RU2811244C1 - Применение производного 5-(4-метилфенил)-1н-пиразол-3-амина в качестве антигельминтного и ларвицидного средства - Google Patents
Применение производного 5-(4-метилфенил)-1н-пиразол-3-амина в качестве антигельминтного и ларвицидного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811244C1 RU2811244C1 RU2023112720A RU2023112720A RU2811244C1 RU 2811244 C1 RU2811244 C1 RU 2811244C1 RU 2023112720 A RU2023112720 A RU 2023112720A RU 2023112720 A RU2023112720 A RU 2023112720A RU 2811244 C1 RU2811244 C1 RU 2811244C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- larvicidal
- compound
- anthelmintic
- pyrazol
- methylphenyl
- Prior art date
Links
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- GVPFRVKDBZWRCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(N)=NN1 GVPFRVKDBZWRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000000974 larvacidal effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002267 larvicidal agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- -1 2-(1-aminopropyl)-6-(3-methoxyphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 241000255930 Chironomidae Species 0.000 description 4
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 4
- 206010044269 Toxocariasis Diseases 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 3
- 241001233061 earthworms Species 0.000 description 3
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 3
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 241000243679 Lumbricidae Species 0.000 description 2
- 241000243662 Lumbricus terrestris Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002168 intestinal helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 2-(1-аминопропил)-6-(3-метоксифенил)пиридазин-3-она формулы I. Технический результат – выраженное антигельминтное и ларвицидное действие, а также низкая токсичность соединения формулы I. 3 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению гетероциклических соединений – производных 5-фенил-1Н-пиразол-3-аминов, а именно 5-(4-метилфенил)-1H-пиразол-3-амину, имеющему формулу I:
который может найти применение в медицине в качестве антигельминтного и ларвицидного средства.
Изобретение может быть использовано в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями и их фармацевтически приемлемыми солями для борьбы с антигельминтными болезнями животных и человека, а также в качестве ларвицидного средства.
Соединения общей формулы I были получены по описанной в литературе методике [1].
Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является применение препарата пирантел [3]. Недостатком его является недостаточная эффективность применения на моделях антигельминтной и ларвицидной активности, а также более высокая токсичность.
Острая токсичность (LD50) пирантела при введении мышам per os составляет 620 мг/кг [3].
Острая токсичность соединения I cоставляет 1280 - 1660 мг/кг при пероральном введении у мышей, что соответствует 3 классу токсичности. [4].
В соответствии с рекомендациями ВОЗ в качестве объектов исследований для определения ларвицидной активности служат личинки хиромонид (Diptera, Chiromonidae) [5], а также объектами для изучения антигельминтной активности химических соединений являются дождевые черви - европейский ночной выползок – Dandrobaena veneta (семейство Lumbricidae) [6].
Оценку ларвицидного действия соединения I проводили по следующей методике, изложенной в МУ 3.5.2.1759-03. Одновременно испытывали три концентрации, каждая в 3 повторностях. Контролем служили личинки хиромонид (Diptera, Chiromonidae) размерами 5±1 см, находившиеся в воде без добавления инсектицида. В качестве аналога, обладающего ларвицидным действием, использовался раствор имидаклоприда в концентрации 0,1% (производство «», Россия). Температура воды находилась в пределах 21 - 23°С. Подсчет погибших личинок проводили через определенные периоды: через 1, 2, 3 часа 20 минут (200 минут), а также – через 24 ч. Результаты ларвицидного действия оценивали по значению так называемой ларвицидной концентрации ЛК50. Фиксировали время наступления смерти личинок [7]. Каждый опыт проводился в 3 повторах. Контролем являлись личинки, находившиеся в 50 мл воды очищенной без добавления соединения.
ЛК50 для личинок (Diptera, Chiromonidae) возраста (L4) составляет
0,50 - 0,150 мг/мл.
0,50 - 0,150 мг/мл.
Результаты сравнительной оценки ларвицидной активности соединений и прототипа приведены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты ларвицидной активности соединения I
| Соединения | Кол. особей | Вид особей | Кол. неподвижных, % | ЛК50 | |||
| 1 ч | 2 ч | 3ч 20 мин | 24ч | ||||
| Имидаклоприд | 20 | Chironomidae | 5 | 15 | 20 | 75 | 0,5 |
| I | 20 | Chironomidae | 5 | 10 | 75 | 100 | 0,15 |
| Контроль | 20 | Chironomidae | 0 | 0 | 2 | 5 | 0 |
Ларвицидная концентрация ЛК50 соединения I составляет 0,15 мг/мл, что в 3,5 раза и 10 раз соответственно ниже концентрации имидаклоприда. Соединение I за 200 мин. способно снизить число личинок на 75% и через 1 сутки -100%.
Антигельминтную активность (АГА) синтезированного соединения I определяли на дождевых червях – на европейском ночном выползке – Dandrobaena veneta (семейство Lumbricidae). В чашку Петри с диаметром 80-100 мм наливали 10 мл три концентрации 0,1, 0,3 и 0,5 мг/мл водного раствора исследуемых соединений, помещали в него 10 особей длиной 7±1 см и оставляли под наблюдением при температуре 21-23°С. Фиксировали время наступления полной неподвижности червей по отсутствию двигательной активности и реакции на внешнее механическое воздействие. Каждый опыт проводился в 3 повторностях. В качестве контроля использовали дождевых червей, находившихся в 10 мл воды очищенной без добавления соединений. Препаратами сравнения являлись 0,1% суспензия пирантела («Medana Pharma S.A.», Польша) и измельченные таблетки левамизола 150 мг («Гедеон Рихтер», Венгрия) [9]. Результаты исследования антигельминтной активности приведены в виде средней величины неподвижных особей в % с обозначением средней ошибки в таблице 2.
Таблица 2
Результаты антигельминтной активности соединения I
| Соединения | Кол. особей | Кол. неподвижных, % | IC50 за 200 мин, мг/ мл |
|||
| 1 ч | 2 ч | 200 мин | 24ч | |||
| Левамизол | 10 | 0 | 20 ± 3,18 | 55±5,35 | 100 | 0,1 |
| Пирантел | 10 | 0 | 0 | 25±4,82 | 75±6,27 | 0,3 |
| I | 10 | 0 | 30±3,94 | 75±6,38 | 100 | 0,1 |
| Контроль | 10 | 0 | 0 | 2 | 4 | - |
В соответствии с методическими рекомендациями для определения антигельминтной активности соединения I проводилось изучение in vivo на спонтанно инвазированных животных [10]. Значительная распространенность среди кишечных гельминтозов наблюдается у токсокароза, основными распространителями которых выступают собаки [11]. Аналогом антигельминтного средства для лечения токсокароза является альбендазол [12]. С целью подтверждения антигельминтного действия соединение I были проведены исследования в примере 1.
Пример 1. С целью обнаружения токсокароза проведены скрининговые тесты иммуноферментного анализа. Была сформирована группа собак из 40 собак пород немецкая овчарка (32 собаки) и бельгийская овчарка (8 собак) в возрасте от 3 до 6 месяцев, у которых тест был положительным. Далее собаки были разделены по группам по методу пар-аналогов: 1 группа - опыт (соединение I), 2 группа - опыт (соединение I), 3 группа - эталон сравнения, аналог (альбендазол), 4 группа - контроль по 10 голов обоих полов (50% кобелей и 50% сук) в каждой группе. В качестве эталона сравнения применяли аналог антигельминтиков альбендазол в дозе 50 мг/кг, соединение I давали в дозе 10 мг/кг. В течение 5 дней препарат был дан в день 1 (1 прием), 2 день (2 прием), 3 день (3 прием) и 4 день (4 прием) собакам, у которых были установлены разная степень инвазированности Toxocara canis. Результаты антигельминтной активности приведены в таблице 3.
Таблица 3
Результаты антигельминтной активности в отношении
T.canis
| Соединения | Кол. собак | Интенсивность инвазии – количество яиц гельминтов в 1 г фекалий | ||||
| до | после 1 приема |
после 2 приема | после 3 приема |
после 4 приема | ||
| Альбендазол | 10 | 3240 | 1000 | 420 | 0 | 0 |
| I | 10 | 3400 | 860 | 320 | 0 | 0 |
| Контроль | 10 | 3300 | 3160 | 3340 | 3380 | 3400 |
Определение степени инвазии Т.canis определяли методом Фюллеборна с последующей копроовоскопией фекальных масс [13]. Общую антигельминтную активность рассчитывали исходя из числа яиц, обнаруженных при копрологическом анализе, проведенном после применения препарата на 2-е сутки после приема, на 3-и сутки, на 4-е сутки, на 5-е сутки. Таким образом, в сравнении с прототипом альбендазолом, соединение I показало снижение степени инвазии после 1 приема на 74,71% (у прототипа – на 69,13%), после 2 приема – уменьшение степени инвазии составило 90,59% (у прототипа – 87,04%). На 4 и 5 день яиц токсокар при копроовоскопическом анализе обнаружено не было.
Таким образом, результаты антигельминтной активности соединений I превосходят прототип альбендазол.
Литература
1. Elnagdi M.H., Abdel-Galil F.M., Riad B.Y., Elgemeine E.H. Recent developments in chemistry 3(5)-aminopyrazoles // Heterocycles. – 1983.-20, № 12.-Р. 2437-2470.
2. Дэвис А. Лекарственная терапия кишечных гельминтозов. М.: Медицина. 1975. 144 с.
3. Симонов А.П. Методика испытания и отбора овоцидных химических соединений для обеззараживания почвы. - Бюллетень Всесоюзного ордена Трудового Красного Знамени ин-та гельминтологии им. К.И. Скрябина, 1977, вып. 19. - С. 60-66.
4. ГОСТ 12.1.007–76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. https://files.stroyinf.ru/Data/10/1048.pdf
5. Рекомендации ВОЗ. Химические методы борьбы с переносчиками и паразитами, имеющими значение для здравоохранения. Под редакцией C.D. Chavesse и H.H. Yap. Пер. с англ. Электронный ресурс: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/144040/EUR_01_5015707_Rus.pdf?sequence=1&isAllowed=y (дата обращения: 03.05.2022).
6. Сивкова Т.Н., Хазова М.В. Зараженность почвы кинологических центров МВД России по Пермскому краю яйцами гельминтов и способ ее дезинвазии // Российский паразитологический журнал. 2017. №2 (40). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/zarazhennost-pochvy-kinologicheskih-tsentrov-mvd-rossii-po-permskomu-krayu-yaytsami-gelmintov-i-sposob-ee-dezinvazii (дата обращения: 03.05.2022).
7. МУ 3.5.2.1759-03 Методы определения эффективности инсектицидов, акарицидов, регуляторов развития и репеллентов, используемых в медицинской дезинсекции. – Москва: Ин-т мед. паразитологии и троп. мед. им. Е.И. Марциновского, 2003. – 55 с.
8. Зинченко Т.Д. Эколого-фаунистическая характеристика хирономид (Diptera, Chironomidae) малых рек бассейна Средней и Нижней Волги: атлас / Т. Д. Зинченко -Тольятти: Кассандра, 2011. - 258 с.
9. Argirova M.A., Georgieva M.K., Hristova-Avakumova N.G., Vuchev D.I., Popova-Daskalova G.V., Anichina K.K., Yancheva D.Y. New 1H-benzimidazole-2-yl hydrazones with combined antiparasitic and antioxidant activity. RSC Adv. 2021 Dec. 14;11(63):39848-39868. doi: 10.1039/d1ra07419a. PMID: 35494105; PMCID: PMC9044521.
10. Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К. 2012. – 944с.
11. Sawant, R. Synthesis and biological evaluation of some novel 2-phenyl benzimidazole-1-acetamide derivatives as potential anthelmintic agents // R. Sawant, D. Kawade // Acta Pharm. – 2011. – Vol. 61, № 3. – P. 353–361.
12. Инструкция по применению препарата для ветеринарного применения альбендазол / Электронный ресурс: https://www.vidal.ru/veterinar/albendazol-10-27929.
13. Новикова Т. В., Гламаздин И. Г., Брагина М. А. Диагностика токсокароза собак: сравнительная характеристика эффективности методов //Молочнохозяйственный вестник. – 2016. – №. 2 (22). – С. 45-51.
Claims (3)
- Применение 5-(4-метилфенил)-1H-пиразол-3-амина, имеющего формулу I:
- I
- в качестве антигельминтного и ларвицидного средства.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2811244C1 true RU2811244C1 (ru) | 2024-01-11 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2037488C1 (ru) * | 1989-03-02 | 1995-06-19 | Рон-Пуленк Агрошими | Производные 3-циано-5-алкокси-1-арилпиразолов и композиция на их основе |
| RU2336272C2 (ru) * | 2002-03-05 | 2008-10-20 | Байер Кропсайенс С.А. | Производные 5-замещенных алкиламинопиразолов в качестве пестицидов |
| RU2793284C1 (ru) * | 2022-07-04 | 2023-03-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение производного циннамилтио-1,2,4-триазола в качестве антигельминтного и ларвицидного средств |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2037488C1 (ru) * | 1989-03-02 | 1995-06-19 | Рон-Пуленк Агрошими | Производные 3-циано-5-алкокси-1-арилпиразолов и композиция на их основе |
| RU2336272C2 (ru) * | 2002-03-05 | 2008-10-20 | Байер Кропсайенс С.А. | Производные 5-замещенных алкиламинопиразолов в качестве пестицидов |
| RU2793284C1 (ru) * | 2022-07-04 | 2023-03-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение производного циннамилтио-1,2,4-триазола в качестве антигельминтного и ларвицидного средств |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Morgan et al. | Activities of several benzimidazoles and tubulin inhibitors against Giardia spp. in vitro | |
| Neves et al. | Antischistosomal action of thioxo-imidazolidine compounds: an ultrastructural and cytotoxicity study | |
| Motta et al. | Therapeutic efficacy of milbemycin oxime/praziquantel oral formulation (Milbemax®) against Thelazia callipaeda in naturally infested dogs and cats | |
| Lecova et al. | Monepantel: the most studied new anthelmintic drug of recent years | |
| Neves et al. | Biological and immunological activity of new imidazolidines against adult worms of Schistosoma mansoni | |
| Zinser et al. | Anthelmintic paraherquamides are cholinergic antagonists in gastrointestinal nematodes and mammals | |
| Mullner et al. | Chemistry and pharmacology of neglected helminthic diseases | |
| Evans et al. | Evaluation of the larval migration inhibition assay for detecting macrocyclic lactone resistance in Dirofilaria immitis | |
| Sangshetti et al. | Two decades of antifilarial drug discovery: a review | |
| Blanco et al. | Diisopropylphenyl-imidazole (DII): A new compound that exerts anthelmintic activity through novel molecular mechanisms | |
| RU2811244C1 (ru) | Применение производного 5-(4-метилфенил)-1н-пиразол-3-амина в качестве антигельминтного и ларвицидного средства | |
| US20040214900A1 (en) | Method of treating strongyloides infections and medicaments therefor | |
| Matos-Rocha et al. | Synthesis and biological evaluation of novel imidazolidine derivatives as candidates to schistosomicidal agents | |
| US20220354117A1 (en) | Compounds and methods for treating nematode infections | |
| Kim et al. | Efficacy of a combination of 10% imidacloprid and 1% moxidectin against Caparinia tripilis in African pygmy hedgehog (Atelerix albiventris) | |
| Coomansingh et al. | Prevalence of endoparasites in wild rats in Grenada | |
| US10632137B2 (en) | Composition containing ivermectin for exterminating Clavinema mariae infection on Sebastes schlegeli | |
| Akram et al. | Dracunculiasis (Guinea Worm Disease) and Phytochemicals in Drug Discovery | |
| Tripathi et al. | 7-O-[4-methyl piperazine-1-(2-acetyl)]-2H-1-benzopyran-2-one: a novel antifilarial lead compound | |
| Lakshmi et al. | In vitro and in vivo antifilarial potential of marine sponge, Haliclona exigua (Kirkpatrick), against human lymphatic filarial parasite Brugia malayi: antifilarial activity of H. exigua | |
| RU2793284C1 (ru) | Применение производного циннамилтио-1,2,4-триазола в качестве антигельминтного и ларвицидного средств | |
| Morales-Montor et al. | Parasitic Helminths and Zoonoses: From Basic to Applied Research | |
| Jenkins | In vitro screening tests for anthelmintics | |
| RU2627277C1 (ru) | 4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе | |
| Kamdem et al. | The Role of Nitro (NO2gt;-), Chloro (Cl), and Fluoro (F) Substitution in the Design of Antileishmanial and Antichagasic Compounds |