 мг/мл, мыши mdx, получавшие BIO101, демонстрируют значительно более низкое сопротивление дыхательных путей, по сравнению с мышами mdx, не получавшими лечения (p <0,0001), сопоставимое с уровнем легочного сопротивления, наблюдаемого у здоровых контрольных мышей (фиг. 8А). Аналогичным образом, хроническое лечение BIO101 в течение двух месяцев значительно улучшает податливость (p <0,0001) и эластичность легких (p <0,0001), два параметра, которые были изменены у мышей mdx (фиг. 7B и 7C). В частности, при наивысшей испытанной дозе метахолина (20 мг/мл) мыши mdx демонстрируют значительно сниженную податливость легких по сравнению с контрольными мышами C57Black10 (0,017 мл/см H2O и 0,031 мл/см H2O, соответственно, с p <0,0001). Этот дефект податливости легких значительно корректируется лечением BIO101 у мышей mdx (0,029 мл/см H2O, с p <0,0001) (фиг. 8B). Точно так же, эластичность легких значительно снижена у мышей mdx по сравнению с контрольными мышами C57Black10 (34,8 см/мл Н2О против 62,8 см/мл Н2О у здоровых контрольных мышей и значительно больше, чем у не получавших лечения мышей mdx (34,8 см/мл H2O против 69,1 см/мл H2O, с p <0,001) (фиг. 8C).
3. Заключение
Эти результаты показывают, что лечение BIO101 (50 мг/кг в сутки в питьевой воде) улучшает дыхательную функцию мышей mdx (животная модель мышечной дистрофии Дюшенна) в течение продолжительного периода. Это влияние на дыхательную функцию связано не только с респираторными параметрами (продолжительность и частота вдоха и выдоха), как демонстрируют результаты плетизмографии и, в частности, измерения PenН, но также показывают улучшение структуры глубоких дыхательных путей, продемонстрированное экспериментами с использованием поршневой системы искусственной вентиляции легких. Действительно, данные этой системы достоверно демонстрируют положительное влияние лечения BIO101 на механические респираторные параметры сопротивления, податливости и эластичности легких у мышей mdx. Эти результаты являются следствием защиты посредством лечения фитоэкдизонами, в частности BIO101, от деградации функций легких с течением времени на мышиной модели нервно-мышечной патологии.
В более общем плане следует отметить, что варианты осуществления изобретения, рассмотренные выше, были описаны посредством неограничивающих примеров, и, следовательно, могут быть предусмотрены и другие варианты осуществления.
Библиографические ссылки
Adler A, Cieslewicz G, Irvin CG. Unrestrained plethysmography is an unreliable measure of airway responsiveness in BALB/c and C57BL/6 mice. J. Appl. Physiol. (1985). (2004); 97(1):286–92.
Baydur A, Gilgoff I, Prentice W, Carlson M, Fischer DA. Decline in respiratory function and experience with long-term assisted ventilation in advanced Duchenne’s muscular dystrophy. Chest (1990); 97:884–9.
Benditt JO и Boitano LJ. Pulmonary Issues in Patients with Chronic Neuromuscular Disease, Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2013); 187 (10):1046–55.
Bergren DR. Chronic tobacco smoke exposure increases airway sensitivity to capsaicin in awake guinea pigs. J. Appl. Physiol. (2001); 90:695–704.
Birnkrant DJ, Panitch HB, Benditt JO, Boitano LJ, Carter ER, et al. American College of Chest Physicians consensus statement on the respiratory and related management of patients with Duchenne muscular dystrophy undergoing anesthesia or sedation. Chest (2007); 132:1977-86.
Chong BT, Agrawal DK, Romero FA, Townley RG. Measurement of bronchoconstriction using whole-body plethysmograph: comparison of freely moving versus restrained guinea pigs. J. Pharmacol. Toxicol. Methods (1998); 39:163–8.
Djuric VJ, Cox G, Overstreet DH, Smith l, Dragomir A, Steiner M. Genetically transmitted cholinergic hyperresponsiveness predisposes to experimental asthma. Brain Behav. Immun. (1998); 12:272–84.
Finder JD, Birnkrant D, Carl J, Farber HJ, Gozal D, et al. American Thoracic Society. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2004); 170:456–65.
Gayraud J, Matecki S, Hnia K, Mornet D, Prefaut C, et al. Ventilation during airbreathing and in response to hypercapnia in 5 and 16 month-old mdx and C57 mice. J. Muscle Res. Cell Motil. (2007); 28(1):29–37.
Gosselin LE, Barkley JE, Spencer MJ, McCormick KM, Farkas GA. Ventilatory dysfunction in mdx mice: impact of tumor necrosis factor-alpha deletion. Muscle Nerve (2003); 28:336-43.
Hamelmann E, Schwarze J, Takeda K, Oshiba A, Larsen GL, Irvin CG, Gelfand EW. Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography. Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1997); 156:766-75.
Hoffman AM, Dhupa N, Cimetti L. Airway reactivity measured by barometric whole-body plethysmography in healthy cats. Am. J. Vet. Res., (1999); 60:1487–92.
Huang P, Cheng G, Lu H, Aronica M, Ransohoff RM, Zhou L. Impaired respiratory function in mdx and mdx/utrn(+/-) mice. Muscle Nerve (2011); 43(2):263–7.
Inkley SR, Oldenburg FC, Vignos PJ Jr. Pulmonary function in Duchenne muscular dystrophy related to stage of disease. Am. J. Med. (1974); 56:297–306.
Ishizaki M, Suga T, Kimura E, Shiota T, Kawano R, et al. Mdx respiratory impairment following fibrosis of the diaphragm. Neuromuscul. Disord. (2008); 18(4):342–8.
Lo Mauro A и Aliverti A. Physiology of respiratory disturbances in muscular dystrophies. Breathe (2016); 12(4):318–27.
Matecki S, Rivier F, Hugon G, Koechlin C, et al. The effect of respiratory muscle training with CO2 breathing on cellular adaptation of mdx mouse diaphragm. Neuromuscul. Disord. (2005); 15:427–36.
Mayer OH, Finkel RS, Rummey C, Benton MJ, Glanzman AM, et al. Characterization of Pulmonary Function in Duchenne Muscular Dystrophy, Pediatr. Pulmonol. (2015); 50:487–94.
McKim DA, Road J, Avendano M, Abdool S, Cote F, et al. Canadian Thoracic Society Home Mechanical Ventilation Committee. Home mechanical ventilation: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can. Respir. J. (2011); 18:197–215.
Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, England JD, Forshew D, et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter update: the care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis: drug, nutritional, and respiratory therapies (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology (2009); 73:1218–26.
Mosqueira M, Baby SM, Lahiri S, Khurana TS. Ventilatory chemosensory drive is blunted in the mdx mouse model of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). PLoS One. (2013); 8(7):e69567
Onclinx C. Relation entre la résistance pulmonaire totale et la Penh en fonction de la localisation anatomique de l’obstruction des voies aériennes (mémoire-diplôme d’étude approfondie). [Relation between total pulmonary resistance and Penh value as a function of the anatomical location of the obstruction of the airways (in depth study diploma)] Université de Liège, Faculté de médecine vétérinaire: Liège, (2003), 24p.
Smith PE, Calverley PM, Edwards RH, Evans GA, Campbell EJ. Practical problems in the respiratory care of patients with muscular dystrophy. N. Engl. J. Med. (1987); 316:1197-205.
Vianello A, Bevilacqua M, Salvador V, Cardaioli C, Vincenti E. Long-term nasal intermittent positive pressure ventilation in advanced Duchenne’s muscular dystrophy. Chest (1994); 105:445–8.
Claims (29)
1. Применение композиции, содержащей по меньшей мере 20-гидроксиэкдизон и/или по меньшей мере одно полусинтетическое производное 20-гидроксиэкдизона, у млекопитающих для лечения нарушения дыхательной функции, возникшего в результате приобретенного или генетического нервно-мышечного заболевания или нарушения дыхательной функции, связанного с гиперреактивностью бронхов, где указанное полусинтетическое производное 20-гидроксиэкдизона выбрано из:
- соединения общей формулы (I)
[Хим. 1]
где R1 выбран из: группы (C1-C6)W(C1-C6); группы (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6); группы (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); группы (C1-C6)А, где A представляет собой гетеро-кольцо, при необходимости замещенное группой типа OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6); группы CH2Br;
W представляет собой гетероатом, выбранный из N, O и S, предпочтительно O и еще более предпочтительно S,
- соединения общей формулы (II)
[Хим. 2]
2. Применение композиции по п.1, где 20-гидроксиэкдизон находится в форме экстракта растения или части растения, где указанное растение выбрано из растений, содержащих по меньшей мере 0,5% 20-гидроксиэкдизона по сухой массе указанного растения, где указанный экстракт включает по меньшей мере 95%, и предпочтительно по меньшей мере 97% 20-гидроксиэкдизона.
3. Применение композиции по п.2, где композиция, в частности, содержит от 0 до 0,05% по сухой массе экстракта примесей, способных повлиять на безопасность, доступность или эффективность фармацевтического применения указанного экстракта.
4. Применение композиции по любому из пп. 2, 3, где растение выбрано из Stemmacantha carthamoides, Cyanotis arachnoidea и Cyanotis vaga.
5. Применение композиции по любому из пп. 1-4, где нарушение дыхательной функции является результатом нервно-мышечного заболевания мотонейронов и/или нервно-мышечного синапса и/или поперечно-полосатых скелетных мышц.
6. Применение композиции по любому из пп. 1-5, где нарушение дыхательной функции связано с поражением поперечно-полосатых мышц и/или гладких мышц.
7. Применение композиции по любому из пп. 1-6, где гиперреактивность бронхов связана с функцией гладких мышц бронхов.
8. Применение композиции по любому из пп. 1-7, где нарушение дыхательной функции связано с состоянием по меньшей мере одного из респираторных параметров, выбранных из значения Penh, максимальной скорости вдоха, максимальной скорости выдоха, времени релаксации и частоты дыхания.
9. Применение композиции по любому из пп. 1-8, где нарушение дыхательной функции связано с состоянием по меньшей мере одного из механических параметров легочной ткани.
10. Применение композиции по п. 9, где нарушение дыхательной функции связано со снижением податливости легких и/или увеличением легочного сопротивления и/или снижением эластичности легких.
11. Применение композиции по любому из пп. 1-10, где фитоэкдизоны предназначены для введения людям в дозе от 3 до 15 миллиграммов на килограмм в сутки.
12. Применение композиции по любому из пп. 1-11, где фитоэкдизоны предназначены для введения в дозе от 200 до 1000 мг/сутки в один или несколько приемов у взрослого человека, и в дозе от 5 до 350 мг/сутки в один или несколько приемов у ребенка или младенца.
13. Применение композиция по любому из пп. 1-12, где указанное по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) выбрано из:
№1: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-10,13-диметил-17-(2-морфолиноацетил)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-6-она;
№2: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-17-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)ацетил]-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a] фенантрен-6-она;
№3: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-17-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)ацетил]-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a] фенантрен-6-она;
№4: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-17-[2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидил]ацетил]-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a] фенантрен-6-она;
№5: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-диметиламинопропил(метил)амино) ацетил]-2,3,14-тригидрокси-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-6-она;
№6: этил 2-[2-оксо-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-10,13-диметил-6-оксо-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил] этил]сульфанилацетата;
№7: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-этилсульфанилацетил)-2,3,14-тригидрокси-10,13-диметил-2,3,4,5, 9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-6-она;
№8: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-тригидрокси-17-[2-(2-гидроксиэтилсульфанил)ацетил]-10,13-диметил-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-декагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-6-она.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FRFR1902727 | 2019-03-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021129869A RU2021129869A (ru) | 2023-04-17 |
RU2812022C2 true RU2812022C2 (ru) | 2024-01-22 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2257906C2 (ru) * | 2003-07-08 | 2005-08-10 | Дармограй Василий Николаевич | Способ лечения острых неспецифических нагноительных заболеваний легких и плевры |
US20160220624A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-04 | Naturex Sa | Compositions and Methods for Improved Muscle Metabolism |
US20170226151A1 (en) * | 2014-05-20 | 2017-08-10 | Biophytis | Chemical compounds and use thereof for improving muscular quality |
WO2018197708A1 (fr) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Biophytis | Utilisation de 20-hydroxyecdysone et ses dérivés dans le traitement des myopathies |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2257906C2 (ru) * | 2003-07-08 | 2005-08-10 | Дармограй Василий Николаевич | Способ лечения острых неспецифических нагноительных заболеваний легких и плевры |
US20170226151A1 (en) * | 2014-05-20 | 2017-08-10 | Biophytis | Chemical compounds and use thereof for improving muscular quality |
US20160220624A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-04 | Naturex Sa | Compositions and Methods for Improved Muscle Metabolism |
WO2018197708A1 (fr) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Biophytis | Utilisation de 20-hydroxyecdysone et ses dérivés dans le traitement des myopathies |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
RASHIN MOHSENI et al., Overexpression of SMN2 Gene in Motoneuron-Like Cells Differentiated from Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells by Ponasterone A, Journal of Molecular Neuroscience. 2019, 67, pp.247-257. Published online: 7 December 2018. * |
БЕЛИКОВ. В.Г. Фармацевтическая химия: учебн.пособ., М: МЕДпресс-информ, 2007, стр.27-29. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Nielsen et al. | The effect of inhaled budesonide on symptoms, lung function, and cold air and methacholine responsiveness in 2-to 5-year–old asthmatic children | |
Wilkerson et al. | Daily intermittent hypoxia augments spinal BDNF levels, ERK phosphorylation and respiratory long-term facilitation | |
Donnelly et al. | Prolonged apnea and impaired survival in piglets after sinus and aortic nerve section | |
Van der Velden et al. | Airway disease: the use of large animal models for drug discovery | |
BRPI0609784B1 (pt) | Compostos éster de n-alquilcarbonil-aminoácido e n-alquilcarbonil-amino lactona, composição, e, uso de um composto | |
JP2022525410A (ja) | 呼吸機能障害の治療に使用するための、植物エクジソン及びその誘導体 | |
JP2024516421A (ja) | Mdma鏡像異性体 | |
PT1601363E (pt) | Aplicação como medicamentos de derivados da colest-4-en-3- ona, composições farmacêuticas que os contêm e novos derivados | |
Stettner et al. | Spontaneous central apneas occur in the C57BL/6J mouse strain | |
BR122016029247A2 (pt) | Ciclesonida para o tratamento de doença das vias respiratórias em cavalos e composição que a compreende | |
Cummings et al. | Severe spontaneous bradycardia associated with respiratory disruptions in rat pups with fewer brain stem 5-HT neurons | |
RU2812022C2 (ru) | Фитоэкдизоны и их производные для применения в лечении нарушений функции легких | |
WO2014071506A1 (en) | Compounds for reducing glucocorticoids, and methods of treatment thereof | |
Aleman et al. | Malignant hyperthermia in a horse anesthetized with halothane | |
Tomori et al. | Resuscitation and auto resuscitation by airway reflexes in animals | |
House et al. | Cough reflex in allergic dogs | |
Sanchez et al. | Late onset central hypoventilation syndrome | |
CN115776892A (zh) | 用于在治疗病毒感染引起的呼吸功能障碍中使用的植物性蜕皮素及其衍生物 | |
Zhuang et al. | Maternal nicotinic exposure produces a depressed hypoxic ventilatory response and subsequent death in postnatal rats | |
Jackson et al. | Severe respiratory changes at end stage in a FUS-induced disease state in adult rats | |
Thuot et al. | Active glottal closure during anoxic gasping in lambs | |
Davis et al. | Cold air‐induced late‐phase bronchoconstriction in horses | |
Dicpinigaitis | Clinical cough III: measuring the cough response in the laboratory | |
WO2015089087A1 (en) | Compositions and methods for treating respiratory injury or disease | |
Grisk et al. | Cardiorespiratory responses to acute hypoxia and hyperoxia in adult and neonatal spontaneously hypertensive and normotensive rats |