RU2809986C2 - New pheospheride derivatives with cytotoxic, anti-tumor activity and the ability to overcoming drug resistance - Google Patents
New pheospheride derivatives with cytotoxic, anti-tumor activity and the ability to overcoming drug resistance Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809986C2 RU2809986C2 RU2021127438A RU2021127438A RU2809986C2 RU 2809986 C2 RU2809986 C2 RU 2809986C2 RU 2021127438 A RU2021127438 A RU 2021127438A RU 2021127438 A RU2021127438 A RU 2021127438A RU 2809986 C2 RU2809986 C2 RU 2809986C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrol
- pentyl
- methoxy
- methylene
- Prior art date
Links
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims abstract description 15
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 (2S,3R,4R)-4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one Chemical compound 0.000 claims description 33
- WTSAFLGFPOOSJU-MJEQTWJJSA-N CCCCC[C@@H]([C@@](C)([C@@H]1N(C)C)O)OC(C(N2OC)=C)=C1C2=O Chemical compound CCCCC[C@@H]([C@@](C)([C@@H]1N(C)C)O)OC(C(N2OC)=C)=C1C2=O WTSAFLGFPOOSJU-MJEQTWJJSA-N 0.000 claims description 3
- ZCWNHUULUHWMRG-XCRHUMRWSA-N CCCCC[C@@H]([C@@](C)([C@@H]1N(C)CCO)O)OC(C(N2OC)=C)=C1C2=O Chemical compound CCCCC[C@@H]([C@@](C)([C@@H]1N(C)CCO)O)OC(C(N2OC)=C)=C1C2=O ZCWNHUULUHWMRG-XCRHUMRWSA-N 0.000 claims description 3
- ZXMSZDCFYWJDGP-YJLNNSPDSA-N CCCCC[C@@H]([C@@](C)([C@@H]1N(CC)CC)O)OC(C(N2OC)=C)=C1C2=O Chemical compound CCCCC[C@@H]([C@@](C)([C@@H]1N(CC)CC)O)OC(C(N2OC)=C)=C1C2=O ZXMSZDCFYWJDGP-YJLNNSPDSA-N 0.000 claims description 3
- IQTFEKBLNTULMX-YJLNNSPDSA-N CCCCC[C@@H]([C@@](C)([C@@H]1N(CC)CCO)O)OC(C(N2OC)=C)=C1C2=O Chemical compound CCCCC[C@@H]([C@@](C)([C@@H]1N(CC)CCO)O)OC(C(N2OC)=C)=C1C2=O IQTFEKBLNTULMX-YJLNNSPDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 24
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 20
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 11
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 10
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- PQXBZFLVJGBOAD-XEGUGMAKSA-N (2S,3R,4S)-3,4-dihydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylidene-2-pentyl-2,4-dihydropyrano[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical group CCCCC[C@@H]1OC2=C([C@H](O)[C@@]1(C)O)C(=O)N(OC)C2=C PQXBZFLVJGBOAD-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 7
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 7
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 7
- PQXBZFLVJGBOAD-UHFFFAOYSA-N phaeosphaeride B Natural products OC1C(O)(C)C(CCCCC)OC2=C1C(=O)N(OC)C2=C PQXBZFLVJGBOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 6
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 5
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 101150066553 MDR1 gene Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 2
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXBSCUQZWUZDD-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)propan-1-ol Chemical compound CCNCCCO FBXBSCUQZWUZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNNOLUAMRODAC-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)butan-1-ol Chemical compound CCNCCCCO PVNNOLUAMRODAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150119038 ABCB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016803 Extraskeletal Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001434414 Paraphoma Species 0.000 description 1
- 241001335055 Paraphoma sp. Species 0.000 description 1
- 241000787361 Parastagonospora avenae Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QOTUIIJRVXKSJU-RXMQYKEDSA-N [(3r)-pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QOTUIIJRVXKSJU-YFKPBYRVSA-N [(3s)-pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127020 second-generation proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. А именно к новым производным феосферида – биологически активным веществам, которые обладают противоопухолевой активностью, а также способностью преодолевать лекарственную устойчивость опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам, применению указанных соединений.The invention relates to the field of medicine and pharmaceuticals. Namely, new derivatives of pheospheride - biologically active substances that have antitumor activity, as well as the ability to overcome the drug resistance of tumor cells to antitumor drugs, the use of these compounds.
Рак – серьезное и опасное заболевание, которое является медико-социальной проблемой во всем мире. По данным статистики, онкология является одной из основных причин смерти в мире: процент смертности от рака составляет 20%. Cancer is a serious and dangerous disease that is a medical and social problem throughout the world. According to statistics, oncology is one of the main causes of death in the world: the mortality rate from cancer is 20%.
По прогнозам ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения), за 20 лет показатели смертности и заболеваемости от рака увеличатся в 2 раза: число новых случаев заболевания вырастет с 10 млн. до 20 млн., а летальность с 6 млн. до 12 млн. Ежегодно в мире регистрируется более 10 миллионов новых случаев заболевания раком и более 6 миллионов случаев смертности от раковых заболеваний. According to WHO (World Health Organization) forecasts, over 20 years, mortality and morbidity rates from cancer will double: the number of new cases of the disease will increase from 10 million to 20 million, and mortality from 6 million to 12 million. Every year in the world There are more than 10 million new cases of cancer and more than 6 million deaths from cancer.
Классическими средствами для лечения рака являются цитостатические химиотерапевтические препараты, мишенями которых являются нуклеиновые кислоты и сигнальные пути, регулирующие клеточную пролиферацию. Эффективность традиционных методов лечения (хирургического, химио- и лучевой терапии) в последние годы не увеличивается, что обуславливает поиск новых подходов. Classical cancer treatments are cytostatic chemotherapeutic drugs that target nucleic acids and signaling pathways that regulate cell proliferation. The effectiveness of traditional treatment methods (surgical, chemotherapy and radiation therapy) has not increased in recent years, which prompts the search for new approaches.
Приоритетным направлением является поиск таргетных средств лечения рака. Объединяемые общим принципом молекулярно-нацеленного воздействия, таргетные препараты имеют основными мишенями тканеспецифические гормоны и их рецепторы, факторы роста сосудов, белки сигнальной трансдукции, регуляторы клеточного цикла, различные киназы.A priority is the search for targeted cancer treatments. United by the general principle of molecular-targeted action, targeted drugs have tissue-specific hormones and their receptors, vascular growth factors, signal transduction proteins, cell cycle regulators, and various kinases as their main targets.
Таким образом, существует острая необходимость в создании новых средств лечения онкологических заболеваний, в том числе, обладающих высокой противоопухолевой активностью, но в то же время, характеризующихся низкой степенью токсичности.Thus, there is an urgent need to create new treatments for cancer, including those with high antitumor activity, but at the same time, characterized by a low degree of toxicity.
Также в практику лечения опухолевых заболеваний уже давно вошли препараты растительного и природного происхождения. Указанные препараты имеют различную химическую структуру, сходные механизмы действия, но различаются спектром противоопухолевой активности и особенно побочными эффектами. Некоторые подобные препараты имеют уникальный механизм действия, отличный от известных цитотоксических растительных алкалоидов. Как правило, данная группа соединений проявляет сравнительно низкую токсичность. Also, the practice of treating tumor diseases has long included drugs of plant and natural origin. These drugs have different chemical structures and similar mechanisms of action, but differ in the spectrum of antitumor activity and especially side effects. Some such drugs have a unique mechanism of action that is different from the known cytotoxic plant alkaloids. As a rule, this group of compounds exhibits relatively low toxicity.
Известно, что некоторые метаболиты природных грибов проявляют противораковую активность. Так, например, многие микромицеты способны продуцировать соединения с противоопухолевой активностью (научные публикации Tsuruo et al., 1985 ; Strobel, 2003; Rai et al., 2009; Kharwar et al., 2011; Evidente et al., 2013; Kornienko et al., 2015).Some metabolites of natural mushrooms are known to exhibit anticancer activity. For example, many micromycetes are capable of producing compounds with antitumor activity (scientific publications Tsuruo et al., 1985; Strobel, 2003; Rai et al., 2009; Kharwar et al., 2011; Evidente et al., 2013; Kornienko et al. ., 2015).
Одно из них - феосферид А (англ. Phaeosphaeride A) – соединение, обладающее противоопухолевой активностью (Phaeosphaeride A, an Inhibitor of STAT3-Dependent Signaling Isolated from an Endophytic Fungus, Katherine N. Maloney, Wenshan Hao, Jun Xu, Jay Gibbons, John Hucul, Deborah Roll, Sean F. Brady, Frank C. Schroeder, and Jon Clardy, 2006).One of them is Phaeosphaeride A, a compound with antitumor activity (Phaeosphaeride A, an Inhibitor of STAT3-Dependent Signaling Isolated from an Endophytic Fungus, Katherine N. Maloney, Wenshan Hao, Jun Xu, Jay Gibbons, John Hucul, Deborah Roll, Sean F. Brady, Frank C. Schroeder, and Jon Clardy, 2006).
Структура природного феосферида А Structure of natural pheospheride A
Феосферид А - природное вещество бициклического строения, рассматривается как платформа для создания новых противоопухолевых препаратов (1. M. K. Maloney, W. Hao, J. Xu, J. Gibbons, J. Hucul, D. Roll, S. F. Brady, F. C. Schroeder, J. Clardy, Org. Lett., 2006; 2. V. V. Abzianidze, D. S. Prokofieva, L. A. Chisty, K. P. Bolshakova, A. O. Berestetskiy, T. L. Panikorovskii, A. S. Bogachenkov and A. A. Holder, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015).Pheospheride A is a natural substance with a bicyclic structure and is considered as a platform for the creation of new anticancer drugs (1. M. K. Maloney, W. Hao, J. Xu, J. Gibbons, J. Hucul, D. Roll, S. F. Brady, F. C. Schroeder, J. Clardy, Org. Lett., 2006; 2. V. V. Abzianidze, D. S. Prokofieva, L. A. Chisty, K. P. Bolshakova, A. O. Berestetskiy, T. L. Panikorovskii, A. S. Bogachenkov and A. A. Holder, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015).
Природный феосферид А, обладающий гербицидной и противоопухолевой активностью, был впервые выделен в 2006 году из экстрактов эндофитного гриба Phaeosphaeria avenaria 39 [Maloney, et al., 2006]. Natural pheospheride A, which has herbicidal and antitumor activity, was first isolated in 2006 from extracts of the endophytic fungus Phaeosphaeria avenaria 39 [Maloney, et al., 2006].
Феосферид А был выделен также из эндофитного гриба cf Paraphoma sp №19 научной группой А.О. Берестецкого (ВИЗР, Санкт-Петербург). Патент № 2596928 ШТАММ Paraphoma sp. – ПРОДУЦЕНТ ФЕОСФЕРИДА (Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт защиты растений", авторы: Берестецкий Александр Олегович, Полуэктова Екатерина Викторовна, Сокорнова Софья Валерьевна, Токарев Юрий Сергеевич, заявка № 2015140209/10, 21.09.2015).Pheospheride A was also isolated from the endophytic fungus cf Paraphoma sp No. 19 by the scientific group of A.O. Berestetsky (VIZR, St. Petersburg). Patent No. 2596928 STRAIN Paraphoma sp. – PRODUCER OF PHEOSPHERIDE (Federal State Budgetary Scientific Institution "All-Russian Research Institute of Plant Protection", authors: Berestetsky Alexander Olegovich, Poluektova Ekaterina Viktorovna, Sokornova Sofya Valerievna, Tokarev Yuri Sergeevich, application No. 2015140209/10, 09/21/2015).
Также, данное соединение было получено синтетически (Synthesis of the proposed structure of phaeosphaeride A, Kenichi Kobayashi, Iwao Okamoto, Nobuyoshi Morita, Tamiko Kiyotani and Osamu Tamura, 2015).Also, this compound was obtained synthetically (Synthesis of the proposed structure of phaeosphaeride A, Kenichi Kobayashi, Iwao Okamoto, Nobuyoshi Morita, Tamiko Kiyotani and Osamu Tamura, 2015).
В 2015 году с помощью метода рентгеновской кристаллографии была установлена молекулярная структура природного феосферида А (Crystal structure of natural phaeosphaerideA (Victoria V. Abzianidze, Ekaterina V. Poluektova, Ksenia P. Bolshakova, Taras L. Panikorovskii, Alexander S. Bogachenkov and Alexander O. Berestetskiy, 2015), что позволило значительно ускорить изучение активности данного соединения и открыть путь к его дальнейшей дериватизации. In 2015, using the X-ray crystallography method, the molecular structure of natural phaeosphaeride A was established (Victoria V. Abzianidze, Ekaterina V. Poluektova, Ksenia P. Bolshakova, Taras L. Panikorovskii, Alexander S. Bogachenkov and Alexander O. Berestetskiy, 2015), which made it possible to significantly speed up the study of the activity of this compound and open the way to its further derivatization.
Феосферид A обладает бициклической структурой с тремя смежными стереоцентрами в своем дигидропирановом кольце. Известен также стереоизомер феосферида A – соединение феосферид В. Но, по данным (1. M. K. Maloney, W. Hao, J. Xu, J. Gibbons, J. Hucul, D. Roll, S. F. Brady, F. C. Schroeder, J. Clardy, Org. Lett., 2006, 2. Establishment of Relative and Absolute Configurations of Phaeosphaeride A: Total Synthesis of ent-Phaeosphaeride A, Kenichi Kobayashi, Yukiko Kobayashi, Misato Nakamura, Osamu Tamura, and Hiroshi Kogen), он не проявляет свойства биологически активного соединения. Pheospheride A has a bicyclic structure with three adjacent stereocenters in its dihydropyran ring. A stereoisomer of pheospheride A is also known - compound pheospherides B. But, according to (1. M. K. Maloney, W. Hao, J. Xu, J. Gibbons, J. Hucul, D. Roll, S. F. Brady, F. C. Schroeder, J. Clardy, Org. Lett., 2006, 2. Establishment of Relative and Absolute Configurations of Phaeosphaeride A: Total Synthesis of ent-Phaeosphaeride A, Kenichi Kobayashi, Yukiko Kobayashi, Misato Nakamura, Osamu Tamura, and Hiroshi Kogen), it does not exhibit biologically active properties connections.
STAT3 - сигнальный белок и активатор транскрипции из семейства белков STAT, вносит свой вклад в онкогенез, поэтому он привлекает большой интерес в качестве мишени для противораковых препаратов. Регулирует пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток. Неактивированный STAT3 обычно локализуется в цитоплазме. После фосфорилирования Янус-киназой (JAK), STAT3 димеризуется, транслируется в ядро, далее, с участием других белковых факторов индуцирует транскрипцию тех генов, которые должны индуцироваться данным цитокином. Нетипичная активация STAT3 часто встречается в различных типах опухолевых клеток, что приводит к резистентности к апоптозу и пролиферации опухолевых клеток посредством повышенной экспрессии генов, кодирующих белки, такие как Bcl-2, Bcl-xL и cyclin D1. STAT3, a signaling protein and transcriptional activator of the STAT family of proteins, contributes to tumorigenesis and has therefore attracted great interest as a target for anticancer drugs. Regulates cell proliferation, differentiation and survival. Inactivated STAT3 is usually localized in the cytoplasm. After phosphorylation by Janus kinase (JAK), STAT3 dimerizes, is translated into the nucleus, and then, with the participation of other protein factors, induces the transcription of those genes that should be induced by this cytokine. Atypical activation of STAT3 is common in various types of tumor cells, leading to resistance to apoptosis and proliferation of tumor cells through increased expression of genes encoding proteins such as Bcl-2, Bcl-xL and cyclin D1.
Исследования показывают, что различные ингибиторы STAT3, включая синтетические малые молекулы и натуральные продукты, оцениваются, как перспективные противоопухолевые химиотерапевтические агенты. Research shows that various STAT3 inhibitors, including synthetic small molecules and natural products, are being evaluated as promising anticancer chemotherapy agents.
В работе (Phaeosphaeride A, an Inhibitor of STAT3-Dependent Signaling Isolated from an Endophytic Fungus, Katherine N. Maloney, Wenshan Hao, Jun Xu, Jay Gibbons, John Hucul, Deborah Roll, Sean F. Brady, Frank C. Schroeder, and Jon Clardy, 2006) было показано, что феосферид А обладает противоопухолевой активностью, селективно ингибируя активность белка STAT3 в концентрации IC50 = 6,1×10-4 М. In: Phaeosphaeride A, an Inhibitor of STAT3-Dependent Signaling Isolated from an Endophytic Fungus, Katherine N. Maloney, Wenshan Hao, Jun Xu, Jay Gibbons, John Hucul, Deborah Roll, Sean F. Brady, Frank C. Schroeder, and Jon Clardy, 2006) it was shown that pheospheride A has antitumor activity by selectively inhibiting the activity of the STAT3 protein at a concentration of IC 50 = 6.1 × 10 -4 M.
Многообещающая биологическая активность phaeosphaeride A, а также уникальная молекулярная структура привлекают большое внимание со стороны синтетического сообщества. Кроме того, исследования структуры-активности (SAR), ингибирующей активности STAT3 имеют важное значение для потенциальной противораковой терапии.The promising biological activities of phaeosphaeride A as well as its unique molecular structure have attracted much attention from the synthetic community. In addition, structure-activity studies (SAR) of STAT3 inhibitory activity have important implications for potential anticancer therapy.
Дальнейшее исследование и изучение вещества – природного феосферида А показало, что наиболее перспективной может быть дериватизация данного соединения с получением новых веществ, обладающих более выраженным цитотоксическими эффектом. Further research and study of the substance - natural pheospheride A - showed that the most promising may be the derivatization of this compound to obtain new substances that have a more pronounced cytotoxic effect.
Таким образом, существует потребность в исследованиях метаболитов грибов и синтезе новых веществ на их основе, а также, разработке новых фармацевтических препаратов, обладающих выраженными цитотоксическими эффектами.Thus, there is a need for research into fungal metabolites and the synthesis of new substances based on them, as well as the development of new pharmaceuticals with pronounced cytotoxic effects.
С другой стороны, несмотря на успехи последних лет, рак остаётся одним из наиболее трудноизлечимых заболеваний. Одна из основных причин – развитие устойчивости опухолевых клеток к применяемым в клинической практике препаратам. Таким образом, при разработке противоопухолевых препаратов и противоопухолевой терапии важное клиническое значение имеет феномен множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) опухолевых клеток, так как представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лечения многих заболеваний, включая злокачественные опухоли. On the other hand, despite the successes of recent years, cancer remains one of the most intractable diseases. One of the main reasons is the development of resistance of tumor cells to drugs used in clinical practice. Thus, in the development of antitumor drugs and antitumor therapy, the phenomenon of multidrug resistance (MDR) of tumor cells is of great clinical importance, as it represents a serious obstacle to the successful treatment of many diseases, including malignant tumors.
Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – это невосприимчивость популяции клеток опухоли одновременно к целому ряду химиотерапевтических препаратов разного химического строения и с разным механизмом действия на клетку. Формирование лекарственной устойчивости опухолевых клеток является результатом селекции, обусловленной химиотерапевтическим лечением. Это естественный процесс, обусловленный выживанием клонов опухолевых клеток, обладающих способностью к быстрой элиминации химиопрепарата из клетки. Одним из самых частых механизмов лекарственной устойчивости является увеличение экспрессии белка P-гликопротеина (P-gp), кодируемого геном MDR1. Известно, что гиперэкспрессия MDR1 может приводить к развитию устойчивости ко многим широко используемым цитостатическим препаратам, таким как доксорубицин, паклитаксел, винбластин и др. Создание эффективных средств для преодоления лекарственной устойчивости, обусловленной гиперэкспрессией P-gp, является актуальной задачей. Ингибиторы P-gp повышают эффективность химиотерапевтических препаратов, способствуя, в частности, повышенному накоплению химиотерапевтических средств в опухолевых клетках. Multiple drug resistance (MDR) is the immunity of a tumor cell population simultaneously to a number of chemotherapeutic drugs of different chemical structures and with different mechanisms of action on the cell. The formation of drug resistance in tumor cells is the result of selection caused by chemotherapy treatment. This is a natural process caused by the survival of clones of tumor cells that have the ability to quickly eliminate chemotherapy from the cell. One of the most common mechanisms of drug resistance is increased expression of the P-glycoprotein (P-gp) protein encoded by the MDR1 gene. It is known that overexpression of MDR1 can lead to the development of resistance to many widely used cytostatic drugs, such as doxorubicin, paclitaxel, vinblastine, etc. The creation of effective means to overcome drug resistance caused by overexpression of P-gp is an urgent task. P-gp inhibitors increase the effectiveness of chemotherapeutic drugs, promoting, in particular, increased accumulation of chemotherapeutic agents in tumor cells.
Поставленная задача решается получением новых соединений – производных феосферида с выраженными цитотоксическими и противоопухолевыми свойствами, а также обладающими способностью преодолевать лекарственную устойчивость опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам. This problem is solved by obtaining new compounds - derivatives of pheospheride with pronounced cytotoxic and antitumor properties, as well as having the ability to overcome the drug resistance of tumor cells to antitumor drugs.
В патенте РФ 2748533 НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕОСФЕРИДА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ, авт. Абзианидзе В. В. и др., приоритет 27.09.2018, раскрывается генерически серия новых соединений – производных феосферида, обладающих противоопухолевой активностью. In the RF patent 2748533 NEW FEOSPHERIDE DERIVATIVES WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY, METHOD OF OBTAINING AND APPLICATION OF THESE COMPOUNDS, author. Abzianidze V.V. et al., priority 09/27/2018, a series of new compounds are disclosed generically - pheospheride derivatives with antitumor activity.
В настоящее время показано, что ряд соединений, рассматриваемых в патенте РФ 2748533, но специфически в нем не раскрываемые, обладают высокой активностью в рассматриваемом плане, а именно: выраженными цитотоксическими эффектами, обладающими способностью преодолевать лекарственную устойчивость опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам, в сочетании с высокой метаболической стабильностью и биодоступностью. It has now been shown that a number of compounds discussed in RF patent 2748533, but not specifically disclosed therein, have high activity in this regard, namely: pronounced cytotoxic effects that have the ability to overcome the drug resistance of tumor cells to anticancer drugs, in combination with high metabolic stability and bioavailability.
Одним из объектов настоящего изобретения являются соединения формулы (I):One of the objects of the present invention are compounds of formula (I):
Где R представляет собой N, замещенный R1 и R2, Where R is N substituted with R1 and R2,
где R1= R2 и независимо выбраны из группы: метил, группа СН2 – СH3, группа (СН2)n – ОH, где n=1-2,where R1= R2 and independently selected from the group: methyl, CH 2 – CH 3 group, (CH 2 )n – OH group, where n=1-2,
или где R1, R2 независимо выбраны из группы: метил, группа (СН2)n – СH3, где n=1-3, группа (СН2)n – ОH, где n=2-4,or where R1, R2 are independently selected from the group: methyl, group (CH 2 )n – CH 3 , where n=1-3, group (CH 2 )n – OH, where n=2-4,
или где R представляет собой пирролидин, а также пирролидин, в структуре которого, по меньшей мере, один из атомов водорода замещен гидроксиалканом, карбоксильной группой.or where R represents a pyrrolidine, and also a pyrrolidine in which at least one of the hydrogen atoms is replaced by a hydroxyalkane, a carboxyl group.
Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах, включая энантиомеры, и изобретение включает каждую из таких стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Изобретение также включает любые таутомерные формы и их смеси. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы при взаимодействии свободной кислоты или ее соли или свободного основания или его соли или производного с одним или более эквивалентами соответствующего основания.The compounds of formula (I) may exist in stereoisomeric forms, including enantiomers, and the invention includes each of such stereoisomeric forms and mixtures thereof, including racemates. The invention also includes any tautomeric forms and mixtures thereof. Salts of the compounds of formula (I) can be formed by reacting the free acid or a salt thereof, or the free base or a salt or derivative thereof, with one or more equivalents of the corresponding base.
Особенно предпочтительные соединения включают:Particularly preferred compounds include:
1 – (2S,3R,4R)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-4-пирролидин-1-ил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 1 – (2 S ,3 R ,4 R )-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-4-pyrrolidin-1-yl-3,4,6,7-tetrahydropyrano [2,3- c ]pyrrol-5( 2H )-one
2 - (2S,3R,4R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 2 - (2S,3R,4R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3- c]pyrrol-5(2H)-one
3 - (2S,3R,4R)-4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 3 - (2S,3R,4R)-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
4 - (2S,3R,4R)-4-(диэтиламино)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 4 - (2S,3R,4R)-4-(diethylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3- c]pyrrol-5(2H)-one
5 - (2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 5 - (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6, 7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
6- (2S,3R,4R)-4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 6 - (2S,3R,4R)-4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
7 - (2S,3R,4R)-4-[этил(3-гидроксипропил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 7 - (2S,3R,4R)-4-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
8 - (2S,3R,4R)-4-[этил(4-гидроксибутил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 8 - (2S,3R,4R)-4-[ethyl(4-hydroxybutyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
9 - (2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(2-гидроксиэтил)(пропил)амино]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 9 - (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6, 7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
10 - (2S,3R,4R)-4-[бутил(2-гидроксиэтил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 10 - (2S,3R,4R)-4-[butyl(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
11- (3R)-1-[(2S,3R,4R)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-5-оксо-2-пентил-2,3,4,5,6,7-гексагидропирано[2,3-c]пиррол-4-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота 11 - (3R)-1-[(2S,3R,4R)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-5-oxo-2-pentyl-2,3,4,5,6 ,7-hexahydropyrano[2,3-c]pyrrol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid
12- (3S)-1-[(2S,3R,4R)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-5-оксо-2-пентил-2,3,4,5,6,7- гексагидропирано[2,3-c]пиррол-4-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота 12 - (3S)-1-[(2S,3R,4R)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-5-oxo-2-pentyl-2,3,4,5,6 ,7-hexahydropyrano[2,3-c]pyrrol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid
13 - (2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 13 - (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3 ,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
14 - (2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 14 - (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3 ,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
15 – (2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 15 – (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3 ,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
16 - (2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(3S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он 16 - (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3 ,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
Соединения могут быть получены путем взаимодействия феосферида А или феосферида В в присутствии по меньшей мере одного сульфохлорида общей формулы R3SO2Cl, где R3 – метил, бензил, толил, трифторметил группы с соединениями, выбранными из группы: первичные амины, вторичные амины, которые представляют собой соответственно соединения общей формулы R1-N-R2, где R1, R2 либо одинаковые, либо независимо выбраны из группы: метил, группа (СН2)n – СH3, где n=1-6, группа (СН2)n – ОH, где n=1-2, либо циклические амины, в которых по меньшей мере один атом водорода может быть замещен радикалом, выбранным из группы: гидроксиалкан, карбоксильная группа. Процесс проводят в присутствии следующих катализаторов: триэтиламин, триметиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, в присутствии последующих органических растворителей: дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, The compounds can be prepared by reacting pheospheride A or pheospheride B in the presence of at least one sulfochloride of the general formula R3SO2Cl, where R3 is methyl, benzyl, tolyl, trifluoromethyl groups with compounds selected from the group: primary amines, secondary amines, which are, respectively compounds of the general formula R1-N-R2, where R1, R2 are either the same or independently selected from the group: methyl, group (CH2)n – CH3, where n=1-6, group (CH2)n – OH, where n= 1-2, or cyclic amines, in which at least one hydrogen atom can be replaced by a radical selected from the group: hydroxyalkane, carboxyl group. The process is carried out in the presence of the following catalysts: triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, in the presence of subsequent organic solvents: dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile,
Соединения по изобретению обладают выраженным цитотоксическим эффектом. С использованием стандартной процедуры оценки жизнеспособности культивируемых опухолевых клеточных линий различного гистогенеза, выполнена оценка цитотоксичности разработанных соединений. Определены значения IC50 для адгезионных и суспензионных культур (Таблица 1 и 2). Цитотоксичность соединений в большинстве случаев оказалась выше соответствующих значений IC50 для контрольного соединения – этопозида. Отмечена значительная активность синтезированных соединений в отношении клеточных линий, полученных из опухолей кроветворной системы. В частности, эффективность некоторых соединений (1-5) на клетках множественной миеломы (NCI-H929) была выше, чем у этопозида, а на клетках острого Т-клеточного лейкоза (Jurkat) отдельные соединения продемонстрировали эффективность близкую этопозиду.The compounds of the invention have a pronounced cytotoxic effect. Using a standard procedure for assessing the viability of cultured tumor cell lines of various histogenesis, the cytotoxicity of the developed compounds was assessed. IC50 values for adherent and suspension cultures were determined (Tables 1 and 2). The cytotoxicity of the compounds in most cases was higher than the corresponding IC50 values for the control compound, etoposide. Significant activity of the synthesized compounds was noted against cell lines obtained from tumors of the hematopoietic system. In particular, the effectiveness of some compounds ( 1-5 ) on multiple myeloma cells (NCI- H929 ) was higher than that of etoposide, and on acute T-cell leukemia (Jurkat) cells, some compounds showed an effectiveness similar to etoposide.
Таблица 1. Значения IC50 (мкМ) для соединений, определенные на адгезионных культурах опухолевых клеточных линий эпителиального происхождения Table 1. IC50 values (µM) for compounds determined on adherent cultures of tumor cell lines of epithelial origin
Таблица 2. Значение IC50 (мкМ) для соединений, определенные на суспензионных культурах опухолевых клеточных линий системы кроветворения Table 2. IC50 value (μM) for compounds determined on suspension cultures of tumor cell lines of the hematopoietic system
Эффективность наиболее активных соединений по уровню цитотоксичности была выполнена также на первичных культурах сарком мягких тканей (СМТ). Первичные культуры были получены из образцов опухолей СМТ, и прошли несколько пассажей вне организма. В отличие от длительно культивируемых линейных культур опухолевых клеток первичные культуры по своему молекулярному портрету более соответствуют клеткам организма человека. Результаты тестирования приведены в таблице 3. Показано, что синтезированные соединения проявляют цитотоксические эффекты в отношении первичных культур СМТ различного гистогенеза.The effectiveness of the most active compounds in terms of cytotoxicity was also tested on primary cultures of soft tissue sarcomas (STS). Primary cultures were obtained from CMT tumor samples and underwent several passages outside the body. In contrast to long-term cultured linear cultures of tumor cells, primary cultures in their molecular portrait are more consistent with the cells of the human body. The test results are shown in Table 3. It was shown that the synthesized compounds exhibit cytotoxic effects against primary cultures of SMT of various histogenesis.
Таблица 3. Значения IC50 (мкМ) для соединений в отношении первичных культур СМТ Table 3. IC50 values (µM) for compounds against primary CMT cultures
Способность соединений по изобретению преодолевать лекарственную устойчивость опухолевых клеток к лекарственным препаратам. Как уже указывалось выше, одним из самых частых механизмов лекарственной устойчивости является увеличение экспрессии белка P-гликопротеина (P-gp), кодируемого геном MDR1. Известно, что гиперэкспрессия MDR1 может приводить к развитию устойчивости ко многим широко используемым цитостатическим препаратам, таким как доксорубицин, паклитаксел, винбластин и др. В настоящий момент показано, что полученные новые соединения по изобретению обладают способностью к преодолению лекарственной устойчивости, обусловленной гиперэкспрессией P-gp. Ингибиторы P-gp повышают эффективность химиотерапевтических препаратов, способствуя, в частности, повышенному накоплению химиотерапевтических средств в опухолевых клетках.The ability of the compounds of the invention to overcome the drug resistance of tumor cells to drugs. As mentioned above, one of the most common mechanisms of drug resistance is an increase in the expression of the P-glycoprotein (P-gp) protein encoded by the MDR1 gene. It is known that overexpression of MDR1 can lead to the development of resistance to many widely used cytotoxic drugs, such as doxorubicin, paclitaxel, vinblastine, etc. It has now been shown that the resulting new compounds according to the invention have the ability to overcome drug resistance caused by overexpression of P-gp . P-gp inhibitors increase the effectiveness of chemotherapeutic drugs, promoting, in particular, increased accumulation of chemotherapeutic agents in tumor cells.
Для оценки способности разработанных соединений преодолевать лекарственную устойчивость выполнены исследования с использованием нескольких пар опухолевых клеточных линий чувствительных и устойчивых к действию химиопрепаратов, являющихся субстратами P-gp. В паре с чувствительной клеточной линией K562 (хронический миелолейкоз) использована генно-модифицированная линия K562/i-S9 (характеризующаяся повышенной экспрессией MDR1 в результате трансфекции гена ABCB1). Почти все клетки этой линии K562/i-S9 (95-99%) устойчивы к действию доксорубицина (DOX). По сравнению с исходной линией K562 устойчивость к DOX у клеток K562/i-S9 возрастает примерно в 35 раз. Сублиния K562/i-S9vlc полученная из линии K562/i-S9 устойчива к протеасомному ингибитору бортезомибу, применяемому в терапии множественной миеломы. Клетки К562/i-S9vlc в 10 раз устойчивее к бортезомибу как по сравнению с К562, так и по сравнению с К562/i-S9. Данный механизм устойчивости обусловлен снижением эффективности апоптоза и не связан с гиперэкспрессией P-gp. To evaluate the ability of the developed compounds to overcome drug resistance, studies were performed using several pairs of tumor cell lines sensitive and resistant to the action of chemotherapy drugs that are P-gp substrates. Paired with the sensitive cell line K562 (chronic myeloid leukemia), the genetically modified line K562/i-S9 (characterized by increased expression of MDR1 as a result of transfection of the ABCB1 gene) was used. Almost all cells of this K562/i-S9 line (95-99%) are resistant to doxorubicin (DOX). Compared to the parental K562 line, DOX resistance in K562/i-S9 cells increases approximately 35-fold. The K562/i-S9vlc subline, derived from the K562/i-S9 line, is resistant to the proteasome inhibitor bortezomib, used in the treatment of multiple myeloma. K562/i-S9vlc cells are 10 times more resistant to bortezomib compared to both K562 and K562/i-S9. This mechanism of resistance is due to a decrease in the efficiency of apoptosis and is not associated with overexpression of P-gp.
В экспериментах по оценке эффективности преодоления лекарственной устойчивости также была использована пара клеточных линий RPMI8226 (линия множественной миеломы) и ее сублиния RPMI8226/BTZ, полученная в результате селекции с применением бортезомиба. Клетки RPMI8226/BTZ устойчивы к действию протеасомных ингибиторов бортезомибу (в 4 раза) и иксазомибу (протеасомному ингибитору второго поколения), но не к DOX.Experiments to evaluate the effectiveness of overcoming drug resistance also used a pair of cell lines RPMI8226 (a multiple myeloma line) and its subline RPMI8226/BTZ, obtained as a result of selection using bortezomib. RPMI8226/BTZ cells are resistant to the proteasome inhibitors bortezomib (4-fold) and ixazomib (a second-generation proteasome inhibitor), but not to DOX.
На клеточных моделях исследована способность соединений преодолевать лекарственную устойчивость, связанную с гиперэкспрессией P-gp и устойчивость, связанную с действием протеасомного ингибитора бортезомиба. The ability of the compounds to overcome drug resistance associated with P-gp overexpression and resistance associated with the action of the proteasome inhibitor bortezomib was studied in cellular models.
Как оказалось (таблицы 4 и 5), значения IC50 для исследованных пар чувствительных и устойчивых клеточных линий были практически одинаковыми, т.е. цитотоксический эффект не зависел ни от уровня экспрессии P-gp, ни от активации механизмов, обеспечивающих развитие устойчивости к бортезомибу.As it turned out (Tables 4 and 5), the IC50 values for the studied pairs of sensitive and resistant cell lines were almost the same, i.e. the cytotoxic effect did not depend either on the level of P-gp expression or on the activation of mechanisms that ensure the development of resistance to bortezomib.
Таблица 4. Значения IC50 для чувствительных клеток К562 и устойчивых к действию DOX (К562/i-S9) и бортезомиба (К562/i-S9vlc) Table 4. IC50 values for sensitive K562 cells and resistant to DOX (K562/i-S9) and bortezomib (K562/i-S9vlc)
Из представленных результатов видно, что клетки, обладающие устойчивостью к действию DOX и бортезомиба, в одинаковой степени чувствительны к действию синтезированных соединений.From the presented results it is clear that cells that are resistant to the action of DOX and bortezomib are equally sensitive to the action of the synthesized compounds.
Таблица 5. Значение IC50 соединений на чувствительных клетках RPMI8226 и устойчивом варианте RPMI8226/BTZ Table 5. IC50 value of compounds on sensitive RPMI8226 cells and resistant variant RPMI8226/BTZ
Взаимодействие полученных соединений с белком P-gpInteraction of the resulting compounds with the P-gp protein
Выполнена оценка взаимодействия некоторых синтезированных соединений с белком P-gp (таблица 6) по оценке накопления и выброса родамина Rd123 (флуоресцентный агент, субстрат P-gp). The interaction of some synthesized compounds with the P-gp protein was assessed (Table 6) by assessing the accumulation and release of rhodamine Rd123 (fluorescent agent, P-gp substrate).
Таблица 6. Результаты эксперимента по выбросу Rd123 из клеток К562/i-S9 Table 6. Results of the experiment on the release of Rd123 from K562/i-S9 cells
Результаты свидетельствуют, что синтезированные соединения снижают активность P-gp примерно с такой же эффективностью, как классический ингибитор P-gp – верапамил. The results indicate that the synthesized compounds reduce P-gp activity with approximately the same efficiency as the classic P-gp inhibitor, verapamil.
Таким образом, синтезированные производные феосферида А могут преодолевать лекарственную устойчивость опухолевых клеток, связанную с гиперэкспрессией P-gp за счет ингибирования этого транспортера, что делает их перспективными в плане создания новых противоопухолевых препаратов, направленных на лечение химиорезистентных злокачественных новообразований. Кроме того, синтезированные соединения способны преодолевать устойчивость, связанную с ингибиторами протеасом.Thus, the synthesized derivatives of pheospheride A can overcome drug resistance of tumor cells associated with overexpression of P-gp due to inhibition of this transporter, which makes them promising in terms of creating new antitumor drugs aimed at treating chemoresistant malignancies. In addition, the synthesized compounds are able to overcome the resistance associated with proteasome inhibitors.
Указанные соединения могут применяться в составе комбинированной терапии, в частности, при указанных состояниях. В ходе фармакобиологических исследований было показано, что новые соединения по изобретению обладают выраженным цитотоксическим эффектом, а также выраженной способностью преодолевать лекарственную устойчивость опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам, что свидетельствует о перспективности применения данных соединений в качестве противоопухолевых средств, в частности, эффективной противораковой терапии.These compounds can be used as part of combination therapy, in particular, for these conditions. In the course of pharmacobiological studies, it was shown that the new compounds of the invention have a pronounced cytotoxic effect, as well as a pronounced ability to overcome the drug resistance of tumor cells to anticancer drugs, which indicates the promise of using these compounds as antitumor agents, in particular, effective anticancer therapy.
Настоящее изобретение относится также к использованию предлагаемых соединений в качестве активного ингредиента при производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики указанных выше заболеваний и состояний. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики указанных выше заболеваний, который включает введение субъекту, страдающему от такого заболевания или чувствительного к нему, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. The present invention also relates to the use of the proposed compounds as an active ingredient in the manufacture of a medicinal product intended for the treatment or prevention of the above diseases and conditions. The present invention also provides a method for treating or preventing the above diseases, which comprises administering to a subject suffering from or sensitive to such disease a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
Соединения по изобретению могут вводиться местно, например, в легкое или в воздушные пути, в виде растворов, суспензий, аэрозолей, сухих порошковых композиций; или оно может вводиться системно, например, при пероральном употреблении таблеток, пилюль, капсул, сиропов, порошков или гранул или при парентеральном введении их в виде стерильных парентеральных растворов или суспензий, при подкожном введении или при ректальном введении суппозиториев, а также чрескожно. The compounds of the invention can be administered topically, for example, into the lung or into the airways, in the form of solutions, suspensions, aerosols, dry powder compositions; or it may be administered systemically, for example, by oral administration of tablets, pills, capsules, syrups, powders or granules or by parenteral administration in the form of sterile parenteral solutions or suspensions, by subcutaneous administration or rectal administration of suppositories, and also transdermally.
Соединения, согласно настоящему изобретению, могут вводиться как сами по себе, так и в составе фармацевтической композиции, включающей соединение согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым добавками, в частности. разбавителем, адъювантом и/или носителем. Особенно предпочтительными являются композиции, не содержащие материал, способный вызывать неблагоприятные побочные эффекты, например аллергическую реакцию.The compounds of the present invention may be administered either alone or as part of a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in combination with a pharmaceutically acceptable additive, in particular. diluent, adjuvant and/or carrier. Particularly preferred are compositions that do not contain material capable of causing adverse side effects, such as an allergic reaction.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединения согласно изобретению, может быть представлена в виде таблеток, пилюль, капсул, сиропов, порошков или гранул, предназначенных для перорального введения, а также может иметь вид стерильных парентеральных или подкожных растворов, суспензий для парентерального введения или суппозиториев для ректального введения.The pharmaceutical composition containing the compounds according to the invention may be presented in the form of tablets, pills, capsules, syrups, powders or granules intended for oral administration, and may also be in the form of sterile parenteral or subcutaneous solutions, suspensions for parenteral administration or suppositories for rectal administration .
Приведены неограничивающие примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение. Non-limiting examples are provided to illustrate the present invention.
Пример 1Example 1
(2S,3R,4R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 2).(2S,3R,4R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c] pyrrol-5(2H)-one (compound 2 ).
(2S,3R,4R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c] pyrrol-5(2H)-one
Диметиламин (3.6 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 60:1). Получали 7.78 мг (45%) желтого масла. Dimethylamine (3.6 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated NaHCO solution was added to the reaction solution3 (2 ml), the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 60:1). 7.78 mg (45%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 (br s, 1H), 5.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.44 (br s, 6H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.69 – 1.53 (m, 2H), 1.44 – 1.31 (m, 5H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.26 (br s, 1H), 5.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.44 (br s, 6H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.69 – 1.53 (m, 2H), 1.44 – 1.31 (m, 5H) , 1.04 (s, 3H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
HRMS [M + H]+ рассчитано для C17H29N2O4 325.2122, найдено 325.2123.HRMS [M + H] + calculated for C 17 H 29 N 2 O 4 325.2122, found 325.2123.
Пример 2Example 2
(2S,3R,4R)-4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 3).(2S,3R,4R)-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 3 ).
(2S,3R,4R)-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
2-(Этиламино)этанол (7.13 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 150:1). Получали 8.84 мг (45%) желтого масла.2-(Ethylamino)ethanol (7.13 mg, 1.5 equiv) and triethylamine (0.022 ml, 3 equiv) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 equiv) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 150:1). 8.84 mg (45%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.10 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.94 (br s, 4H), 3.62 – 3.59 (m, 1H), 3.19 – 2.52 (m, 4H), 2.02 – 1.90 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.45 - 1.32 (m, 5H), 1.07 (br s, 6H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS [M + H]+ рассчитано для C19H33N2O5 369.2384, найдено 369.2379. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.10 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.94 (br s, 4H), 3.62 – 3.59 (m, 1H), 3.19 – 2.52 (m, 4H), 2.02 – 1.90 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.45 - 1.32 (m, 5H), 1.07 (br s, 6H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS [M + H] + calculated for C 19 H 33 N 2 O 5 369.2384, found 369.2379.
Пример 3Example 3
(2S,3R,4R)-4-(диэтиламино)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 4).(2S,3R,4R)-4-(diethylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c] pyrrol-5(2H)-one (compound 4 ).
(2S,3R,4R)-4-(diethylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-4-(diethylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c] pyrrol-5(2H)-one
Диэтиламин (5.85 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 50:1). Получали 9.39 мг (50%) желтого масла. Diethylamine (5.85 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated NaHCO solution was added to the reaction solution3 (2 ml), the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1). 9.39 mg (50%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (s, 1H), 5.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56 – 3.54 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.06 – 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.72 – 1.54 (m, 2H), 1.49 – 1.30 (m, 5H), 1.09 (br s, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.23 (s, 1H), 5.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56 – 3.54 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.06 – 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.72 – 1.54 (m, 2H), 1.49 – 1.30 (m, 5H) , 1.09 (br s, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
HRMS [M + H]+ рассчитано для C19H33N2O4 353.2435, найдено 353.2430.HRMS [M + H] + calculated for C 19 H 33 N 2 O 4 353.2435, found 353.2430.
Пример 4Example 4
(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 5).(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 5 ).
(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
2-(Метиламино)этанол (6 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 100:1). Получали 11.9 мг (63%) желтого масла.2-(Methylamino)ethanol (6 mg, 1.5 equiv) and triethylamine (0.022 ml, 3 equiv) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 equiv) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 100:1). 11.9 mg (63%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 3.65 – 3.62 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.09 – 2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.69 – 1.57 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 5H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS [M + H]+ рассчитано для C18H31N2O5 355.2227, найдено 355.2224. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 4H ), 3.65 – 3.62 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.09 – 2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.69 – 1.57 (m, 2H ), 1.44 - 1.33 (m, 5H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS [M + H] + calculated for C 18 H 31 N 2 O 5 355.2227, found 355.2224.
Пример 5Example 5
(2S,3R,4R)-4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 6).(2S,3R,4R)-4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 6 ).
(2S,3R,4R)-4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
Диэтаноламин (8.4 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 50:1). Получали 11.3 мг (55%) желтого масла.Diethanolamine (8.4 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1). 11.3 mg (55%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.91 (td, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.66 – 1.42 (m, 2H), 1.42 – 1.24 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.94 – 0.85 (m, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.91 (td, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.66 – 1.42 (m, 2H), 1.42 – 1.24 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.94 – 0.85 (m, 3H).
HRMS [M + H]+ рассчитано для C19H33N2O6 385.2333, найдено 385.2329.HRMS [M + H] + calculated for C 19 H 33 N 2 O 6 385.2333, found 385.2329.
Пример 6Example 6
(2S,3R,4R)-4-[этил(3-гидроксипропил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 7).(2S,3R,4R)-4-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 7 ).
(2S,3R,4R)-4-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-4-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
3-(Этиламино)-1-пропанол (8.25 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 150:1). Получали 7.14 мг (35%) желтого масла.3-(Ethylamino)-1-propanol (8.25 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours . A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 150:1). 7.14 mg (35%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (td, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (td, J = 7.5, 6.7 Hz, 2H), 2.67 (qd, J = 6.2, 2.2 Hz, 2H), 2.65 – 2.53 (m, 2H), 1.71 – 1.60 (m, 4H), 1.46 – 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 (td, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (td, J = 7.5, 6.7 Hz, 2H), 2.67 (qd, J = 6.2, 2.2 Hz, 2H), 2.65 – 2.53 (m, 2H), 1.71 – 1.60 (m, 4H), 1.46 – 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (t, J = 6.3 Hz, 3H ), 0.93 – 0.86 (m, 3H).
HRMS [M + H]+ рассчитано для C20H35N2O5 383.2540, найдено 383.2535.HRMS [M + H] + calculated for C 20 H 35 N 2 O 5 383.2540, found 383.2535.
Пример 7Example 7
(2S,3R,4R)-4-[этил(4-гидроксибутил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 8).(2S,3R,4R)-4-[ethyl(4-hydroxybutyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 8 ).
(2S,3R,4R)-4-[ethyl(4-hydroxybutyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-4-[ethyl(4-hydroxybutyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
4-Этиламино-1-бутанол (9.37 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 150:1). Получали 8.88 мг (42%) желтого масла.4-Ethylamino-1-butanol (9.37 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 150:1). 8.88 mg (42%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (td, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (dt, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 2.72 – 2.52 (m, 4H), 1.70 – 1.56 (m, 6H), 1.48 – 1.24 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 6.9, 6.1 Hz, 3H). HRMS [M + H]+ рассчитано для C21H37N2O5 397.2697, найдено 397.2696. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (td, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (dt, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 2.72 – 2.52 (m, 4H) , 1.70 – 1.56 (m, 6H), 1.48 – 1.24 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 6.9, 6.1 Hz, 3H ). HRMS [M + H] + calculated for C 21 H 37 N 2 O 5 397.2697, found 397.2696.
Пример 8Example 8
(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(2-гидроксиэтил)(пропил)амино]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 9).(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 9 ).
(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7- tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
2-(Пропиламино)этанол (8.25 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 100:1). Получали 12.4 мг (61%) желтого масла (9).2-(Propylamino)ethanol (8.25 mg, 1.5 equiv) and triethylamine (0.022 ml, 3 equiv) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 equiv) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 100:1). 12.4 mg (61%) of yellow oil was obtained ( 9 ).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (td, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (dtd, J = 7.4, 4.7, 0.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 7.4, 2.8 Hz, 2H), 1.69 – 1.49 (m, 4H), 1.47 – 1.23 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 0.95 – 0.87 (m, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (td, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (dtd, J = 7.4, 4.7, 0.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 7.4, 2.8 Hz, 2H), 1.69 – 1.49 (m, 4H), 1.47 – 1.23 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 0.95 – 0.87 (m , 6H).
HRMS [M + H]+ рассчитано для C20H35N2O5 383.2540, найдено 383.2542.HRMS [M + H] + calculated for C 20 H 35 N 2 O 5 383.2540, found 383.2542.
Пример 9Example 9
(2S,3R,4R)-4-[бутил(2-гидроксиэтил)амино]-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 10).(2S,3R,4R)-4-[butyl(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 10 ).
(2S,3R,4R)-4-[butyl(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-4-[butyl(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[ 2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
2-(Бутиламино)этанол (9.37 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 100:1). Получали 12 мг (57%) желтого масла.2-(Butylamino)ethanol (9.37 mg, 1.5 equiv) and triethylamine (0.022 ml, 3 equiv) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 equiv) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 100:1). 12 mg (57%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.01 (td, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (dtd, J = 7.4, 4.8, 1.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 1.70 – 1.58 (m, 2H), 1.62 – 1.48 (m, 2H), 1.48 – 1.24 (m, 7H), 1.23 (s, 3H), 0.97 – 0.85 (m, 6H). HRMS [M + H]+ рассчитано для C21H37N2O5 397.2697, найдено 397.2690. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.01 (td, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (dtd, J = 7.4, 4.8, 1.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 1.70 – 1.58 (m, 2H), 1.62 – 1.48 (m, 2H), 1.48 – 1.24 (m, 7H) , 1.23 (s, 3H), 0.97 – 0.85 (m, 6H). HRMS [M + H] + calculated for C 21 H 37 N 2 O 5 397.2697, found 397.2690.
Пример 10Example 10
(3R)-1-[(2S,3R,4R)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-5-оксо-2-пентил-2,3,4,5,6,7-гексагидропирано[2,3-c]пиррол-4-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота (соединение 11)(3R)-1-[(2S,3R,4R)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-5-oxo-2-pentyl-2,3,4,5,6,7 -hexahydropyrano[2,3-c]pyrrol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid (compound 11 )
(3R)-1-[(2S,3R,4R)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-5-oxo-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydropyrano[2,3-c]pyrrol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid(3R)-1-[(2S,3R,4R)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-5-oxo-2-pentyl-2,3,4,5,6,7 -hexahydropyrano[2,3-c]pyrrol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid
К раствору of (R)-(−)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (6.14 мг, 1 экв) и Na2CO3 (6.78 мг, 1.2 экв) в воде (0.3 мл) был добавлен раствор MsPPA (20 мг, 1 экв) в ацетонитриле (0.3 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 18 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Образующийся водный раствор обрабатывали насыщенным раствором NH4Cl (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×2 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток чистили с помощью колоночной хроматографии (100% этилацетат). Получали 12.6 мг (60%) желтого масла соединения 11. A solution of MsPPA ( 20 mg, 1 equiv) in acetonitrile (0.3 ml). The reaction solution was stirred at room temperature for 18 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting aqueous solution was treated with saturated NH 4 Cl solution (1 ml) and extracted with ethyl acetate (3×2 ml). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (100% ethyl acetate). 12.6 mg (60%) of a yellow oil of compound 11 was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.97 (s, 1H), 4.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.07 – 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 – 3.34 (m, 1H), 3.19 – 3.02 (m, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.07 – 1.94 (m, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 1H), 1.69 – 1.59 (m, 2H), 1.47 – 1.24 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 11.97 (s, 1H), 4.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.07 – 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 – 3.34 (m, 1H), 3.19 – 3.02 (m, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.07 – 1.94 (m, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 1H), 1.69 – 1.59 (m, 2H), 1.47 – 1.24 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H) .
HRMS [M + H]+ рассчитано для C20H31N2O6 395.2177, найдено 395.2175.HRMS [M + H] + calculated for C 20 H 31 N 2 O 6 395.2177, found 395.2175.
Пример 11Example 11
(3S)-1-[(2S,3R,4R)-3-гидрокси-6-метокси-3-метил-7-метилен-5-оксо-2-пентил-2,3,4,5,6,7- гексагидропирано[2,3-c]пиррол-4-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота (соединение 12)(3S)-1-[(2S,3R,4R)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-5-oxo-2-pentyl-2,3,4,5,6,7 - hexahydropyrano[2,3-c]pyrrol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid (compound 12 )
(3S)-1-[(2S,3R,4R)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-5-oxo-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydropyrano[2,3-c]pyrrol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid.(3S)-1-[(2S,3R,4R)-3-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-5-oxo-2-pentyl-2,3,4,5,6,7 -hexahydropyrano[2,3-c]pyrrol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid.
К раствору of (S)-(+)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (6.14 мг, 1 экв) и Na2CO3 (6.78 мг, 1.2 экв) в воде (0.3 мл) был добавлен раствор MsPPA (20 мг, 1 экв) в ацетонитриле (0.3 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 18 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Образующийся водный раствор обрабатывали насыщенным раствором NH4Cl (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×2 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток чистили с помощью колоночной хроматографии (100% этилацетат). Получали 11.6 мг (55%) желтого масла (12). A solution of MsPPA ( 20 mg, 1 equiv) in acetonitrile (0.3 ml). The reaction solution was stirred at room temperature for 18 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting aqueous solution was treated with saturated NH 4 Cl solution (1 ml) and extracted with ethyl acetate (3×2 ml). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (100% ethyl acetate). 11.6 mg (55%) of yellow oil was obtained ( 12 ).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.97 (s, 1H), 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 3.16 – 2.94 (m, 3H), 2.82 – 2.75 (m, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 2H), 1.47 – 1.24 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 11.97 (s, 1H), 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 3.16 – 2.94 (m, 3H), 2.82 – 2.75 (m, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 2H), 1.47 – 1.24 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H) .
HRMS [M + H]+ рассчитано для C20H31N2O6 395.2177, найдено 395.2180.HRMS [M + H] + calculated for C 20 H 31 N 2 O 6 395.2177, found 395.2180.
Пример 12Example 12
(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 13).(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4 ,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 13 ).
(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4 ,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
(2S)-Пирролидин-2-илметанол (8.09 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 150:1). Получали 9.94 мг (49%) желтого масла.( 2S )-Pyrrolidin-2-ylmethanol (8.09 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to the acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 150:1). 9.94 mg (49%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 – 3.55 (m, 2H), 3.03 – 2.91 (m, 1H), 2.90 – 2.79 (m, 1H), 2.76 – 2.64 (m, 1H), 1.82 – 1.65 (m, 4H), 1.64 – 1.61 (m, 2H), 1.46 – 1.22 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 – 3.55 (m, 2H), 3.03 – 2.91 (m, 1H), 2.90 – 2.79 (m, 1H), 2.76 – 2.64 (m, 1H) , 1.82 – 1.65 (m, 4H), 1.64 – 1.61 (m, 2H), 1.46 – 1.22 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H).
HRMS [M + H]+ рассчитано для C20H33N2O5 381.2384, найдено 381.2381.HRMS [M + H] + calculated for C 20 H 33 N 2 O 5 381.2384, found 381.2381.
Пример 13Example 13
(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 14).(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4 ,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 14 ).
(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4 ,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
(2R)-Пирролидин-2-илметанол (8.09 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 150:1). Получали 7.71 мг (38%) желтого масла.( 2R )-Pyrrolidin-2-ylmethanol (8.09 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to the acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 150:1). 7.71 mg (38%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.96 (td, J = 6.8, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 – 3.55 (m, 2H), 3.00 – 2.89 (m, 1H), 2.82 – 2.79 (m, 1H), 2.76 – 2.65 (m, 1H), 1.82 – 1.63 (m, 6H), 1.48 – 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.96 (td, J = 6.8, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 – 3.55 (m, 2H), 3.00 – 2.89 (m, 1H), 2.82 – 2.79 ( m, 1H), 2.76 – 2.65 (m, 1H), 1.82 – 1.63 (m, 6H), 1.48 – 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H) .
HRMS [M + H]+ рассчитано для C20H33N2O5 381.2384, найдено 381.2379.HRMS [M + H] + calculated for C 20 H 33 N 2 O 5 381.2384, found 381.2379.
Пример 14Example 14
(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 15).(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4 ,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 15 ).
(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4 ,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
(3R)-Пирролидин-3-илметанол (8.09 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 150:1). Получали 13 мг (64%) желтого масла.( 3R )-Pyrrolidin-3-ylmethanol (8.09 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 150:1). 13 mg (64%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (td, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 – 3.32 (m, 3H), 3.20 – 3.10 (m, 1H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 2.89 – 2.73 (m, 2H), 2.14 – 1.97 (m, 1H), 1.72 – 1.59 (m, 4H), 1.47 – 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (td, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 – 3.32 (m, 3H), 3.20 – 3.10 (m, 1H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 2.89 – 2.73 (m, 2H), 2.14 – 1.97 (m, 1H), 1.72 – 1.59 (m, 4H), 1.47 – 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H).
HRMS [M + H]+ рассчитано для C20H33N2O5 381.2384, найдено 381.2386.HRMS [M + H] + calculated for C 20 H 33 N 2 O 5 381.2384, found 381.2386.
Пример 15Example 15
(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-[(3S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-метокси-3-метил-7-метилен-2-пентил-3,4,6,7-тетрагидропирано[2,3-c]пиррол-5(2H)-он (соединение 16).(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4 ,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one (compound 16 ).
(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxy-3-methyl-7-methylene-2-pentyl-3,4 ,6,7-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrrol-5(2H)-one
(3S)-Пирролидин-3-илметанол (8.09 мг, 1.5 экв) и триэтиламин (0.022 мл, 3 экв) добавляли к ацетонитрильному (1 мл) раствору MsPPA (20 мг, 1 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл), водную часть экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты мыли насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлометан : метанол = 150:1). Получали 8.92 мг (44%) желтого масла.( 3S )-Pyrrolidin-3-ylmethanol (8.09 mg, 1.5 eq) and triethylamine (0.022 ml, 3 eq) were added to acetonitrile (1 ml) solution of MsPPA (20 mg, 1 eq) and the reaction mixture was stirred at room temperature 18 hours. A saturated solution of NaHCO 3 (2 ml) was added to the reaction solution, the aqueous part was extracted with ethyl acetate (3×5 ml). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 150:1). 8.92 mg (44%) of yellow oil was obtained.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (td, J = 5.8, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48 – 3.32 (m, 3H), 3.02 – 2.87 (m, 3H), 2.78 – 2.72 (m, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.76 – 1.62 (m, 2H), 1.67 – 1.57 (m, 2H), 1.46 – 1.24 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (td, J = 5.8, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48 – 3.32 (m, 3H), 3.02 – 2.87 (m, 3H), 2.78 – 2.72 (m, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.76 – 1.62 (m, 2H), 1.67 – 1.57 (m, 2H), 1.46 – 1.24 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 3H).
HRMS [M + H]+ рассчитано для C20H33N2O5 381.2384, найдено 381.2380.HRMS [M + H] + calculated for C 20 H 33 N 2 O 5 381.2384, found 381.2380.
Claims (18)
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021127438A RU2021127438A (en) | 2023-03-17 |
| RU2809986C2 true RU2809986C2 (en) | 2023-12-20 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2596928C1 (en) * | 2015-09-21 | 2016-09-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт защиты растений" | STRAIN Paraphoma sp. PRODUCER OF FEOSFERID A |
| RU2619300C2 (en) * | 2015-09-24 | 2017-05-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт защиты растений" | Method for obtaining of composition with herbicid activity |
| RU2018134127A (en) * | 2018-09-27 | 2020-03-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства | NEW DERIVATIVES THEOSPHERIDES WITH ANTITUMOR ACTIVITY, METHOD FOR PRODUCING AND APPLICATION OF THESE COMPOUNDS |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2596928C1 (en) * | 2015-09-21 | 2016-09-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт защиты растений" | STRAIN Paraphoma sp. PRODUCER OF FEOSFERID A |
| RU2619300C2 (en) * | 2015-09-24 | 2017-05-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт защиты растений" | Method for obtaining of composition with herbicid activity |
| RU2018134127A (en) * | 2018-09-27 | 2020-03-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства | NEW DERIVATIVES THEOSPHERIDES WITH ANTITUMOR ACTIVITY, METHOD FOR PRODUCING AND APPLICATION OF THESE COMPOUNDS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ABZIANIDZE VICTORIA V. et al., Mendeleev Communications, 27(5), 2017, pp. 490-492. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3565815B1 (en) | Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents | |
| US11459327B1 (en) | Cycloalkyl and hetero-cycloalkyl inhibitors, preparation methods therefor, and use thereof | |
| US10251890B2 (en) | Use of parthenolide derivatives as antileukemic and cytotoxic agents | |
| US11555042B2 (en) | Macrocyclic compounds as TRK kinases inhibitors | |
| JP2019509990A (en) | 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (CHK1) inhibitors, and their preparation and use | |
| JP2010519337A (en) | Carbamate compounds | |
| CN107793424B (en) | Parthenolide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| JP6155026B2 (en) | Novel compounds for the inhibition of protein kinases and their therapeutic use | |
| JP2007531695A (en) | Methods of using parthenolide derivatives as anti-leukemic agents and cytotoxic agents | |
| US9718837B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic ring substituted dihydroartemisinin derivatives and use thereof | |
| EP1911451A1 (en) | Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications | |
| RU2656485C2 (en) | Deuterated quinazolinone compound and pharmaceutical composition comprising same | |
| US20150374646A1 (en) | Treatment of cancer and other conditions using a transcription factor modulator | |
| AU2018306726A1 (en) | Anticancer drugs and methods of making and using same | |
| RU2809986C2 (en) | New pheospheride derivatives with cytotoxic, anti-tumor activity and the ability to overcoming drug resistance | |
| CN104230912A (en) | Quinoline derivative as well as preparation method and application thereof | |
| CA2878605A1 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer and immunosuppression | |
| WO2011040509A1 (en) | 2,3-dihydro-1h-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same | |
| RU2654201C1 (en) | N,n'((alkandiyl)bis[labda-7(9),13,14-triene-4-carboxamides] with antitumour activity | |
| CA3230542A1 (en) | Novel ras inhibitors | |
| CN102010422A (en) | Guanidyl-containing artemisinin derivates and application thereof | |
| US11459313B2 (en) | Aziridinyl and amino dimeric naphthoquinone compounds and use for acute myeloid leukemia | |
| CN104211712B (en) | Artemisinin derivative containing heteroaryl piperidine, its preparation method and application | |
| CN116419753A (en) | Heterocyclic compounds as BCL-2 inhibitors | |
| CN107501219B (en) | Asymmetric curcumin compound and application thereof in preparation of anti-gastric cancer drugs |