RU2808929C1 - Способ повышения рецептивности, преодоления оксидативных нарушений, восстановление баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов эндометрия и повышения частоты наступления беременности у женщин с хроническим эндометритом, гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе с использованием ультразвуковой кавитации. - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, акушерству, гинекологии, иммунологии. У пациенток с хроническим эндометритом гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе в период имплантационного окна на 7-й день после овуляции во время процедуры гистероскопии проводят орошение полости матки два раза по пять минут. Используют стерильный физиологический раствор хлорида натрия при температуре 37,0°С путем направления, проводящей ультраозвученный раствор насадки, на слизистые оболочки полости матки. Объем инфузии на одну процедуру-250 мл. Способ позволяет повысить рецептивность, преодолеть оксидативные нарушения, восстановить баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов эндометрия, повысить частоту наступления беременности у женщин с хроническим эндометритом, гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе. 3 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, акушерству, гинекологии, иммунологии и может быть использовано для повышения эффективности лечения хронического эндометрита у женщин с гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе.

Из уровня науки и техники известно, что терапия хронического эндометрита у женщин с гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе является комплексным процессом и складывается из нескольких направлений: инвазивного, неинвазивного, системного и топического использования лекарственных средств и биологически активных соединений. Заключительный этап лечения предполагает назначение метаболической и заместительной гормональной терапии.

Анализ результатов системного подхода при лечении хронического эндометрита (ХЭ) с гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе, включающего иммуномодуляторы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гестагены, физиотерапевтические методы показывает противоречивость и разнонаправленность получаемых результатов. Одно из направлений системной терапии хронического эндометрита - назначение эмпирической антибактериальной терапии, имеющей низкую эффективность, особенно в случае получения «стерильных посевов» или отсутствия роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии [Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Мисник В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология, 2005. No 6. С.24-29.].

Известно, что антибактериальная терапия, усугубляющая дисбиотические нарушения, сопровождается нарушениями биохимической реактивности и антимикробной защиты эндометрия, способствует развитию ишемии слизистых оболочек полости матки, вовлекает пациенток в череду новых репродуктивных потерь [Радзинский В.Е., Г.Ф. Тотчиев Г.Ф. Комментарий к статье «Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I триместре» // Гинекология, 2008. Т. 10. No6. С.14-15; Ранние сроки беременности (изд. 2-е, испр. и доп.) / Под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. Изд.: Медиабюро Статус презенс, 2009. 480 с.]. Представлены данные, что пациентки, которые получали антимикробные препараты, не показали каких-либо преимуществ относительно групп контроля, которым данная терапия не проводилась [Zhang Y., Xu Н., LiuY., et al. Confirmation of chronic endometritis in repeated implantation failure and success outcome in IVF-ET after intrauterine delivery of the combined administration of antibiotic and dexamethasone. Am J. Reprod Immunol. 2019; 82(5): e13177. doi: 10.1111/aji. 13177]. Ряд авторов указывает на необходимость включения в схемы лечения хронического эндометрита нескольких иммуномодулирующих препаратов: изопринозин по 2 таблетки 3 раза в день 10 дней, имунофан 0,05 мг в/м 10 инъекций, свечи с полиоксидонием 12 мг ректально через день 10 свечей и др. Из нестероидных противовоспалительных препаратов авторы рекомендовали к применению: нимесил 100 мг 2 раза в день 2 недели, нейродикловит по 1 капсуле 3 раза в день 10 дней, свечи с кетоналом или индометацином на протяжении 10 дней ректально [Плужникова Тамара Александровна, Комаров Евгений Константинович Диагностика и лечение хронического эндометрита у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе // Ж. акуш. и жен. болезн.. 2012. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/diagnostika-i-lechenie-hronicheskogo-endometrita uzhenschin-s-nevynashivaniem-beremennosti-v-anamneze (дата обращения: 10.01.2023).]. Предложенная авторами схема повышает риск полипрогмазии, что снижает комплаентность лечебных мероприятий, имеет очень высокую стоимость. Использование фармакологической модуляции иммунных реакций при лечении ХЭ не входит в клинические рекомендации по лечению данной патологии в связи с недостаточной изученностью их действия на организм в целом и иммунную систему пациенток с ХЭ. В некоторых случаях показали эффективность методы фито- и комплексной фито и физиотерапии [Оразов М.Р., Михалева Л.М., Семенов П.А., Орехов Р.Е., Лагутина Е.В. Эффективность лечения хронического эндометрита у женщин с неудачами имплантации в анамнезе //Трудный пациент.2020. №8-9. URL:https://cyberlemnka.ru/artendometrita-u-zhenschin-s-neudachami-implantatsii-v-anamneze (дата обращения: 10.01.2023).].

Имеются сообщения о перспективности использования методик, повышающих неспецифическую иммунную резистентность организма при ХЭ, путем использования методов физиотерапии в частности метода СКЭНАР-терапии (самоконтролируемого энергонейроадаптивного регулятора) -терапии [Боровкова Л.В., Артифексова А.А., Колобова СО. Влияние СКЭНАР-терапии на течение беременности, родов, состояние новорожденного и ребенка первого года жизни у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза // Российский вестник акушера-гинеколога, 2009. N.2. С.53-57.]. Показана эффективность электроимпульсной терапии с помощью аппарата СКЭНАР в комплексном лечении различных патогенетических вариантов хронического эндометрита повышения частоты наступления беременности, снижению неблагоприятных исходов беременности по сравнению с традиционным лечением. Однако иммуномодулирующая составляющая терапии пациенток с ХЭ с использованием аппарата СКЭНАР требует дальнейшей доработки технологии и дифференциального подхода, поскольку авторами публикации не представлены данные о состоянии иммунных факторов, состояние антиоксидантной защиты до и после лечения ХЭ [Петров Ю.А. Современный взгляд на лечение хронического эндометрита в когортах с ранними репродуктивными потерями //Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2011. - №. 6. - С.274-281]. Физиотерапевтическим методом лечения ХЭ, восстанавливающим структурно-функциональные характеристики тонкого эндометрия, является лазеротерапия [Мотовилова Т. М. Эффективность восстановления структурно-функциональных характеристик тонкого эндометрия в результате применения сочетания плацентарной и лазерной терапии //Rossiiskii Vestnik Akushera-Ginekologa. - 2022. - Т. 22. - №. 1.]. Недостатком такого метода терапии является отсутствие доказательной базы по применению препаратов плаценты и наличие противопоказаний к использованию у ряда пациенток лазера низкой интенсивности, отсутствие достаточного количества данных, чтобы обосновать параметры низкоинтенсивного лазерного излучения)

Консервативная тактика с включением различных оздоровительных, в том числе санаторно-курортных, методик является основополагающей для лечения пациенток с репродуктивной дисфункцией, обусловленной повреждением рецепторного аппарата эндометрия, недостатком метода является отсутствие доказательной базы, клинического мониторинга состояния пациенток, частоты наступления беременности у получивших данный вид лечения [Ремнева О.В. Хронический эндометрит и инфертильность: коррекция природными физическими факторами Алтая //Мать и дитя в Кузбассе. - 2022. - №. 3 (90). - С.16-22.].

Приведен способ повышения эффективности терапевтических мероприятий с использованием цитокинотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкин®) на этапе предимплантационной подготовки пациенток с повторными неудачами имплантации. Из недостатков метода: высокая стоимость рекомбинантного препарата Ронколейкин®, наличие противопоказаний к его применению, низкая комплаентность со стороны врачей и пациентов [Боровиков И.О. и др. Повторные неудачи имплантации и хронический эндометрит: возможности локальной цитокинотерапии //Reproductive Medicine. - 2022. - №. 3 (52). - С.41-49.].

Ряд публикаций подтверждает, что преодоление последствий оксидативного стресса. Сопутствующему воспатительному процессу полости матки успешным шагом в лечения хронического эндометрита с гипоплазией эндометрия [Петров Ю.А. Современные подходы к лечению хронического эндометрита у женщин с ранними репродуктивными потерями //Владикавказский медико-биологический вестник. -2011. - Т. 13. - Выпуск 20-21. - С.42-46.], но данные, представленные авторами являются очень скудными, несистематизированными, порой высказываются на уровне гипотез, требуют более тщательного анализа, детальных выводов.

Известен «Способ лечения тонкого эндометрия» (Патент RU 2646508, опубл. 05.03.2018).]. Авторы способа предлагают орошать однократно эндометрий аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в количестве 0,5-1 мл в качестве предгравидарной подготовки, а также вводят аутоплазму, обогащенную тромбоцитами, парацервикально на границе передней и боковой частей свода влагалища на глубину 0,5 см объемом по 1,5 мл с одной и с другой стороны на 17 и 19 часах. Способ сложный в исполнении, требует пробоподготовки аутоплазмы, позволяет стимулировать рост эндометрия за счет усиления кровоснабжения в слизистой матке при отсутствии осложнений и низкой степени болезненности, но не рекомендован пациенткам с риском развития или уже имеющейся аутоиммунной патологией.

Воздействие ультраозвученным раствором на эндометрий является перспективным методом лечения ХЭ [Использование низкочастотного ультразвука в лечении пациенток с хроническим эндометритом, страдающих различными формами бесплодия // Российский вестник акушера-гинеколога, №1, 2015, с. 32-37. Башмакова И.В. и др. Воздействие низкочастотного ультразвука на рецепторное поле эндометрия: возможности реабилитации после регрессирующей беременности // Проблемы репродукции, №3, 2014, с. 87-94. Обоскалова Т.А. и др. Профилактика и лечение воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии с использованием метода ультразвуковой кавитации лекарственных растворов - практическое руководство для врачей, Екатеринбург, изд-во VIP-Урал, 2014. Радзинский В. Е. и др. Кавитированные растворы в репродуктивной медицине: научная //Редакция Status Praesens. 2017.-344 с. - 2017.]. Эффективность применения метода основана на биологических эффектах ультразвука низкой интенсивности в растворах иммуномодулирующих и биологически активных веществ [RU 2634471 С2, 30.10.2017. RU 2655538 С1, 28.05.2018. RU 2611370 С1, 21.02.2017. RU 2611375 С1, 21.02.2017. RU 2356561 С1, 27.05.2009. US 20090041855 А1, 12.02.2009. Обласкова Т.А. и др.; Профилактика и лечение воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии с использованием метода ультразвуковой кавитации лекарственных растворов; Внутриматочное воздействие низкочастотным ультразвуком в лечении больных неспецифическим эндометритом. Автореферат кандидатской диссертации. - Омск, 1997, с. 11-15].

Мелкозеровой О.А. с соавторами предложен способ восстановления рецептивности эндометрия у женщин с маточной формой бесплодия с использованием кавитированного раствора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста [Патент RU2667611C1, опубл. 21.09.2018]. Недостатками, предложенного Мелкозеровой О.А. с соавторами способа лечения, является наличие значительного количества противопоказаний по внутриматочному введению колониестимулирующего фактора роста [http://pharmsynthez.com/?page_id=3696] и отсутствию комплаенса у пациенток по использованию иммуномодулирующей терапии в целом и препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста Filgrastim в дозе 300 мкг/мл в разведении 6 мл препарата на 200 мл 5% раствора декстрозы, недостаточная изученность влияния пептидных иммуномодуляторов на исходы лечения. Не представлены данные о влиянии ультразвуковой кавитационной терапиии на выраженность оксидативных нарушений.

Хабаровым С.В. Предложен «Способ лечения "тонкого" эндометрия» [Патент RU2709229C1, опубл. 17.12.2019], который включает воздействие кавитированным раствором и введение гидролизата плаценты человека два раза в неделю в течение 5 недель. Способ имеет недостатки: длительное введение иммунобиологического препарата, имеющего низкую доказательную базу, длительное инвазивное лечение, высокую стоимость процедуры.

Аполихиной И.А. предложен «Способ лечения «тонкого» эндометрия у женщин репродуктивного возраста при помощи аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами» [Патент RU 2748490С1]. Способ имеет недостатки: введение иммунобиологического препарата, имеющего низкую доказательную базу, длительное инвазивное лечение, высокую стоимость процедуры, высокую себестоимость подготовки аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами, специальное оборудование- центрифуга, пробирки, обучение персонала методике получения вутологичной плазмы.

Шнейдерман М.Г. с соавторами рассмотрен [Патент RU 2013151641 А, 27.05.2015. RU 134432 U, 20.11.2013. CN 207186648 U, 08.03.2017. Шнейдерман М.Г. и др. Новый способ прегравидарной подготовки "тонкого" эндометрия - альтернатива гормональному лечению. Акушерство и гинекология. 2015, N 1, С.51-57], и предложен Способ лечения тонкого эндометрия в процессе подготовки к программе ЭКЮ [Патент RU 2752541]. Авторы предлагают использовать газовую смесь из 5% углекислого газа и 95% азота, которую рекомендуют вводить через катетер с закругленным наконечником на дистальном конце. Недостатком является отсутствие подтверждения эффективности метода при действии на «тонкий» эндометрий.

Чистяковой Г.Н. с соавторами предложен «Способ прогноза эффективности использования однократного курса ультразвукового кавитационного орошения полости матки у женщин с хроническим эндометритом» [Патент RU 2506593]. Способ дает возможность одноразового использования ультразвуковой кавитации, повысить результативность лечения, но не описывает морфологическое состояние эндометрия до и после данной процедуры, способ контроля проведения и успешности терапии, не описывает применения или отсутствие применения процедуры гистероскопии, наличия увеличения числа женщин у которых наступила беременность после данной процедуры однократного орошения.

Близким к предлагаемому способу является метод, предложенный Ю.А. Сорокиным с соавторами, в котором для ультразвуковой кавитационной терапии может использован комплекс «Фотек АК-100-25 с внутриматочным наконечником. Скорость инфузии физиологического раствора - 60-70 мл/мин, частота ультразвуковых колебаний - 25 кГц, объем инфузии физиологического раствора на одну процедуру - 200-300 мл при длительности процедуры 5 мин, двукратно по шесть процедур, последовательно в течение трех месяцев. [Сорокин Ю.А., Гизингер О.А., Радзинский В.Е. Клинико-иммунологическое обоснование ультразвуковой кавитации в комплексном лечении бесплодия при хроническом эндометрите //Гинекология. - 2022. - Т. 24. - №. 5. - С.355-361]. Прототип имеет недостатки.

Недостатком является прежде всего то. что такое часто инвазивное вмешательство в полость матки само по себе является дополнительным травмирующим фактором, и возможным источником бактериальной инвазии. При описании метода авторы не указали на каком этапе терапии хронического эндометрита может быть использован данный метод, кратность и схема терапии также не указаны, что является его недостатком. Авторами представлены данные о влиянии ультразвуковой кавитационной терапии на выраженность оксидативных нарушений и рецептивность эндометрия, но отсутствие схемы и сроков проведения гистероскопии, указание на количество процедур после гистероскопии при кавитации физиологическим раствором не дают оснований полноценно оценить о валидности получаемых результатов. Поскольку других подобных методов нами найдено не было, то данный способ взят за прототип с изменениями и дополнениями. Авторами патента проведены исследования, которые показали отсутствие достоверных различий между длительными (6 раз) и однократными орошениями полости матки во время гистероскопии. Отсутствовала разница по количеству репродуктивных потерь, наступлению беременности и качеству гестационного периода после проведенных процедур как после 6 раз так и после одноразовой процедуры, проведенной в процессе гистероскопии..

В основу изобретения положена задача, заключающаяся в повышении эффективности лечения хронического эндометрита у женщин с гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе, способствующая повышению рецептивности эндометрия преодолению оксидативного стресса, восстановлению локального баланса цитокинов при использовании ультразвуковой кавитации.

Техническим результатом заявленного изобретения является повышение рецептивности эндометрия, преодоление оксидативного стресса, восстановление баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на поверхности слизистых оболочек полости матки, повышение частоты наступления беременности. Для достижения технического результата в предлагаемом способе у пациенток с хроническим эндометритом, гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе в период имплантационного окна на 7-й день после овуляции во время процедуры гистероскопии проводят двукратное орошение полости матки физиологическим раствором хлорида натрия при температуре 37,0°С путем направления, проводящей ультраозвученный раствор насадки, на слизистые оболочки полости матки, скорость инфузии физиологического раствора-100 мл/мин, частота ультразвуковых колебаний 25кГц, объем инфузии на одну процедуру -250 мл, при длительности каждого орошения 5 мин.

Сущность нового технического решения совпадает с указанной в заявке на патент задачей - новым способом повышения рецептивности эндометрия, преодоления оксидативного стресса, восстановление баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, повышение частоты наступления беременности, повышения эффективности лечения хронического эндометрита у женщин с гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе за счет того, что у пациенток с указанной патологией в период имплантационного окна на 7-й день после овуляции вовремя процедуры гистероскопии два раза с интервалом 10 минут проводят орошение полости матки стерильным физиологическим раствором хлорида натрия при температуре 37,0°С путем направления, проводящей ультраозвученный раствор насадки, на слизистые оболочки полости матки, скорость инфузии физиологического раствора-100 мл/мин, частота ультразвуковых колебаний 25,0±0,5 кГц, объем инфузии на одну процедуру - 250 мл, при длительности каждого орошения 5 мин.

Для подтверждения эффективности заявляемого способа проведен анализ состояния 50 женщин в возрасте 29,95±7,65 (min-max=23-38) хроническим эндометритом и репродуктивными потерями в анамнезе, Контрольную группу составили 45 пациенток без подтвержденного результатами иммуногистохимического исследования хронического эндометрита и отсутствием репродуктивных потерь в анамнезе с бесплодием, обусловленным трубно- перитонеальным фактором в возрасте 28,98±9,91 лет (min-max=23-38). Исследование проведено в соответствии с решением Комитета по Этике Медицинского института РУДН (протокол №2 от 25 ноября 2021 г.). Анализ состояния пациенток осуществлялся путем описания клинического статуса: осмотр наружных половых органов, влагалища, шейки матки в зеркалах, пальпацию стенки уретры, бимануальное влагалищное обследование ультразвуковое исследование. М-ЭХО, гистероскопическое исследование путем аспирационной биопсии. Последующее лечение и наблюдение за пациентками проведено в амбулаторных условиях, на базе центра репродуктивного здоровья КДЦ «МЕДСИ» на Солянке, АО «Группа Компаний «МЕДСИ». Технология лечения предусматривала обследование, включающее сонографическую оценку толщины, структуры эндометрия и гемодинамики его сосудов, гистероскопию, гистологическое и иммуногистохимическое исследования эндометрия, после проведения которого в период имплантационного окна на 7-й день после овуляции во время процедуры гистероскопии два раза с интервалом 10 минут проводят орошение полости матки стерильным физиологическим раствором хлорида натрия при температуре 37,0°С путем направления, проводящей ультраозвученный раствор насадки, на слизистые оболочки полости матки, скорость инфузии физиологического раствора-100 мл/мин, частота ультразвуковых колебаний 25,0 кГц, объем инфузии на одну процедуру - 250 мл, при длительности каждого орошения 5 мин.

Для проведения процедуры ультразвуковой кавитационной терапии был использован комплекс Фотек АК-100-25 (№POCC.RU ИМ 28.В00512; ISO 9001: 2008 ФС 01032005/1551-05, Екатеринбург, Россия) с внутриматочным наконечником. Контрольная аспирационная биопсия эндометрия с дальнейшим иммуногистохимическим исследованием была выполнена в день предполагаемого «окна имплантации», определяемому по результатам лабораторных исследований в следующем цикле после окончания лечения. Результаты рецепторной реакции к эстрогенам и прогестеронам были идентифицированы по ядерному иди мембранно-ядерному окрашиванию и расчета процента окрашенных клеток. Экспрессия рецепторов CD20⁺, CD56⁺, CD138⁺ была оценена путем подсчета клеток с положительными пероксидазными и биотиновыми метками (просмотр 11.0±1,0 полей зрения светового микроскопа). Содержание цитокинов IL-2, IL-10, IL-8, TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IFN-α в содержимом полости матки исследовано методом иммуноферментного анализа (НПО «Вектор», Россия). Анализ факторов липопероксидации и ферментов антиоксидантной системы эндометрия проводили спектрофотометрическим методом. Были изучены показатели липопероксидации (перекисного окисления липидов) изопропанол- и гептан-растворимые первичные (диеновые коньюгаты), вторичные (кетодиены) и конечные продукты (сопряженные триены), активность ферментов: супероксиддисмутазы, каталазы, глютатионпероксидазы. При проведении исследования нулевая гипотеза отвергалась при р>0,05 использована программа Statistica 8.0 for Windows. Для проверки количественных показателей на нормальность распределения использовали критерий Колмогорова-Смирнова, при отсутствии расчетных данных за нормальное распределение достоверность различий между показателями группы контроля и сравнения определяли с применением критерия Мана-Уитни, уровень статистической значимости р<0,05 позволял принять различия между группами как достоверные, табл 1,2,3 (Приложение)

В таблице 1 приведен анализ морфологической картины эндометрия до и после обработки полости матки кавитированным раствором (эффективность определялась по результатам показателей морфологической картины в следующем менструальном цикле) выявил позитивные изменения по содержанию зрелых пиноподий: у 77,2% женщин определялись зрелые пиноподий, что было в 2,99 раза больше, чем до начала терапии (24,54%). Анализ иммуногистохимической картины в железах и строме эндометрия выявил следующее: после обработки кавитированным физиологическим раствором отмечалось его достоверное снижение экспрессия CD138⁺ в строме и железах (р<0,05). Изменения в содержании эстрогеновых и прогестеронах рецепторов (PR и ER) после проведения процедуры ультразвуковой кавитационной терапии имели тенденцию к нормализации. До начала обработки физиологическим кавитированным раствором уровень экспрессии ER в строме эндометрия составил 115,99±2,77 балла, после лечения 109,06±1,68 балла после лечения; р<0,05; р=0,01), контроль 97,44±1,23 (р<0,05; р=0,012).

В таблице 2 представлен анализ содержания цитокинов в содержимом полости матки у обследуемых женщин с ХЭ и репродутивными потерями в анамнезе. Данные показатели являются важными для оценки реакции иммунной системы, а именно межклеточных взаимодействий на иммунологическую эффективность, поскольку одними из показателей иммунного дисбаланса у женщин с хроническим эндометритом, гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе является нарушение концентрации и баланса оппозитных групп иммунных медиаторов-IL (интерлейкина)-2, IL-10, IL-8, IL-10, TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IFN-α. Выявленное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов- эффекторов и участников запуска иммунного ответа, повышенный уровень и сдвиг в сторону дифференциации Th0 в Тh1 и выработки цитокинов Тh1 профиля-негативный признак того, что происходит усиление выраженности проявлений воспаления, что может стать причиной рецидива и нейдач беременности и гестационных потерь. У больных с ХЭ выявлено снижение концентрации IL-2 относительно контрольных показателей на 41%. р<0,05., табл.2

Соотношение IL (интерлейкинов)- IL 2/IL-10, IFN-γ/IL-10, и IL-8/IL-10, TNF-α/IL-10, IL-1β/IL-10, т е оппозитных групп цитокинов достоверно р<0,05 отличалось от референсных показателей, что свидетельствует о дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов, нарушении цитокиновой регуляции и, возможному триггер, у «оксидативного стресса» эндометрия. Соотношение TNF-α /IL-10 было повышено в 1,32 раза р<0,05, IFN-γ / IL-10 снижено в 3,12 раза р<0,05, IL-8/IL-10 повышено в 1,68 раза р<0,05, соотношение IL-1β/IL-10 повышено в 1,17 раза р<0,05 по сравнению с контрольными и значениями после лечения. Орошение полости матки кавитированным физиологическим раствором уменьшает выраженность воспалительного ответа, восстанавливает баланс оппозитных цитокинов, например, отношение IL-2/IL-10 до лечения 1,22±0,19 после лечения составило 1,31±0,14 (в контроле соотношение 1,05±0,11. Нарушение цитокинового баланса могут стать частью патогенетического механизма процессов активации свободно-радикального окисления в эндометрии.

Активность процессов перекисного окисления липидов была изучена по концентрации первичных, вторичных и конечных продуктов переокисления липидов в гептановой и изопропанольной фракциях липидного экстракта содержимого полости матки. В гептановой фракции фенольного экстракта концентрация первичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых коньюгатов) была выше на 12,27%, чем в контроле (р=0,0012), содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов (кетодиенов) выше на 14,86% (р=0,0022) р<0,05, сопряженных триенов выше на 18,23%), чем референсные значения в контрольной группе. В изопропанольной фракции липидного экстракта количество диеновых коньюгатов выше на 16,7%, чем в контроле р<0,05, кетодиенов, выше на 25,28% выше, сопряженных триенов на 27,39%. Таким образом, у женщин с ХЭ и гипоплазией эндометрия выявлено нарушение процессов тканевой липопероксидации.

В таблице 3 представлена активность ферментов антиоксидантной системы. Важность изучения ферментов антиокислительной зашиты супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ), глютатионпероксидазы (ГПД) продиктована ключевой ролью данных ферментов антиоксидантной системы в поддержании баланса между продуктами перекисного окисления липидов и активностью ферментов антиоксидантной защиты, т.е. в протекции патогенетического механизма «оксидативного стресса» и связанного с ним нарушения рецептивности эндометрия, процессов имплантации, толщины эндометрия., табл.3. Содержание фермента (супероксиддисмутазы) СОД до начала лечения было в 1,81 раза ниже, чем в контроле, в процессе терапии содержание СОД повысилось в 1.42 раза достигнув значения в 1,22±0,19 ЕД/мл р<0,05. По содержанию фермента каталазы (КАТ) зарегистрированы однонаправленные изменения активности; до начала лечения активность фермента каталазы была в 2,44 раза ниже, чем в контроле, р<0,05, р=0,017, в процессе терапии содержание каталазы повысилось в 1,97 раза по отношению к показателям начала терапии, аналогичная позитивная динамика наблюдается в отношении изменении активности фермента глютитионпероксидазы (сниженные показатели нормализовались и достоверно не отличались от контрольных). Позитивные изменения активности антиоксидантной системы при снижении концентрации факторов липопероксидации в полости матки демонстрируют прооксидантные возможности применения ультраозвученного физиологического раствора при проведении процедуры гистероскопии.

Для более полного раскрытия изобретения далее приводится описание конкретного возможного варианта его исполнения с конкретным примером его применения, который позволяют оценить высокую эффективность и безопасность использования данного способа лечения «тонкого» эндометрия.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом:

1. На аппарате Фотек АК-100-25 (№POCC.RU ИМ 28.В00512; ISO 9001: 2008 ФС 01032005/1551-05, Екатеринбург, Россия) выбирается соответствующий режим работы.

2. Пациентку укладывают в гинекологическое кресло.

3. Производят бимануальное исследование.

4. Наружные половые органы обрабатывают раствором антисептика.

5. С помощью зеркала Куско обнажают шейку матки.

6. До начала лечения проводят зондирование полости матки маточным зондом с целью определения ее размеров и длины цервикального канала.

7. Анестезия и расширение цервикального канала не требуется. При необходимости шейка матки фиксируется пулевыми щипцами, и цервикальный канал расширяется расширителями Гегара до 6-6,5 мм. Если не использовать расширители, нарушится отток жидкости, что может вызвать болевой синдром.

8. После того как цервикальный канал подготовлен к введению акустического узла, производится пробное распыление раствора во внешней среде для того, чтобы. убедиться, что температура струи комфортна для пациентки

9. Орошение производится в период имплантационного окна на 7-й день после овуляции во время процедуры гистероскопии два раза с интервалом 10 минут проводят орошение полости матки стерильным физиологическим раствором хлорида натрия при температуре 37,0°С путем направления, проводящей ультраозвученный раствор насадки, на слизистые оболочки полости матки, скорость инфузии физиологического раствора-100 мл/мин, частота ультразвуковых колебаний 25,0±0,5 кГц, объем инфузии на одну процедуру - 250±50 мл, при длительности каждого орошения 5 мин.

10. В процессе ультразвуковой обработки раствор из матки вытекает наружу дополнительный отток жидкости также осуществляется между стенками цервикального канала и защитным кожухом, поэтому стенки цервикального канала не должны слишком плотно охватывать введенный в полость матки наконечник. Вытекающая из полости матки жидкость обычно скапливается во влагалище и ее удаляют из влагалища изменением наклона гинекологического зеркала или с помощью аспирационных наконечников.

Таким образом, представленный способ коррекции оксидативных и иммунных нарушений у женщин с хроническим эндометритом, гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе с использованием ультразвуковой кавитации обеспечивает полноценный технический результат: после орошения полости матки 0,9% стерильным раствором хлорида натрия двукратно по шесть процедур, последовательно в течение трех месяцев по данным ультразвукового исследования отмечено увеличение толщины эндометрия с 6,51±1,3 мм до 9,02±1,4 мм в лютеиновую фазу следующего цикла, до 9,34±1,22 мм в 2 последующие лютеиновые фазы; исчезновение фиброзных включений, уменьшение клеток с фенотипом CD138⁺, CD20⁺, CD56⁺, нормализация соотношения ER/PR в строме и железах эндометрия, повышения количества зрелых пиноподий в 2,95 раза больше, чем до начала терапии, восстановление продукции цитокинов: -IL-2, IL-10,TNF-α, IL-8, IL-1β, IFN-γ, IFN-α до уровня референсных значений, снижение концентрации первичных, вторичных и третичных продуктов липопероксидации, повышение активности ферментов супероксиддисмутазы в среднем на 36,98±4,26%, каталазы на 20,32±1,19%, глютатионпероксидазы 18,32±1,88%, относительно контрольных показателей (р<0,005). После обработки кавитированным раствором полости матки в процессе проведения гистероскопии частота самопроизвольного прерывания прерывания беременности оказалась достоверно ниже по отношению к показателям пациенток, не использовавших данный вид терапии, в группе на 19% снизилось количество пациенток с неразвивающейся беременностью, наибольшая частота отсутствия осложнений гестационного периода и родов зарегистрирована в случаях обработки полости матки кавитированным физиологическим раствором при заданных параметрах.

Предлагаемый способ лечения отличается от существующих тем, что, используя простой комплекс лечебных мероприятий, отечественный аппаратный комплекс, не применяя дорогостоящие препараты, имеющие побочные эффекты, требующие сложной пробоподготовки обеспечивается полноценный лечебный результат, который свидетельствует о больших потенциальных возможностях метода в условиях стационара и поликлиники, что свидетельствует о соответствии критерию "промышленная применимость".

Claims (1)

1. Способ повышения рецептивности, преодоления оксидативных нарушений, восстановления баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов эндометрия и повышение частоты наступления беременности у женщин с хроническим эндометритом, гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе с использованием ультразвуковой кавитации путем коррекции оксидативных нарушений, нормализации активности ферментов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы, каталазы, глютатионпероксидазы, снижения концентрации первичных, вторичных, третичных фракций продуктов липопероксидации, поддержания баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов: интерлейкинов IL-2, IL-10, IFN- γ, IL-8, TNF-α, IL-1β, IFN-α характеризующийся тем, что у пациенток с хроническим эндометритом гипоплазией эндометрия и репродуктивными потерями в анамнезе в период имплантационного окна на 7-й день после овуляции во время процедуры гистероскопии проводят орошение полости матки два раза по пять минут стерильным физиологическим раствором хлорида натрия при температуре 37,0°С путем направления проводящей ультраозвученный раствор насадки на слизистые оболочки полости матки, объем инфузии на одну процедуру - 250 мл.