RU2810952C2 - Pharmaceutical composition, including a ph20 variant of human hyaluronidase, and a medicinal product for subcutaneous administration - Google Patents
Pharmaceutical composition, including a ph20 variant of human hyaluronidase, and a medicinal product for subcutaneous administration Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810952C2 RU2810952C2 RU2021127777A RU2021127777A RU2810952C2 RU 2810952 C2 RU2810952 C2 RU 2810952C2 RU 2021127777 A RU2021127777 A RU 2021127777A RU 2021127777 A RU2021127777 A RU 2021127777A RU 2810952 C2 RU2810952 C2 RU 2810952C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leu
- lys
- val
- ile
- asp
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title description 28
- 101000585728 Homo sapiens Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 title description 5
- 102000046319 human OGA Human genes 0.000 title description 5
- 229940101556 human hyaluronidase Drugs 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 200
- 102100021102 Hyaluronidase PH-20 Human genes 0.000 claims abstract description 164
- 101150055528 SPAM1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 159
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 110
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 69
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 65
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 65
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 58
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 48
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 38
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 36
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 30
- -1 T475 Substances 0.000 claims description 29
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 29
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 28
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 28
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 28
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 27
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 26
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 23
- 101150056481 HYAL1 gene Proteins 0.000 claims description 20
- 102100039283 Hyaluronidase-1 Human genes 0.000 claims description 20
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 20
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 20
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 15
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 15
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 11
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 11
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 10
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 6
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 6
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 claims description 5
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 5
- 101000962530 Homo sapiens Hyaluronidase-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 5
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 5
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003996 polyglycerol polyricinoleate Substances 0.000 claims description 5
- 239000001957 sucroglyceride Substances 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 4
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 claims description 4
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N N(5)-ethyl-L-glutamine Chemical compound CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940089468 hydroxyethylpiperazine ethane sulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims description 4
- 239000001741 Ammonium adipate Substances 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 claims description 3
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 3
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 2
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 claims description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims description 2
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 102100040835 Claudin-18 Human genes 0.000 claims description 2
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N D-glycero-D-gluco-heptitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)CO OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 2
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000010786 Interleukin-5 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038484 Interleukin-5 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 2
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 claims description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 claims description 2
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008995 aducanumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950010117 anifrolumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121530 balstilimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006326 bimagrumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002853 bimekizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011350 bococizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002874 briakinumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000025 brolucizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002817 burosumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002176 caplacizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 108010023376 caplacizumab Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950001565 clazakizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009735 concizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950001954 crenezumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004730 crizanlizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002756 depatuxizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 claims description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940121432 dostarlimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004645 emapalumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006925 emicizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121556 envafolimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006063 eptinezumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950001616 erenumab Drugs 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004912 etrolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004341 evinacumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940116862 faricimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 229950011509 fremanezumab Drugs 0.000 claims description 2
- SKCKOFZKJLZSFA-FSIIMWSLSA-N fucitol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO SKCKOFZKJLZSFA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000118 galcanezumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002508 gantenerumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010864 guselkumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 claims description 2
- 229950005015 inebilizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 claims description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007752 isatuximab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003818 itolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000482 lampalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 108010032674 lampalizumab Proteins 0.000 claims description 2
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009923 ligelizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009758 loncastuximab tesirine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950003135 margetuximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121460 marstacimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009792 mirikizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000035 mirvetuximab soravtansine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000720 moxetumomab pasudotox Drugs 0.000 claims description 2
- 229940015638 narsoplimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121585 naxitamab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010012 nemolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002697 nesvacumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940056106 nipocalimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121476 omburtamab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121480 otilimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004327 ozoralizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010966 patritumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229950009416 polatuzumab vedotin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940121482 prolgolimab Drugs 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007085 ravulizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121484 relatlimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 claims description 2
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 claims description 2
- 229950007943 risankizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950005039 rozanolixizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 108091008601 sVEGFR Proteins 0.000 claims description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 2
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940060041 satralizumab Drugs 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006094 sirukumab Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950007874 solanezumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121500 spesolimab Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010265 tabalumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121334 tebentafusp Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950005515 tildrakizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009027 trastuzumab duocarmazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003520 utomilumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000302 vadastuximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000449 vanucizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- OXQKEKGBFMQTML-KVTDHHQDSA-N volemitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@H](O)[C@H](O)CO OXQKEKGBFMQTML-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121638 zalifrelimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007157 zolbetuximab Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 4
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 claims 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 2
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 claims 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims 1
- 241000989747 Maba Species 0.000 claims 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 claims 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims 1
- 229950009342 brazikumab Drugs 0.000 claims 1
- 229950002610 otelixizumab Drugs 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- 229950007463 rovalpituzumab Drugs 0.000 claims 1
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 67
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 55
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OQXDUSZKISQQSS-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OQXDUSZKISQQSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 42
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 41
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 41
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 38
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 37
- VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N Ile-Phe-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 36
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 35
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 35
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 34
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 30
- 230000008859 change Effects 0.000 description 30
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 30
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 28
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 26
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 26
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 26
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 26
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 26
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 26
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 26
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 26
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 24
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 24
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 24
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N Gln-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 23
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 23
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 23
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 22
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 22
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 22
- DLEBSGAVWRPTIX-PEDHHIEDSA-N Ile-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC DLEBSGAVWRPTIX-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 22
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 22
- BXHRXLMCYSZSIY-STECZYCISA-N Pro-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O BXHRXLMCYSZSIY-STECZYCISA-N 0.000 description 22
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 22
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 22
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 22
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 22
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 22
- 238000012784 weak cation exchange Methods 0.000 description 22
- WVWZIPOJECFDAG-AVGNSLFASA-N Glu-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N WVWZIPOJECFDAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 21
- MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N Gly-Lys-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N 0.000 description 21
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 21
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 21
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 21
- JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N Thr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N 0.000 description 21
- XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N Val-Asp-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 21
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 21
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 21
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 21
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 20
- FRMQITGHXMUNDF-GMOBBJLQSA-N Arg-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FRMQITGHXMUNDF-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 20
- QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N Asn-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 20
- ATHZHGQSAIJHQU-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ATHZHGQSAIJHQU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 20
- UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 20
- WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 20
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 20
- DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N Asp-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 20
- MBILEVLLOHJZMG-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Glu Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MBILEVLLOHJZMG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 20
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 20
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 20
- RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N Glu-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 20
- DBJYVKDPGIFXFO-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBJYVKDPGIFXFO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 20
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 20
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 20
- UCDHVOALNXENLC-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCDHVOALNXENLC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 20
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 20
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 20
- VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N Lys-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 20
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 20
- NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N Phe-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 20
- DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N Phe-Asp-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 20
- AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 20
- BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 20
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 20
- XSYJDGIDKRNWFX-SRVKXCTJSA-N Ser-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XSYJDGIDKRNWFX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 20
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 20
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 20
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 20
- FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 20
- BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 20
- QAXCHNZDPLSFPC-PJODQICGSA-N Trp-Ala-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QAXCHNZDPLSFPC-PJODQICGSA-N 0.000 description 20
- IXEGQBJZDIRRIV-QEJZJMRPSA-N Trp-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IXEGQBJZDIRRIV-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 20
- GFHYISDTIWZUSU-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GFHYISDTIWZUSU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 20
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 20
- HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N Tyr-Tyr-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 20
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 20
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 20
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 20
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 20
- CNKBMTKICGGSCQ-ACRUOGEOSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diamino-1-oxohexyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CNKBMTKICGGSCQ-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 19
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 19
- XMIAMUXIMWREBJ-HERUPUMHSA-N Ala-Trp-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N XMIAMUXIMWREBJ-HERUPUMHSA-N 0.000 description 19
- AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N Arg-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 19
- DDBMKOCQWNFDBH-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O DDBMKOCQWNFDBH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 19
- QTKYFZCMSQLYHI-UBHSHLNASA-N Asn-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QTKYFZCMSQLYHI-UBHSHLNASA-N 0.000 description 19
- LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 19
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 19
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 19
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 19
- GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 19
- IWVNIQXKTIQXCT-SRVKXCTJSA-N Cys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O IWVNIQXKTIQXCT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 19
- LKUWAWGNJYJODH-KBIXCLLPSA-N Gln-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LKUWAWGNJYJODH-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 19
- PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 19
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 19
- GTFYQOVVVJASOA-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N GTFYQOVVVJASOA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 19
- KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 19
- GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 19
- XVSJMWYYLHPDKY-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XVSJMWYYLHPDKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 19
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 19
- HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N Leu-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 19
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 19
- ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 19
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 19
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 19
- BJPQKNHZHUCQNQ-SRVKXCTJSA-N Met-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCSC)N BJPQKNHZHUCQNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 19
- PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 19
- INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 19
- AHXPYZRZRMQOAU-QXEWZRGKSA-N Pro-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O AHXPYZRZRMQOAU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 19
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 19
- WHNJMTHJGCEKGA-ULQDDVLXSA-N Pro-Phe-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WHNJMTHJGCEKGA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 19
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 19
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 19
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 19
- MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 19
- VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 19
- XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 19
- LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 19
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 19
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 19
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 19
- FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N Ala-Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 18
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 18
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 18
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 18
- URAUIUGLHBRPMF-NAKRPEOUSA-N Arg-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O URAUIUGLHBRPMF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 18
- CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N Asn-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 18
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 18
- LURQDGKYBFWWJA-MNXVOIDGSA-N Gln-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LURQDGKYBFWWJA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 18
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 18
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 18
- RNVUQLOKVIPNEM-BZSNNMDCSA-N His-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O RNVUQLOKVIPNEM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 18
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 18
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 18
- ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 18
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 18
- RMHHNLKYPOOKQN-FXQIFTODSA-N Met-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMHHNLKYPOOKQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 18
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 18
- SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 18
- WKLJLEXEENIYQE-SRVKXCTJSA-N Ser-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WKLJLEXEENIYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 18
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 18
- MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N Thr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 18
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 18
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 18
- QYPKJXSMLMREKF-BPUTZDHNSA-N Glu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QYPKJXSMLMREKF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 17
- QEJKKJNDDDPSMU-KKUMJFAQSA-N Glu-Tyr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O QEJKKJNDDDPSMU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 17
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 17
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 17
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 16
- QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 16
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 16
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 16
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 16
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 16
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 16
- QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- HHFMNAVFGBYSAT-IGISWZIWSA-N Tyr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N HHFMNAVFGBYSAT-IGISWZIWSA-N 0.000 description 15
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 15
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 14
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 14
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 13
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 13
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 13
- 101100178973 Homo sapiens SPAM1 gene Proteins 0.000 description 12
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 12
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 10
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 9
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 9
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 108010048296 hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- VAZZOGXDUQSVQF-NUMRIWBASA-N Glu-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O VAZZOGXDUQSVQF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 6
- AXVIGSRGTMNSJU-YESZJQIVSA-N Leu-Tyr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N AXVIGSRGTMNSJU-YESZJQIVSA-N 0.000 description 6
- LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- OGXQLUCMJZSJPW-LYSGOOTNSA-N Trp-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O OGXQLUCMJZSJPW-LYSGOOTNSA-N 0.000 description 6
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 6
- 238000007817 turbidimetric assay Methods 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 5
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 5
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 4
- LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N Ala-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 4
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N Asp-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- MRYDJCIIVRXVGG-QEJZJMRPSA-N Asp-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MRYDJCIIVRXVGG-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N Gly-Glu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- VGYOLSOFODKLSP-IHPCNDPISA-N His-Leu-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 VGYOLSOFODKLSP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 4
- DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 4
- QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N Lys-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 4
- MCNGIXXCMJAURZ-VEVYYDQMSA-N Met-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O MCNGIXXCMJAURZ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 4
- HLZORBMOISUNIV-DCAQKATOSA-N Met-Ser-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HLZORBMOISUNIV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- DVOCGBNHAUHKHJ-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DVOCGBNHAUHKHJ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 4
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 4
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- VIWQOOBRKCGSDK-RYQLBKOJSA-N Trp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O VIWQOOBRKCGSDK-RYQLBKOJSA-N 0.000 description 4
- GYBVHTWOQJMYAM-HRCADAONSA-N Tyr-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N GYBVHTWOQJMYAM-HRCADAONSA-N 0.000 description 4
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 4
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- OCOZPTHLDVSFCZ-BPUTZDHNSA-N Arg-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N OCOZPTHLDVSFCZ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N Asn-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- HOQGTAIGQSDCHR-SRVKXCTJSA-N Asp-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HOQGTAIGQSDCHR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- LXKLDWVHXNZQGB-SRVKXCTJSA-N Asp-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O LXKLDWVHXNZQGB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N Asp-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 3
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 3
- NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- UVZFZTWNHOQWNK-NAKRPEOUSA-N Cys-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UVZFZTWNHOQWNK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- IZUNQDRIAOLWCN-YUMQZZPRSA-N Cys-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IZUNQDRIAOLWCN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 3
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 3
- LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N Gln-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- SXIJQMBEVYWAQT-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXIJQMBEVYWAQT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N Glu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- QPSCMXDWVKWVOW-BZSNNMDCSA-N His-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QPSCMXDWVKWVOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- JENKOCSDMSVWPY-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JENKOCSDMSVWPY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 3
- QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N Ile-Asn-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 3
- LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N Ile-Pro-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 3
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N Leu-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QKIBIXAQKAFZGL-GUBZILKMSA-N Leu-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QKIBIXAQKAFZGL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- QPXBPQUGXHURGP-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N QPXBPQUGXHURGP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 3
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- CNWDWAMPKVYJJB-NUTKFTJISA-N Leu-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 CNWDWAMPKVYJJB-NUTKFTJISA-N 0.000 description 3
- YWFZWQKWNDOWPA-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YWFZWQKWNDOWPA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- VQHUBNVKFFLWRP-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VQHUBNVKFFLWRP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- TYEJPFJNAHIKRT-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N TYEJPFJNAHIKRT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPUOLKQSMYLRDR-UBHSHLNASA-N Phe-Arg-Ala Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DPUOLKQSMYLRDR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- JIYJYFIXQTYDNF-YDHLFZDLSA-N Phe-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N JIYJYFIXQTYDNF-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- GLJZDMZJHFXJQG-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLJZDMZJHFXJQG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- GRIRJQGZZJVANI-CYDGBPFRSA-N Pro-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GRIRJQGZZJVANI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 3
- CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- DSGYZICNAMEJOC-AVGNSLFASA-N Ser-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DSGYZICNAMEJOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N Thr-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CCCN=C(N)N WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- UYTYTDMCDBPDSC-URLPEUOOSA-N Thr-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N UYTYTDMCDBPDSC-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- FBQHKSPOIAFUEI-OWLDWWDNSA-N Thr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FBQHKSPOIAFUEI-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 3
- CZWIHKFGHICAJX-BPUTZDHNSA-N Trp-Glu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CZWIHKFGHICAJX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 3
- KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N Tyr-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 3
- FBVUOEYVGNMRMD-NAKRPEOUSA-N Val-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FBVUOEYVGNMRMD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- HURRXSNHCCSJHA-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HURRXSNHCCSJHA-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N Val-Phe-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- QIVPZSWBBHRNBA-JYJNAYRXSA-N Val-Pro-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O QIVPZSWBBHRNBA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 3
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 3
- NOUIAHOPEGZYFE-JPLJXNOCSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NOUIAHOPEGZYFE-JPLJXNOCSA-N 0.000 description 2
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 2
- LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N Asn-Pro-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZEDBMCPXPIYJLW-XHNCKOQMSA-N Asp-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O ZEDBMCPXPIYJLW-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100035436 Complement factor D Human genes 0.000 description 2
- LYSHSHHDBVKJRN-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N LYSHSHHDBVKJRN-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 2
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 2
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N Gly-Thr-Trp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 2
- DKJWUIYLMLUBDX-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O DKJWUIYLMLUBDX-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 101150001550 HYAL2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102100039285 Hyaluronidase-2 Human genes 0.000 description 2
- QADCTXFNLZBZAB-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N QADCTXFNLZBZAB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- CGOMLCQJEMWMCE-STQMWFEESA-N Phe-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CGOMLCQJEMWMCE-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- HQPWNHXERZCIHP-PMVMPFDFSA-N Phe-Leu-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HQPWNHXERZCIHP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- GTMSCDVFQLNEOY-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N GTMSCDVFQLNEOY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- CVAUVSOFHJKCHN-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CVAUVSOFHJKCHN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VPVHXWGPALPDGP-GUBZILKMSA-N Pro-Asn-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPVHXWGPALPDGP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N Thr-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- HJWVPKJHHLZCNH-DVXDUOKCSA-N Trp-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HJWVPKJHHLZCNH-DVXDUOKCSA-N 0.000 description 2
- OENGVSDBQHHGBU-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OENGVSDBQHHGBU-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- CYDVHRFXDMDMGX-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O CYDVHRFXDMDMGX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 2
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 2
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 2
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 229940076094 bovine hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NQUUPTGRJYIXSL-YPDXTJLXSA-N (2R)-3-[(3R)-1-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[4-[[(6S,6aS)-3-[5-[[(6aS)-2-methoxy-8-methyl-11-oxo-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]pentoxy]-6-hydroxy-2-methoxy-8-methyl-11-oxo-6a,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carbonyl]oxymethyl]anilino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-oxopropoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-3-oxopropyl]-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl]sulfanyl-2-aminopropanoic acid Chemical compound COc1cc2c(cc1OCCCCCOc1cc3N([C@@H](O)[C@@H]4CC(C)=CN4C(=O)c3cc1OC)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCNC(=O)CCN3C(=O)C[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)C3=O)C(C)C)cc1)N=C[C@@H]1CC(C)=CN1C2=O NQUUPTGRJYIXSL-YPDXTJLXSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N Ala-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- DPXDVGDLWJYZBH-GUBZILKMSA-N Arg-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DPXDVGDLWJYZBH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N Asn-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SARSTIZOZFBDOM-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SARSTIZOZFBDOM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100029117 Coagulation factor X Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DVIHGGUODLILFN-GHCJXIJMSA-N Cys-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N DVIHGGUODLILFN-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- XZKJEOMFLDVXJG-KATARQTJSA-N Cys-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)N)O XZKJEOMFLDVXJG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Glu Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WTEACWBAULENKE-SRVKXCTJSA-N Cys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WTEACWBAULENKE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZQPOVSJFBBETHQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZQPOVSJFBBETHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N Gln-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N Gln-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JDAYMLXPUJRSDJ-XIRDDKMYSA-N Glu-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JDAYMLXPUJRSDJ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IMRNSEPSPFQNHF-STQMWFEESA-N Gly-Ser-Trp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O IMRNSEPSPFQNHF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101150065827 HYAL3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021082 Hyaluronidase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021081 Hyaluronidase-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710199677 Hyaluronidase-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- REJKOQYVFDEZHA-SLBDDTMCSA-N Ile-Asp-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N REJKOQYVFDEZHA-SLBDDTMCSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108091007973 Interleukin-36 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CN=CN1 CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WOEDRPCHKPSFDT-MXAVVETBSA-N Lys-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N WOEDRPCHKPSFDT-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- UDXSLGLHFUBRRM-OEAJRASXSA-N Lys-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O UDXSLGLHFUBRRM-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N Met-Glu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N Met-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- DJJBHQHOZLUBCN-WDSOQIARSA-N Met-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DJJBHQHOZLUBCN-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N Met-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MJQFZGOIVBDIMZ-WHOFXGATSA-N Phe-Ile-Gly Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O MJQFZGOIVBDIMZ-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N Phe-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OXKJSGGTHFMGDT-UFYCRDLUSA-N Phe-Phe-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OXKJSGGTHFMGDT-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N Phe-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WGAQWMRJUFQXMF-ZPFDUUQYSA-N Pro-Gln-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WGAQWMRJUFQXMF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- XZBYTHCRAVAXQQ-DCAQKATOSA-N Pro-Met-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XZBYTHCRAVAXQQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CNUIHOAISPKQPY-HSHDSVGOSA-N Pro-Thr-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O CNUIHOAISPKQPY-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- OOZJHTXCLJUODH-QXEWZRGKSA-N Pro-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 OOZJHTXCLJUODH-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Leu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- YMDNFPNTIPQMJP-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YMDNFPNTIPQMJP-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N Ser-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 101710165202 T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N Thr-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- WVHUFSCKCBQKJW-HKUYNNGSSA-N Trp-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WVHUFSCKCBQKJW-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- YVXIAOOYAKBAAI-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 YVXIAOOYAKBAAI-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- YTZYHKOSHOXTHA-TUSQITKMSA-N Trp-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YTZYHKOSHOXTHA-TUSQITKMSA-N 0.000 description 1
- VDUJEEQMRQCLHB-YTQUADARSA-N Trp-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O VDUJEEQMRQCLHB-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WDGDKHLSDIOXQC-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WDGDKHLSDIOXQC-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- XDGPTBVOSHKDFT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XDGPTBVOSHKDFT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- BMOFUVHDBROBSE-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BMOFUVHDBROBSE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N Val-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004470 agalsidase beta Drugs 0.000 description 1
- 108010056760 agalsidase beta Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940042450 amphadase Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940121415 bintrafusp alfa Drugs 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940105756 coagulation factor x Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N eliglustat tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1.C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1 KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950000335 fasinumab Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- TWQIMWSQDICMSE-DGCIIGOYSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[4-[(6as)-3-[3-[[(6as)-2-methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-11-oxo-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-2-methoxy-11-oxo-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yl]anilino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN2C(=O)C3=CC(OC)=C(OCCCOC=4C(=CC=5C(=O)N6C=C(C[C@H]6C=NC=5C=4)C=4C=CC(NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN5C(C=CC5=O)=O)C(C)C)=CC=4)OC)C=C3N=C[C@@H]2C1 TWQIMWSQDICMSE-DGCIIGOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229950010006 olokizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001825 ovine hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030788 protein refolding Effects 0.000 description 1
- 229940120723 recombinant human hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950006765 rovalpituzumab tesirine Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012533 structure-function relationship study Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121503 tafasitamab Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940049679 trastuzumab deruxtecan Drugs 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940054953 vitrase Drugs 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей вариант РН20 человеческой гиалуронидазы, обладающий повышенной ферментативной активностью и термостабильностью, и одно или несколько лекарственных средств, а также способ лечения заболевания с их помощью.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the PH20 variant of human hyaluronidase, which has increased enzymatic activity and thermal stability, and one or more drugs, as well as a method for treating a disease with their help.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно может использоваться для подкожной инъекции.The pharmaceutical composition according to the present invention can preferably be used for subcutaneous injection.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Лекарства, которые следует вводить в высокой дозе или в нескольких дозах, особенно лекарственные препараты на основе антител и т.п., обычно вводят посредством внутривенной инъекции, и такая инъекция занимает около 90 минут или более, при этом внутривенная инъекция должна сопровождаться дополнительной процедурой подготовки, таким образом создаются неудобства и для пациента, и для врачей, и для медицинского персонала, и возникают дополнительные расходы. Напротив, подкожная инъекция имеет то преимущество, что позволяет осуществлять немедленное введение, но скорость абсорбции является относительно низкой по сравнению с внутривенной инъекцией, и когда объем инъекции составляет 3-5 мл или более, она может вызвать отек и боль в месте введения, поскольку абсорбция происходит медленно. По этой причине подкожная инъекция белковых терапевтических агентов обычно ограничивается инъекцией раствора в небольшом количестве 2 мл или менее. Однако при подкожном введении (или подкожной инъекции) гиалуронидазы вместе с терапевтическим препаратом гиалуроновая кислота, распределенная во внеклеточном матриксе, гидролизуется под действием гиалуронидазы, и таким образом, вязкость подкожной области снижается, а проницаемость для вещества повышается, и, следовательно, высокая доза или несколько доз лекарства могут быть легко доставлены в организм.Drugs that need to be administered in high dose or multiple doses, especially antibody drugs and the like, are usually administered by intravenous injection, and such injection takes about 90 minutes or more, and intravenous injection must be accompanied by additional preparation procedure , thus creating inconvenience for the patient, doctors, and medical personnel, and additional costs arise. In contrast, subcutaneous injection has the advantage of allowing immediate administration, but the absorption rate is relatively slow compared with intravenous injection, and when the injection volume is 3-5 ml or more, it may cause swelling and pain at the injection site because absorption happens slowly. For this reason, subcutaneous injection of protein therapeutic agents is usually limited to the injection of a solution in a small amount of 2 ml or less. However, when hyaluronidase is administered subcutaneously (or subcutaneously) along with a therapeutic drug, the hyaluronic acid distributed in the extracellular matrix is hydrolyzed by hyaluronidase, and thus the viscosity of the subcutaneous area is reduced and the permeability to the substance is increased, and therefore a high dose or several doses of medication can be easily delivered to the body.
У человека существует шесть типов генов гиалуронидазы: Hyal1, Hyal2, Hyal3, Hyal4, HyalPS1 и PH20/SPAM1. Hyal1 и Hyal2 экспрессируются в большинстве тканей, а PH20/SPAM1 (далее обозначаемая как PH20) экспрессируется в клеточной мембране сперматозоидов и акросомной мембране. HyalPS1 не экспрессируется, поскольку является псевдогеном. PH20 - это фермент (EC 3.2.1.35), который расщепляет β-1,4 связи между N-ацетилглюкозамином и глюкуроновой кислотой, которые являются сахарами, составляющими гиалуроновую кислоту. Гиалуронидаза человека PH20 имеет оптимальный pH 5,5, но проявляет некоторую активность даже при pH 7-8, тогда как другие гиалуронидазы человека, включая Hyal1, имеют оптимальный pH 3-4 и очень слабую активность при pH 7- 8. Значение рН в подкожных участках у человека составляет около 7,4, что является практически нейтральным, и таким образом, среди различных типов гиалуронидаз PH20 широко применяется в клинической практике. Примеры клинического использования PH20 включают подкожную инъекцию терапевтического агента на основе антител, использование в качестве глазного релаксанта и анестезирующей добавки в офтальмологической хирургии, использование для увеличения доступа противоракового терапевтического агента к опухолевым клеткам путем гидролиза гиалуроновой кислоты во внеклеточном матриксе опухолевых клеток, и применение для ускорения резорбции жидкостей организма и крови, которые чрезмерно присутствуют в тканях.There are six types of hyaluronidase genes in humans: Hyal1, Hyal2, Hyal3, Hyal4, HyalPS1 and PH20/SPAM1. Hyal1 and Hyal2 are expressed in most tissues, and PH20/SPAM1 (hereafter referred to as PH20) is expressed in the sperm cell membrane and acrosomal membrane. HyalPS1 is not expressed because it is a pseudogene. PH20 is an enzyme (EC 3.2.1.35) that cleaves the β-1,4 bonds between N-acetylglucosamine and glucuronic acid, which are the sugars that make up hyaluronic acid. Human hyaluronidase PH20 has an optimal pH of 5.5, but shows some activity even at pH 7-8, whereas other human hyaluronidases, including Hyal1, have an optimal pH of 3-4 and very little activity at pH 7-8. pH value in subcutaneous areas in humans is about 7.4, which is practically neutral, and thus, among the various types of hyaluronidases, PH20 is widely used in clinical practice. Examples of clinical uses of PH20 include subcutaneous injection of an antibody therapeutic agent, use as an ocular relaxant and anesthetic additive in ophthalmic surgery, use to increase access of an anticancer therapeutic agent to tumor cells by hydrolyzing hyaluronic acid in the extracellular matrix of tumor cells, and use to accelerate resorption body fluids and blood that are excessively present in tissues.
Между тем, в настоящее время коммерческая PH20 находится в форме, экстрагированной из семенников крупного рогатого скота или овец. Ее примеры включают Amphadase® (бычья гиалуронидаза) и Vitrase® (овечья гиалуронидаза).Meanwhile, currently commercial PH20 is in a form extracted from the testes of cattle or sheep. Examples include Amphadase® (bovine hyaluronidase) and Vitrase® (ovine hyaluronidase).
Гиалуронидаза из бычьих семенников (BTH) образуется путем удаления сигнального пептида и 56 аминокислот на С-конце из бычьей гиалуронидазы PH20 дикого типа при посттрансляционной модификации. BTH также является гликопротеином и имеет содержание маннозы 5% и содержание глюкозамина 2,2%, исходя из общего состава, включая аминокислоты (Borders and Raftery, 1968). Когда гиалуронидазу животного происхождения повторно вводят в организм человека в высокой дозе, может формироваться нейтрализующее антитело, а другие биоматериалы животного происхождения, содержащиеся в виде примесей в препаратах PH20, могут вызывать аллергическую реакцию. В частности, использование PH20, экстрагированной из тканей крупного рогатого скота, ограничено из-за опасности коровьего бешенства. Чтобы преодолеть эти проблемы, были проведены исследования рекомбинантных человеческих белков PH20.Bovine testis hyaluronidase (BTH) is formed by removal of the signal peptide and the C-terminal 56 amino acids from wild-type bovine hyaluronidase PH20 by post-translational modification. BTH is also a glycoprotein and has a mannose content of 5% and a glucosamine content of 2.2%, based on total composition including amino acids (Borders and Raftery, 1968). When animal-derived hyaluronidase is reintroduced into the human body at high doses, a neutralizing antibody may be formed, and other animal-derived biomaterials contained as impurities in PH20 preparations may cause an allergic reaction. In particular, the use of PH20 extracted from bovine tissue is limited due to the risk of mad cow disease. To overcome these problems, studies have been conducted on recombinant human PH20 proteins.
Сообщалось, что рекомбинантные человеческие белки PH20 были экспрессированы в дрожжах (P. pastoris), клетках насекомых DS-2, клетках животных и т.п. (Chen et al., 2016, Hofinger et al., 2007). Рекомбинантные белки PH20, продуцируемые в клетках насекомых и дрожжах, отличаются от PH20 человека с точки зрения характера N-гликозилирования при посттрансляционной модификации.It has been reported that recombinant human PH20 proteins have been expressed in yeast (P. pastoris), DS-2 insect cells, animal cells, etc. (Chen et al., 2016, Hofinger et al., 2007). Recombinant PH20 proteins produced in insect cells and yeast differ from human PH20 in terms of N-glycosylation patterns upon post-translational modification.
Среди гиалуронидаз были идентифицированы белковые структуры Hyal1 (PDB ID: 2PE4) (Chao et al., 2007) и гиалуронидазы пчелиного яда (PDB ID: 1FCQ, 1FCU, 1FCV). Hyal1 состоит из двух доменов, каталитического домена и EGF-подобного домена, а каталитический домен имеет форму (β/α)8, в которой каждая из альфа-спирали и бета-цепи, которые характеризуют вторичную структуру белка, повторяется восемь раз (Chao et al., 2007). EGF-подобный домен полностью консервативен в вариантах, в которых C-конец Hyal1 по-разному подвергается сплайсингу. Аминокислотные последовательности Hyal1 и PH20 идентичны на 35,1%, а третичная структура белка PH20 еще не установлена.Among the hyaluronidases, the protein structures of Hyal1 (PDB ID: 2PE4) (Chao et al., 2007) and bee venom hyaluronidases (PDB ID: 1FCQ, 1FCU, 1FCV) were identified. Hyal1 consists of two domains, a catalytic domain and an EGF-like domain, and the catalytic domain has a (β/α) 8 shape in which the alpha helix and beta strand, which characterize the secondary structure of the protein, are each repeated eight times (Chao et al., 2007). The EGF-like domain is completely conserved in variants in which the Hyal1 C terminus is differentially spliced. The amino acid sequences of Hyal1 and PH20 are 35.1% identical, and the tertiary structure of the PH20 protein has not yet been determined.
В исследовании структурно-функциональной взаимосвязи человеческого белка PH20 было обнаружено, что C-концевая область PH20 важна для экспрессии белка и ферментативной активности, и, в частности, сообщалось, что терминация C-конца аминокислотами 477-483 важна для ферментативной экспрессии и активности (Frost, 2007). Активность полноразмерного белка PH20 (аминокислоты 1-509) или варианта pH20, имеющего усеченный С-конец в положении 467, составляла всего 10% или менее от активности варианта pH20, имеющего усеченный С-конец в одном сайте среди положений 477-483 (Frost, 2007). Halozyme Therapeutics разработала rHuPH20 (аминокислоты 36-482), который представляет собой рекомбинантный белок, где С-конец зрелого белка PH20 расщеплен по Y482 (Bookbinder et al., 2006; Frost, 2007).In a structure-function relationship study of the human PH20 protein, the C-terminal region of PH20 was found to be important for protein expression and enzymatic activity, and in particular, C-terminal termination at amino acids 477-483 was reported to be important for enzymatic expression and activity (Frost , 2007). The activity of the full-length PH20 protein (amino acids 1-509) or the pH20 variant having a truncated C-terminus at position 467 was only 10% or less of the activity of the pH20 variant having a truncated C-terminus at one site among positions 477-483 (Frost, 2007). Halozyme Therapeutics has developed rHuPH20 (amino acids 36-482), which is a recombinant protein where the C-terminus of the mature PH20 protein is cleaved at Y482 (Bookbinder et al., 2006; Frost, 2007).
Между тем, хотя исследования по разработке различных терапевтических препаратов в виде подкожных инъекций с использованием PH20 человека продолжаются, проблема низкой стабильности PH20 человека как такового все еще остается нерешенной.Meanwhile, although research on the development of various subcutaneous injection therapeutics using human PH20 is ongoing, the problem of low stability of human PH20 itself still remains unresolved.
На основе этого предшествующего уровня техники авторы настоящего изобретения подтвердили, что варианты PH20 человека, включающие одну или несколько замен аминокислотных остатков в области альфа-спирали 8 (от S347 до C381) и в области линкера (от A333 до R346) между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8 в аминокислотной последовательности гиалуронидазы PH20 дикого типа, и где удалены некоторые аминокислоты, расположенные на N-конце и/или C-конце PH20, имели очень высокую ферментативную активность и термостабильность, и поэтому подали заявку на патент (PCT/KR 2019/009215).Based on this prior art, we have confirmed that human PH20 variants comprising one or more amino acid residue substitutions in the alpha helix 8 region (S347 to C381) and in the linker region (A333 to R346) between alpha helix 7 and alpha helix 8 in the amino acid sequence of wild type hyaluronidase PH20, and where some amino acids located at the N-terminus and/or C-terminus of PH20 are deleted, had very high enzymatic activity and thermostability, and therefore a patent application was filed (PCT/KR 2019/009215).
Авторы настоящей заявки также подтвердили, что варианты PH20 в соответствии с настоящим изобретением могут применяться к фармацевтическим композициям или составам, включающим лекарственные средства, например, лекарственные препараты на основе антител, в частности, высокодозированные антитела против HER2 или антитела против иммунных контрольных точек, и, соответственно, фармацевтические композиции и составы в соответствии с настоящим изобретением, включающие варианты PH20 вместе с лекарствами, такими как антитела против HER2 или антитела против иммунных контрольных точек, могут быть использованы для подкожной инъекции, а активность лекарств, таких как лекарственные препараты на основе антител и варианты PH20, очень стабильна и может сохраняться в течение длительного времени, завершая, таким образом, настоящее изобретение.The authors of the present application have also confirmed that the PH20 variants in accordance with the present invention can be applied to pharmaceutical compositions or formulations including drugs, for example, antibody drugs, in particular, high-dose anti-HER2 antibodies or antibodies against immune checkpoints, and, Accordingly, the pharmaceutical compositions and formulations of the present invention comprising PH20 variants together with drugs such as anti-HER2 antibodies or anti-immune checkpoint antibodies can be used for subcutaneous injection and the activity of drugs such as antibody drugs and PH20 variants are very stable and can be stored for a long time, thus completing the present invention.
Изложение сущности изобретенияSummary of the invention
Техническая проблема, решаемая изобретениемTechnical problem solved by the invention
Таким образом, настоящее изобретение было сделано с учетом вышеуказанных проблем, и целью настоящего изобретения является обеспечение новой фармацевтической композиции, включающей вариант PH20, обладающий повышенной ферментативной активностью и термостабильностью, и лекарственное средство, где термостабильность и активность лекарства и варианта PH20 может сохраняться в течение длительного времени; особенно фармацевтической композиции, которую можно использовать для подкожной инъекции.Thus, the present invention has been made in view of the above problems, and the object of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition comprising a PH20 variant having enhanced enzymatic activity and heat stability, and a drug, wherein the heat stability and activity of the drug and the PH20 variant can be maintained for a long time. time; especially a pharmaceutical composition that can be used for subcutaneous injection.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения заболевания, включающего применение фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением у субъекта, нуждающегося в лечении.Another object of the present invention is to provide a method of treating a disease, comprising administering a pharmaceutical composition in accordance with the present invention to a subject in need of treatment.
Техническое решениеTechnical solution
В соответствии с настоящим изобретением вышеуказанные и другие цели могут быть достигнуты путем обеспечения фармацевтической композиции, включающей (а) лекарственное средство и (b) вариант PH20.In accordance with the present invention, the above and other objects can be achieved by providing a pharmaceutical composition comprising (a) a drug and (b) a PH20 variant.
Вариант PH20, содержащийся в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может включать одну или несколько замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E и I361T в человеческом белке PH20 дикого типа, имеющем аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и может дополнительно включать замену (замены) аминокислотного остатка в одной или нескольких областях, выбранных из области альфа-спирали 8 (от S347 до C381) и/или линкерной области (от A333 до R346) между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8, где некоторые аминокислотные остатки, расположенные на N-конце и/или C-конце, избирательно удаляются.The PH20 variant contained in the pharmaceutical composition of the present invention may include one or more substitutions of amino acid residues selected from the group consisting of S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E and I361T in the wild-type human PH20 protein having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1, and may further include amino acid residue substitution(s) in one or more regions selected from the alpha helix 8 region (S347 to C381) and/or the linker region (A333 to R346) between alpha helix 7 and alpha helix 8, where certain amino acid residues located at the N-terminus and/or C-terminus are selectively removed.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать одну или несколько добавок, выбранных из фармацевтически приемлемых добавок, в частности буфер, стабилизатор и поверхностно-активное вещество.The pharmaceutical composition according to the present invention may further include one or more additives selected from pharmaceutically acceptable additives, in particular a buffer, a stabilizer and a surfactant.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может использоваться в форме инъекционного препарата для подкожного введения.The pharmaceutical composition according to the present invention can be used in the form of an injection preparation for subcutaneous administration.
Описание чертежейDescription of drawings
Вышеупомянутые и другие цели, характеристики и другие преимущества настоящего изобретения будут более понятны из следующего подробного описания, взятого вместе с прилагаемыми чертежами, на которых:The above and other objects, characteristics and other advantages of the present invention will be better understood from the following detailed description taken in conjunction with the accompanying drawings, in which:
Фигура 1A иллюстрирует хроматограммы от эксклюзионной хроматографии трастузумаба в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C, а Фигура 1B иллюстрирует изменение чистоты мономерного белка трастузумаба в зависимости от состава в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C;Figure 1A illustrates chromatograms from size exclusion chromatography of trastuzumab in a stringent stability test at 45°C, and Figure 1B illustrates variation in monomeric protein purity of trastuzumab as a function of formulation in a stringent stability test at 45°C;
Фигура 2 иллюстрирует результаты измерения температур агрегации белков для композиций, включающих трастузумаб и новый вариант PH20 HP46;Figure 2 illustrates the results of measuring protein aggregation temperatures for compositions including trastuzumab and the new variant PH20 HP46;
Фигура 3А представляет собой хроматограмму слабого катионообменного обмена (WCX) трастузумаба в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C, фигура 3B иллюстрирует изменения (%) относительных количеств кислых вариантов в композициях в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C, фигура 3C иллюстрирует изменения (%) относительных количеств главных пиков для композиций в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C, а фигура 3D иллюстрирует изменения (%) относительных количеств основных вариантов в композициях в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C;Figure 3A is a weak cation exchange (WCX) chromatogram of trastuzumab in a stringent stability test at 45°C, Figure 3B illustrates changes (%) in the relative amounts of acidic variants in the compositions in a stringent stability test at 45°C, Figure 3C illustrates the changes (%) in the relative amounts of major peaks for the compositions in the 45°C severe stability test, and Figure 3D illustrates the changes (%) in the relative amounts of the major variants in the compositions in the 45°C severe stability test;
Фигура 4 иллюстрирует изменения чистоты мономерного белка трастузумаба в композициях 5-7 в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C;Figure 4 illustrates changes in trastuzumab monomeric protein purity in compositions 5-7 in a stringent stability test at 45°C;
Фигура 5A иллюстрирует изменения (%) относительных количеств кислых вариантов в композициях 5-7 в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C, фигура 5B иллюстрирует изменения (%) относительных количеств главных пиков в композициях 5, 6 и 7 в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C, а фигура 5C иллюстрирует изменения (%) относительных количеств основных вариантов в композициях 5, 6 и 7 в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C;Figure 5A illustrates the changes (%) in the relative amounts of acidic variants in compositions 5-7 in the stability test under severe conditions at 45°C, Figure 5B illustrates the changes (%) in the relative amounts of the main peaks in compositions 5, 6 and 7 in the stability test under severe conditions at 45°C, and Figure 5C illustrates the changes (%) in the relative amounts of the major variants in compositions 5, 6 and 7 in a stability test under severe conditions at 45°C;
Фигура 6A иллюстрирует результаты измерения остаточной ферментативной активности препарата герцептина для подкожного введения (Herceptin SC), трастузумаба + PH20 дикого типа (HW2) и трастузумаба + PH20 варианта HP46 в день 0 и день 1 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C, а фигура 6B иллюстрирует результаты измерения остаточной ферментативной активности композиции герцептина для подкожного введения, трастузумаба + PH20 дикого типа (HW2) и трастузумаба + PH20 варианта HP46 в день 0 и день 1 в испытании на стабильность в жестких условиях при 45°C;Figure 6A illustrates the results of measuring the residual enzymatic activity of the Herceptin subcutaneous formulation (Herceptin SC), trastuzumab + PH20 wild type (HW2) and trastuzumab + PH20 variant HP46 on day 0 and day 1 in a severe stability test at 40°C. and Figure 6B illustrates the results of measuring the residual enzymatic activity of the Herceptin subcutaneous formulation, trastuzumab + PH20 wild type (HW2) and trastuzumab + PH20 variant HP46 on day 0 and day 1 in a severe stability test at 45°C;
Фигура 7 иллюстрирует результаты анализа посредством эксклюзионной хроматографии композиций 8-10 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C в течение 14 дней;Figure 7 illustrates the results of size exclusion chromatography analysis of compositions 8-10 in a stability test under severe conditions at 40°C for 14 days;
Фигура 8A иллюстрирует результаты анализа изменений размера белковых частиц композиций 8-10 с использованием оборудования DLS, а фигура 8B иллюстрирует результаты измерения температур агрегации белков;Figure 8A illustrates the results of analysis of changes in the size of protein particles of compositions 8-10 using DLS equipment, and Figure 8B illustrates the results of measuring protein aggregation temperatures;
Фигура 9A иллюстрирует хроматограмму слабого катионного обмена (WCX) композиции 8 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C, фигура 9B иллюстрирует изменения (%) относительных количеств кислотных вариантов в составах 8-10 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C, фигура 9C иллюстрирует изменения (%) относительных количеств главных пиков для композиций 8-10 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C, а фигура 9D иллюстрирует изменения (%) относительных количеств основных вариантов в композициях 8-10 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 9A illustrates the weak cation exchange (WCX) chromatogram of composition 8 in a severe stability test at 40°C, Figure 9B illustrates the changes (%) of the relative amounts of acid variants in compositions 8-10 in a severe stability test at 40°C C, Figure 9C illustrates the changes (%) in the relative amounts of major peaks for compositions 8-10 in the 40°C severe stability test, and Figure 9D illustrates the changes (%) in the relative amounts of the major variants in compositions 8-10 in the Stable under harsh conditions at 40°C;
Фигура 10 иллюстрирует изменения (%) относительной ферментативной активности композиций 8-10 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 10 illustrates the changes (%) in the relative enzymatic activity of compositions 8-10 in a severe stability test at 40°C;
Фигура 11 иллюстрирует изменения чистоты мономеров трастузумаба в композициях 11-13 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 11 illustrates changes in purity of trastuzumab monomers in compositions 11-13 in a severe stability test at 40°C;
Фигура 12A иллюстрирует хроматограмму слабого катионного обмена (WCX) композиции 11 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C, фигура 12B иллюстрирует изменения (%) относительных количеств кислых вариантов в композициях 11-13 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C, фигура 12C иллюстрирует изменения (%)относительных количеств главных пиков в композициях 11-13 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C, а фигура 12D иллюстрирует изменения (%) относительных количеств основных вариантов в композициях 11-13 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 12A illustrates the weak cation exchange (WCX) chromatogram of composition 11 in the 40°C severe stability test; Figure 12B illustrates the changes (%) in the relative amounts of acidic variants in compositions 11-13 in the 40°C severe stability test. C, Figure 12C illustrates the changes (%) in the relative amounts of major peaks in compositions 11-13 in the severe stability test at 40°C, and Figure 12D illustrates the changes (%) in the relative amounts of the major variants in compositions 11-13 in the test for Stable under harsh conditions at 40°C;
Фигура 13 иллюстрирует изменения (%) относительной ферментативной активности композиций 11-13 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 13 illustrates the changes (%) in the relative enzymatic activity of compositions 11-13 in a stability test under severe conditions at 40°C;
Фигура 14 иллюстрирует изменения чистоты мономеров ритуксимаба в композициях 14-16 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 14 illustrates changes in the purity of rituximab monomers in compositions 14-16 in a severe stability test at 40°C;
Фигура 15 иллюстрирует изменения относительной ферментативной активности композиций 14-16 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 15 illustrates changes in the relative enzymatic activity of compositions 14-16 in a severe stability test at 40°C;
Фигура 16 иллюстрирует изменения относительной ферментативной активности композиций 17 и 18 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 16 illustrates changes in the relative enzymatic activity of compositions 17 and 18 in a severe stability test at 40°C;
Фигура 17 иллюстрирует результаты анализа методом эксклюзионной хроматографии композиций 19-22 при 40°C;Figure 17 illustrates the results of size exclusion chromatography analysis of compositions 19-22 at 40°C;
Фигура 18 иллюстрирует изменения относительной ферментативной активности композиций 19-22 в испытании на стабильность в жестких условиях при 40°C;Figure 18 illustrates changes in the relative enzymatic activity of compositions 19-22 in a severe stability test at 40°C;
Фигура 19 иллюстрирует изменения ферментативной активности в зависимости от изменений pH для рекомбинантных человеческих PH20 и HP46; иFigure 19 illustrates changes in enzymatic activity as a function of changes in pH for recombinant human PH20 and HP46; And
Фигура 20 иллюстрирует результаты анализа фармакокинетики препарата герцептина для подкожного введения (Herceptin SC) и биологически подобного кандидата герцептина (трастузумаб + HP46; Herceptin SC BS) у 9-недельных крыс Спрег-Доули, где герцептин и биологически подобный кандидат Герцептина вводили по 18 мг/кг каждого, и композиция для подкожного введения содержала 100 единиц rHuPH20 и 100 единиц HP46 (при pH 5,3).Figure 20 illustrates the results of a pharmacokinetic analysis of a Herceptin subcutaneous formulation (Herceptin SC) and a Herceptin biosimilar candidate (trastuzumab + HP46; Herceptin SC BS) in 9-week-old Sprague-Dawley rats where Herceptin and a Herceptin biosimilar candidate were administered at 18 mg/day. kg each, and the subcutaneous formulation contained 100 units of rHuPH20 and 100 units of HP46 (at pH 5.3).
Подробное описание и примерные варианты осуществленияDetailed Description and Exemplary Embodiments
Если не указано иное, все используемые в настоящей заявке технические и научные термины имеют то же значение, которое понятно рядовым специалистом в области техники, к которой относится изобретение. В целом, номенклатура, используемая в настоящей заявке, хорошо известна и широко используется в данной области техники.Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used in this application have the same meaning as would be understood by one of ordinary skill in the art to which the invention relates. In general, the nomenclature used in this application is well known and widely used in the art.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей (а) лекарственное средство и (b) вариант PH20, и фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может использоваться для профилактики или лечения заболевания, и предпочтительно применяется для подкожного введения.An embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising (a) a drug and (b) a PH20 variant, and the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the prevention or treatment of a disease, and is preferably used for subcutaneous administration.
Вариант PH20 человека, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, имеет некоторые замены аминокислотных остатков в области, соответствующей области альфа-спирали и/или линкерной области, предпочтительно области альфа-спирали 8 (от S347 до C381), и/или линкерной области (от A333 до R346) между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8, более предпочтительно аминокислотной области между T341 и N363, и наиболее предпочтительно от T341 до I361, от L342 до I361, от S343 до I361, от I344 до I361, M345-I361 или M345-N363 в аминокислотной последовательности PH20 дикого типа (имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1), предпочтительно зрелого белка PH20 дикого типа (имеющего последовательность, состоящую из L36-S490 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1).The human PH20 variant included in the pharmaceutical composition of the present invention has some amino acid residue substitutions in the region corresponding to the alpha helix region and/or linker region, preferably the alpha helix 8 region (S347 to C381), and/or linker region ( A333 to R346) between alpha helix 7 and alpha helix 8, more preferably the amino acid region between T341 and N363, and most preferably T341 to I361, L342 to I361, S343 to I361, I344 to I361, M345- I361 or M345-N363 in the amino acid sequence of wild-type PH20 (having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1), preferably the mature wild-type PH20 protein (having the sequence consisting of L36-S490 in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1).
В настоящем изобретении «зрелый белок PH20 дикого типа» относится к белку, содержащему аминокислотные остатки от L36 до S490 из SEQ ID NO: 1, в которых отсутствуют от M1 до T35, которые образуют сигнальный пептид, и от A491 до L509, которые не связаны с основной функцией PH20 в аминокислотной последовательности PH20 дикого типа, имеющего последовательность SEQ ID NO: 1.In the present invention, “wild-type mature PH20 protein” refers to a protein containing amino acid residues L36 to S490 of SEQ ID NO: 1, lacking M1 to T35, which form a signal peptide, and A491 to L509, which are not associated with the basic function of PH20 in the amino acid sequence of wild type PH20 having the sequence SEQ ID NO: 1.
Таблица 1. Аминокислотная последовательность PH20 дикого типа (SEQ ID NO: 1)Table 1. Amino acid sequence of wild type PH20 (SEQ ID NO: 1)
В частности, вариант PH20 или его фрагмент, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, содержит одну или несколько мутаций, предпочтительно замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E и I361T, и наиболее предпочтительно замены одной или нескольких аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из L354I и N356E, в PH20 дикого типа, имеющем последовательность SEQ ID NO: 1.In particular, the PH20 variant or fragment thereof included in the pharmaceutical composition according to the present invention contains one or more mutations, preferably substitutions of amino acid residues selected from the group consisting of S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E and I361T, and most preferably substituting one or more amino acid residues selected from the group consisting of L354I and N356E in wild-type PH20 having the sequence SEQ ID NO: 1.
В настоящем изобретении термин «вариант PH20» предназначен для включения мутации некоторых аминокислотных остатков, предпочтительно замены аминокислотных остатков в последовательности PH20 человека дикого типа, а также делеции некоторых аминокислотных остатков на N-конце и/или C-конце вместе с такой заменой аминокислотных остатков, и используется по существу в том же значении, что и выражение «вариант PH20 или его фрагмент».In the present invention, the term "PH20 variant" is intended to include mutation of certain amino acid residues, preferably substitution of amino acid residues in the wild-type human PH20 sequence, as well as deletion of certain amino acid residues at the N-terminus and/or C-terminus together with such substitution of amino acid residues, and is used substantially in the same sense as the expression “PH20 variant or fragment thereof.”
Авторы настоящего изобретения проверили новые варианты PH20 или их фрагменты с повышенной ферментативной активностью и термостабильностью по сравнению с PH20 дикого типа, обеспеченные посредством предыдущих исследований, основанных на экспериментальных результатах, в которых ферментативная активность и температура агрегации белка (Tagg) при нейтральном pH увеличиваются, когда аминокислотные последовательности области альфа-спирали 8 и линкерной области между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8 человеческого PH20 частично заменяют аминокислотными последовательностями области альфа-спирали 8 и линкерной области между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8 Hyal1 с высокой гидрофильностью.The present inventors have tested new variants of PH20 or fragments thereof with increased enzymatic activity and thermostability compared to wild-type PH20, provided through previous studies based on experimental results in which enzymatic activity and protein aggregation temperature (Tagg) at neutral pH increase when The amino acid sequences of the alpha helix 8 region and the linker region between alpha helix 7 and alpha helix 8 of human PH20 are partially replaced by the amino acid sequences of the alpha helix 8 region and the linker region between alpha helix 7 and alpha helix 8 of Hyal1 with high hydrophilicity.
Соответственно, вариант PH20, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, включает замены одного или нескольких аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E и I361T, предпочтительно замены одного или нескольких аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из L354I и N356E, в аминокислотной последовательности PH20 дикого типа (имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1), предпочтительно зрелого белка PH20 дикого типа (имеющего последовательность, состоящую из L36-S490 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1), Accordingly, the PH20 variant included in the pharmaceutical composition of the present invention includes substitutions of one or more amino acid residues selected from the group consisting of S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E and I361T, preferably substitutions of one or more amino acid residues selected from the group consisting of L354I and N356E, in the amino acid sequence of wild-type PH20 (having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1), preferably the mature wild-type PH20 protein (having the sequence consisting of L36-S490 in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1) ,
в котором заменены один или несколько аминокислотных остатков в области, соответствующей области альфа-спирали и/или линкерной области, предпочтительно в области альфа-спирали 8 (от S347 до C381) и/или линкерной области (от A333 до R346) между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8, более предпочтительно в аминокислотной области, соответствующей T341-N363, T341-I361, L342-I361, S343-I361, I344-I361, M345-I361 или M345-N363.in which one or more amino acid residues are replaced in the region corresponding to the alpha helix region and/or linker region, preferably in the region of alpha helix 8 (S347 to C381) and/or linker region (A333 to R346) between the alpha helix 7 and alpha helix 8, more preferably in the amino acid region corresponding to T341-N363, T341-I361, L342-I361, S343-I361, I344-I361, M345-I361 or M345-N363.
В частности, в варианте PH20, включенном в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, область альфа-спирали 8 (от S347 до C381) и/или линкерная область (от A333 до R346) альфа-спирали 7 и альфа-спирали 8 из PH20 дикого типа, предпочтительно зрелого PH20 дикого типа, может быть замещена несколькими аминокислотными остатками в аминокислотной последовательности, соответствующей области Hyal1, имеющей последовательность SEQ ID NO: 51 (см. Таблицы 2 и 3), но настоящее изобретение этим не ограничивается.Specifically, in the PH20 variant included in the pharmaceutical composition of the present invention, the alpha helix 8 region (S347 to C381) and/or the linker region (A333 to R346) of alpha helix 7 and alpha helix 8 of wild type PH20 , preferably mature wild-type PH20, may be replaced by several amino acid residues in the amino acid sequence corresponding to the Hyal1 region having the sequence SEQ ID NO: 51 (see Tables 2 and 3), but the present invention is not limited to this.
Таблица 2. Аминокислотная последовательность Hyal1 дикого типа (SEQ ID NO: 51).Table 2. Amino acid sequence of wild type Hyal1 (SEQ ID NO: 51).
Более конкретно, вариант PH20 или его фрагмент, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, предпочтительно включает замену аминокислотного остатка L354I и/или N356E в аминокислотной последовательности PH20 дикого типа, предпочтительно зрелого PH20 дикого типа,More specifically, the PH20 variant or fragment thereof included in the pharmaceutical composition of the present invention preferably includes a substitution of amino acid residue L354I and/or N356E in the amino acid sequence of wild-type PH20, preferably mature wild-type PH20,
и предпочтительно дополнительно включает замену аминокислотного остатка в одном или нескольких положениях, выбранных из T341 до N363, особенно в одном или нескольких положениях, выбранных из группы, состоящей из T341, L342, S343, I344, M345, S347, M348, K349, L352, L353, D355, E359, I361 и N363, но настоящее изобретение этим не ограничивается, иand preferably further includes replacing an amino acid residue at one or more positions selected from T341 to N363, especially at one or more positions selected from the group consisting of T341, L342, S343, I344, M345, S347, M348, K349, L352, L353, D355, E359, I361 and N363, but the present invention is not limited to these, and
более предпочтительно, дополнительно включает одну или несколько замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, D355K, E359D, I361T и N363G, но настоящее изобретение этим не ограничивается.more preferably, further includes one or more amino acid residue substitutions selected from the group consisting of T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, D355K, E359D, I361T and N363G, but the present invention thereby not limited.
Предпочтительно вариант PH20 или его фрагмент, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, может включать замену аминокислотного остатка, выбранную из M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T,Preferably, the PH20 variant or fragment thereof included in the pharmaceutical composition of the present invention may include an amino acid residue substitution selected from M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D and I361T,
и может дополнительно включать замену одного или нескольких аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из T341S, L342W, S343E, I344N и N363G, но настоящее изобретение этим не ограничивается.and may further include substitution of one or more amino acid residues selected from the group consisting of T341S, L342W, S343E, I344N and N363G, but the present invention is not limited to this.
Более предпочтительно вариант PH20 или его фрагмент, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, может включать, без ограничения, любую замену, выбранную из следующих групп:More preferably, the PH20 variant or fragment thereof included in the pharmaceutical composition of the present invention may include, without limitation, any substitution selected from the following groups:
(а) T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;(a) T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D and I361T;
(b) L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;(b) L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D and I361T;
(c) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;(c) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D and I361T;
(d) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D, I361T и N363G;(d) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D, I361T and N363G;
(e) I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T; и(e) I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D and I361T; And
(f) S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T.(f) S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D and I361T.
В настоящем описании выражение, которое описывается однобуквенным кодом аминокислотного остатка вместе с числами, таким как «S347», означает аминокислотный остаток в соответствующем положении в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.In the present specification, an expression that is described by a single letter amino acid residue code together with numbers, such as "S347", means the amino acid residue at the corresponding position in the amino acid sequence SEQ ID NO: 1.
Например, «S347» означает, что аминокислотный остаток в положении 347 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 представляет собой серин. Кроме того, «S347T» означает, что серин в положении 347 SEQ ID NO: 1 заменен на треонин.For example, "S347" means that the amino acid residue at position 347 in the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 is serine. In addition, "S347T" means that the serine at position 347 of SEQ ID NO: 1 is replaced by threonine.
Вариант PH20, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, интерпретируется как включающий варианты, в которых аминокислотный остаток в определенном положении аминокислотного остатка подвергнут консервативной замене.The PH20 variant included in the pharmaceutical composition of the present invention is interpreted to include variants in which an amino acid residue at a particular position of the amino acid residue has undergone a conservative substitution.
Используемый в настоящей заявке термин «консервативная замена» относится к модификациям варианта PH20, которые включают замену одной или нескольких аминокислот аминокислотами, имеющими аналогичные биохимические свойства, которые не вызывают потери биологической или биохимической функции соответствующего варианта PH20.As used herein, the term “conservative substitution” refers to modifications of a PH20 variant that involve replacing one or more amino acids with amino acids having similar biochemical properties that do not cause a loss of biological or biochemical function of the corresponding PH20 variant.
«Консервативная аминокислотная замена» представляет собой замену, при которой аминокислотный остаток заменяется аминокислотным остатком, имеющим аналогичную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих аналогичные боковые цепи, определены и хорошо известны в данной области техники. Эти семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин и гистидин), аминокислоты с кислыми боковыми цепями (например, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту), аминокислоты с незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин и цистеин), аминокислоты с неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин и триптофан), аминокислоты с бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин и изолейцин) и аминокислоты с ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан и гистидин).A "conservative amino acid substitution" is a substitution in which an amino acid residue is replaced by an amino acid residue having a similar side chain. Families of amino acid residues having similar side chains are defined and well known in the art. These families include amino acids with basic side chains (e.g., lysine, arginine, and histidine), amino acids with acidic side chains (e.g., aspartic acid and glutamic acid), amino acids with uncharged polar side chains (e.g., glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, tyrosine and cysteine), amino acids with non-polar side chains (for example, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine and tryptophan), amino acids with beta-branched side chains (for example, threonine, valine and isoleucine) and amino acids with aromatic side chains (eg tyrosine, phenylalanine, tryptophan and histidine).
Ожидается, что вариант PH20, включенный в фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим описанием, все еще сохранит свою активность, несмотря на наличие консервативных аминокислотных замен.It is expected that the PH20 variant included in the pharmaceutical composition in accordance with the present description will still retain its activity despite the presence of conservative amino acid substitutions.
Кроме того, вариант PH20 или его фрагмент, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, интерпретируется как включающий варианты PH20 или их фрагменты, имеющие по существу такую же функцию и/или эффект, что и варианты PH20 или их фрагменты в соответствии с настоящим изобретением, и имеющий гомологию аминокислотной последовательности по меньшей мере 80% или 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% с вариантом PH20 или его фрагментом в соответствии с настоящим изобретением.In addition, a PH20 variant or fragment thereof included in a pharmaceutical composition according to the present invention is interpreted to include PH20 variants or fragments thereof having substantially the same function and/or effect as the PH20 variants or fragments thereof according to the present invention, and having at least 80% or 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 95%, and most preferably at least 99% amino acid sequence homology with the PH20 variant or fragment thereof according to the present invention.
Варианты PH20 согласно настоящему изобретению имеют повышенные уровни экспрессии в клетках животных и повышенный уровень рефолдинга белка, тем самым повышая термостабильность по сравнению со зрелым белком PH20 дикого типа. Кроме того, ферментативная активность вариантов PH20 превышала или была сходной с активностью зрелого PH20 дикого типа, несмотря на повышение термостабильности.The PH20 variants of the present invention have increased levels of expression in animal cells and increased levels of protein refolding, thereby increasing thermostability compared to the mature wild-type PH20 protein. In addition, the enzymatic activity of the PH20 variants was greater than or similar to that of mature wild-type PH20, despite increased thermostability.
Между тем, известно, что, когда некоторые аминокислоты на С-конце зрелого белка РН20 дикого типа, такие как S490, дополнительно отщепляются, ферментативная активность снижается, но варианты PH20 в соответствии с настоящим описанием показали повышенную термостабильность, и повышенную или аналогичную ферментативную активность по сравнению со зрелым PH20 дикого типа, даже если С-конец зрелого PH20 дикого типа имеет дополнительно отщепленную последовательность. Кроме того, варианты PH20 сохраняли свою ферментативную активность, когда до пяти аминокислотных остатков отщеплялись от N-концевых аминокислот, что указывает на то, что остатки, начинающиеся с P41 N-конца, играли важную роль в экспрессии белка и ферментативной активности.In the meantime, it is known that when certain amino acids at the C-terminus of the mature wild-type PH20 protein, such as S490, are further cleaved off, enzymatic activity is reduced, but PH20 variants herein have shown increased thermostability, and increased or similar enzymatic activity at compared to wild-type mature PH20, even if the C-terminus of wild-type mature PH20 has an additional cleaved sequence. In addition, the PH20 variants retained their enzymatic activity when up to five amino acid residues were cleaved from the N-terminal amino acids, indicating that residues beginning with the P41 N-terminus played an important role in protein expression and enzymatic activity.
Соответственно, вариант PH20, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, включает некоторые замены аминокислотных остатков в области альфа-спирали 8 (от S347 до C381) и/или в линкерной области (от A333 до R346) между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8 PH20 дикого типа и, кроме того, включает делеции некоторых аминокислотных остатков на C-конце и/или N-конце, но настоящее описание этим не ограничивается.Accordingly, the PH20 variant included in the pharmaceutical composition of the present invention includes certain amino acid residue substitutions in the alpha helix 8 region (S347 to C381) and/or in the linker region (A333 to R346) between alpha helix 7 and alpha helix 8 of wild type PH20 and further includes deletions of certain amino acid residues at the C-terminus and/or N-terminus, but is not limited to this.
В одном варианте осуществления вариант PH20, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, может включать некоторые делеции аминокислотных остатков на N-конце, возникающие в результате расщепления перед аминокислотным остатком, выбранным из группы, состоящей из M1-P42 на N-конце аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, предпочтительно перед аминокислотным остатком L36, N37, F38, R39, A40, P41 или P42, и/или делеции некоторых аминокислотных остатков на С-конце в результате расщепления после аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из V455-W509 на С-конце, предпочтительно после аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из V455-S490, и наиболее предпочтительно после аминокислотного остатка V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P471, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488 или S490.In one embodiment, the PH20 variant included in the pharmaceutical composition of the present invention may include certain deletions of amino acid residues at the N-terminus resulting from cleavage before an amino acid residue selected from the group consisting of M1-P42 at the N-terminus of the amino acid sequence SEQ ID NO: 1, preferably before amino acid residue L36, N37, F38, R39, A40, P41 or P42, and/or deletion of certain amino acid residues at the C-terminus by cleavage after an amino acid residue selected from the group consisting of V455-W509 at the C-terminus, preferably after an amino acid residue selected from the group consisting of V455-S490, and most preferably after the amino acid residue V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P471, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488 or S490.
Выражение «расщепление перед L36, N37, F38, R39, A40, P41 или P42 на N-конце» означает, соответственно, что все аминокислотные остатки от M1 до T35 непосредственно перед L36, все аминокислотные остатки от M1 до L36 непосредственно перед N37, все аминокислотные остатки от M1 до N37 непосредственно перед F38, все аминокислотные остатки от M1 до F38 непосредственно перед R39, все аминокислотные остатки от M1 до R39 непосредственно перед A40, все аминокислотные остатки от M1 до A40 непосредственно перед P41 или все аминокислотные остатки от M1 до P41 непосредственно перед P42 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 отщепляются и удаляются. Выражение «расщепление перед M1 на N-конце SEQ ID NO: 1» означает, что на N-конце расщепления не происходит.The expression "cleavage before L36, N37, F38, R39, A40, P41 or P42 at the N-terminus" means, respectively, all amino acid residues from M1 to T35 immediately before L36, all amino acid residues from M1 to L36 immediately before N37, all amino acid residues M1 to N37 immediately before F38, all amino acid residues M1 to F38 immediately before R39, all amino acid residues M1 to R39 immediately before A40, all amino acid residues M1 to A40 immediately before P41, or all amino acid residues M1 to P41 immediately before P42 in the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 is cleaved off and removed. The expression "cleavage before M1 at the N-terminus of SEQ ID NO: 1" means that no cleavage occurs at the N-terminus.
Кроме того, выражение «расщепление после V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P471, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488, или S490 на C-конце» означает расщепление и удаление аминокислотного остатка, следующего за V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488 или S490, соответственно, в последовательности SEQ ID NO: 1. Например, расщепление после S490 означает расщепление между S490 и A491.In addition, the expression "cleavage after V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P471, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488, or S490 at C-terminus" means cleavage and removal of the amino acid residue following V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484 , P486, T488 or S490, respectively, in the sequence SEQ ID NO: 1. For example, a cleavage after S490 means a cleavage between S490 and A491.
Предпочтительно вариант PH20 человека, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему раскрытию, может иметь аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 5-50, более предпочтительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44, но настоящее изобретение этим не ограничивается. В вариантах PH20, сконструированных в конкретных вариантах осуществления согласно настоящему изобретению, последовательности замещенных или расщепленных аминокислот показаны в Таблице 4 ниже.Preferably, the human PH20 variant included in the pharmaceutical composition according to the present disclosure may have an amino acid sequence selected from the group consisting of amino acid sequences SEQ ID NO: 5-50, more preferably amino acid sequence SEQ ID NO: 44, but the present invention is not limited to this . In the PH20 variants constructed in specific embodiments according to the present invention, the amino acid sequences substituted or cleaved are shown in Table 4 below.
Между тем, в предыдущих исследованиях сообщалось, что ферментативная активность PH20 дикого типа изменяется в зависимости от положений расщепления аминокислотных остатков, расположенных на С-конце. Однако в настоящем описании конкретная альфа-спираль, образующая вторичную структуру PH20, была заменена альфа-спиралью другой гиалуронидазы человека, с конструированием вариантов PH20, имеющих более высокую стабильность, чем PH20 дикого типа, и в этих вариантах взаимодействие между замещенным доменом альфа-спирали и другими вторичными структурами PH20 демонстрируют характер, отличный от характера PH20 дикого типа, так что варианты имеют определенный уровень ферментативной активности или более высокий, независимо от положения расщепления на С-конце.Meanwhile, previous studies have reported that the enzymatic activity of wild-type PH20 varies depending on the cleavage positions of amino acid residues located at the C-terminus. However, herein, the particular alpha helix that forms the secondary structure of PH20 has been replaced by the alpha helix of another human hyaluronidase, with the construction of PH20 variants having higher stability than wild type PH20, and in these variants the interaction between the substituted alpha helix domain and other secondary structures of PH20 show a different character from that of wild-type PH20, such that the variants have some or higher levels of enzymatic activity, regardless of the position of the C-terminal cleavage.
Кроме того, в настоящем описании были предприняты попытки увеличить экспрессию рекомбинантного белка PH20 путем использования сигнального пептида других белков, демонстрирующих высокие уровни экспрессии белка в клетках животных, вместо исходного сигнального пептида PH20 человека.Additionally, herein, attempts have been made to increase the expression of the recombinant PH20 protein by using the signal peptide of other proteins exhibiting high levels of protein expression in animal cells instead of the original human PH20 signal peptide.
Таким образом, в другом варианте осуществления вариант PH20, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, может включать на своем N-конце сигнальный пептид, полученный из гиалуронидазы-1 человека (Hyal1), гормона роста человека или сывороточного альбумина человека вместо сигнального пептида PH20 дикого типа, который состоит из M1-T35, и предпочтительно может включать, как показано в Таблице 5, сигнальный пептид, производный от гормона роста человека, имеющий аминокислотную последовательность MATGSRTSLLLAFGLLCLPWLQEGSA в соответствии с SEQ ID NO: 2, сигнальный пептид, производный от человеческого сывороточного альбумина, имеющий аминокислотную последовательность MKWVTFISLLFLFSSAYS согласно SEQ ID NO: 3, или сигнальный пептид, производный от Hyal1 человека, имеющий аминокислотную последовательность MAAHLLPICALFLTLLDMAQG согласно SEQ ID NO: 4, но настоящее изобретение этим не ограничивается.Thus, in another embodiment, the PH20 variant included in the pharmaceutical composition of the present invention may include at its N-terminus a signal peptide derived from human hyaluronidase-1 (Hyal1), human growth hormone or human serum albumin instead of the wild-type PH20 signal peptide type, which consists of M1-T35, and may preferably include, as shown in Table 5, a human growth hormone-derived signal peptide having the amino acid sequence MATGSRTSLLLAFGLLCLPWLQEGSA in accordance with SEQ ID NO: 2, human serum albumin-derived signal peptide , having the amino acid sequence MKWVTFISLLFLFSSAYS according to SEQ ID NO: 3, or a signal peptide derived from human Hyal1 having the amino acid sequence MAAHLLPICALFLTLLDMAQG according to SEQ ID NO: 4, but the present invention is not limited to this.
Среди вариантов PH20, включенных в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, вариант, имеющий 6xHis-метку, прикрепленную к С-концу, был обозначен как HM, а вариант без 6xHis-метки был обозначен как HP. Кроме того, зрелый белок PH20 дикого типа (L36-S490) с 6xHis-меткой, прикрепленной к его C-концу, был обозначен как WT, а зрелый PH20 дикого типа (L36-Y482) без 6xHis-метки и в котором C-конец отщеплен после Y482, был обозначен как HW2.Among the PH20 variants included in the pharmaceutical composition of the present invention, the variant having a 6xHis tag attached to the C-terminus was designated as HM, and the variant without the 6xHis tag was designated as HP. In addition, the mature wild-type PH20 protein (L36-S490) with a 6xHis tag attached to its C-terminus was designated as WT, and the mature wild-type PH20 (L36-Y482) without the 6xHis tag and in which the C-terminus split off after Y482, was designated HW2.
HP46 (SEQ ID NO: 44) представляет собой вариант PH20 человека, полученный путем моделирования структуры белка с использованием Hyal1 (PDB ID: 2PE4) (Chao et al., 2007), который представляет собой гиалуронидазу человека с известной третичной структурой белка, с последующей заменой аминокислотной последовательности альфа-спирали 8 и линкерной области между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8 на аминокислотную последовательность Hyal1, и с расщеплением N-конца на F38 и расщеплением C-конца после F468. В частности, альфа-спираль 8 расположена вне третичной структуры белка PH20 и меньше взаимодействует с соседними альфа-спиралями или бета-цепями, чем другие альфа-спирали. Как правило, ферментативная активность и термостабильность имеют компромиссное соотношение между ними, и таким образом, чем выше термостабильность белка, тем ниже ферментативная активность, тогда как, когда ферментативная активность увеличивается из-за улучшения гибкости структуры белка, термостабильность имеет тенденцию к снижению. Однако удельная активность HP46, измеренная турбидиметрическим анализом при pH 7,0, составляла примерно 46 Ед./мкг, что, по оценкам, примерно в два раза выше, чем у PH20 дикого типа, где активность составила примерно 23 Ед./мкг.HP46 (SEQ ID NO: 44) is a variant of human PH20 obtained by modeling the protein structure using Hyal1 (PDB ID: 2PE4) (Chao et al., 2007), which is a human hyaluronidase with a known tertiary protein structure, followed by by replacing the amino acid sequence of alpha helix 8 and the linker region between alpha helix 7 and alpha helix 8 with the amino acid sequence of Hyal1, and with cleavage of the N-terminus at F38 and cleavage of the C-terminus after F468. In particular, alpha helix 8 is located outside the tertiary structure of the PH20 protein and interacts less with neighboring alpha helices or beta strands than other alpha helices. Generally, enzymatic activity and thermostability have a trade-off relationship between them, and thus, the higher the thermostability of a protein, the lower the enzymatic activity, whereas when enzymatic activity increases due to improved flexibility of the protein structure, thermostability tends to decrease. However, the specific activity of HP46 measured by turbidimetric assay at pH 7.0 was approximately 46 U/μg, which is estimated to be approximately twice that of wild-type PH20, where the activity was approximately 23 U/μg.
Термостабильность белка может быть оценена на основе температуры плавления Tm, при которой денатурируется 50% третичной структуры белка, и температуры агрегации Tagg, при которой происходит агрегация между белками. Как правило, температура агрегации белка обычно ниже, чем его температура плавления. Альфа-спираль 8 Hyal1 проявляет большую гидрофильность, чем альфа-спираль 8 PH20. Замещенная альфа-спираль 8 Hyal1 увеличивает гидрофильность поверхности белка HP46, тем самым вызывая эффект задержки агрегации между белками, который происходит из-за гидрофобных взаимодействий, и, таким образом, температура агрегации составляет 51°C, что, как наблюдается, является увеличением на 4,5°C по сравнению с температурой агрегации PH20 дикого типа, которая составляет 46,5°C.The thermal stability of a protein can be assessed based on the melting temperature Tm, at which 50% of the protein's tertiary structure is denatured, and the aggregation temperature Tagg, at which aggregation between proteins occurs. In general, the aggregation temperature of a protein is usually lower than its melting temperature. Alpha helix 8 of Hyal1 exhibits greater hydrophilicity than alpha helix 8 of PH20. The substituted alpha helix 8 of Hyal1 increases the surface hydrophilicity of the HP46 protein, thereby causing an aggregation delay effect between proteins that occurs due to hydrophobic interactions, and thus the aggregation temperature is 51°C, which is observed to be an increase of 4 .5°C compared to the wild-type PH20 aggregation temperature of 46.5°C.
HP46 представляет собой вариант, в котором аминокислотные остатки в альфа-спирали 8 и линкерной области между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8 замещены, при этом T341 заменен на серин. Когда аминокислотный остаток 341 представляет собой треонин, активность фермента аналогична активности PH20 дикого типа, но при замене серином активность фермента увеличивается примерно в 2 раза, и было подтверждено, что даже в анализе на гелевом субстрате полученный вариант гидролизовал гиалуроновую кислоту в 5-6 раз больше, чем PH20 дикого типа. Анализ на геле в качестве субстрата включает процессы денатурации и рефолдинга белка, что означает, что рефолдинг третичной структуры белка и восстановление HP46 усиливаются по сравнению с PH20 дикого типа.HP46 is a variant in which the amino acid residues in alpha helix 8 and the linker region between alpha helix 7 and alpha helix 8 are replaced, with T341 replaced by serine. When amino acid residue 341 is threonine, the enzyme activity is similar to that of wild type PH20, but when substituted with serine, the enzyme activity increases approximately 2-fold, and even in a gel substrate assay, the resulting variant was confirmed to hydrolyze 5-6 times more hyaluronic acid than wild type PH20. The substrate gel assay involves protein denaturation and refolding processes, which means that protein tertiary structure refolding and HP46 reduction are enhanced compared to wild-type PH20.
Количество варианта PH20 в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет по меньшей мере 50 Ед./мл, предпочтительно в диапазоне от 100 Ед./мл до 20000 Ед./мл, более предпочтительно в диапазоне примерно от 150 Ед./мл до 18000 Ед./мл, еще более предпочтительно в диапазоне от 1000 Ед./мл до 16000 Ед./мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1500 Ед./мл до 12000 Ед./мл.The amount of the PH20 variant in the pharmaceutical composition of the present invention is at least 50 U/ml, preferably in the range of 100 U/ml to 20,000 U/ml, more preferably in the range of about 150 U/ml to 18,000 U. /ml, even more preferably in the range from 1000 U/ml to 16000 U/ml, and most preferably in the range from 1500 U/ml to 12000 U/ml.
Примеры лекарственного средства, включенного в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, белковые лекарственные средства, лекарственные средства на основе антител, малых молекул, аптамеров, препараты на основе РНК-интерференции, антисмысловых олигонуклеотидов и клеточных терапевтических агентов, таких как химерный антигенный рецептор (CAR)-T или CAR-естественный киллер (NK), и можно использовать не только коммерчески доступные в настоящее время лекарства, но и лекарства, проходящие клинические испытания или находящиеся в стадии разработки.Examples of the drug included in the pharmaceutical composition according to the present invention include, but are not limited to, protein drugs, antibody drugs, small molecules, aptamers, RNA interference drugs, antisense oligonucleotides and cellular therapeutic agents such as chimeric antigen receptor (CAR)-T or CAR-natural killer (NK), and not only currently commercially available drugs can be used, but also drugs in clinical trials or in development.
В качестве лекарственного средства предпочтительно можно использовать белковое лекарственное средство или лекарственное средство на основе антител.As the drug, a protein drug or an antibody drug can preferably be used.
«Белковое лекарственное средство», включенное в фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой лекарственное средство, которое состоит из аминокислот, и таким образом, проявляет лечебный или профилактический эффект посредством активности белка, представляет собой лекарственное средство, состоящее из иного белка, чем лекарственное средство на основе антител, и может быть выбрано из группы, состоящей из цитокина, терапевтического фермента, гормона, растворимого рецептора и его гибридного белка, инсулина или его аналога, костного морфогенетического белка (BMP), эритропоэтина и сывороточного белка, но настоящее описание этим не ограничивается.A “protein drug” included in the pharmaceutical composition according to the present invention is a drug that is composed of amino acids and thus exhibits a therapeutic or prophylactic effect through the activity of a protein, is a drug that is composed of a protein other than antibody drug, and may be selected from the group consisting of a cytokine, a therapeutic enzyme, a hormone, a soluble receptor and a fusion protein thereof, insulin or an analog thereof, bone morphogenetic protein (BMP), erythropoietin and a serum protein, but the present disclosure is not limited.
Цитокин, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из интерферона, интерлейкина, колониестимулирующего фактора (CSF), фактора некроза опухоли (TNF) и фактора роста ткани (TGF), но настоящее изобретение этим не ограничивается.The cytokine included in the pharmaceutical composition of the present invention may be selected from the group consisting of interferon, interleukin, colony stimulating factor (CSF), tumor necrosis factor (TNF) and tissue growth factor (TGF), but the present invention is not limited thereto.
Терапевтический фермент может включать β-глюкоцереброзидазу и агалсидазу-β, но не ограничивается ими.The therapeutic enzyme may include, but is not limited to, β-glucocerebrosidase and agalsidase-β.
Растворимый рецептор, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, представляет собой внеклеточный домен рецептора, а его гибридный белок представляет собой белок, в котором Fc-область или подобная область из антитела слита с растворимым рецептором. Растворимый рецептор представляет собой растворимую форму рецептора, с которой связывается ассоциированный с заболеванием лиганд, и его примеры включают форму, в которой область Fc слита с растворимым рецептором TNF-α (например, продукт, содержащий ингредиент этанерцепт, и аналогичные формы), форму, в которой область Fc слита с растворимым рецептором VEGF (продукт, содержащий ингредиент алефацепт и аналогичные ему формы), форму, в которой область Fc слита с CTLA-4 (например, продукт, содержащий ингредиент абатацепт или белатацепт и аналогичные им формы), форму, в которой область Fc слита с растворимым рецептором интерлейкина 1 (например, продукт, содержащий ингредиент рилонацепт и аналогичные ему формы), и форму, в которой область Fc слита с растворимым рецептором LFA3 (например, продукт, содержащий ингредиент алефацепт и аналогичные ему формы), но настоящее изобретение этим не ограничивается.The soluble receptor included in the pharmaceutical composition of the present invention is an extracellular domain of the receptor, and its fusion protein is a protein in which an Fc region or the like from an antibody is fused to a soluble receptor. A soluble receptor is a soluble form of a receptor to which a disease-associated ligand binds, and examples thereof include a form in which the Fc region is fused to a soluble TNF-α receptor (eg, a product containing the ingredient etanercept, and similar forms), a form in in which the Fc region is fused to a soluble VEGF receptor (a product containing the ingredient alefacept and similar forms), a form in which the Fc region is fused to CTLA-4 (for example, a product containing the ingredient abatacept or belatacept and similar forms), a form in which in which the Fc region is fused to a soluble interleukin 1 receptor (for example, a product containing the ingredient rilonacept and similar forms), and a form in which the Fc region is fused to a soluble LFA3 receptor (for example, a product containing the ingredient alefacept and similar forms), but the present invention is not limited to this.
Гормон, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, относится к гормону, вводимому в организм, или его аналогу для лечения или профилактики заболеваний, вызванных дефицитом гормона и т.п., и их примеры включают гормон роста человека, эстроген и прогестерон, но не ограничиваются ими.A hormone included in the pharmaceutical composition according to the present invention refers to a hormone administered to the body or an analogue thereof for the treatment or prevention of diseases caused by hormone deficiency and the like, and examples thereof include human growth hormone, estrogen and progesterone, but not limited to them.
Белок сывороточного происхождения, включенный в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, представляет собой белок, присутствующий в плазме, и включает как белки, экстрагированные из плазмы, так и продуцируемые рекомбинантные белки, и их примеры могут включать фибриноген, фактор фон Виллебранда, альбумин, тромбин, фактор II (FII), фактор V (FV), фактор VII (FVII), фактор IX (FIX), фактор X (FX) и фактор XI (FXI), но не ограничиваются ими.The whey protein included in the pharmaceutical composition of the present invention is a protein present in plasma and includes both proteins extracted from plasma and produced recombinant proteins, and examples thereof may include fibrinogen, von Willebrand factor, albumin, thrombin, factor II (FII), factor V (FV), factor VII (FVII), factor IX (FIX), factor X (FX) and factor XI (FXI), but are not limited to.
Лекарственное средство на основе антител, включенное в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, может быть лекарственным средством из моноклонального антитела или лекарственным средством из поликлонального антитела.The antibody drug included in the pharmaceutical composition according to the present invention may be a monoclonal antibody drug or a polyclonal antibody drug.
Лекарственное средство из моноклонального антитела согласно настоящему изобретению представляет собой белок, содержащий моноклональное антитело и фрагмент моноклонального антитела, которые способны специфически связываться с антигеном, ассоциированным с конкретным заболеванием. Моноклональное антитело также включает биспецифическое антитело, а белок, содержащий моноклональное антитело или его фрагмент, концептуально включает конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC).The monoclonal antibody drug of the present invention is a protein comprising a monoclonal antibody and a monoclonal antibody fragment that are capable of specifically binding to an antigen associated with a particular disease. A monoclonal antibody also includes a bispecific antibody, and a protein comprising a monoclonal antibody or fragment thereof conceptually includes an antibody-drug conjugate (ADC).
Примеры антигена, относящегося к конкретному заболеванию, включают 4-1BB, интегрин, бета-амилоид, ангиопоэтин (ангиопоэтин 1 или 2), аналог ангиопоэтина 3, В-клеточный активирующий фактор (BAFF), B7-H3, комплемент 5, CCR4, CD3, CD4, CD6, CD11a, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD52, CD62, CD79b, CD80, CGRP, клаудин-18, фактор комплемента D, CTLA4, DLL3, рецептор EGF, фактор гемофилии, рецептор Fc, FGF23, фолатный рецептор, GD2, GM-CSF, HER2, HER3, рецептор интерферона, гамма-интерферон, IgE, рецептор IGF-1, интерлейкин 1, рецептор интерлейкина 2, рецептор интерлейкина 4, интерлейкин 5, рецептор интерлейкина 5, интерлейкин 6, рецептор интерлейкина 6, интерлейкин 7, интерлейкин 12/23, интерлейкин 13, интерлейкин 17A, рецептор интерлейкина 17A, рецептор интерлейкина 31, рецептор интерлейкина 36, LAG3, LFA3, LAG3, LFA3, PVSK9, PD-1, PD-L1, RANK-L, SLAMF7, тканевой фактор, TNF, VEGF, рецептор VEGF и фактор фон Виллебранда (vWF), но настоящее изобретение этим не ограничивается.Examples of disease-specific antigen include 4-1BB, integrin, amyloid beta, angiopoietin (angiopoietin 1 or 2), angiopoietin analog 3, B cell activating factor (BAFF), B7-H3, complement 5, CCR4, CD3 , CD4, CD6, CD11a, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD52, CD62, CD79b, CD80, CGRP, claudin-18, complement factor D, CTLA4, DLL3, EGF receptor, hemophilia factor, Fc receptor, FGF23, folate receptor, GD2, GM-CSF, HER2, HER3, interferon receptor, interferon gamma, IgE, IGF-1 receptor, interleukin 1, interleukin 2 receptor, interleukin 4 receptor, interleukin 5, interleukin 5 receptor, interleukin 6, interleukin 6 receptor, interleukin 7, interleukin 12/23, interleukin 13, interleukin 17A, interleukin 17A receptor, interleukin 31 receptor, interleukin 36 receptor, LAG3, LFA3, LAG3, LFA3, PVSK9, PD-1, PD-L1, RANK- L, SLAMF7, tissue factor, TNF, VEGF, VEGF receptor and von Willebrand factor (vWF), but the present invention is not limited to these.
Ниже перечислены, без ограничения, белки, включая моноклональные антитела или фрагменты моноклональных антител против антигенов, связанных с конкретным заболеванием:The following are, without limitation, proteins, including monoclonal antibodies or fragments of monoclonal antibodies against antigens associated with a particular disease:
утомилумаб как антитело против 4-1BB;utomilumab as an antibody against 4-1BB;
натализумаб, этролизумаб, ведолизумаб и бимагрумаб в качестве антител против интегрина;natalizumab, etrolizumab, vedolizumab and bimagrumab as anti-integrin antibodies;
бапинейзумаб, кренезумаб, соланезумаб, адуканумаб и гантенерумаб в качестве антител против бета-амилоида;bapineizumab, crenezumab, solanezumab, aducanumab and gantenerumab as anti-amyloid beta antibodies;
антитела против ангиопоэтина, такие как AMG780 против ангиопоэтина 1 и 2, MEDI 3617 и несвакумаб против ангиопоэтина 2 и вануцизумаб, который является биспецифическим антителом против ангиопоэтина 2 и VEGF;anti-angiopoietin antibodies such as AMG780 against angiopoietin 1 and 2, MEDI 3617 and nesvacumab against angiopoietin 2 and vanucizumab, which is a bispecific antibody against angiopoietin 2 and VEGF;
эвинакумаб как антитело против аналога ангиопоэтина 3;evinacumab as an antibody against angiopoietin analogue 3;
табалумаб, ланалумаб и белимумаб в качестве антител против фактора активации В-клеток (BAFF);tabalumab, lanalumab and belimumab as antibodies against B-cell activating factor (BAFF);
омбуртамаб как антитело против B7-H3;omburtamab as an anti-B7-H3 antibody;
равулизумаб и экулизумаб как антитела против комплемента 5;ravulizumab and eculizumab as antibodies against complement 5;
могамулизумаб как антитело против CCR4;mogamulizumab as an anti-CCR4 antibody;
отеликсизумаб, теплизумаб и муромонаб как антитела против CD3, тебентафусп как биспецифическое антитело против GP100 и CD3, блинатумомаб как биспецифическое антитело против CD19 и CD3, и REGN1979 как биспецифическое антитело против CD20 и CD3;telixizumab, teplizumab and muromonab as anti-CD3 antibodies, tebentafusp as a bispecific antibody against GP100 and CD3, blinatumomab as a bispecific antibody against CD19 and CD3, and REGN1979 as a bispecific antibody against CD20 and CD3;
ибализумаб и занолимумаб как антитела против CD4;ibalizumab and zanolimumab as anti-CD4 antibodies;
итолизумаб как антитело против CD6;itolizumab as an anti-CD6 antibody;
эфализумаб как антитело против CD11a;efalizumab as an anti-CD11a antibody;
инебилизумаб, тафаситамаб и лонкастуксимаб тезирин, который представляет собой ADC, в качестве антител против CD19;inebilizumab, tafasitamab and loncastuximab tesirine, which is an ADC, as anti-CD19 antibodies;
окрелизумаб, ублитуксимаб, обинутузумаб, офатумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб и ибритумомаб тиуксетан, который представляет собой ADC, в качестве антител против CD20;ocrelizumab, ublituximab, obinutuzumab, ofatumumab, rituximab, tositumomab and ibritumomab tiuxetan, which is an ADC, as anti-CD20 antibodies;
эпратузумаб, инотузумаб озогамицин, который представляет собой ADC, и моксетумомаб пасудотокс в качестве антител против CD22;epratuzumab, inotuzumab ozogamicin, which is an ADC, and moxetumomab pasudotox as anti-CD22 antibodies;
брентуксимаб ведотин в качестве ADC против CD30;brentuximab vedotin as an anti-CD30 ADC;
вадастуксимаб, талирин и гемтузумаб озогамицин в качестве ADC против CD33;vadastuximab, talirine and gemtuzumab ozogamicin as anti-CD33 ADCs;
даратумумаб и изатуксимаб в качестве антител против CD38;daratumumab and isatuximab as anti-CD38 antibodies;
алемтузумаб как антитело против CD52;alemtuzumab as an anti-CD52 antibody;
кризанлизумаб как антитело против CD62;crizanlizumab as an anti-CD62 antibody;
полатузумаб ведотин в качестве ADC против CD79b;polatuzumab vedotin as an ADC against CD79b;
галиксимаб как антитело против CD80;galiximab as an anti-CD80 antibody;
эптинезумаб, фреманезумаб, галканезумаб и эренумаб в качестве антител против CGRP;eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab and erenumab as anti-CGRP antibodies;
золбетуксимаб как антитело против клаудина-18;zolbetuximab as an anti-claudin-18 antibody;
лампализумаб как антитело против фактора комплемента D;lampalizumab as an antibody against complement factor D;
тремелимумаб, залифрелимаб и ипилимумаб в качестве антител против CTLA4;tremelimumab, zalifrelimab and ipilimumab as anti-CTLA4 antibodies;
ровалпитузумаб тезирин в качестве ADC против DLL3;rovalpituzumab tesirine as an anti-DLL3 ADC;
цетуксимаб, депатуксизумаб, залутумумаб, нецитумумаб и панитумумаб в качестве антител против рецептора EGF;cetuximab, depatuxizumab, zalutumumab, necitumumab and panitumumab as anti-EGF receptor antibodies;
эмицизумаб как биспецифическое антитело против фактора коагуляции IX и фактора коагуляции X, которые являются факторами гемофилии;emicizumab as a bispecific antibody against coagulation factor IX and coagulation factor X, which are hemophilia factors;
нипокалимаб и розаноликсизумаб как антитела против рецептора Fc;nipocalimab and rozanolixizumab as anti-Fc receptor antibodies;
буросумаб как антитело против FGF23;burosumab as an anti-FGF23 antibody;
фарлетузумаб как антитело против фолатного рецептора и мирветуксимаб соравтанзин как ADC против фолатного рецептора;farletuzumab as an anti-folate receptor antibody and mirvetuximab soravtansine as an anti-folate receptor ADC;
динутуксимаб и накситамаб как антитела против GD2;dinutuximab and naxitamab as antibodies against GD2;
отилимаб как антитело против GM-CSF;otilimab as an anti-GM-CSF antibody;
маргетуксимаб, пертузумаб и трастузумаб в качестве антител против HER2 и трастузумаб дерукстекан, трастузумаб эмтанзин и трастузумаб дуокармазин в качестве ADC против HER2;margetuximab, pertuzumab and trastuzumab as anti-HER2 antibodies and trastuzumab deruxtecan, trastuzumab emtansine and trastuzumab duocarmazine as anti-HER2 ADCs;
патритумаб как антитело против HER3;patritumab as an anti-HER3 antibody;
анифролумаб как антитело против рецептора интерферона;anifrolumab as an anti-interferon receptor antibody;
эмапалумаб как антитело против гамма-интерферона;emapalumab as an anti-interferon gamma antibody;
лигелизумаб и омализумаб как антитела против IgE;ligelizumab and omalizumab as anti-IgE antibodies;
далотузумаб, фигитумумаб и тепротумумаб в качестве антител против рецептора IGF-1;dalotuzumab, figitumumab and teprotumumab as antibodies against the IGF-1 receptor;
гебокизумаб и канакинумаб как антитела против интерлейкина 1;gebokizumab and canakinumab as antibodies against interleukin 1;
даклизумаб и базиликсимаб как антитела против рецептора интерлейкина 2;daclizumab and basiliximab as antibodies against interleukin 2 receptor;
дупилумаб как антитело против рецептора интерлейкина 4;dupilumab as an anti-interleukin 4 receptor antibody;
меполизумаб и реслизумаб как антитела против интерлейкина 5;mepolizumab and reslizumab as antibodies against interleukin 5;
бенрализумаб как антитело против рецептора интерлейкина 5;benralizumab as an anti-interleukin 5 receptor antibody;
клазакизумаб, олокизумаб, сирукумаб и силтуксимаб в качестве антител против интерлейкина 6;clazakizumab, olokizumab, sirukumab and siltuximab as antibodies against interleukin 6;
сарилумаб, сатрализумаб, тоцилизумаб и REGN88 в качестве антител против рецептора интерлейкина 6;sarilumab, satralizumab, tocilizumab and REGN88 as anti-interleukin 6 receptor antibodies;
секукинумаб как антитело против интерлейкина 7;secukinumab as an anti-interleukin 7 antibody;
устекинумаб и бриакинумаб как антитела против интерлейкина 12/23;ustekinumab and briakinumab as antibodies against interleukin 12/23;
лебрикизумаб и тралокинумаб как антитела против интерлейкина 13;lebrikizumab and tralokinumab as antibodies against interleukin 13;
иксекизумаб и бимекизумаб как антитела против интерлейкина 17А;ixekizumab and bimekizumab as antibodies against interleukin 17A;
бродалумаб как антитело против рецептора интерлейкина 17А;brodalumab as an anti-interleukin 17A receptor antibody;
бразикумаб, гуселкумаб, рисанкизумаб, тилдракизумаб и мирикизумаб в качестве антител против интерлейкин 23;brazicumab, guselkumab, risankizumab, tildrakizumab and mirikizumab as anti-interleukin 23 antibodies;
немолизумаб как антитело против рецептора интерлейкина 31;nemolizumab as an anti-interleukin 31 receptor antibody;
спезолимаб как антитело против рецептора интерлейкина 36;spesolimab as an antibody against interleukin 36 receptor;
релатлимаб как антитело против LAG3;relatlimab as an anti-LAG3 antibody;
нарсоплимаб как антитело против NASP2;narsoplimab as an anti-NASP2 antibody;
фасинумаб и танезумаб как антитела против NGF;fasinumab and tanezumab as anti-NGF antibodies;
алирокумаб, эволокумаб и бокоцизумаб в качестве антител против PVSK9;alirocumab, evolocumab and bococizumab as antibodies against PVSK9;
ламбролизумаб, балстилимаб, камрелизумаб, цемиплимаб, достарлимаб, пролголимаб, шинтилимаб, спартализумаб, тислелизумаб, пембролизумаб и ниволумаб в качестве антител против PD-1;lambrolizumab, balstilimab, camrelizumab, cemiplimab, dostarlimab, prolgolimab, shintilimab, spartalizumab, tislelizumab, pembrolizumab and nivolumab as anti-PD-1 antibodies;
атезолизумаб, авелумаб, энвафолимаб и дурвалумаб в качестве антител против PD-L1 и бинтрафусп альфа в качестве биспецифических антител против TGF бета и PD-L1;atezolizumab, avelumab, envafolimab and durvalumab as anti-PD-L1 antibodies and bintrafusp alfa as bispecific antibodies against TGF beta and PD-L1;
деносумаб как антитело против RANK-L;denosumab as an anti-RANK-L antibody;
элотузумаб как антитело против SLAMF7;elotuzumab as an anti-SLAMF7 antibody;
концизумаб и марстацимаб как антитела против тканевого фактора;concizumab and marstacimab as antibodies against tissue factor;
антитела против TNF, в частности TNFα, включая инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, фрагмент антитела цертолизумаб пегол и озорализумаб, который является биспецифическим антителом против TNF и альбумина;antibodies against TNF, in particular TNFα, including infliximab, adalimumab, golimumab, the antibody fragment certolizumab pegol and ozoralizumab, which is a bispecific antibody against TNF and albumin;
антитела против VEGF, включая бролуцизумаб, ранибизумаб, бевацизумаб и фарицимаб, которые являются биспецифическими антителами против VEGF и Ang2;anti-VEGF antibodies, including brolucizumab, ranibizumab, bevacizumab and faricimab, which are bispecific antibodies against VEGF and Ang2;
рамуцирумаб как антитело против рецептора VEGF; иramucirumab as an anti-VEGF receptor antibody; And
каплацизумаб как антитело против vWF.caplacizumab as an anti-vWF antibody.
Между тем, сверхэкспрессия рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), которая способствует делению клеток, наблюдается примерно у 20-25% пациентов с раком молочной железы, и рак молочной железы при сверхэкспрессии HER2-рецептора быстро прогрессирует, является агрессивным и имеет низкий ответ на химиотерапию по сравнению с раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2, и, следовательно, его прогноз является неблагоприятным. Трастузумаб, который представляет собой лекарственное средство на основе моноклонального антитела, нацеленного на HER2, специфически связывается с HER2 на поверхности сверхэкспрессирующих HER2 раковых клеток, подавляя передачу сигнала репликации и пролиферации клеток, тем самым замедляя прогрессирование опухоли. Трастузумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) в 1998 году для лечения рака молочной железы в США, а в 2003 году - Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами Кореи (KFDA). С тех пор эффективность трастузумаба была также признана при раке желудка со сверхэкспрессией HER2, и поэтому его использовали в качестве терапевтического агента при раке желудка.Meanwhile, overexpression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), which promotes cell division, is observed in approximately 20-25% of breast cancer patients, and breast cancers with overexpression of HER2 receptor progress rapidly, are aggressive and have poor response to chemotherapy compared to breast cancer with low HER2 expression and therefore has a poor prognosis. Trastuzumab, which is a monoclonal antibody drug targeting HER2, specifically binds to HER2 on the surface of HER2-overexpressing cancer cells, inhibiting cell replication and proliferation signaling, thereby slowing tumor progression. Trastuzumab was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1998 for the treatment of breast cancer in the US, and in 2003 by the Korean Food and Drug Administration (KFDA). Since then, the efficacy of trastuzumab has also been recognized in HER2-overexpressing gastric cancer and has therefore been used as a therapeutic agent in gastric cancer.
Состав герцептина для внутривенной инъекции компании Roche (коммерческое название: Herceptin) состоит из 440 мг трастузумаба в качестве основного ингредиента, и лиофилизированный трастузумаб смешивают с физиологическим раствором и вводят внутривенно. С другой стороны, состав трастузумаба для подкожной инъекции (коммерческое название Herceptin SC) представляет собой жидкий состав объемом 5 мл и содержит 600 мг (120 мг/мл) трастузумаба в качестве основного ингредиента, и включает в качестве добавок 20 мМ гистидина (pH 5,5), 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина, 0,04% полисорбата 20 и 10000 единиц rHuPH20 (2000 Ед./мл, 0,004%, 40 мкг/мл).Roche's formulation of Herceptin intravenous injection (commercial name: Herceptin) consists of 440 mg trastuzumab as the main ingredient, and lyophilized trastuzumab is mixed with saline and administered intravenously. On the other hand, the trastuzumab subcutaneous injection formulation (commercial name Herceptin SC) is a 5 ml liquid formulation and contains 600 mg (120 mg/ml) trastuzumab as the main ingredient, and includes 20 mM histidine (pH 5. 5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine, 0.04% polysorbate 20 and 10,000 rHuPH20 units (2000 U/ml, 0.004%, 40 μg/ml).
Срок годности препаратов герцептина для подкожного введения составляет 21 месяц. Композиция трастузумаба для внутривенного введения находится в лиофилизированной форме и имеет срок хранения 30 месяцев, а композиция трастузумаба для подкожного введения находится в жидкой форме и имеет короткий срок хранения, составляющий 21 месяц. По этой причине можно определить, что стабильность одного или более из трастузумаба и рекомбинантной гиалуронидазы человека PH20 в жидких препаратах ограничена.The shelf life of subcutaneous Herceptin preparations is 21 months. The intravenous trastuzumab formulation is in lyophilized form and has a shelf life of 30 months, and the subcutaneous trastuzumab formulation is in liquid form and has a short shelf life of 21 months. For this reason, it may be determined that the stability of one or more of trastuzumab and recombinant human hyaluronidase PH20 in liquid formulations is limited.
В этом контексте в настоящем изобретении, с учетом характеристик варианта PH20 согласно настоящему изобретению, где по сравнению с гиалуронидазой человека дикого типа PH20 и рекомбинантным PH20 человека, доступным от Halozyme, вариант PH20 не только имеет повышенную ферментативную активность, но также имеет высокую измеренную температуру агрегации белка, таким образом демонстрируя повышенную термостабильность, срок хранения препарата для подкожной инъекции установлен на длительный период, предпочтительно 21 месяц или более.In this context, in the present invention, taking into account the characteristics of the PH20 variant according to the present invention, wherein compared with the wild type human hyaluronidase PH20 and the recombinant human PH20 available from Halozyme, the PH20 variant not only has increased enzymatic activity, but also has a high measured aggregation temperature protein, thus demonstrating increased thermal stability, the shelf life of the subcutaneous injection preparation is set to a long period, preferably 21 months or more.
Содержание лекарственного антитела в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от 5 мг/мл до 500 мг/мл, предпочтительно от 20 мг/мл до 200 мг/мл, более предпочтительно от 100 мг/мл до 150 мг/мл, и наиболее предпочтительно 120±18 мг/мл, например, приблизительно 110 мг/мл, приблизительно 120 мг/мл или приблизительно 130 мг/мл.The content of the drug antibody in the pharmaceutical composition according to the present invention may be in the range of 5 mg/ml to 500 mg/ml, preferably 20 mg/ml to 200 mg/ml, more preferably 100 mg/ml to 150 mg/ml, and most preferably 120±18 mg/ml, for example about 110 mg/ml, about 120 mg/ml or about 130 mg/ml.
Поликлональное антитело, включенное в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой сывороточное антитело, экстрагированное из сыворотки, такое как иммуноглобулин, но не ограничивается этим.The polyclonal antibody included in the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably a serum antibody extracted from serum, such as immunoglobulin, but is not limited to it.
В случае низкомолекулярного соединения любое лекарство, которое требует быстрого действия для профилактики или лечения, может использоваться без ограничений. Например, можно использовать обезболивающие на основе морфина (Thomas et al., 2009). Кроме того, при использовании в качестве терапевтического средства при некрозе тканей, вызванном противораковыми препаратами, низкомолекулярное соединение можно использовать отдельно или в комбинации с антидотными препаратами, такими как алкалоиды барвинка и таксаны (Kreidieh et al., 2016).In the case of a small molecule compound, any drug that requires rapid action for prevention or treatment can be used without restrictions. For example, morphine-based painkillers can be used (Thomas et al., 2009). Additionally, when used as a therapeutic agent for tissue necrosis caused by anticancer drugs, the small molecule compound can be used alone or in combination with antidotes such as vinca alkaloids and taxanes (Kreidieh et al., 2016).
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из буфера, стабилизатора и поверхностно-активного вещества.The pharmaceutical composition according to the present invention may further include one or more components selected from the group consisting of a buffer, a stabilizer and a surfactant.
Буфер, включенный в композицию в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать без ограничения, при условии, что он обеспечивает достижение pH от 4 до 8, предпочтительно от 5 до 7, и буфер предпочтительно представляет собой один или несколько буферов, выбранных из группы, состоящей из малата, формиата, цитрата, ацетата, пропионата, пиридина, пиперазина, какодилата, сукцината, 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), гистидина, Трис, бис-Трис, фосфата, этаноламина, карбоната, пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфоновой кислоты) (PIPES), имидазола, бис-Трис пропана, N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновой кислоты (BES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты) (MOPS), гидроксиэтилпиперазинэтансульфоновой кислоты (HEPES), пирофосфата и триэтаноламина, более предпочтительно гистидиновый буфер, например L-гистидин/HCl, но не ограничивается этим.The buffer included in the composition in accordance with the present invention can be used without limitation, provided that it achieves a pH of 4 to 8, preferably 5 to 7, and the buffer is preferably one or more buffers selected from the group consisting from malate, formate, citrate, acetate, propionate, pyridine, piperazine, cacodylate, succinate, 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid (MES), histidine, Tris, bis-Tris, phosphate, ethanolamine, carbonate, piperazine-N, N'-bis(2-ethanesulfonic acid) (PIPES), imidazole, bis-Tris propane, N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid (BES), 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid) (MOPS), hydroxyethylpiperazine ethanesulfonic acid (HEPES), pyrophosphate and triethanolamine, more preferably a histidine buffer, for example, but not limited to, L-histidine/HCl.
Концентрация буфера может находиться в диапазоне от 0,001 до 200 мМ, предпочтительно от 1 мМ до 50 мМ, более предпочтительно от 5 мМ до 40 мМ и наиболее предпочтительно от 10 мМ до 30 мМ.The buffer concentration may range from 0.001 to 200 mM, preferably from 1 mM to 50 mM, more preferably from 5 mM to 40 mM, and most preferably from 10 mM to 30 mM.
Стабилизаторы в композиции согласно настоящему изобретению можно использовать без ограничения, если они обычно используются в данной области для стабилизации белков, и предпочтительно стабилизаторы могут быть, например, одним или несколькими стабилизаторами, выбранными из группы состоящий из углеводов, сахаров или их гидратов, сахароспиртов или их гидратов, и аминокислот.The stabilizers in the composition of the present invention may be used without limitation as long as they are commonly used in the art to stabilize proteins, and preferably the stabilizers may be, for example, one or more stabilizers selected from the group consisting of carbohydrates, sugars or their hydrates, sugar alcohols or hydrates, and amino acids.
Углеводы, сахара или сахароспирты, используемые в качестве стабилизатора, могут быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из трегалозы или ее гидратов, сахарозы, сахарина, глицерина, эритритола, треитола, ксилитола, арабитола, рибитола, маннитола, сорбитола, галактитола, фуцитола, идитола, инозитола, волемитола, изомальта, мальтитола, полиглицитола, циклодекстрина, гидроксилпропилциклодекстрина и глюкозы, но не ограничиваются ими.The carbohydrates, sugars or sugar alcohols used as a stabilizer may be one or more selected from the group consisting of trehalose or its hydrates, sucrose, saccharin, glycerol, erythritol, threitol, xylitol, arabitol, ribitol, mannitol, sorbitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalt, maltitol, polyglycitol, cyclodextrin, hydroxylpropylcyclodextrin and glucose, but are not limited to.
Аминокислота может быть одной или несколькими аминокислотами, выбранными из группы, состоящей из глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, лизина, лизилизина, лейцина, метионина, валина, серина, селенометионина, цитруллина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, орнитина, изолейцина, таурина, теанина, треонина, триптофана, тирозина, фенилаланина, пролина, пирролизина, гистидина и аланина, но не ограничиваются ими.The amino acid may be one or more amino acids selected from the group consisting of glutamine, glutamic acid, glycine, lysine, lysylysine, leucine, methionine, valine, serine, selenomethionine, citrulline, arginine, asparagine, aspartic acid, ornithine, isoleucine, taurine, theanine, threonine, tryptophan, tyrosine, phenylalanine, proline, pyrrolysine, histidine and alanine, but are not limited to.
Концентрация сахаров или сахароспиртов, используемых в качестве стабилизатора в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим описанием, может находиться в диапазоне от 0,001 мМ до 500 мМ, предпочтительно от 100 мМ до 300 мМ, более предпочтительно от 150 мМ до 250 мМ и наиболее предпочтительно от 180 мМ до 230 мМ и, в частности, может составлять около 210 мМ.The concentration of sugars or sugar alcohols used as a stabilizer in the pharmaceutical composition according to the present description may range from 0.001 mM to 500 mM, preferably from 100 mM to 300 mM, more preferably from 150 mM to 250 mM, and most preferably from 180 mM up to 230 mM and in particular may be around 210 mM.
Кроме того, концентрация аминокислот, используемых в качестве стабилизатора в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может находиться в диапазоне от 1 мМ до 100 мМ, предпочтительно от 3 мМ до 30 мМ, более предпочтительно от 5 мМ до 25 мМ и наиболее предпочтительно от 7 мМ до 20 мМ, и в частности, может находиться в диапазоне от 8 мМ до 15 мМ.Moreover, the concentration of amino acids used as a stabilizer in the pharmaceutical composition of the present invention may range from 1 mM to 100 mM, preferably from 3 mM to 30 mM, more preferably from 5 mM to 25 mM, and most preferably from 7 mM up to 20 mM, and in particular may be in the range from 8 mM to 15 mM.
Композиция согласно изобретению может дополнительно включать поверхностно-активное вещество.The composition according to the invention may further include a surfactant.
Предпочтительно поверхностно-активное вещество может быть неионным поверхностно-активным веществом, таким как сложный эфир полиоксиэтилен-сорбитана и жирной кислоты (полисорбат или Твин), полиэтилен-полипропиленгликоль, полиоксиэтиленстеарат, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например, монолауриловый эфир полиоксиэтилена, алкилфенилполиоэтиленовый эфир [Тритон-X], и сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена [Полоксамер и Плюроник] и додецилсульфат натрия (SDS), но не ограничивается этим.Preferably, the surfactant may be a nonionic surfactant such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate or Tween), polyethylene polypropylene glycol, polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene alkyl ethers, e.g. polyoxyethylene monolauryl ether, alkylphenyl polyethylene ether [Triton-X ], and polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer [Poloxamer and Pluronic] and sodium dodecyl sulfate (SDS), but is not limited to.
Более предпочтительно можно использовать полисорбат. Полисорбат может представлять собой полисорбат 20 или полисорбат 80, но не ограничивается этим.More preferably, polysorbate may be used. The polysorbate may be, but is not limited to, polysorbate 20 or polysorbate 80.
Концентрация неионного поверхностно-активного вещества в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от 0,0000001% (масс./об.) до 0,5% (масс./об.), предпочтительно от 0,000001% (масс./об.) до 0,4% (масс./об.), более предпочтительно от 0,00001% (масс./об.) до 0,3% (масс./об.) и наиболее предпочтительно от 0,001% (масс./об.) до 0,2% (масс./об.).The concentration of the nonionic surfactant in the pharmaceutical composition according to the present invention may range from 0.0000001% (w/v) to 0.5% (w/v), preferably from 0.000001% (w/v). /vol.) to 0.4% (wt./vol.), more preferably from 0.00001% (wt./vol.) to 0.3% (wt./vol.) and most preferably from 0.001% ( w/v) up to 0.2% (w/v).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать 50-350 мг/мл антитела, например, антитела против HER2 или антитела против иммунной контрольной точки, гистидиновый буфер, обеспечивающий pH 5,5±2,0; 10-400 мМ α,α-трегалозы, 1-50 мМ метионина и от 0,0000001% (масс./об.) до 0,5% (масс./об.) полисорбата.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may include 50-350 mg/ml of an antibody, for example, an anti-HER2 antibody or an anti-immune checkpoint antibody, a histidine buffer providing a pH of 5.5±2.0; 10-400 mM α,α-trehalose, 1-50 mM methionine and 0.0000001% (w/v) to 0.5% (w/v) polysorbate.
В более конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать 120 мг/мл антитела против HER2 или антитела против иммунной контрольной точки, 20 мМ гистидинового буфера, который обеспечивает pH 5,5 ± 2,0; 210 мМ α,α-трегалозы, 10 мМ метионина и 2000 Ед./мл варианта PH20, и может дополнительно включать от 0,005% (масс./об.) до 0,1% (масс./об.) полисорбата.In a more specific embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may include 120 mg/ml anti-HER2 antibody or anti-immune checkpoint antibody, 20 mM histidine buffer that provides a pH of 5.5 ± 2.0; 210 mM α,α-trehalose, 10 mM methionine and 2000 U/ml variant PH20, and may further include from 0.005% (w/v) to 0.1% (w/v) polysorbate.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может применяться посредством внутривенного введения, подкожного введения, внутримышечного введения, интраперитонеального введения, эндотелиального введения, местного введения, интраназального введения, внутрилегочного введения, интраректального введения и т.п., и подкожное введение предпочтительно осуществляют посредством подкожной инъекции; и наиболее предпочтительно использовать фармацевтическую композицию в качестве инъекционного препарата для подкожного введения.The pharmaceutical composition according to the present invention can be administered by intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intraperitoneal administration, endothelial administration, topical administration, intranasal administration, intrapulmonary administration, intrarectal administration and the like, and subcutaneous administration is preferably carried out by subcutaneous injection; and it is most preferable to use the pharmaceutical composition as an injection preparation for subcutaneous administration.
Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает состав, включающий фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, предпочтительно состав для подкожной инъекции.Thus, another embodiment of the present invention provides a formulation comprising a pharmaceutical composition according to the present invention, preferably a formulation for subcutaneous injection.
Инъекционный состав для подкожной инъекции может быть предоставлен в форме, готовой к инъекции без дополнительного процесса разбавления, и может быть обеспечен помещенным в предварительно заполненный шприц, стеклянную ампулу или пластиковый контейнер.The injectable formulation for subcutaneous injection can be provided in a form ready for injection without additional dilution process, and can be provided placed in a pre-filled syringe, glass ampoule or plastic container.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания с использованием фармацевтической композиции или препарата в соответствии с настоящим изобретением.The present invention also relates to a method of treating a disease using a pharmaceutical composition or preparation in accordance with the present invention.
Заболевание, которое можно лечить с использованием фармацевтической композиции или состава согласно настоящему изобретению, конкретно не ограничено, и нет никаких ограничений, если это заболевание, которое можно лечить с помощью лекарственного средства, используемого в комбинации с вариантом PH20 согласно настоящему изобретению.The disease that can be treated with the pharmaceutical composition or composition of the present invention is not particularly limited, and there is no limitation if it is a disease that can be treated with the drug used in combination with the PH20 variant of the present invention.
Заболевание, которое можно лечить с использованием фармацевтической композиции или состава в соответствии с настоящим описанием, может представлять собой рак или аутоиммунное заболевание, но не ограничивается этим.A disease that can be treated using a pharmaceutical composition or composition in accordance with the present description may be, but is not limited to, cancer or an autoimmune disease.
Рак или карцинома, которые можно лечить фармацевтической композицией или составом в соответствии с настоящим изобретением, особо не ограничивается и включает как солидные раковые заболевания, так и гемобластозы. Примеры таких видов рака включают рак кожи, такой как меланома, рак печени, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легких, рак яичников, рак бронхов, рак носоглотки, рак гортани, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак шейки матки, опухоль головного мозга, рак простаты, рак костей, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, рак пищевода, рак желчных путей, рак яичек, рак прямой кишки, рак головы и шеи, рак шейки матки, рак мочеточника, остеосаркому, нейробластому, фибросаркому, рабдомиосаркому, астроцитому, нейробластому и глиому, но не ограничиваются ими. Предпочтительно рак, который можно лечить с использованием фармацевтической композиции или состава по настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из рака желудка, колоректального рака, рака молочной железы, рака легких и рака почки, но не ограничивается этим.The cancer or carcinoma that can be treated with the pharmaceutical composition or formulation in accordance with the present invention is not particularly limited and includes both solid cancers and hematological malignancies. Examples of such cancers include skin cancer such as melanoma, liver cancer, hepatocellular carcinoma, stomach cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer , colon cancer, cervical cancer, brain tumor, prostate cancer, bone cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, esophageal cancer, biliary tract cancer, testicular cancer, rectal cancer, head and neck cancer, cancer cervical, ureteral cancer, osteosarcoma, neuroblastoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, astrocytoma, neuroblastoma and glioma. Preferably, the cancer that can be treated using the pharmaceutical composition or formulation of the present invention may be selected from the group consisting of, but not limited to, gastric cancer, colorectal cancer, breast cancer, lung cancer and kidney cancer.
Аутоиммунные заболевания, которые можно лечить фармацевтической композицией или составом в соответствии с настоящим изобретением, включают ревматоидный артрит, астму, псориаз, рассеянный склероз, аллергический ринит, болезнь Крона, язвенный колит, системную эритематозную волчанку, диабет I типа, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и атопический дерматит, но не ограничиваются этим.Autoimmune diseases that can be treated with the pharmaceutical composition or formulation in accordance with the present invention include rheumatoid arthritis, asthma, psoriasis, multiple sclerosis, allergic rhinitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematous, type I diabetes, inflammatory bowel disease (IBD) and atopic dermatitis, but not limited to.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, включающий применение фармацевтической композиции или состава согласно настоящему изобретению у субъекта, нуждающегося в лечении, и настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение фармацевтической композиции или состава согласно настоящему изобретению для лечения болезни.The present invention also provides a method of treating a disease, comprising using a pharmaceutical composition or formulation according to the present invention to a subject in need of treatment, and the present invention further provides using a pharmaceutical composition or composition according to the present invention for treating a disease.
Если здесь не определено иное, технические термины и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, обычно понятные специалистам в данной области техники. Кроме того, будут опущены повторяющиеся описания той же технической конфигурации и работы, что и в предшествующем уровне техники.Unless otherwise defined herein, technical terms and scientific terms used herein have meanings commonly understood by those skilled in the art. In addition, repeated descriptions of the same technical configuration and operation as in the prior art will be omitted.
В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры предоставлены только для иллюстративных целей, и для специалистов в данной области техники будет очевидно, что эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие объем настоящего изобретения.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. These examples are provided for illustrative purposes only, and those skilled in the art will appreciate that these examples should not be construed as limiting the scope of the present invention.
ПримерыExamples
Пример 1. Разработка композицииExample 1. Composition development
Были приготовлены четыре композиции трастузумаба для подкожного введения, как показано в Таблице 6. Ко позиции 1-4 в целом содержат 120 мг/мл трастузумаба и состоят из 20 мМ гистидина/гистидин-HCl (pH 5,5), 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина и варианта PH20. Разница между композициями 1-4 заключается в концентрации неионного поверхностно-активного вещества, где композиция 1 содержит 0% полисорбата 20, композиция 2 содержит 0,005% полисорбата 20, состав 3 композиция содержит 0,04% полисорбата 20, и композиция 4 содержит 0,1% полисорбата 20.Four formulations of trastuzumab were prepared for subcutaneous administration, as shown in Table 6. Positions 1-4 contain a total of 120 mg/ml trastuzumab and consist of 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine and PH20 variant. The difference between compositions 1-4 is the concentration of nonionic surfactant, where composition 1 contains 0% polysorbate 20, composition 2 contains 0.005% polysorbate 20, composition 3 contains 0.04% polysorbate 20, and composition 4 contains 0.1 % polysorbate 20.
Пример 2. Анализ с помощью спектрофотометраExample 2 Spectrophotometer Analysis
Композиции с 1 по 4 оставляли на 14 дней при 45°C, и изменения концентрации белка анализировали с использованием спектрофотометра, произведенного Beckman. Каждый образец разбавляли дистиллированной водой так, чтобы концентрация образца составляла 0,4 мг/мл, а затем измеряли поглощение белка при 280 нм с помощью спектрофотометра. В испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C в течение 14 дней, не было значительного изменения концентрации белка в композициях 1-4. Однако активность гиалуронидазы быстро снижалась при 45°C, и таким образом, в настоящем примере ферментативную активность не измеряли (см. фиг.6).Compositions 1 to 4 were left for 14 days at 45°C, and changes in protein concentration were analyzed using a spectrophotometer manufactured by Beckman. Each sample was diluted with distilled water so that the sample concentration was 0.4 mg/mL, and then the protein absorbance was measured at 280 nm using a spectrophotometer. In a stability test under severe conditions, ie at 45°C for 14 days, there was no significant change in protein concentration in compositions 1-4. However, hyaluronidase activity decreased rapidly at 45°C, and thus the enzymatic activity was not measured in the present example (see FIG. 6).
Пример 3. Исследование соотношения мономеров трастузумаба в каждой композиции с использованием эксклюзионной хроматографииExample 3. Study of the ratio of trastuzumab monomers in each composition using size exclusion chromatography
Для анализа методом эксклюзионной хроматографии использовали систему ВЭЖХ от Shimadzu Prominence, и колонку TSK-gel G3000SWXL (7,8 × 300 мм, 5 мкм) и предколонку TSK (6,0 × 4,0 мм, 7 мкм). В качестве подвижной фазы использовали 0,2 М фосфат калия (pH 6,2), содержащий 0,25 М хлорид калия. Анализ выполняли в течение 35 минут в режиме изократического разделения при скорости потока 0,5 мл/мин. Образец разбавляли аналитическим растворителем так, чтобы конечная концентрация составляла 10 мг/мл, и после введения 20 мкл в колонку для ВЭЖХ регистрировали поглощение при 280 нм элюата колонки. Рассчитывали соотношение мономеров трастузумаба на хроматограмме ВЭЖХ и строили график.For size exclusion chromatography analysis, a Shimadzu Prominence HPLC system and a TSK-gel G3000SWXL column (7.8 × 300 mm, 5 μm) and a TSK precolumn (6.0 × 4.0 mm, 7 μm) were used. The mobile phase was 0.2 M potassium phosphate (pH 6.2) containing 0.25 M potassium chloride. The analysis was performed for 35 minutes in isocratic separation mode at a flow rate of 0.5 ml/min. The sample was diluted with the analytical solvent to give a final concentration of 10 mg/mL, and after 20 μL was injected into the HPLC column, the absorbance at 280 nm of the column eluate was recorded. The ratio of trastuzumab monomers in the HPLC chromatogram was calculated and plotted.
При проведении гель-хроматографического анализа в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C в течение 14 дней, композиции 1-4 показали аналогичные закономерности изменений. Основными изменениями было увеличение продуктов разложения с высокой молекулярной массой (HMW) и с низкой молекулярной массой (LMW) и уменьшение содержания мономера (около 1,5%), и не было существенной разницы в зависимости от состава. В заключение следует отметить, что в результате проведения анализа методом эксклюзионной хроматографии в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C, не было значительных различий в профилях стабильности между композициями в зависимости от концентрации полисорбата 20 (0-0,1% (масс./об.)) (см. фиг.1).When subjected to gel chromatography analysis in a stability test under stringent conditions, i.e. at 45°C for 14 days, compositions 1-4 showed similar patterns of change. The main changes were an increase in high molecular weight (HMW) and low molecular weight (LMW) degradation products and a decrease in monomer content (about 1.5%), and there was no significant difference between compositions. In conclusion, when analyzed by size exclusion chromatography in a stability test under stringent conditions, i.e. 45°C, there were no significant differences in stability profiles between formulations depending on the concentration of polysorbate 20 (0-0.1% (w/v)) (see Fig. 1).
Пример 4. Измерение температуры агрегации белков композиций, содержащих трастузумаб и HP46Example 4: Measurement of protein aggregation temperature of compositions containing trastuzumab and HP46
Динамическое рассеяние света (DLS) используется для анализа денатурационных свойств белков, связанных с нагреванием. В настоящем эксперименте изменение размера белковой молекулы в соответствии с изменением температуры было измерено и использовано для расчета температуры агрегации белка. Для анализа DLS использовали прибор Zetasizer-nano-ZS от Malvern, и кварцевую кювету (ZEN2112). В процессе анализа температуру повышали с 25°C до 85°C с интервалом в 1°C, и образец разбавляли до 1 мг/мл с использованием каждого буфера для композиций, а затем 150 мкл образца добавляли в кювету для анализа.Dynamic light scattering (DLS) is used to analyze the heat-related denaturation properties of proteins. In the present experiment, the change in the size of a protein molecule according to a change in temperature was measured and used to calculate the temperature of protein aggregation. For DLS analysis, a Zetasizer-nano-ZS instrument from Malvern and a quartz cuvette (ZEN2112) were used. During the assay, the temperature was increased from 25°C to 85°C at 1°C intervals, and the sample was diluted to 1 mg/mL using each formulation buffer, and then 150 μL of sample was added to the assay cuvette.
Температура агрегации в композиции 1, не содержащей полисорбат 20, составила 74°C, а температура агрегации в композициях 2-4 составила 76°C (см. фиг.2).The aggregation temperature in composition 1, not containing polysorbate 20, was 74°C, and the aggregation temperature in compositions 2-4 was 76°C (see Fig. 2).
Пример 5. Анализ с помощью WCX-хроматографии композиций, содержащих трастузумаб и HP46Example 5 WCX Analysis of Compositions Containing Trastuzumab and HP46
Для хроматографического анализа WCX использовали систему ВЭЖХ, доступную от Shimadzu Prominence, а в качестве колонок - колонку TSKgel CM-STAT (4,6 x 100 мм, 7 мкм), и предколонку TSKgel CMSTAT (3,2 мм, внутренний диаметр x 1,5 см) и т.п. Подвижная фаза A представляла собой 10 мМ фосфат натрия (pH 7,5), а подвижная фаза B - 10 мМ фосфат натрия (pH 7,2), содержащий 0,1 M NaCl. Анализ проводили в течение 55 минут с линейным градиентом концентрации 0-30% подвижной фазы B при скорости потока 0,8 мл/мин. Образец разбавляли подвижной фазой А так, чтобы конечная концентрация составляла 1,0 мг/мл, 80 мкл образца вводили в ВЭЖХ, а затем регистрировали поглощение колоночного элюата при 280 нм. Рассчитывали соотношение мономеров трастузумаба на хроматограмме ВЭЖХ и строили график.For chromatographic analysis of WCX, an HPLC system available from Shimadzu Prominence was used, and the columns used were a TSKgel CM-STAT column (4.6 x 100 mm, 7 µm), and a TSKgel CMSTAT pre-column (3.2 mm i.d. x 1. 5 cm), etc. Mobile phase A was 10 mM sodium phosphate (pH 7.5) and mobile phase B was 10 mM sodium phosphate (pH 7.2) containing 0.1 M NaCl. The assay was carried out over 55 minutes with a linear concentration gradient of 0-30% mobile phase B at a flow rate of 0.8 ml/min. The sample was diluted with mobile phase A so that the final concentration was 1.0 mg/ml, 80 μl of the sample was injected into the HPLC, and then the absorbance of the column eluate was recorded at 280 nm. The ratio of trastuzumab monomers in the HPLC chromatogram was calculated and plotted.
Композиции 1-4 показали аналогичный характер изменений, когда анализ WCX выполняли в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C в течение 14 дней. Конкретные изменения включают увеличение относительного содержания кислых вариантов (изменение примерно на 30% за 14 дней), уменьшение относительного содержания главного пика (изменение примерно на 44% за 14 дней) и увеличение относительного содержания основных вариантов (изменение примерно на 15% за 14 дней), и не было значительной разницы в зависимости от состава. В заключение, в анализе WCX в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C, стабильность белка в соответствии с полисорбатом 20 (0-0,1%) была аналогичной (см. фиг.3).Formulations 1-4 showed a similar pattern of change when the WCX assay was performed in a stability test under stringent conditions, i.e. at 45°C for 14 days. Specific changes include an increase in the relative abundance of acidic variants (about 30% change over 14 days), a decrease in the relative abundance of the main peak (about 44% change over 14 days), and an increase in the relative abundance of basic variants (about 15% change over 14 days). , and there was no significant difference depending on the composition. In conclusion, in the WCX assay in the stability test under stringent conditions, i.e. at 45°C, protein stability according to polysorbate 20 (0-0.1%) was similar (see Figure 3).
Пример 6. Разработка композицийExample 6. Composition development
Готовили три типа композиций трастузумаба для подкожного введения, как описано в таблице 7. Композиции с 5 по 7 в целом включали 120 мг/мл трастузумаба, 20 мМ гистидин/гистидин-HCl (pH 5,5), 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина и HP46. Разница между композициями 5-7 заключается в ингредиенте - стабилизаторе 3: композиция 5 - 0,04% полисорбат 20, композиция 6 - 50 мМ Лиз-Лиз, и композиция 3 - глицин.Three types of subcutaneous trastuzumab formulations were prepared as described in Table 7. Formulations 5 to 7 generally included 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine and HP46. The difference between compositions 5-7 is the stabilizer ingredient 3: composition 5 - 0.04% polysorbate 20, composition 6 - 50 mM Lys-Lys, and composition 3 - glycine.
Пример 7. Анализ с помощью спектрофотометраExample 7 Spectrophotometer Analysis
Композиции 5-7 оставляли на 14 дней при 45°C, и изменения концентрации белка анализировали с использованием спектрофотометра, произведенного Beckman. Каждый образец разбавляли дистиллированной водой так, чтобы концентрация образца составляла 0,4 мг/мл, а затем измеряли поглощение белка при 280 нм с помощью спектрофотометра. В испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C в течение 14 дней, не было значительного изменения концентрации белка в композициях 5-7. Однако активность гиалуронидазы быстро снижалась при 45°C, и поэтому в настоящем примере ферментативную активность не измеряли (см. фиг.6).Compositions 5-7 were left for 14 days at 45°C, and changes in protein concentration were analyzed using a spectrophotometer manufactured by Beckman. Each sample was diluted with distilled water so that the sample concentration was 0.4 mg/mL, and then the protein absorbance was measured at 280 nm using a spectrophotometer. In a stability test under stringent conditions, ie at 45°C for 14 days, there was no significant change in protein concentration in compositions 5-7. However, hyaluronidase activity decreased rapidly at 45°C and therefore enzymatic activity was not measured in the present example (see FIG. 6).
Пример 8. Исследование соотношения мономеров трастузумаба в каждой композиции с использованием эксклюзионной хроматографииExample 8. Study of the ratio of trastuzumab monomers in each composition using size exclusion chromatography
Для анализа методом эксклюзионной хроматографии использовали систему ВЭЖХ от Shimadzu Prominence, с использованием колонки TSK-gel G3000SWXL (7,8 × 300 мм, 5 мкм) и предколонки TSK (6,0 × 4,0 мм, 7 мкм). В качестве подвижной фазы использовали 0,2 М фосфат калия (pH 6,2), содержащий 0,25 М хлорид калия. Применяли режим изократического разделения при скорости потока 0,5 мл/мин в течение 35 минут. Образец разбавляли аналитическим растворителем так, чтобы конечная концентрация составляла 10 мг/мл, и после введения 20 мкл образца в колонку для ВЭЖХ измеряли оптическую плотность при 280 нм. Рассчитывали соотношение мономеров трастузумаба на хроматограмме ВЭЖХ и строили график.For size exclusion chromatography analysis, an HPLC system from Shimadzu Prominence was used, using a TSK-gel G3000SWXL column (7.8 × 300 mm, 5 μm) and a TSK precolumn (6.0 × 4.0 mm, 7 μm). The mobile phase was 0.2 M potassium phosphate (pH 6.2) containing 0.25 M potassium chloride. Isocratic separation mode was used at a flow rate of 0.5 ml/min for 35 minutes. The sample was diluted with the analytical solvent to give a final concentration of 10 mg/mL, and the absorbance was measured at 280 nm after 20 μL of the sample was injected into the HPLC column. The ratio of trastuzumab monomers in the HPLC chromatogram was calculated and plotted.
Когда гель-хроматографический анализ выполняли в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C в течение 14 дней, композиции 5-7 показали аналогичные закономерности изменений. Основными изменениями были увеличение высокомолекулярных (HMW) и низкомолекулярных (LMW) примесей и уменьшение содержания мономера (около 1,5%), и не было существенной разницы в зависимости от состава. В заключение, в результате проведения гель-хроматографического анализа в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C, аналогичная стабильность белка была показана в композициях с 0,04% полисорбата 20, 50 мМ Лиз-Лиз и 50 мМ глицина. (см. фиг.4).When gel chromatography analysis was performed in a stability test under stringent conditions, that is, at 45°C for 14 days, compositions 5-7 showed similar patterns of change. The main changes were an increase in high molecular weight (HMW) and low molecular weight (LMW) impurities and a decrease in monomer content (about 1.5%), and there was no significant difference depending on the composition. In conclusion, as a result of gel chromatography analysis in a stability test under stringent conditions, that is, at 45°C, similar protein stability was shown in compositions with 0.04% polysorbate 20, 50 mM Lys-Lys and 50 mM glycine. (see figure 4).
Пример 9. WCX-хроматографический анализ композиций, содержащих трастузумаб и HP46Example 9. WCX chromatographic analysis of compositions containing trastuzumab and HP46
Для хроматографического анализа WCX использовали систему ВЭЖХ от Shimadzu Prominence, и в качестве колонок использовали TSK-gel CM-STAT (4,6 x 100 мм, 7 мкм), предколонку TSK-gel CMSTAT (3,2 мм, внутренний диаметр x 1,5 см) и т.п. Подвижная фаза A представляла собой 10 мМ фосфат натрия (pH 7,5), а подвижная фаза B - 10 мМ фосфат натрия (pH 7,2), содержащий 0,1 M NaCl. Анализ выполняли в течение 55 минут с применением режима разделения с линейным градиентом концентрации 0-30% при скорости потока 0,8 мл/мин. Образец разбавляли подвижной фазой А так, чтобы конечная концентрация составляла 1,0 мг/мл, 80 мкл образца вводили в ВЭЖХ, а затем регистрировали поглощение при 280 нм. Рассчитывали соотношение мономеров трастузумаба на хроматограмме ВЭЖХ и строили график.For WCX chromatographic analysis, an HPLC system from Shimadzu Prominence was used, and the columns used were TSK-gel CM-STAT (4.6 x 100 mm, 7 μm), TSK-gel CMSTAT pre-column (3.2 mm i.d. x 1. 5 cm), etc. Mobile phase A was 10 mM sodium phosphate (pH 7.5) and mobile phase B was 10 mM sodium phosphate (pH 7.2) containing 0.1 M NaCl. The analysis was performed for 55 minutes using a linear concentration gradient separation mode of 0-30% at a flow rate of 0.8 ml/min. The sample was diluted with mobile phase A so that the final concentration was 1.0 mg/ml, 80 μl of the sample was injected into the HPLC, and then the absorbance was recorded at 280 nm. The ratio of trastuzumab monomers in the HPLC chromatogram was calculated and plotted.
Композиции 5-7 показали аналогичный характер изменений, когда анализ WCX выполняли в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C в течение 14 дней. Конкретные изменения включают увеличение относительного содержания кислых вариантов (изменение примерно на 30% за 14 дней), уменьшение относительного содержания главного пика (изменение примерно на 44% за 14 дней) и увеличение относительного содержания основных вариантов. (изменение примерно на 15% за 14 дней), и не было значительной разницы в зависимости от состава. В заключение, в результате выполнения анализа WCX в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 45°C, аналогичная стабильность белка была показана в композициях с 0,04% полисорбата 20, 50 мМ Лиз-Лиз и 50 мМ глицина (см. фиг.5).Formulations 5-7 showed a similar pattern of change when the WCX assay was performed in a stability test under stringent conditions, i.e. at 45°C for 14 days. Specific changes include an increase in the relative abundance of acidic variants (about 30% change over 14 days), a decrease in the relative abundance of the main peak (about 44% change over 14 days), and an increase in the relative abundance of basic variants. (change of approximately 15% over 14 days), and there was no significant difference depending on the composition. In conclusion, by performing the WCX assay in a stability test under stringent conditions, i.e. at 45°C, similar protein stability was shown in formulations with 0.04% polysorbate 20, 50 mM Lys-Lys and 50 mM glycine (see Table 1). Fig.5).
Пример 10. Оценка стабильности HP46 в соответствии с температурами 40°C и 45°C в композициях трастузумаба и HP46 для подкожного введенияExample 10. Evaluation of the stability of HP46 according to temperatures of 40°C and 45°C in trastuzumab and HP46 subcutaneous formulations
Для оценки стабильности HP46 в композициях для подкожного введения из трастузумаба смешивали трастузумаб (120 мг/мл) и PH20 (2000 Ед./мл). В это время использованный буфер содержал 20 мМ гистидина (pH 5,5), 210 мМ трегалозу, 10 мМ метионина и 0,04% полисорбата 20. Ферментативную активность контрольного образца измеряли в день 0, и экспериментальные образцы оставляли при 40°C или 45°C в течение 1 дня, а затем измеряли ферментативную активность каждого образца.To evaluate the stability of HP46 in subcutaneous trastuzumab formulations, trastuzumab (120 mg/mL) and PH20 (2000 U/mL) were mixed. At this time, the buffer used contained 20 mM histidine (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine and 0.04% polysorbate 20. The enzymatic activity of the control sample was measured on day 0, and the experimental samples were left at 40 °C or 45 °C for 1 day, and then the enzymatic activity of each sample was measured.
Каждый из препаратов из герцептина для подкожного введения, трастузумаб + HW2 и трастузумаб + HP46 оставляли при 40°C на 1 день, а затем измеряли активность гиалуронидазы, и в результате соответствующие образцы показали активность 51%, 47% и 94%, что указывает на то, что HP46 имел наибольшую термостабильность при 40°C (см. фиг.6). Далее, препараты герцептин для подкожного введения, трастузумаб + HW2 и трастузумаб + HP46 оставляли при 45°C в течение 1 дня, а затем измеряли активность гиалуронидазы, и в результате герцептин для подкожного введения и трастузумаб + HW2 не проявляли ферментативной активности, но ферментативная активность препарата трастузумаб + HP46 сохранялась (см. фиг.6).Herceptin subcutaneous formulations, trastuzumab + HW2 and trastuzumab + HP46 were each left at 40°C for 1 day and then hyaluronidase activity was measured, and the corresponding samples showed activity of 51%, 47% and 94%, indicating that HP46 had the greatest thermal stability at 40°C (see Fig. 6). Next, the drugs Herceptin SC, Trastuzumab + HW2 and Trastuzumab + HP46 were left at 45°C for 1 day, and then the hyaluronidase activity was measured, and as a result, Herceptin SC and Trastuzumab + HW2 showed no enzymatic activity, but enzymatic activity the drug trastuzumab + HP46 was maintained (see Fig. 6).
Пример 11. Разработка композицийExample 11. Composition development
Готовили три препарата трастузумаба для подкожного введения, как показано в Таблице 8. Композиции 8-10 в целом содержали 120 мг/мл трастузумаба, 20 мМ гистидин/гистидин-HCl (pH 5,5); 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина и вариант PH20. Разница между композициями 8-10 заключается в концентрации неионного поверхностно-активного вещества, где композиция 8 содержит 0% полисорбата 20, композиция 9 - 0,005% полисорбата 20, и композиция 10 - 0,04% полисорбата 20.Three formulations of trastuzumab were prepared for subcutaneous administration as shown in Table 8. Formulations 8-10 generally contained 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5); 210 mM trehalose, 10 mM methionine and PH20 option. The difference between formulations 8-10 is the concentration of nonionic surfactant, with formulation 8 containing 0% polysorbate 20, formulation 9 containing 0.005% polysorbate 20, and formulation 10 containing 0.04% polysorbate 20.
Пример 12. Анализ с использованием спектрофотометраExample 12 Analysis Using a Spectrophotometer
Композиции с 8 по 10 оставляли на 14 дней при 40°C, и изменения концентрации белка анализировали с использованием спектрофотометра, произведенного Beckman. Каждый образец разбавляли дистиллированной водой так, чтобы концентрация образца составляла 0,4 мг/мл, а затем измеряли поглощение белка при 280 нм с помощью спектрофотометра. В испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 14 дней, не было значительного изменения концентрации белка в композициях 8-10.Formulations 8 to 10 were left for 14 days at 40°C, and changes in protein concentration were analyzed using a spectrophotometer manufactured by Beckman. Each sample was diluted with distilled water so that the sample concentration was 0.4 mg/mL, and then the protein absorbance was measured at 280 nm using a spectrophotometer. In a stability test under severe conditions, i.e. at 40°C for 14 days, there was no significant change in protein concentration in compositions 8-10.
Пример 13. Анализ соотношения мономеров трастузумаба в каждой композиции с использованием эксклюзионной хроматографииExample 13 Analysis of the ratio of trastuzumab monomers in each composition using size exclusion chromatography
Для анализа методом эксклюзионной хроматографии использовали систему ВЭЖХ, доступную от Shimadzu Prominence, и в качестве колонок использовали TSK-gel G3000SWXL (7,8 × 300 мм, 5 мкм) и предколонку TSK (6,0 × 4,0 мм, 7 мкм). В качестве подвижной фазы использовали 0,2 М фосфат калия (pH 6,2), содержащий 0,25 М хлорид калия. Анализ выполняли в течение 35 минут в режиме изократического разделения при скорости потока 0,5 мл/мин. Образец разбавляли аналитическим растворителем так, чтобы конечная концентрация составляла 10 мг/мл, и после введения 20 мкл образца в колонку для ВЭЖХ измеряли оптическую плотность при 280 нм. Рассчитывали соотношение мономеров трастузумаба на хроматограмме ВЭЖХ и строили график.For size exclusion chromatography analysis, an HPLC system available from Shimadzu Prominence was used, and the columns used were TSK-gel G3000SWXL (7.8 × 300 mm, 5 μm) and TSK precolumn (6.0 × 4.0 mm, 7 μm) . The mobile phase was 0.2 M potassium phosphate (pH 6.2) containing 0.25 M potassium chloride. The analysis was performed for 35 minutes in isocratic separation mode at a flow rate of 0.5 ml/min. The sample was diluted with the analytical solvent to give a final concentration of 10 mg/mL, and the absorbance was measured at 280 nm after 20 μL of the sample was injected into the HPLC column. The ratio of trastuzumab monomers in the HPLC chromatogram was calculated and plotted.
Когда гель-хроматографический анализ выполняли в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 14 дней, композиции 8-10 показали аналогичные закономерности изменений. Основные изменения заключались в увеличении количества продуктов разложения с высокой молекулярной массой (HMW) и с низкой молекулярной массой (LMW), и снижении содержания мономера (примерно менее 1,0%), и не было существенной разницы в зависимости от состава. В заключение, в результате проведения анализа методом эксклюзионной хроматографии в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C, не было значительных различий в профилях стабильности между композициями в зависимости от концентрации (0-0,04%) полисорбата 20 (см. фиг.7).When gel chromatography analysis was performed in a stability test under stringent conditions, that is, at 40°C for 14 days, compositions 8-10 showed similar patterns of change. The main changes were an increase in high molecular weight (HMW) and low molecular weight (LMW) degradation products and a decrease in monomer content (approximately less than 1.0%), and there was no significant difference between compositions. In conclusion, when analyzed by size exclusion chromatography in a stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C, there were no significant differences in stability profiles between formulations depending on the concentration (0-0.04%) of polysorbate 20 (see Fig.7).
Пример 14. Измерение температуры агрегации белков для композиций, содержащих трастузумаб и HP46Example 14 Measurement of protein aggregation temperature for compositions containing trastuzumab and HP46
Динамическое рассеяние света (DLS) используется для анализа денатурационных свойств белков, связанных с нагреванием в области белковых лекарств. В настоящем эксперименте изменение размера белковой молекулы в соответствии с изменением температуры было измерено и использовано для расчета температуры агрегации белка. Для анализа DLS использовали прибор Zetasizer-nano-ZS от Malvern, и кварцевую кювету (ZEN2112). В процессе анализа температуру повышали с 25°C до 85°C с интервалом в 1°C, и образец разбавляли до 1 мг/мл с использованием каждого буфера для композиции, а затем 150 мкл образца добавляли в кювету для анализа.Dynamic light scattering (DLS) is used to analyze heat-related denaturation properties of proteins in the field of protein drugs. In the present experiment, the change in the size of a protein molecule according to a change in temperature was measured and used to calculate the temperature of protein aggregation. For DLS analysis, a Zetasizer-nano-ZS instrument from Malvern and a quartz cuvette (ZEN2112) were used. During the assay, the temperature was increased from 25°C to 85°C at 1°C intervals, and the sample was diluted to 1 mg/mL using each formulation buffer, and then 150 μL of sample was added to the assay cuvette.
Температура агрегации в композиции 8, не содержащей полисорбат 20, составила 78,3°C, композиция 9 показала температуру агрегации 77,3°C, а композиция 10 показала температуру агрегации 77,7°C. В примере 13 не было показано никаких изменений в соотношении мономеров в белке, несмотря на то, что он не содержал полисорбат 20, и в результате сравнения случая отсутствия полисорбата 20 со случаем, когда он содержал полисорбат 20, было подтверждено, что не было никакой разницы в агрегации между белками. Эти результаты показывают, что минимальное количество полисорбата 20 не обязательно требуется для препаратов трастузумаба для подкожного введения (см. фиг.8).The aggregation temperature of composition 8, which did not contain polysorbate 20, was 78.3°C, composition 9 showed an aggregation temperature of 77.3°C, and composition 10 showed an aggregation temperature of 77.7°C. Example 13 showed no change in the monomer ratio of the protein despite not containing polysorbate 20, and by comparing the case without polysorbate 20 with the case where it contained polysorbate 20, it was confirmed that there was no difference in aggregation between proteins. These results indicate that a minimum amount of polysorbate of 20 is not necessarily required for subcutaneous trastuzumab formulations (see FIG. 8).
Пример 15. WCX-хроматографический анализ композиций, содержащих трастузумаб и HP46Example 15: WCX chromatographic analysis of compositions containing trastuzumab and HP46
Для хроматографического анализа WCX использовали систему ВЭЖХ от Shimadzu Prominence, а в качестве колонок использовали колонку TSKgel CM-STAT (4,6 x 100 мм, 7 мкм), предколонку TSKgel CMSTAT (3,2 мм, внутренний диаметр x 1,5 см) и т.п. Подвижная фаза A представляет собой 10 мМ фосфат натрия (pH 7,5), а подвижная фаза B - 10 мМ фосфат натрия (pH 7,2), содержащий 0,1 M NaCl. Анализ проводили в течение 55 минут с линейным градиентом концентрации 0-30% подвижной фазы B при скорости потока 0,8 мл/мин. Образец разбавляли подвижной фазой А так, чтобы конечная концентрация составляла 1,0 мг/мл, 80 мкл образца вводили в ВЭЖХ, а затем регистрировали поглощение колоночного элюата при 280 нм. Рассчитывали соотношение мономеров трастузумаба на хроматограмме ВЭЖХ и строили график.For WCX chromatographic analysis, an HPLC system from Shimadzu Prominence was used, and the columns used were TSKgel CM-STAT column (4.6 x 100 mm, 7 µm), TSKgel CMSTAT pre-column (3.2 mm i.d. x 1.5 cm) and so on. Mobile phase A is 10 mM sodium phosphate (pH 7.5) and mobile phase B is 10 mM sodium phosphate (pH 7.2) containing 0.1 M NaCl. The assay was carried out over 55 minutes with a linear concentration gradient of 0-30% mobile phase B at a flow rate of 0.8 ml/min. The sample was diluted with mobile phase A so that the final concentration was 1.0 mg/ml, 80 μl of the sample was injected into the HPLC, and then the absorbance of the column eluate was recorded at 280 nm. The ratio of trastuzumab monomers in the HPLC chromatogram was calculated and plotted.
Композиции с 8 по 10 показали аналогичный характер изменений, когда анализ WCX выполняли в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 14 дней. Конкретные изменения включают увеличение относительного содержания кислых вариантов (изменение примерно на 10% за 14 дней), уменьшение относительного содержания главного пика (изменение примерно на 40% за 14 дней) и увеличение относительного содержания основных вариантов (изменение примерно 300% за 14 дней), и не было значительной разницы в зависимости от состава. В заключение, при анализе WCX в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C стабильность белка при разных содержаниях полисорбата 20 (0-0,04%) была аналогичной (см. фиг.9).Formulations 8 to 10 showed a similar pattern of change when the WCX assay was performed in a stability test under stringent conditions, i.e., 40°C for 14 days. Specific changes include an increase in the relative abundance of acidic variants (about 10% change over 14 days), a decrease in the relative abundance of the main peak (about 40% change over 14 days), and an increase in the relative abundance of basic variants (about 300% change over 14 days). and there was no significant difference depending on the composition. In conclusion, when WCX was analyzed in a stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C, protein stability at different polysorbate 20 contents (0-0.04%) was similar (see FIG. 9).
Пример 16. Анализ ферментативной активности композиций, содержащих трастузумаб и HP46Example 16. Analysis of enzymatic activity of compositions containing trastuzumab and HP46
Турбидиметрический анализ для измерения ферментативной активности - это метод измерения по абсорбции степени, в которой агрегат образуется за счет связывания остаточной гиалуроновой кислоты с подкисленным альбумином (BSA), и когда гиалуроновая кислота гидролизуется с помощью PH20, степень связывания с альбумин снижается, что приводит к снижению абсорбции. BTH (Sigma) в качестве стандартизованного продукта разбавляли до 1 Ед./м, 2 Ед./мл, 5 Ед./мл, 7,5 Ед./мл, 10 Ед./мл, 15 Ед./мл, 20 Ед./мл, 30 Ед./мл, 50 Ед./мл и 60 Ед./мл в соответствующих пробирках. Очищенные образцы варианта PH20 разводили буфером для разбавления ферментов (20 мМ Трис-HCl, pH 7,0, 77 мМ NaCl, 0,01% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина) до 100X, 300X, 600X, 1200X и 2400X в соответствующих пробирках. В свежих пробирках раствор гиалуронидазы с концентрацией 3 мг/мл разбавляли в 10 раз до концентрации 0,3 мг/мл, так чтобы объем каждой пробирки составил 180 мкл. 60 мкл образца, содержащего гиалуронидазу, добавляли к разбавленному раствору гиалуроновой кислоты, смешивали с ним и оставляли для реакции при 37°C в течение 45 минут. После завершения реакции 50 мкл прореагировавшего фермента и 250 мкл кислого раствора альбумина добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и встряхивали в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение при 600 нм с помощью спектрофотометра.Turbidimetric assay for measuring enzymatic activity is a method of measuring by absorption the degree to which an aggregate is formed by binding of residual hyaluronic acid to acidified albumin (BSA), and when hyaluronic acid is hydrolyzed by PH20, the degree of binding to albumin is reduced, resulting in a decrease in absorption. BTH (Sigma) as a standardized product was diluted to 1 U/m, 2 U/ml, 5 U/ml, 7.5 U/ml, 10 U/ml, 15 U/ml, 20 U ./ml, 30 U/ml, 50 U/ml and 60 U/ml in appropriate tubes. Purified PH20 variant samples were diluted with enzyme dilution buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin) to 100X, 300X, 600X, 1200X, and 2400X in appropriate test tubes. In fresh tubes, a hyaluronidase solution with a concentration of 3 mg/ml was diluted 10 times to a concentration of 0.3 mg/ml, so that the volume of each tube was 180 μl. 60 μl of the sample containing hyaluronidase was added to the diluted hyaluronic acid solution, mixed with it and left to react at 37°C for 45 minutes. After completion of the reaction, 50 μL of reacted enzyme and 250 μL of acidic albumin solution were added to each well of a 96-well plate and shaken for 10 minutes, and then the absorbance was measured at 600 nm using a spectrophotometer.
В результате выполнения анализа активности в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 14 дней, было подтверждено, что чем выше концентрация полисорбата 20, тем больше снижение активности с течением времени (см. фиг.10).By performing an activity assay in a stability test under stringent conditions, i.e., at 40°C for 14 days, it was confirmed that the higher the concentration of polysorbate 20, the greater the decrease in activity over time (see FIG. 10).
Пример 17. Разработка композицииExample 17. Composition development
Были приготовлены три композиции трастузумаба для подкожного введения, как показано в таблице 9. Композиции с 11 по 13 в целом содержали 120 мг/мл трастузумаба, 20 мМ гистидин/гистидин-HCl (pH 5,5), 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина и вариант PH20. Разница между композициями 11-13 заключается в концентрации неионного поверхностно-активного вещества, где композиция 11 содержит 0% полисорбата 80, композиция 12 - 0,005% полисорбата 80 и композиция 13 - 0,04% полисорбата 80.Three formulations of trastuzumab were prepared for subcutaneous administration, as shown in Table 9. Formulations 11 to 13 generally contained 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine and variant PH20. The difference between formulations 11-13 is the concentration of nonionic surfactant, with formulation 11 containing 0% polysorbate 80, formulation 12 containing 0.005% polysorbate 80 and formulation 13 containing 0.04% polysorbate 80.
Когда гель-хроматографический анализ выполняли в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 14 дней, композиции с 11 по 13 демонстрировали аналогичные модели изменений. Основные изменения заключались в увеличении количества продуктов разложения с высокой молекулярной массой (HMW) и с низкой молекулярной массой (LMW) и снижении содержания мономера (примерно менее 1,0%), и не было существенной разницы в зависимости от состава. В заключение, в результате проведения гель-хроматографического анализа в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C, не было существенной разницы в профилях стабильности между композициями в зависимости от концентрации (0-0,04%) полисорбата 80 (см. фиг.11).When gel chromatography analysis was performed in a stability test under stringent conditions, that is, at 40°C for 14 days, formulations 11 to 13 showed similar patterns of change. The main changes were an increase in high molecular weight (HMW) and low molecular weight (LMW) degradation products and a decrease in monomer content (approximately less than 1.0%), and there was no significant difference between compositions. In conclusion, as a result of gel chromatography analysis in a stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C, there was no significant difference in the stability profiles between the formulations depending on the concentration (0-0.04%) of polysorbate 80 (see Fig. 11).
Пример 18. WCX-хроматографический анализ композиций, содержащих трастузумаб и HP46Example 18 WCX chromatographic analysis of compositions containing trastuzumab and HP46
Для хроматографического анализа WCX использовали систему ВЭЖХ от Shimadzu Prominence, колонку TSKgel CM-STAT (4,6 x 100 мм, 7 мкм) и предколонку TSKgel CMSTAT (3,2 мм, внутренний диаметр x 1,5 см), и т.п. Подвижная фаза A представляла собой 10 мМ фосфат натрия (pH 7,5), а подвижная фаза B - 10 мМ фосфат натрия (pH 7,2), содержащий 0,1 M NaCl. Анализ проводили в течение 55 минут с линейным градиентом концентрации 0-30% подвижной фазы B при скорости потока 0,8 мл/мин. Образец разбавляли подвижной фазой А так, чтобы конечная концентрация составляла 1,0 мг/мл, 80 мкл образца вводили в ВЭЖХ, а затем регистрировали поглощение колоночного элюата при 280 нм. Рассчитывали соотношение мономеров трастузумаба на хроматограмме ВЭЖХ и строили график.For WCX chromatographic analysis, HPLC system from Shimadzu Prominence, TSKgel CM-STAT column (4.6 x 100 mm, 7 µm) and TSKgel CMSTAT pre-column (3.2 mm i.d. x 1.5 cm), etc. were used. . Mobile phase A was 10 mM sodium phosphate (pH 7.5) and mobile phase B was 10 mM sodium phosphate (pH 7.2) containing 0.1 M NaCl. The assay was carried out over 55 minutes with a linear concentration gradient of 0-30% mobile phase B at a flow rate of 0.8 ml/min. The sample was diluted with mobile phase A so that the final concentration was 1.0 mg/ml, 80 μl of the sample was injected into the HPLC, and then the absorbance of the column eluate was recorded at 280 nm. The ratio of trastuzumab monomers in the HPLC chromatogram was calculated and plotted.
Композиции с 11 по 13 показали аналогичный характер изменений, когда анализ WCX выполняли в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 14 дней. Конкретные изменения включают увеличение относительного содержания кислых вариантов (изменение примерно на 10% за 14 дней), уменьшение относительного содержания главного пика (изменение примерно на 40% за 14 дней) и увеличение относительного содержания основных вариантов (изменение примерно 300% за 14 дней), и не было значительной разницы в зависимости от состава. В заключение, в анализе WCX в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C, стабильность белка в зависимости от содержания полисорбата 80 (0-0,04%) была аналогичной (см. фиг.12).Formulations 11 to 13 showed a similar pattern of changes when the WCX assay was performed in a stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C for 14 days. Specific changes include an increase in the relative abundance of acidic variants (about 10% change over 14 days), a decrease in the relative abundance of the main peak (about 40% change over 14 days), and an increase in the relative abundance of basic variants (about 300% change over 14 days). and there was no significant difference depending on the composition. In conclusion, in the WCX assay in the stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C, protein stability as a function of polysorbate 80 content (0-0.04%) was similar (see FIG. 12).
Пример 19. Анализ ферментативной активности композиций, содержащих трастузумаб и HP46Example 19. Analysis of enzymatic activity of compositions containing trastuzumab and HP46
Турбидиметрический анализ для измерения ферментативной активности - это метод измерения по степени абсорбции, где агрегаты образуются за счет связывания остаточной гиалуроновой кислоты с подкисленным альбумином (BSA), и когда гиалуроновая кислота гидролизуется с помощью PH20, степень связывания с альбумином снижается, что приводит к снижению абсорбции. BTH (Sigma) в качестве стандартизованного продукта разбавляли до 1 Ед./мл, 2 Ед./мл, 5 Ед./мл, 7,5 Ед./мл, 10 Ед./мл, 15 Ед./мл, 20 Ед./мл, 30 Ед./мл, 50 Ед./мл и 60 Ед./мл, добавляя в соответствующие пробирки. Очищенные образцы белка разводили буфером для разбавления ферментов (20 мМ Трис-HCl, pH 7,0, 77 мМ NaCl, 0,01% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина) до 100X, 300X, 600X, 1200X и 2400X в соответствующих пробирках. В свежих пробирках раствор гиалуронидазы с концентрацией 3 мг/мл разбавляли в 10 раз до концентрации 0,3 мг/мл, так чтобы объем каждой пробирки составлял 180 мкл. 60 мкл образца, содержащего гиалуронидазу, добавляли к разбавленному раствору гиалуроновой кислоты, смешивали с ним и оставляли реагировать при 37°C в течение 45 минут. После завершения реакции 50 мкл прореагировавшего фермента и 250 мкл кислого раствора альбумина добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и встряхивали в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение при 600 нм с помощью спектрофотометра.Turbidimetric assay for measuring enzymatic activity is a method of measuring the extent of absorption, where aggregates are formed due to the binding of residual hyaluronic acid to acidified albumin (BSA), and when hyaluronic acid is hydrolyzed by PH20, the extent of binding to albumin is reduced, resulting in decreased absorption . BTH (Sigma) as a standardized product was diluted to 1 U/ml, 2 U/ml, 5 U/ml, 7.5 U/ml, 10 U/ml, 15 U/ml, 20 U ./ml, 30 U/ml, 50 U/ml and 60 U/ml, adding to the appropriate tubes. Purified protein samples were diluted with enzyme dilution buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin) to 100X, 300X, 600X, 1200X, and 2400X in corresponding test tubes. In fresh tubes, a hyaluronidase solution with a concentration of 3 mg/ml was diluted 10 times to a concentration of 0.3 mg/ml, so that the volume of each tube was 180 μl. 60 μl of the sample containing hyaluronidase was added to the diluted hyaluronic acid solution, mixed with it and left to react at 37°C for 45 minutes. After completion of the reaction, 50 μL of reacted enzyme and 250 μL of acidic albumin solution were added to each well of a 96-well plate and shaken for 10 minutes, and then the absorbance was measured at 600 nm using a spectrophotometer.
В результате выполнения анализа активности в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 14 дней, было подтверждено, что чем выше была концентрация полисорбата 80, тем более выраженным было снижение активности с течением времени (см. фиг.13).By performing an activity assay in a stability test under stringent conditions, i.e., at 40°C for 14 days, it was confirmed that the higher the concentration of polysorbate 80, the more pronounced the decrease in activity over time (see FIG. 13 ).
Пример 20. Разработка композицииExample 20. Composition development
Были приготовлены три типа композиций ритуксимаба, как описано в Таблице 10. Композиции с 14 по 16 в целом включали 120 мг/мл ритуксимаба, 20 мМ гистидин/гистидин-HCl (pH 5,5), 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина и вариант PH20. Разница между композициями 14-16 заключается в концентрации неионного поверхностно-активного вещества: композиция 14 - 0% полисорбата 80, композиция 15 - 0,005% полисорбата 80 и композиция 16 - 0,06% полисорбата 80.Three types of rituximab compositions were prepared as described in Table 10. Formulations 14 to 16 generally included 120 mg/ml rituximab, 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine and a variant PH20. The difference between formulations 14-16 is the concentration of nonionic surfactant: formulation 14 is 0% polysorbate 80, formulation 15 is 0.005% polysorbate 80, and formulation 16 is 0.06% polysorbate 80.
Когда гель-хроматографический анализ проводили в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 7 дней, композиции 14-16 показали аналогичный характер изменений. Основными изменениями были увеличение продуктов разложения с высокой молекулярной массой (HMW) и с низкой молекулярной массой (LMW) и уменьшение содержания мономера (менее примерно 1,0%), и не было значительной разницы в зависимости от состава. В заключение следует отметить, что в результате проведения гель-хроматографического анализа в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C, не было значительных различий в профилях стабильности между композициями в зависимости от концентрации (0-0,06%) полисорбата. 80 (см. фиг.14).When gel chromatography analysis was carried out in a stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C for 7 days, compositions 14-16 showed a similar pattern of changes. The main changes were an increase in high molecular weight (HMW) and low molecular weight (LMW) degradation products and a decrease in monomer content (less than about 1.0%), and there was no significant difference between compositions. In conclusion, gel chromatography analysis in a stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C, showed no significant differences in stability profiles between formulations depending on the concentration (0-0.06%) of polysorbate . 80 (see Fig. 14).
Пример 21. Анализ ферментативной активности композиций, содержащих ритуксимаб и HP46Example 21. Analysis of enzymatic activity of compositions containing rituximab and HP46
Турбидиметрический анализ для измерения ферментативной активности - это метод измерения по абсорбции степени, в которой агрегат образуется за счет связывания остаточной гиалуроновой кислоты с подкисленным альбумином (BSA), и когда гиалуроновая кислота гидролизуется с помощью PH20, степень связывания с альбумином уменьшается, что приводит к снижению абсорбции. BTH (Sigma) в качестве стандартизованного продукта разбавляли до 1 Ед./мл, 2 Ед./мл, 5 Ед./мл, 7,5 Ед./мл, 10 Ед./мл, 15 Ед./мл, 20 Ед./мл, 30 Ед./мл, 50 Ед./мл и 60 Ед./мл в соответствующих пробирках. Очищенные образцы белка разводили буфером для разбавления ферментов (20 мМ Трис-HCl, pH 7,0, 77 мМ NaCl, 0,01% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина) до 100X, 300X, 600X, 1200X и 2400X в соответствующих пробирках. В свежих пробирках раствор гиалуронидазы с концентрацией 3 мг/мл разбавляли в 10 раз до концентрации 0,3 мг/мл, так чтобы объем каждой пробирки составил 180 мкл. 60 мкл образца, содержащего гиалуронидазу, добавляли к разбавленному раствору гиалуроновой кислоты, смешивали с ним и оставляли реагировать при 37°C в течение 45 минут. После завершения реакции 50 мкл прореагировавшего фермента и 250 мкл кислого раствора альбумина добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и встряхивали в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение при 600 нм с помощью спектрофотометра.Turbidimetric assay for measuring enzymatic activity is a method of measuring by absorption the degree to which an aggregate is formed by binding of residual hyaluronic acid to acidified albumin (BSA), and when hyaluronic acid is hydrolyzed by PH20, the degree of binding to albumin is reduced, resulting in a decrease in absorption. BTH (Sigma) as a standardized product was diluted to 1 U/ml, 2 U/ml, 5 U/ml, 7.5 U/ml, 10 U/ml, 15 U/ml, 20 U ./ml, 30 U/ml, 50 U/ml and 60 U/ml in appropriate tubes. Purified protein samples were diluted with enzyme dilution buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin) to 100X, 300X, 600X, 1200X, and 2400X in corresponding test tubes. In fresh tubes, a hyaluronidase solution with a concentration of 3 mg/ml was diluted 10 times to a concentration of 0.3 mg/ml, so that the volume of each tube was 180 μl. 60 μl of the sample containing hyaluronidase was added to the diluted hyaluronic acid solution, mixed with it and left to react at 37°C for 45 minutes. After completion of the reaction, 50 μL of reacted enzyme and 250 μL of acidic albumin solution were added to each well of a 96-well plate and shaken for 10 minutes, and then the absorbance was measured at 600 nm using a spectrophotometer.
В результате выполнения анализа активности в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 7 дней, было подтверждено, что чем выше концентрация полисорбата 80, тем более выражено снижение активности с течением времени (см. фиг.15).By performing an activity assay in a stability test under stringent conditions, i.e., 40°C for 7 days, it was confirmed that the higher the concentration of polysorbate 80, the greater the decrease in activity over time (see FIG. 15).
Пример 22. Анализ ферментативной активности в композициях из коммерческих продуктов, не содержащих полисорбатExample 22: Analysis of Enzyme Activity in Compositions of Commercial Products Not Containing Polysorbate
Готовили два типа коммерческих композиций ритуксимаба, как описано в Таблице 11. Композиция 17 представляет собой коммерческий буфер для составов для подкожных инъекций, а Композиция 18 представляет собой коммерческий буфер для составов для внутривенных инъекций. Композиции 17 и 18 содержали вариант PH20 и ритуксимаб в концентрации 120 мг/мл и 100 мг/мл, соответственно, но не содержали полисорбат 80, в отличие от составов коммерческих продуктов.Two types of commercial formulations of rituximab were prepared as described in Table 11. Composition 17 is a commercial buffer for subcutaneous injection formulations, and Composition 18 is a commercial buffer for intravenous injection formulations. Formulations 17 and 18 contained the PH20 variant and rituximab at concentrations of 120 mg/mL and 100 mg/mL, respectively, but did not contain polysorbate 80, unlike commercial product formulations.
Турбидиметрический анализ для измерения ферментативной активности - это метод измерения по абсорбции степени, в которой агрегат образуется за счет связывания остаточной гиалуроновой кислоты с подкисленным альбумином (BSA), и когда гиалуроновая кислота гидролизуется с помощью PH20, степень связывания с альбумином снижается, что приводит к снижению абсорбции. BTH (Sigma) в качестве стандартизованного продукта разбавляли до 1 Ед./мл, 2 Ед./мл, 5 Ед./мл, 7,5 Ед./мл, 10 Ед./мл, 15 Ед./мл, 20 Ед./мл, 30 Ед./мл, 50 Ед./мл и 60 Ед./мл в соответствующих пробирках. Очищенные образцы белка разводили буфером для разбавления ферментов (20 мМ Трис-HCl, pH 7,0, 77 мМ NaCl, 0,01% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина) до 100X, 300X, 600X, 1200X и 2400X в соответствующих пробирках. В свежих пробирках раствор гиалуронидазы с концентрацией 3 мг/мл разбавляли в 10 раз до концентрации 0,3 мг/мл, так чтобы объем каждой пробирки составил 180 мкл. 60 мкл образца, содержащего гиалуронидазу, добавляли к разбавленному раствору гиалуроновой кислоты, смешивали с ним и оставляли реагировать при 37°C в течение 45 минут. После завершения реакции 50 мкл прореагировавшего фермента и 250 мкл кислого раствора альбумина добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и встряхивали в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение при 600 нм с помощью спектрофотометра.Turbidimetric assay for measuring enzymatic activity is a method of measuring by absorption the degree to which an aggregate is formed by binding of residual hyaluronic acid to acidified albumin (BSA), and when hyaluronic acid is hydrolyzed by PH20, the degree of binding to albumin is reduced, resulting in a decrease in absorption. BTH (Sigma) as a standardized product was diluted to 1 U/ml, 2 U/ml, 5 U/ml, 7.5 U/ml, 10 U/ml, 15 U/ml, 20 U ./ml, 30 U/ml, 50 U/ml and 60 U/ml in appropriate tubes. Purified protein samples were diluted with enzyme dilution buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin) to 100X, 300X, 600X, 1200X, and 2400X in corresponding test tubes. In fresh tubes, a hyaluronidase solution with a concentration of 3 mg/ml was diluted 10 times to a concentration of 0.3 mg/ml, so that the volume of each tube was 180 μl. 60 μl of the sample containing hyaluronidase was added to the diluted hyaluronic acid solution, mixed with it and left to react at 37°C for 45 minutes. After completion of the reaction, 50 μL of reacted enzyme and 250 μL of acidic albumin solution were added to each well of a 96-well plate and shaken for 10 minutes, and then the absorbance was measured at 600 nm using a spectrophotometer.
В результате выполнения анализа активности в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 6 дней, было подтверждено, что высокая активность сохраняется даже в композициях, не содержащих полисорбат 80, и в частности, в композиции 18 сохраняется высокая активность (см. фиг.16).By performing an activity assay in a stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C for 6 days, it was confirmed that high activity was maintained even in compositions not containing polysorbate 80, and in particular composition 18 remained highly active (see Fig. 16).
Пример 23. Разработка композицииExample 23. Composition development
Четыре типа композиций пембролизумаба готовили, как описано в Таблице 12. Композиции 19, 20 и 21 в целом включают 25 мг/мл пембролизумаба, 10 мМ гистидина (pH 5,5), 7% сахарозы, 10 мМ метионина и вариант PH20. Разница между композициями 19-21 заключается в концентрации неионного поверхностно-активного вещества: композиция 19 - 0% полисорбата 80, композиция 20 - 0,005% полисорбата 80 и композиция 21 - 0,02% полисорбата 80. Композиция 22 содержит 25 мг/мл пембролизумаба и состоит из 10 мМ гистидина (pH 5,5), 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина, 0,02% полисорбата 80 и варианта PH20.Four types of pembrolizumab compositions were prepared as described in Table 12. Formulations 19, 20 and 21 generally comprise 25 mg/ml pembrolizumab, 10 mM histidine (pH 5.5), 7% sucrose, 10 mM methionine and the PH20 option. The difference between formulations 19-21 is the concentration of nonionic surfactant: formulation 19 is 0% polysorbate 80, formulation 20 is 0.005% polysorbate 80 and formulation 21 is 0.02% polysorbate 80. Composition 22 contains 25 mg/ml pembrolizumab and consists of 10 mM histidine (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine, 0.02% polysorbate 80 and PH20 variant.
Пример 24. Анализ с помощью спектрофотометраExample 24 Spectrophotometer Analysis
Композиции 19, 20, 21 и 22 оставляли на 7 дней при 40°C, и изменения концентрации белка анализировали с использованием спектрофотометра, произведенного Beckman. Каждый образец разбавляли дистиллированной водой так, чтобы концентрация образца составила 0,4 мг/мл, а затем измеряли поглощение белка при 280 нм с помощью спектрофотометра.Formulations 19, 20, 21 and 22 were left for 7 days at 40°C, and changes in protein concentration were analyzed using a spectrophotometer manufactured by Beckman. Each sample was diluted with distilled water so that the sample concentration was 0.4 mg/mL, and then the protein absorbance was measured at 280 nm using a spectrophotometer.
В испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 7 дней, не было значительного изменения концентрации белка в композициях 19-22.In a stability test under severe conditions, ie at 40°C for 7 days, there was no significant change in protein concentration in compositions 19-22.
Пример 25. Исследование соотношения мономеров пембролизумаба в каждой композиции с использованием эксклюзионной хроматографииExample 25 Study of the ratio of pembrolizumab monomers in each composition using size exclusion chromatography
Для анализа методом эксклюзионной хроматографии использовали систему ВЭЖХ от Shimadzu Prominence, и использовали колонку TSK-gel G3000SWXL (7,8 × 300 мм, 5 мкм) и предколонку TSK (6,0 × 4,0 мм, 7 мкм). В качестве подвижной фазы использовали 0,2 М фосфат калия (pH 6,2), содержащий 0,25 М хлорид калия. Анализ выполняли в течение 35 минут в режиме изократического разделения при скорости потока 0,5 мл/мин. Образец разбавляли аналитическим растворителем так, чтобы конечная концентрация составила 10 мг/мл, и после введения 20 мкл образца в колонку для ВЭЖХ измеряли оптическую плотность элюата колонки при 280 нм. Рассчитывали соотношение мономеров пембролизумаба на хроматограмме ВЭЖХ и строили график.For size exclusion chromatography analysis, an HPLC system from Shimadzu Prominence was used, and a TSK-gel G3000SWXL column (7.8 × 300 mm, 5 μm) and a TSK precolumn (6.0 × 4.0 mm, 7 μm) were used. The mobile phase was 0.2 M potassium phosphate (pH 6.2) containing 0.25 M potassium chloride. The analysis was performed for 35 minutes in isocratic separation mode at a flow rate of 0.5 ml/min. The sample was diluted with the analytical solvent to give a final concentration of 10 mg/mL, and after injecting 20 μL of the sample onto the HPLC column, the absorbance of the column eluate was measured at 280 nm. The ratio of pembrolizumab monomers in the HPLC chromatogram was calculated and plotted.
Когда гель-хроматографический анализ выполняли в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 7 дней, композиции 19, 20, 21 и 22 показали аналогичные закономерности изменений. Не было существенной разницы в зависимости от состава в характере изменения высокомолекулярных (HMW) и низкомолекулярных (LMW) продуктов разложения. В заключение, в результате проведения анализа методом эксклюзионной хроматографии в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C, композиции 19, 20, 21 и 22 не показали каких-либо значительных различий, а также не было никакой разницы в зависимости от типа сахара (см. фиг.17). Эти результаты соответствовали результатам в случаях трастузумаба и ритуксимаба в предыдущих примерах.When gel chromatography analysis was performed in a stability test under stringent conditions, that is, at 40°C for 7 days, compositions 19, 20, 21 and 22 showed similar patterns of change. There was no significant difference between compositions in the change patterns of high molecular weight (HMW) and low molecular weight (LMW) degradation products. In conclusion, when analyzed by size exclusion chromatography in a stability test under stringent conditions, i.e. at 40°C, compositions 19, 20, 21 and 22 did not show any significant differences, and there was no difference depending on type of sugar (see Fig. 17). These results were consistent with the results for trastuzumab and rituximab in previous examples.
Пример 26. Измерение ферментативной активности композиций, содержащих пембролизумаб и HP46Example 26: Measurement of Enzymatic Activity of Compositions Containing Pembrolizumab and HP46
Турбидиметрический анализ для измерения ферментативной активности - это метод измерения по абсорбции степени, при которой агрегат образуется путем связывания остаточной гиалуроновой кислоты с подкисленным альбумином (БСА), и когда гиалуроновая кислота гидролизуется с помощью PH20, степень связывания с альбумином снижается, что приводит к снижению абсорбции. BTH (Sigma) в качестве стандартизованного продукта разбавляли до 1 Ед./мл, 2 Ед./мл, 5 Ед./мл, 7,5 Ед./мл, 10 Ед./мл, 15 Ед./мл, 20 Ед./мл, 30 Ед./мл, 50 Ед./мл и 60 Ед./мл в соответствующих пробирках. Очищенные образцы белка разводили буфером для разбавления ферментов (20 мМ Трис-HCl, pH 7,0, 77 мМ NaCl, 0,01% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина) до 100X, 300X, 600X, 1200X и 2400X в соответствующих пробирках. В свежих пробирках раствор гиалуронидазы с концентрацией 3 мг/мл разбавляли в 10 раз до концентрации 0,3 мг/мл, так чтобы объем каждой пробирки составлял 180 мкл. 60 мкл образца, содержащего фермент, добавляли к разбавленному раствору гиалуроновой кислоты, смешивали с ним и оставляли реагировать при 37°C в течение 45 минут. После завершения реакции 50 мкл прореагировавшего фермента и 250 мкл кислого раствора альбумина добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и встряхивали в течение 10 минут, а затем измеряли поглощение при 600 нм с помощью спектрофотометра.Turbidimetric assay for measuring enzymatic activity is a method of measuring by absorption the extent to which an aggregate is formed by binding of residual hyaluronic acid to acidified albumin (BSA), and when hyaluronic acid is hydrolyzed by PH20, the extent of binding to albumin is reduced, resulting in decreased absorption . BTH (Sigma) as a standardized product was diluted to 1 U/ml, 2 U/ml, 5 U/ml, 7.5 U/ml, 10 U/ml, 15 U/ml, 20 U ./ml, 30 U/ml, 50 U/ml and 60 U/ml in appropriate tubes. Purified protein samples were diluted with enzyme dilution buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin) to 100X, 300X, 600X, 1200X, and 2400X in corresponding test tubes. In fresh tubes, a hyaluronidase solution with a concentration of 3 mg/ml was diluted 10 times to a concentration of 0.3 mg/ml, so that the volume of each tube was 180 μl. 60 μl of the sample containing the enzyme was added to the dilute hyaluronic acid solution, mixed with it and left to react at 37°C for 45 minutes. After completion of the reaction, 50 μL of reacted enzyme and 250 μL of acidic albumin solution were added to each well of a 96-well plate and shaken for 10 minutes, and then the absorbance was measured at 600 nm using a spectrophotometer.
В результате выполнения анализа активности в испытании на стабильность в жестких условиях, то есть при 40°C в течение 7 дней, было подтверждено, что по мере увеличения концентрации полисорбата 80 снижение активности с течением времени было несколько увеличено. Было также подтверждено, что при включении того же количества полисорбата 80 снижение активности было менее выражено в композиции, содержащей трегалозу, чем в композиции, содержащей сахарозу (см. фиг.18).By performing an activity assay in a stability test under stringent conditions, i.e., at 40°C for 7 days, it was confirmed that as the concentration of polysorbate 80 increased, the decrease in activity over time was slightly increased. It was also confirmed that when the same amount of polysorbate 80 was included, the decrease in activity was less pronounced in the composition containing trehalose than in the composition containing sucrose (see Fig. 18).
Пример 27. Профили pH-активности HP46 и HW2 дикого типаExample 27: pH Activity Profiles of Wild Type HP46 and HW2
Для эксперимента по подтверждению профилей pH-активности HP46 и HW2 дикого типа использовали метод микротурбидиметрического анализа. Буфер гиалуроновой кислоты для растворения гиалуроновой кислоты в качестве субстрата и ферментный буфер для разбавления фермента готовили для каждого значения pH.For the experiment to confirm the pH activity profiles of wild-type HP46 and HW2, a microturbidimetric analysis method was used. Hyaluronic acid buffer to dissolve hyaluronic acid as substrate and enzyme buffer to dilute the enzyme were prepared for each pH value.
Всего готовили три 96-луночных планшета для реакции между ферментом и субстратом и обозначали как A, B и C, и проводили эксперимент.A total of three 96-well plates were prepared for the enzyme-substrate reaction and designated as A, B, and C, and the experiment was performed.
Буфер гиалуроновой кислоты с pH 4,0, 4,5 или 5,0 готовили с использованием 20 мМ уксусной кислоты и 70 мМ NaCl, а раствор гиалуроновой кислоты с pH 5,5; 6,0; 6,5; 7,0 или 8,0 готовили с использованием 20 мМ фосфата натрия и 70 мМ NaCl. 20 мг гиалуроновой кислоты растворяли в 10 мл каждого из приготовленных буферов гиалуроновой кислоты, чтобы приготовить конечный раствор субстрата гиалуроновой кислоты, который затем разбавляли каждым буфером гиалуроновой кислоты, приготовленным в соответствии с pH, чтобы получить 500 мкл раствора с концентрацией 0,1 мг/мл, 0,25 мг/мл, 0,45 мг/мл или 0,7 мг/мл, и 100 мкл каждого раствора распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета, обозначенного как планшет A. Буферы гиалуроновой кислоты, разведенные и приготовленные в соответствии с концентрацией, использовали в качестве калибровочных кривых для измерения концентрации гиалуроновой кислоты.Hyaluronic acid buffer pH 4.0, 4.5 or 5.0 was prepared using 20 mM acetic acid and 70 mM NaCl, and hyaluronic acid solution pH 5.5; 6.0; 6.5; 7.0 or 8.0 were prepared using 20 mM sodium phosphate and 70 mM NaCl. 20 mg of hyaluronic acid was dissolved in 10 ml of each of the prepared hyaluronic acid buffers to prepare a final solution of hyaluronic acid substrate, which was then diluted with each pH prepared hyaluronic acid buffer to obtain 500 μl of a solution with a concentration of 0.1 mg/ml , 0.25 mg/ml, 0.45 mg/ml, or 0.7 mg/ml, and 100 μl of each solution were dispensed into each well of a 96-well plate designated as plate A. Hyaluronic acid buffers, diluted and prepared according to with concentration were used as calibration curves to measure the concentration of hyaluronic acid.
Ферментный буфер с pH 4,0, рН 4,5 или рН 5,0 готовили с использованием 20 мМ уксусной кислоты, 0,01% (масс./об.) BSA, 70 мМ NaCl, и ферментный буфер с pH 5,5, рН 6,0, рН 6,5, рН 7,0 или рН 8,0 готовили с использованием 20 мМ фосфата натрия, 0,01% (масс./об.) БСА и 70 мМ NaCl.pH 4.0, pH 4.5, or pH 5.0 enzyme buffer was prepared using 20 mM acetic acid, 0.01% (w/v) BSA, 70 mM NaCl, and pH 5.5 enzyme buffer , pH 6.0, pH 6.5, pH 7.0, or pH 8.0 were prepared using 20 mM sodium phosphate, 0.01% (w/v) BSA, and 70 mM NaCl.
Ферменты HP46 и HW2 дикого типа разбавляли ферментным буфером, приготовленным в соответствии с pH, до 10 Ед./мл, и 50 мкл полученного раствора распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета, обозначенного как B.Wild-type HP46 and HW2 enzymes were diluted with pH-adjusted enzyme buffer to 10 U/mL, and 50 μL of the resulting solution was dispensed into each well of a 96-well plate designated as B.
50 мкл образца переносили из каждой лунки 96-луночного планшета, обозначенного как A, в каждую лунку 96-луночного планшета, обозначенного как B, с последующим проведением реакции в инкубаторе с встряхиванием при 37°C в течение 45 минут. За 15 минут до завершения реакции 200 мкл кислого раствора альбумина вносили в каждую лунку 96-луночного планшета, обозначенного как C, и когда реакция ферментативного субстрата завершалась, 40 мкл образца переносили из каждой лунки 96-луночного планшета, обозначенного как B, в каждую лунку 96-луночного планшета, обозначенного как C, с последующим продолжением реакции в течение 20 минут. Через 20 минут измеряли оптическую плотность при 600 нм, рассчитывали количество гиалуроновой кислоты, оставшейся после реакции с ферментативным субстратом, и определяли профили активности ферментов в зависимости от pH (см. фиг.19).50 μl of sample was transferred from each well of a 96-well plate, designated A, to each well of a 96-well plate, designated B, followed by the reaction in a shaking incubator at 37°C for 45 minutes. 15 minutes before the completion of the reaction, 200 μl of acidic albumin solution was added to each well of the 96-well plate, designated as C, and when the reaction of the enzyme substrate was completed, 40 μl of sample was transferred from each well of the 96-well plate, designated as B, to each well 96-well plate designated as C, followed by continuing the reaction for 20 minutes. After 20 minutes, the optical density at 600 nm was measured, the amount of hyaluronic acid remaining after reaction with the enzyme substrate was calculated, and the enzyme activity profiles were determined as a function of pH (see FIG. 19).
Пример 28. Анализ фармакокинетики с использованием композиции герцептина для подкожного введения и трастузумаба и HP46 на крысах Спрег-ДоулиExample 28 Pharmacokinetics Analysis Using Herceptin Subcutaneous Composition and Trastuzumab and HP46 in Sprague-Dawley Rats
Чтобы проверить, проявляет ли композиция трастузумаба и HP46 для подкожного введения те же фармакокинетические свойства, что и композиция герцептина для подкожного введения, был проведен эксперимент с использованием 9-недельных крыс Спрег-Доули. Доза вводимого герцептина и трастузумаба составила 18 мг/кг массы тела крысы, количество rHuPH20, включенного в композицию герцептина для подкожного введения, составило 100 Ед, а количество HP46 также составило 100 Ед. В фармакокинетическом анализе трастузумаб и HP46 показали такую же площадь под кривой (AUC), что и у композиции герцептина для подкожного введения (см. фиг.20).To test whether the subcutaneous formulation of trastuzumab and HP46 exhibited the same pharmacokinetic properties as the subcutaneous formulation of Herceptin, an experiment was conducted using 9-week-old Sprague-Dawley rats. The dose of Herceptin and trastuzumab administered was 18 mg/kg body weight of the rat, the amount of rHuPH20 included in the Herceptin subcutaneous formulation was 100 U, and the amount of HP46 was also 100 U. In the pharmacokinetic analysis, trastuzumab and HP46 showed the same area under the curve (AUC) as the Herceptin subcutaneous formulation (see FIG. 20).
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может использоваться для подкожного введения, и она также очень стабильна, и активность вариантов PH20 вместе с лекарственным средством, предпочтительно лекарственным средством на основе антител или подобным, может сохраняться в течение длительного времени. Таким образом, фармацевтическая композиция может способствовать снижению не только стоимости производства препаратов для подкожных инъекций, но также и медицинских затрат, и она очень эффективна с точки зрения удобства для пациентов.The pharmaceutical composition of the present invention can be used for subcutaneous administration, and it is also very stable, and the activity of the PH20 variants together with a drug, preferably an antibody drug or the like, can be maintained for a long time. Thus, the pharmaceutical composition can help reduce not only the production cost of subcutaneous injection drugs but also medical costs, and is very effective in terms of convenience for patients.
Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были раскрыты в иллюстративных целях, специалисты в данной области техники поймут, что возможны различные модификации, добавления и замены без отклонения от объема и сущности изобретения, раскрытых в прилагаемой формуле изобретения.Although preferred embodiments of the present invention have been disclosed for illustrative purposes, those skilled in the art will understand that various modifications, additions and substitutions are possible without departing from the scope and spirit of the invention as disclosed in the appended claims.
СсылкиLinks
--->--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ LIST OF SEQUENCES
<110> АЛТЕОГЕН, ИНК.<110> ALTEOGEN, INC.
<120> ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ВАРИАНТ РН20 <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION, INCLUDING PH20 OPTION
ГИАЛУРОНИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА,HUMAN HYALURONIDASES,
И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ AND MEDICINE FOR SUBCUTTANEOUS ADMINISTRATION
<130> 4240-536<130> 4240-536
<150> PCT/KR2020/003975<150> PCT/KR2020/003975
<151> 2020-03-24<151> 2020-03-24
<150> KR 10-2019-0033880<150> KR 10-2019-0033880
<151> 2019-03-25<151> 2019-03-25
<160> 51<160> 51
<170> PatentIn version 3.5<170> Patent In version 3.5
<210> 1<210> 1
<211> 509<211> 509
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 1<400> 1
Met Gly Val Leu Lys Phe Lys His Ile Phe Phe Arg Ser Phe Val LysMet Gly Val Leu Lys Phe Lys His Ile Phe Phe Arg Ser Phe Val Lys
1 5 10 151 5 10 15
Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro CysSer Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys
20 25 30 20 25 30
Cys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val ProCys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro
35 40 45 35 40 45
Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys PhePhe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro ArgAsp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg LeuIle Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu
85 90 95 85 90 95
Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn GlyGly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly
100 105 110 100 105 110
Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala LysGly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys
115 120 125 115 120 125
Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala ValLys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val
130 135 140 130 135 140
Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys ProIle Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro
145 150 155 160145 150 155 160
Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln AsnLys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn
165 170 175 165 170 175
Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu PheVal Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe
180 185 190 180 185 190
Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly LysGlu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys
195 200 205 195 200 205
Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp CysLeu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys
210 215 220 210 215 220
Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe AsnTyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn
225 230 235 240225 230 235 240
Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu SerVal Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser
245 250 255 245 250 255
Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro ValThr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val
260 265 270 260 265 270
Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg ValAla Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val
275 280 285 275 280 285
Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr ThrSer Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr
290 295 300 290 295 300
Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp GluArg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu
305 310 315 320305 310 315 320
Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly IleLeu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile
325 330 335 325 330 335
Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys LeuVal Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu
340 345 350 340 345 350
Leu Leu Asp Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile AsnLeu Leu Asp Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn
355 360 365 355 360 365
Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu GlnVal Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln
370 375 380 370 375 380
Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His LeuGly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe ThrAsn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr
405 410 415 405 410 415
Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu LysVal Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys
420 425 430 420 425 430
Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala AspPhe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp
435 440 445 435 440 445
Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val CysVal Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys
450 455 460 450 455 460
Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln IleIle Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile
465 470 475 480465 470 475 480
Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile ValPhe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val
485 490 495 485 490 495
Ser Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser LeuSer Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu
500 505 500 505
<210> 2<210> 2
<211> 26<211> 26
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 2<400> 2
Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu LeuMet Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu
1 5 10 151 5 10 15
Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser AlaCys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala
20 25 20 25
<210> 3<210> 3
<211> 18<211> 18
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 3<400> 3
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser AlaMet Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 151 5 10 15
Tyr SerTyr Ser
<210> 4<210> 4
<211> 21<211> 21
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 4<400> 4
Met Ala Ala His Leu Leu Pro Ile Cys Ala Leu Phe Leu Thr Leu LeuMet Ala Ala His Leu Leu Pro Ile Cys Ala Leu Phe Leu Thr Leu Leu
1 5 10 151 5 10 15
Asp Met Ala Gln GlyAsp Met Ala Gln Gly
20 20
<210> 5<210> 5
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 5<400> 5
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Gly Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Gly Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 6<210> 6
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 6<400> 6
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr SerGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr Ser
325 330 335 325 330 335
Gly Ala Leu Leu Cys Ser Gln Ala Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysGly Ala Leu Leu Cys Ser Gln Ala Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 7<210> 7
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 7<400> 7
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Gly Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr SerGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Gly Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr Ser
325 330 335 325 330 335
Gly Ala Leu Leu Cys Ser Gln Ala Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysGly Ala Leu Leu Cys Ser Gln Ala Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 8<210> 8
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 8<400> 8
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Val Ser Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysVal Ser Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Gly Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Gly Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 9<210> 9
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 9<400> 9
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 10<210> 10
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 10<400> 10
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Val Ser Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysVal Ser Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 11<210> 11
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 11<400> 11
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 12<210> 12
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 12<400> 12
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 13<210> 13
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 13<400> 13
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 14<210> 14
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 14<400> 14
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 15<210> 15
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 15<400> 15
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr SerGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr Ser
325 330 335 325 330 335
Gly Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysGly Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 16<210> 16
<211> 453<211> 453
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 16<400> 16
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrLeu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala SerLys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser
435 440 445 435 440 445
Pro Ser Thr Leu SerPro Ser Thr Leu Ser
450 450
<210> 17<210> 17
<211> 430<211> 430
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 17<400> 17
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys IleThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile
420 425 430 420 425 430
<210> 18<210> 18
<211> 433<211> 433
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 18<400> 18
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
PhePhe
<210> 19<210> 19
<211> 436<211> 436
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 19<400> 19
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys ProPhe Leu Lys Pro
435 435
<210> 20<210> 20
<211> 452<211> 452
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 20<400> 20
Phe Arg Gly Pro Leu Leu Pro Asn Arg Pro Phe Leu Trp Ala Trp AsnPhe Arg Gly Pro Leu Leu Pro Asn Arg Pro Phe Leu Trp Ala Trp Asn
1 5 10 151 5 10 15
Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp MetAla Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met
20 25 30 20 25 30
Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly GlnSer Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln
35 40 45 35 40 45
Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr IleGly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile
50 55 60 50 55 60
Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys IleAsp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile
65 70 75 8065 70 75 80
Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe TyrSer Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr
85 90 95 85 90 95
Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu TrpMet Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp
100 105 110 100 105 110
Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys AsnArg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn
115 120 125 115 120 125
Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu ThrArg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr
130 135 140 130 135 140
Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys AspGlu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp
145 150 155 160145 150 155 160
Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn HisPhe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His
165 170 175 165 170 175
Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr LysLeu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys
180 185 190 180 185 190
Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg AsnLys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn
195 200 205 195 200 205
Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro SerAsp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser
210 215 220 210 215 220
Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr ValIle Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val
225 230 235 240225 230 235 240
Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp AlaArg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala
245 250 255 245 250 255
Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr AspLys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp
260 265 270 260 265 270
Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe GlyGln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly
275 280 285 275 280 285
Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr LeuGlu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu
290 295 300 290 295 300
Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr MetSer Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met
305 310 315 320305 310 315 320
Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala LysAsp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys
325 330 335 325 330 335
Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg LysMet Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys
340 345 350 340 345 350
Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe AlaAsn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala
355 360 365 355 360 365
Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro ThrIle Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr
370 375 380 370 375 380
Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys TyrLeu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp AlaSer Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala
405 410 415 405 410 415
Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu LysVal Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys
420 425 430 420 425 430
Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser ProPro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro
435 440 445 435 440 445
Ser Thr Leu SerSer Thr Leu Ser
450 450
<210> 21<210> 21
<211> 452<211> 452
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 21<400> 21
Phe Arg Gly Pro Leu Leu Pro Asn Arg Pro Phe Thr Thr Val Trp AsnPhe Arg Gly Pro Leu Leu Pro Asn Arg Pro Phe Thr Thr Val Trp Asn
1 5 10 151 5 10 15
Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp MetAla Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met
20 25 30 20 25 30
Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly GlnSer Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln
35 40 45 35 40 45
Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr IleGly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile
50 55 60 50 55 60
Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys IleAsp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile
65 70 75 8065 70 75 80
Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe TyrSer Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr
85 90 95 85 90 95
Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu TrpMet Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp
100 105 110 100 105 110
Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys AsnArg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn
115 120 125 115 120 125
Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu ThrArg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr
130 135 140 130 135 140
Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys AspGlu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp
145 150 155 160145 150 155 160
Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn HisPhe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His
165 170 175 165 170 175
Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr LysLeu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys
180 185 190 180 185 190
Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg AsnLys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn
195 200 205 195 200 205
Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro SerAsp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser
210 215 220 210 215 220
Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr ValIle Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val
225 230 235 240225 230 235 240
Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp AlaArg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala
245 250 255 245 250 255
Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr AspLys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp
260 265 270 260 265 270
Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe GlyGln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly
275 280 285 275 280 285
Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr LeuGlu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu
290 295 300 290 295 300
Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr MetSer Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met
305 310 315 320305 310 315 320
Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala LysAsp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys
325 330 335 325 330 335
Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg LysMet Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys
340 345 350 340 345 350
Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe AlaAsn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala
355 360 365 355 360 365
Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro ThrIle Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr
370 375 380 370 375 380
Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys TyrLeu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp AlaSer Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala
405 410 415 405 410 415
Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu LysVal Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys
420 425 430 420 425 430
Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser ProPro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro
435 440 445 435 440 445
Ser Thr Leu SerSer Thr Leu Ser
450 450
<210> 22<210> 22
<211> 433<211> 433
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 22<400> 22
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
LysLys
<210> 23<210> 23
<211> 431<211> 431
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 23<400> 23
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala PheAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe
420 425 430 420 425 430
<210> 24<210> 24
<211> 455<211> 455
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 24<400> 24
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Ser Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Ser Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr AsnPhe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445 435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455 450 455
<210> 25<210> 25
<211> 451<211> 451
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 25<400> 25
Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp Asn AlaAla Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala
1 5 10 151 5 10 15
Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met SerPro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser
20 25 30 20 25 30
Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln GlyLeu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly
35 40 45 35 40 45
Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile AspVal Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp
50 55 60 50 55 60
Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile SerSer Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser
65 70 75 8065 70 75 80
Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr MetLeu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met
85 90 95 85 90 95
Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp ArgPro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg
100 105 110 100 105 110
Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn ArgPro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg
115 120 125 115 120 125
Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr GluSer Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu
130 135 140 130 135 140
Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp PheAla Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe
145 150 155 160145 150 155 160
Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His LeuLeu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His Leu
165 170 175 165 170 175
Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys LysTrp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys Lys
180 185 190 180 185 190
Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn AspPro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp
195 200 205 195 200 205
Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser IleAsp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile
210 215 220 210 215 220
Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val ArgTyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg
225 230 235 240225 230 235 240
Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala LysAsn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys
245 250 255 245 250 255
Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp GlnSer Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln
260 265 270 260 265 270
Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly GluVal Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu
275 280 285 275 280 285
Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu SerThr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser
290 295 300 290 295 300
Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met AspIle Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met Asp
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys MetThr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys Met
325 330 335 325 330 335
Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys AsnCys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn
340 345 350 340 345 350
Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala IleTrp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile
355 360 365 355 360 365
Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr LeuGln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu
370 375 380 370 375 380
Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr SerGlu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser
385 390 395 400385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala ValThr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala Val
405 410 415 405 410 415
Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys ProAsp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro
420 425 430 420 425 430
Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro SerPro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser
435 440 445 435 440 445
Thr Leu SerThr Leu Ser
450 450
<210> 26<210> 26
<211> 449<211> 449
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 26<400> 26
Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro SerPro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser
1 5 10 151 5 10 15
Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu PheGlu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe
20 25 30 20 25 30
Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val ThrSer Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr
35 40 45 35 40 45
Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser IleIle Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile
50 55 60 50 55 60
Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu GlnThr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln
65 70 75 8065 70 75 80
Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro ValAsp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val
85 90 95 85 90 95
Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro ThrAsp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr
100 105 110 100 105 110
Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser IleTrp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile
115 120 125 115 120 125
Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala ThrGlu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr
130 135 140 130 135 140
Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu ValGlu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val
145 150 155 160145 150 155 160
Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp GlyGlu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly
165 170 175 165 170 175
Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro GlyTyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly
180 185 190 180 185 190
Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp LeuTyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu
195 200 205 195 200 205
Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr LeuSer Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu
210 215 220 210 215 220
Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn ArgAsn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser ProVal Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro
245 250 255 245 250 255
Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val LeuLeu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu
260 265 270 260 265 270
Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr ValLys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val
275 280 285 275 280 285
Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile ThrAla Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Thr
290 295 300 290 295 300
Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met Asp Thr ThrArg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met Asp Thr Thr
305 310 315 320305 310 315 320
Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys SerLeu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser
325 330 335 325 330 335
Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp AsnGln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp Asn
340 345 350 340 345 350
Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln LeuSer Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu
355 360 365 355 360 365
Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu AspGlu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp
370 375 380 370 375 380
Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr LeuLeu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp ValSer Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val
405 410 415 405 410 415
Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro MetCys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met
420 425 430 420 425 430
Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr LeuGlu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu
435 440 445 435 440 445
SerSer
<210> 27<210> 27
<211> 432<211> 432
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 27<400> 27
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
<210> 28<210> 28
<211> 429<211> 429
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 28<400> 28
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val CysThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys
420 425 420 425
<210> 29<210> 29
<211> 426<211> 426
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 29<400> 29
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala AspThr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp
420 425 420 425
<210> 30<210> 30
<211> 423<211> 423
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 30<400> 30
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val CysThr Asp Ala Val Asp Val Cys
420 420
<210> 31<210> 31
<211> 420<211> 420
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 31<400> 31
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu TrpLeu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 151 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu ProAla Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30 20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn AlaLeu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45 35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr TyrThr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60 50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile ProPro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp IleGln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp TrpThr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110 100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp ValGlu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125 115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln LeuTyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys AlaSer Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu ArgGly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175 165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn HisPro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190 180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu IleHis Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205 195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala LeuLys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220 210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala ThrTyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys IleLeu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255 245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile ValPro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270 260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val TyrPhe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285 275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile TrpThr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300 290 295 300
Gly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile LysGly Thr Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr LeuGlu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335 325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val CysAla Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350 340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro AspIle Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365 355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg GlyAsn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380 370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr CysLys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys AspSer Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415 405 410 415
Thr Asp Ala ValThr Asp Ala Val
420 420
<210> 32<210> 32
<211> 433<211> 433
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 32<400> 32
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly SerGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Ser
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
LysLys
<210> 33<210> 33
<211> 435<211> 435
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 33<400> 33
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro ProLys Pro Pro
435 435
<210> 34<210> 34
<211> 436<211> 436
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 34<400> 34
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro MetLys Pro Pro Met
435 435
<210> 35<210> 35
<211> 437<211> 437
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 35<400> 35
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met GluLys Pro Pro Met Glu
435 435
<210> 36<210> 36
<211> 438<211> 438
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 36<400> 36
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu ThrLys Pro Pro Met Glu Thr
435 435
<210> 37<210> 37
<211> 439<211> 439
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 37<400> 37
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr GluLys Pro Pro Met Glu Thr Glu
435 435
<210> 38<210> 38
<211> 454<211> 454
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 38<400> 38
Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp AlaAsn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala
1 5 10 151 5 10 15
Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro LeuTrp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu
20 25 30 20 25 30
Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala ThrAsp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr
35 40 45 35 40 45
Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr ProGly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro
50 55 60 50 55 60
Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro GlnTyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln
65 70 75 8065 70 75 80
Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile ThrLys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr
85 90 95 85 90 95
Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp GluPhe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu
100 105 110 100 105 110
Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val TyrGlu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr
115 120 125 115 120 125
Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu SerLys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser
130 135 140 130 135 140
Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala GlyLeu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly
145 150 155 160145 150 155 160
Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg ProLys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro
165 170 175 165 170 175
Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His HisAsn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His
180 185 190 180 185 190
Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile LysTyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys
195 200 205 195 200 205
Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu TyrArg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr
210 215 220 210 215 220
Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr LeuPro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu
225 230 235 240225 230 235 240
Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile ProTyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro
245 250 255 245 250 255
Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val PheAsp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe
260 265 270 260 265 270
Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr ThrThr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr
275 280 285 275 280 285
Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp GlyPhe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly
290 295 300 290 295 300
Thr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys GluThr Leu Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu
305 310 315 320305 310 315 320
Tyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu AlaTyr Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala
325 330 335 325 330 335
Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys IleAla Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile
340 345 350 340 345 350
Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp AsnArg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn
355 360 365 355 360 365
Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly LysPhe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys
370 375 380 370 375 380
Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys SerPro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser
385 390 395 400385 390 395 400
Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp ThrCys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr
405 410 415 405 410 415
Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala PheAsp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe
420 425 430 420 425 430
Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn AlaLeu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala
435 440 445 435 440 445
Ser Pro Ser Thr Leu SerSer Pro Ser Thr Leu Ser
450 450
<210> 39<210> 39
<211> 452<211> 452
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 39<400> 39
Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp AsnArg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp Asn
1 5 10 151 5 10 15
Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp MetAla Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met
20 25 30 20 25 30
Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly GlnSer Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln
35 40 45 35 40 45
Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr IleGly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile
50 55 60 50 55 60
Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys IleAsp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile
65 70 75 8065 70 75 80
Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe TyrSer Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr
85 90 95 85 90 95
Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu TrpMet Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp
100 105 110 100 105 110
Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys AsnArg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn
115 120 125 115 120 125
Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu ThrArg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr
130 135 140 130 135 140
Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys AspGlu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp
145 150 155 160145 150 155 160
Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn HisPhe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His
165 170 175 165 170 175
Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr LysLeu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys
180 185 190 180 185 190
Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg AsnLys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn
195 200 205 195 200 205
Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro SerAsp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser
210 215 220 210 215 220
Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr ValIle Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val
225 230 235 240225 230 235 240
Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp AlaArg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala
245 250 255 245 250 255
Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr AspLys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp
260 265 270 260 265 270
Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe GlyGln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly
275 280 285 275 280 285
Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr LeuGlu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu
290 295 300 290 295 300
Ser Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr MetSer Ile Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met
305 310 315 320305 310 315 320
Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala LysAsp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys
325 330 335 325 330 335
Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg LysMet Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys
340 345 350 340 345 350
Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe AlaAsn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala
355 360 365 355 360 365
Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro ThrIle Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr
370 375 380 370 375 380
Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys TyrLeu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp AlaSer Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala
405 410 415 405 410 415
Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu LysVal Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys
420 425 430 420 425 430
Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser ProPro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro
435 440 445 435 440 445
Ser Thr Leu SerSer Thr Leu Ser
450 450
<210> 40<210> 40
<211> 450<211> 450
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 40<400> 40
Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala ProPro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro
1 5 10 151 5 10 15
Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser LeuSer Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu
20 25 30 20 25 30
Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly ValPhe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val
35 40 45 35 40 45
Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp SerThr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser
50 55 60 50 55 60
Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser LeuIle Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu
65 70 75 8065 70 75 80
Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met ProGln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro
85 90 95 85 90 95
Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg ProVal Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro
100 105 110 100 105 110
Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg SerThr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser
115 120 125 115 120 125
Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu AlaIle Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe LeuThr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu
145 150 155 160145 150 155 160
Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His Leu TrpVal Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp
165 170 175 165 170 175
Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys Lys ProGly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro
180 185 190 180 185 190
Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp AspGly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp
195 200 205 195 200 205
Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile TyrLeu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr
210 215 220 210 215 220
Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg AsnLeu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn
225 230 235 240225 230 235 240
Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys SerArg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser
245 250 255 245 250 255
Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln ValPro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val
260 265 270 260 265 270
Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu ThrLeu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr
275 280 285 275 280 285
Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser IleVal Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile
290 295 300 290 295 300
Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met Asp ThrThr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met Asp Thr
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys Met CysThr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys
325 330 335 325 330 335
Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn TrpSer Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp
340 345 350 340 345 350
Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile GlnAsn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln
355 360 365 355 360 365
Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu GluLeu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu
370 375 380 370 375 380
Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser ThrAsp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr
385 390 395 400385 390 395 400
Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala Val AspLeu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp
405 410 415 405 410 415
Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro ProVal Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro
420 425 430 420 425 430
Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser ThrMet Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr
435 440 445 435 440 445
Leu SerLeu Ser
450 450
<210> 41<210> 41
<211> 428<211> 428
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 41<400> 41
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly SerGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Ser
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys IleAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile
420 425 420 425
<210> 42<210> 42
<211> 429<211> 429
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 42<400> 42
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly SerGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Ser
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile AspAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp
420 425 420 425
<210> 43<210> 43
<211> 430<211> 430
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 43<400> 43
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly SerGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Ser
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp AlaAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430 420 425 430
<210> 44<210> 44
<211> 431<211> 431
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 44<400> 44
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly SerGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Ser
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala PheAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe
420 425 430 420 425 430
<210> 45<210> 45
<211> 441<211> 441
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 45<400> 45
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu ProLys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro
435 440 435 440
<210> 46<210> 46
<211> 443<211> 443
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 46<400> 46
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln IleLys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile
435 440 435 440
<210> 47<210> 47
<211> 445<211> 445
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 47<400> 47
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe TyrLys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr
435 440 445 435 440 445
<210> 48<210> 48
<211> 447<211> 447
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 48<400> 48
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn AlaLys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala
435 440 445 435 440 445
<210> 49<210> 49
<211> 449<211> 449
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 49<400> 49
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala SerLys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser
435 440 445 435 440 445
ProPro
<210> 50<210> 50
<211> 451<211> 451
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 50<400> 50
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala TrpPhe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 151 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu AspAsn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30 20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr GlyMet Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45 35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro TyrGln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60 50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln LysIle Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr PheIle Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95 85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu GluTyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110 100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr LysTrp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125 115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser LeuAsn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140 130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly LysThr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro AsnAsp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175 165 170 175
His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His TyrHis Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His His Tyr
180 185 190 180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys ArgLys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
195 200 205 195 200 205
Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr ProAsn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220 210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu TyrSer Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro AspVal Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255 245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe ThrAla Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270 260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr PheAsp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285 275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly ThrGly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300 290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu TyrTrp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala AlaMet Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335 325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile ArgLys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350 340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn PheLys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365 355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys ProAla Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380 370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser CysThr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr AspTyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415 405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe LeuAla Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430 420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala SerLys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser
435 440 445 435 440 445
Pro Ser ThrPro Ser Thr
450 450
<210> 51<210> 51
<211> 435<211> 435
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Synthetic Construct<223> Synthetic Construct
<400> 51<400> 51
Met Ala Ala His Leu Leu Pro Ile Cys Ala Leu Phe Leu Thr Leu LeuMet Ala Ala His Leu Leu Pro Ile Cys Ala Leu Phe Leu Thr Leu Leu
1 5 10 151 5 10 15
Asp Met Ala Gln Gly Phe Arg Gly Pro Leu Leu Pro Asn Arg Pro PheAsp Met Ala Gln Gly Phe Arg Gly Pro Leu Leu Pro Asn Arg Pro Phe
20 25 30 20 25 30
Thr Thr Val Trp Asn Ala Asn Thr Gln Trp Cys Leu Glu Arg His GlyThr Thr Val Trp Asn Ala Asn Thr Gln Trp Cys Leu Glu Arg His Gly
35 40 45 35 40 45
Val Asp Val Asp Val Ser Val Phe Asp Val Val Ala Asn Pro Gly GlnVal Asp Val Asp Val Ser Val Phe Asp Val Val Ala Asn Pro Gly Gln
50 55 60 50 55 60
Thr Phe Arg Gly Pro Asp Met Thr Ile Phe Tyr Ser Ser Gln Leu GlyThr Phe Arg Gly Pro Asp Met Thr Ile Phe Tyr Ser Ser Gln Leu Gly
65 70 75 8065 70 75 80
Thr Tyr Pro Tyr Tyr Thr Pro Thr Gly Glu Pro Val Phe Gly Gly LeuThr Tyr Pro Tyr Tyr Thr Pro Thr Gly Glu Pro Val Phe Gly Gly Leu
85 90 95 85 90 95
Pro Gln Asn Ala Ser Leu Ile Ala His Leu Ala Arg Thr Phe Gln AspPro Gln Asn Ala Ser Leu Ile Ala His Leu Ala Arg Thr Phe Gln Asp
100 105 110 100 105 110
Ile Leu Ala Ala Ile Pro Ala Pro Asp Phe Ser Gly Leu Ala Val IleIle Leu Ala Ala Ile Pro Ala Pro Asp Phe Ser Gly Leu Ala Val Ile
115 120 125 115 120 125
Asp Trp Glu Ala Trp Arg Pro Arg Trp Ala Phe Asn Trp Asp Thr LysAsp Trp Glu Ala Trp Arg Pro Arg Trp Ala Phe Asn Trp Asp Thr Lys
130 135 140 130 135 140
Asp Ile Tyr Arg Gln Arg Ser Arg Ala Leu Val Gln Ala Gln His ProAsp Ile Tyr Arg Gln Arg Ser Arg Ala Leu Val Gln Ala Gln His Pro
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Trp Pro Ala Pro Gln Val Glu Ala Val Ala Gln Asp Gln Phe GlnAsp Trp Pro Ala Pro Gln Val Glu Ala Val Ala Gln Asp Gln Phe Gln
165 170 175 165 170 175
Gly Ala Ala Arg Ala Trp Met Ala Gly Thr Leu Gln Leu Gly Arg AlaGly Ala Ala Arg Ala Trp Met Ala Gly Thr Leu Gln Leu Gly Arg Ala
180 185 190 180 185 190
Leu Arg Pro Arg Gly Leu Trp Gly Phe Tyr Gly Phe Pro Asp Cys TyrLeu Arg Pro Arg Gly Leu Trp Gly Phe Tyr Gly Phe Pro Asp Cys Tyr
195 200 205 195 200 205
Asn Tyr Asp Phe Leu Ser Pro Asn Tyr Thr Gly Gln Cys Pro Ser GlyAsn Tyr Asp Phe Leu Ser Pro Asn Tyr Thr Gly Gln Cys Pro Ser Gly
210 215 220 210 215 220
Ile Arg Ala Gln Asn Asp Gln Leu Gly Trp Leu Trp Gly Gln Ser ArgIle Arg Ala Gln Asn Asp Gln Leu Gly Trp Leu Trp Gly Gln Ser Arg
225 230 235 240225 230 235 240
Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Met Pro Ala Val Leu Glu Gly Thr GlyAla Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Met Pro Ala Val Leu Glu Gly Thr Gly
245 250 255 245 250 255
Lys Ser Gln Met Tyr Val Gln His Arg Val Ala Glu Ala Phe Arg ValLys Ser Gln Met Tyr Val Gln His Arg Val Ala Glu Ala Phe Arg Val
260 265 270 260 265 270
Ala Val Ala Ala Gly Asp Pro Asn Leu Pro Val Leu Pro Tyr Val GlnAla Val Ala Ala Gly Asp Pro Asn Leu Pro Val Leu Pro Tyr Val Gln
275 280 285 275 280 285
Ile Phe Tyr Asp Thr Thr Asn His Phe Leu Pro Leu Asp Glu Leu GluIle Phe Tyr Asp Thr Thr Asn His Phe Leu Pro Leu Asp Glu Leu Glu
290 295 300 290 295 300
His Ser Leu Gly Glu Ser Ala Ala Gln Gly Ala Ala Gly Val Val LeuHis Ser Leu Gly Glu Ser Ala Ala Gln Gly Ala Ala Gly Val Val Leu
305 310 315 320305 310 315 320
Trp Val Ser Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala IleTrp Val Ser Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile
325 330 335 325 330 335
Lys Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Gly Pro Phe Ile Leu Asn Val ThrLys Glu Tyr Met Asp Thr Thr Leu Gly Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr
340 345 350 340 345 350
Ser Gly Ala Leu Leu Cys Ser Gln Ala Leu Cys Ser Gly His Gly ArgSer Gly Ala Leu Leu Cys Ser Gln Ala Leu Cys Ser Gly His Gly Arg
355 360 365 355 360 365
Cys Val Arg Arg Thr Ser His Pro Lys Ala Leu Leu Leu Leu Asn ProCys Val Arg Arg Thr Ser His Pro Lys Ala Leu Leu Leu Leu Asn Pro
370 375 380 370 375 380
Ala Ser Phe Ser Ile Gln Leu Thr Pro Gly Gly Gly Pro Leu Ser LeuAla Ser Phe Ser Ile Gln Leu Thr Pro Gly Gly Gly Pro Leu Ser Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Arg Gly Ala Leu Ser Leu Glu Asp Gln Ala Gln Met Ala Val Glu PheArg Gly Ala Leu Ser Leu Glu Asp Gln Ala Gln Met Ala Val Glu Phe
405 410 415 405 410 415
Lys Cys Arg Cys Tyr Pro Gly Trp Gln Ala Pro Trp Cys Glu Arg LysLys Cys Arg Cys Tyr Pro Gly Trp Gln Ala Pro Trp Cys Glu Arg Lys
420 425 430 420 425 430
Ser Met TrpSer Met Trp
435 435
<---<---
Claims (41)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2019-0033880 | 2019-03-25 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023134425A Division RU2023134425A (en) | 2019-03-25 | 2020-03-24 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION, INCLUDING A PH20 VARIANT OF HUMAN HYALURONIDASE AND A MEDICINE, FOR SUBSCUTANEOUS ADMINISTRATION |
RU2023134454A Division RU2023134454A (en) | 2019-03-25 | 2020-03-24 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION, INCLUDING A PH20 VARIANT OF HUMAN HYALURONIDASE, AND A DRUG FOR SUBcutaneous ADMINISTRATION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021127777A RU2021127777A (en) | 2023-03-22 |
RU2810952C2 true RU2810952C2 (en) | 2024-01-09 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013102144A8 (en) * | 2011-12-30 | 2013-08-29 | Halozyme, Inc. | Ph20 polypeptide variants, formulations and uses thereof |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013102144A8 (en) * | 2011-12-30 | 2013-08-29 | Halozyme, Inc. | Ph20 polypeptide variants, formulations and uses thereof |
US9447401B2 (en) * | 2011-12-30 | 2016-09-20 | Halozyme, Inc. | PH20 polypeptide variants, formulations and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MULLER S. et al., Spliceosomal peptide P140 for immunotherapy of systemic lupus erythematosus: results of an early phase II clinical trial, Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology, 2008, V. 58, N. 12, p.3873-3883, с.3874. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020248612B2 (en) | Pharmaceutical composition, comprising human hyaluronidase PH20 variant and drug, for subcutaneous injection | |
US20240181063A1 (en) | Liquid Protein Formulations Containing Viscosity-Lowering Agents | |
JP2022078290A (en) | Lyophilized formulation | |
KR20230064559A (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Human Hyaluronidase PH20 and Drug | |
RU2810952C2 (en) | Pharmaceutical composition, including a ph20 variant of human hyaluronidase, and a medicinal product for subcutaneous administration | |
TWI788188B (en) | Pharmaceutical composition for subcutaneous injection comprising human hyaluronidase ph20 variant and drug | |
TWI781415B (en) | Pharmaceutical composition for subcutaneous injection comprising human hyaluronidase ph20 variant and drug | |
CN114344460A (en) | Stable preparation containing anti-PCSK 9 antibody, and preparation method and application thereof | |
TW202245833A (en) | Pharmaceutical composition for subcutaneous injection comprising human hyaluronidase ph20 variant and drug | |
TW202313112A (en) | Pharmaceutical composition for subcutaneous injection comprising human hyaluronidase ph20 variant and drug | |
KR20240038901A (en) | Novel hyaluronidase PH20 mutant and uses thereof |