RU2808878C1 - Фармацевтическая комбинация для стимуляции регенерации костной ткани и способ ее использования - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции для стимуляции регенерации костной ткани и способу лечения переломов. Фармацевтическая комбинация для стимуляции регенерации костной ткани включает 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в эффективных количествах. Способ лечения переломов включает введение пациенту комбинации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и ХГЧ в эффективных количествах. Вышеописанная группа решений позволяет повысить остеогенную активность фармацевтической комбинации, а также снизить вероятность возникновения побочных эффектов, обусловленных системным действием компонентов на другие органы и ткани. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 ил., 1 табл., 3 пр.

Description

[01] Область техники

[02] Группа изобретений относится к медицине и ветеринарии, а именно к ортопедии и травматологии, и касается лекарственного средства, используемого для стимулирования (ускорения) регенерации костной ткани при лечении переломов.

[03] Уровень техники

[04] Переломы являются достаточно распространенной патологией. По различным оценкам их доля составляет от 6 до 10% всех травм, а пациенты с переломами составляют до 17% всех хирургических больных [7]. Несмотря на то, что технологии и методики, используемые в практике врачей-травматологов, постоянно совершенствуются, принципы лечения переломов долгое время существенно не менялись. Основными способами лечения данной патологии на сегодняшний день, как и много лет назад, остаются хирургические методики: иммобилизация гипсовыми повязками, скелетное вытяжение, различные варианты остеосинтеза, а также сочетание этих методов. Медикаментозная терапия при этом имеет вспомогательное значение и поэтому ей не уделяется должного внимания со стороны практикующих врачей. Вместе с тем, включение в комплексное лечение переломов лекарственных препаратов способно существенно повысить эффективность лечебных мероприятий.

[05] По сложившейся практике медикаментозные средства применяются, главным образом, в ситуации не обычного, а патологического перелома, возникающего вследствие остеопороза, спровоцированного чаще всего возрастным дефицитом половых стероидных гормонов. В этих случаях рекомендуется применение витамина Д, стероидных гормональных препаратов, тиреокальцитонина и бисфосфонатов [3, 6, 8, 10-13]. К сожалению, наиболее эффективные стимуляторы костной регенерации, отмеченные в данном перечне, способны вызывать многочисленные побочные эффекты, обусловленные системным действием этих лекарств, что препятствует их более широкому использованию у лиц с костными переломами, не отягощенных остеопорозом. В частности, применение бисфосфонатов может сопровождаться язвенными поражениями слизистых пищевода и желудка, нарушением моторики ЖКТ, гриппоподобным синдромом, а в некоторых случаях остеонекрозом нижней челюсти [1]. Применение тиреокальцитонина (препарат миакальцик) способно вызвать раздражение слизистой оболочки носа при интраназальном введении, а при парентеральном применении возникает тошнота, покраснение лица, приливы [1]. Применение анаболических стероидов (ретаболил, метандростенолол) может вызвать диспептические нарушения, изменение функциональных проб печени, отеки, желтуху, у женщин - нарушения менструального цикла, огрубение голоса, оволосение по мужскому типу [2].

[06] Среди безопасных, но пока малоиспользуемых на практике лекарственных субстанций с относительно недавно выявленной способностью к ускорению регенерации костной ткани, следует выделить два лекарственных препарата: пептидный гормональный препарат - хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и синтетическое средство из группы антиоксидантов - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, известное под торговым названием «Мексидол». Более широкому применению этих средств в обозначенном направлении препятствует недостаточный объем экспериментальных и клинических доказательств их эффективности.

[07] Наиболее перспективным из этой пары лекарственных средств для лечения переломов следует признать гормональный препарат плаценты - хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). По структуре эта пептидная гормональная субстанция близка к лютеинизирующему гормону гипофиза (ЛГ) и поэтому в клинической практике применяется исключительно в качестве его заменителя для лечения половых расстройств и проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Кроме того, некоторыми исследователями предлагается использование ХГЧ для лечения патологических переломов, возникших вследствие остеопороза на фоне дефицита половых гормонов [6, 10, 12]. Принципиальной научной новизной отмеченные предложения не отличаются, поскольку они основываются на уже отмеченной общеизвестной лютеинизирующей активности ХГЧ, позволяющей стимулировать выработку половых стероидов, которые в свою очередь обладают выраженным общим анаболическим действием, а также угнетают в костной ткани остеокласты и стимулируют остеобласты. При этом авторы отмеченных работ не распространяют свои предложения на переломы, возникающие в ситуациях без явлений эндокринной недостаточности. Более инновационными являются сообщения о способности ХГЧ напрямую без посредничества половых стероидов через общие с ЛГ рецепторы стимулировать дифференцировку полипотентных стволовых клеток в направлении регенерации костной ткани, что обосновывает возможность применения ХГЧ в качестве универсального стимулятора регенерации костной ткани при всех разновидностях переломов, а не только возникших вследствие остеопороза [14, 15].

[08] Другим относительно новым направлением ускорения реабилитации пациентов с переломами костей является использование антиоксидантов, способных, по мнению некоторых авторов, уменьшить выраженность первой, катаболической, фазы регенерации кости, которая характеризуется дезинтеграцией и деградацией входящих в кость структур вследствие посттравматического воспаления, гипоксии и образования перекисных соединений. В частности, с заявленной целью предлагается использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, известного под торговым названием «Мексидол»[4, 9].

[09] Недостатком применения ХГЧ и мексидола в качестве самостоятельных препаратов для регенерации костной ткани при лечении переломов является сравнительная низкая остеогенная активность и скорость регенерации костной ткани.

[010] Таким образом, технической проблемой, на решение которой направлено заявленное изобретение, является невозможность достижения выраженного остеогенного эффекта при сохранении безопасности лекарственного средства

[011] Раскрытие сущности изобретения

[012] Техническим результатом группы изобретений является повышение остеогенной активности фармацевтической комбинации, а также снижение вероятности возникновения побочных эффектов, обусловленных системным действием компонентов на другие органы и ткани.

[013] Приведенная техническая проблема решается, а технический результат достигаются в фармацевтической комбинации для стимуляции регенерации костной ткани за счет того, что она содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в эффективных количествах. В частных случаях реализации комбинация может быть выполнена в виде обезвоженной композиции для внутрикостного введения или в виде набора инъекционных форм для подкожного или внутримышечного введения.

[014] Указанный технический результат также достигается в способе лечения переломов за счет того, что он предусматривает введение пациенту указанной комбинации препаратов. В частном случае реализации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят по отдельности подкожно или внутримышечно в виде инъекций. В другом частном случае реализации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят в костномозговой канал в виде обезвоженной композиции, нанесенной на внутрикостную металлоконструкцию, имеющую пористое покрытие. При этом для нанесения композиции внутрикостную конструкцию вымачивают в растворе, содержащем в 1 мл 50 мг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и 5000 ME ХГЧ, после чего конструкцию высушивают.

[015] Краткое описание чертежей

[016] Изобретение поясняется фигурами, где:

[017] на фигуре 1 показано влияние курсового подкожного применения препаратов на динамику прироста костной ткани в зоне экспериментального перелома;

[018] на фигуре 2 показано влияние курсового подкожного применения препаратов на суммарный прирост костной ткани и процент полных заращений дефекта;

[019] на фигуре 3 показано влияние курсового подкожного применения исследуемых препаратов на показатели безопасности проводимого экспериментального лечения;

[020] на фигуре 4 показано пористое покрытие из гидроксиапатита для адресной доставки лекарств, дополнительно нанесенное на титановую внутрикостную металлоконструкцию, примененную в эксперименте для реализации изобретения;

[021] на фигуре 5 показан путь введения металлоконструкции с исследуемыми препаратами (стрелкой показана зона экспериментального дырчатого перелома);

[022] на фигуре 6 показан пример цифрового снимка с металлоконструкцией и измерения зон экспериментального перелома;

[023] на фигуре 7 показано влияние исследуемых препаратов, нанесенных на поверхность внутрикостной металлоконструкции, на динамику прироста костной ткани в зоне экспериментального перелома;

[024] на фигуре 8 показано влияние исследуемых препаратов, нанесенных на интрамедуллярную конструкцию для остеосинтеза, на суммарный прирост костной ткани и процент полных заращений;

[025] на фигуре 9 показано влияние исследуемых препаратов, нанесенных на интрамедуллярную конструкцию для остеосинтеза, на выживаемость и динамику изменения массы тела лабораторных крыс в период эксперимента.

[026] Осуществление изобретения

[027] В рамках настоящей заявки термин «фармацевтическая комбинация» относится к системе из нескольких препаратов для комбинированного использования. Препараты комбинации могут представлять собой раздельные фармацевтические лекарственные формы (нефиксированная комбинация) или образовывать единую фармацевтическую композицию (фиксированная комбинация).

[028] Для повышения скорости консолидации костного дефекта, возникшего вследствие перелома, в дополнение к известным хирургическим методам лечения, согласно заявленной группе изобретений, предлагается лекарственная терапия, заключающаяся в использовании комбинации хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (препарат Мексидол).

[029] Препараты могут быть введены в организм подкожно или внутримышечно в виде курса из двух монокомпонентных инъекций. Наиболее оптимальная суточная дозировка Мексидола составляет 100 мг и ХГЧ - 1000 ME (ME - международная единица).

[030] В случае оперативного лечения переломов трубчатых костей, предложенную комбинацию предлагается вместо подкожного введения или в дополнении к нему вносить в виде композиции в специальное пористое покрытие металлоконструкции для остеосинтеза, вводимой в костномозговой канал поврежденной кости с целью репозиции костных обломков [5]. При такой методике использования комбинации по сравнению с их инъекциями минимизируется вероятность возникновения системных побочных эффектов на другие органы и ткани, и существенно повышается остеогенный эффект, оцениваемый по ускорению степени консолидации кости в зоне перелома.

[031] Таким образом, заявленная комбинация Мексидола и ХГЧ может представлять собой набор в виде двух раздельных лекарственных форм ХГЧ и мексидола (нефиксированная комбинация) или композицию, объединяющую ХГЧ и мексидол в единую лекарственную форму (фиксированная комбинация / комбинированный лекарственный препарат). Предпочтительное соотношение компонентов в комбинации для внутримышечного введения: на 100 мг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината 1000 ME ХГЧ. Предпочтительное соотношение компонентов в комбинации, подготавливаемой для внутрикостного введения в составе покрытия металлоконструкции: на 50 мг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината - 5000 ME ХГЧ.

[032] Целесообразность применения комбинации заключается в том, что Мексидол способен тормозить катаболическую фазу регенерации кости, тогда как ХГЧ стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеточных элементов. Таким образом, оба препарата оказывают однонаправленное влияние в виде сдвига костного баланса в сторону положительных значений, но за счет разных механизмов действия, реализуемых на разных стадиях остеогенеза, что в целом создает условия для возникновения феномена потенцирования (т.е. сверх суммарного действия) остеогенной активности этих средств без повышения дозировок и усиления побочных эффектов.

[033] Для подтверждения эффективности изобретения были проведены в три серии экспериментов, поставленных на лабораторных животных.

[034] Пример 1.

[035] Пример демонстрирует результаты экспериментального выявления оптимальных дозировок ХГЧ и Мексидола, пригодных для составления лекарственной комбинации с выраженной остеогенной активностью.

[036] Эксперимент был поставлен на 56 беспородных белых крысах-самцах массой 290-330 грамм. Первоначально у всех животных, под прикрытием ветеринарного препарата «Золетил», был сформирован дырчатый перелом диафиза бедренной кости диаметром 1,4 мм при помощи спицы Киршнера и шуруповерта. Далее крысы были разделены на 7 экспериментальных групп по 8 особей. Первые три группы получали ежедневные подкожные инъекции Мексидола (Фармасофт) в дозировках 25 мг/кг, 50 мг/кг и 100 мг/кг соответственно. Животным следующих 3-х групп ежедневно подкожно вводили ХГЧ (Московский эндокринный завод) в дозировках 250 МЕ/кг, 500 МЕ/кг и 1000 МЕ/кг соответственно. Седьмая группа была контрольной, животным этой группы подкожно ежедневно вводили физиологический раствор хлорида натрия в объеме 2 мл/кг .Изменение скорости восстановления костной ткани контролировалось методом цифровой рентгенографии по суммарному приросту костной ткани и частоте полных заращений перелома к концу эксперимента. Рентгенография производилась на 1-е и 28-е сутки после формирования экспериментального перелома. Обработка цифровых снимков и необходимые измерения проводились при помощи компьютерной программы Radiant DICOM Viewer. Результаты эксперимента представлены в таблице 1.

[037]

[038] По результатам исследования установлено, что оба исследуемых препарата имели способность ускорять регенерацию экспериментального перелома по показателю прироста костной ткани и количеству полных заращений дефекта к концу эксперимента по сравнению с контролем. При этом при применении первых двух дозировок прослеживалась прямая зависимость «доза-эффект», однако в случае использования Мексидола в дозировках 50 мг/кг и 100 мг/кг и ХГЧ в дозировках 500 МЕ/кг и 1000 МЕ/кг эффект практически не отличался при двукратной разнице по величине дозы. Таким образом, было доказано, что повышение дозировок Мексидола более 50 мг/кг и ХГЧ более 500 МЕ/кг не приводит к дальнейшему усилению их эффекта. В связи с этим все факты обнаружения роста остеогенного эффекта при использовании комбинации из этих субстанций в указанных дозировках, зарегистрированные при проведении следующих серий экспериментов, следует расценивать как достижение эффекта потенцирования.

[039] Пример 2.

[040] Пример доказывает безопасность и эффект потенцирования остеогенной активности при совместном инъекционном применении ХГЧ и Мексидола.

[041] Эксперимент был поставлен на 50 беспородных белых крысах-самцах массой 330-350 грамм. Первоначально у всех крыс под прикрытием ветеринарного препарата «Золетил», был сформирован дырчатый перелом диафиза бедренной кости диаметром 1,4 мм. Далее крысы были разбиты на 5 групп по 10 особей. Первой группе крыс ежедневно подкожно вводили препарат Мексидол (Фармасофт) в дозировке 50 мг/кг. Вторая группа крыс получала ежедневные подкожные инъекции ХГЧ (Московский эндокринный завод) в дозировке 500 МЕ/кг. Третьей группе крыс ежедневно подкожно вводили ХГЧ (500 МЕ/кг) и Мексидол (50 мг/кг), в виде двух отдельных инъекций с общим объемом 1 мл/кг. Четвертой группе, согласно инструкции к препарату, было однократно подкожно введено эталонное известное средство, применяющееся для ускорения регенерации костной ткани из группы бисфосфонатов - Резокластин (Ф-Синтез) в дозировке 150 мкг/кг. Пятая группа была контрольной и получала ежедневные подкожные инъекции 0,9% раствора NaCl в объеме 1 мл/кг. Изменение скорости восстановления костной ткани контролировалось методом цифровой рентгенографии по уменьшению зоны костного дефекта и частоте полных заращений перелома к концу эксперимента. Рентгенография производилась на 1-е, 14-е и 28-е сутки после формирования экспериментального перелома. Обработка цифровых снимков и необходимые измерения проводились при помощи компьютерной программы Radiant DICOM Viewer. Безопасность проводимого лечения оценивали по показателю выживаемости и среднему приросту массы тела животных в группе к концу эксперимента.

[042] Согласно результатам эксперимента, представленных на фигурах 1 и 2, суммарный прирост костной ткани в группах крыс, получавших инъекции Мексидола или ХГЧ по сравнению с контрольной группой, возрастал на 64% и 132% соответственно. Применение данных препаратов в виде лекарственной комбинации позволило увеличить рост этого показателя до 189%.

[043] При инъекционном введении исследуемых лекарств случаев полных заращений костного дефекта к моменту окончания эксперимента в группе контрольных животных зарегистрировано не было. Стимулирование костной регенерации под воздействием Мексидола выразилось в появлении эпизодов полных заращений дефекта у 20% особей, при применении ХГЧ - у 30%, а при комбинированном применении этих препаратов данный показатель возрастал до 50%.

[044] За счет комбинированного применения ХГЧ и Мексидола процесс регенерации удалось по показателю суммарного прироста костной ткани ускорить практически до уровня эффективности эталонного средства - Резокластина. Исследуемой комбинации препаратов с учетом темпа прироста костной ткани не хватило 2-3 суток, чтобы оценка ее остеогенной активности могла бы считаться сопоставимой с эффектом эталонного средства и по показателю полных заращений костного дефекта.

[045] Исследование безопасности применяемых способов лечения экспериментального перелома (см. фиг. 3) показало, что терапия Мексидолом, ХГЧ и их комбинацией является вполне безопасной, поскольку в группах крыс, получавших эти препараты, как и в контрольной, отмечена 100% выживаемость. Кроме того, все варианты терапии с использованием Мексидола и ХГЧ оказали положительное влияние на скорость набора массы тела животных по сравнению с контролем, причем комбинация указанных средств продемонстрировала наибольший эффект по этому показателю. В группе Резокластина к концу эксперимента остались живы 8 из 10 лабораторных животных, а скорость набора массы тела у выживших животных оказалась меньше, чем в группе контроля.

[046] В целом результаты этого эксперимента свидетельствуют о том, что только при комбинированном инъекционном применении ХГЧ и Мексидола в отношении поврежденной кости достигается потенцирование терапевтического эффекта, сила которого вполне сопоставима с эффективностью эталонного средства из группы бисфосфонатов - Резокластина. При этом по показателям безопасности использование комбинации ХГЧ и Мексидола существенно превосходит применение Резокластина, зафиксированная токсичность которого, может быть объяснена побочным влиянием на другие органы и ткани вследствие системного действия этого средства.

[047] Пример 3.

[048] Пример демонстрирует безопасность использования и достижение эффекта потенцирования остеогенной активности при локальном адресном совместном применении ХГЧ и Мексидола, внесенных в специальное пористое покрытие внутрикостной металлоконструкции для остеосинтеза.

[049] Адресная доставка лекарственных веществ осуществлялась при помощи, запатентованной ранее интрамедуллярной металлоконструкции, которая описана в патенте на полезную модель RU 187285. Металлоконструкция представляет собой интрамедуллярный имплант, изготовленный из медицинского сплава титана. Имплант имеет резьбу по всей длине штифта, а также покрытие штифта из пористого гидроксиапатита, что обеспечивает способность конструкции нести на своей поверхности большее количество лекарственного вещества (фиг. 4). Лекарства наносили в пористое покрытие металлоконструкции методом вымачивания в растворах этих препаратов в течение 24 часов с последующей сушкой в течение 24 часов при +4…+8°С в стерильных условиях. При этом на этапе вымачивания для нанесения ХГЧ применялся раствор с концентрацией субстанции 5000 МЕ/мл, для нанесения Мексидола - 50 мг/мл, для нанесения композиции ХГЧ с Мексидолом - водный раствор, содержащий в 1 мл 50 мг Мексидола и 5000 ME ХГЧ, для нанесения Резокластина - раствор с концентрацией субстанции 0,8 мг/мл. Для применения у контрольных животных на этапе вымачивания применялся физиологический раствор хлорида натрия. С целью предотвращения гнойных осложнений далее все конструкции дополнительно вымачивались в растворе антибиотика гентамицина с концентрацией 40 мг/мл и снова высушивались. В эксперименте было задействовано 40 крыс-самцов массой 320-350 грамм. Первоначально у всех крыс под прикрытием ветеринарного препарата «Золетил» был сформирован дырчатый перелом диафиза бедренной кости диаметром 1,4 мм. Далее крысы были разбиты на 5 групп по 8 особей. Первой группе в костномозговой канал поврежденной кости вводили импланты, содержащие в порах покрытия обезвоженную субстанцию ХГЧ, второй обезвоженную субстанцию Мексидола, третьей - обезвоженную композицию ХГЧ с Мексидолом, четвертой - обезвоженную субстанцию Резокластина, пятая группа была контрольной. Изменение скорости восстановления костной ткани контролировалось методом цифровой рентгенографии по уменьшению зоны костного дефекта и частоте полных заращений перелома к концу эксперимента (см. фиг. 5 и 6). Рентгенография производилась на 1-е, 14-е и 28-е сутки после формирования экспериментального перелома. Безопасность проводимого лечения оценивали по показателю выживаемости и среднему приросту массы тела животных.

[050] Результаты эксперимента представлены на фигурах 7, 8, 9. Согласно этим данным сам факт применения внутрикостной металлоконструкции оказывал некоторый лечебный эффект, проявившийся в появлении в контрольной группе крыс одного случая полного заращения костного дефекта на момент окончания эксперимента, чего не отмечалось в контроле при исследовании последствий инъекционной фармакотерапии (фигуры 2 и 8). Изменение инъекционного способа введения препаратов на внутрикостный с задействованием металлоконструкции позволило максимально проявиться остеогенной активности комбинации ХГЧ и Мексидола, эффективность которой по темпу прироста костной ткани и частоте полных заращений экспериментального дефекта, сравнялась с эффективностью Резокластина. Костные дефекты в этих группах были полностью устранены у 100% подопытных крыс (фиг. 8). Внутрикостное применение Мексидола и ХГЧ по отдельности также ускоряло регенерацию костной ткани по отношению к контролю, но с меньшей эффективностью, чем при сочетанном применении этих препаратов (фиг. 7 и 8).

[051] Оценка степени безопасности лечения (фиг. 9) показала, что терапия Мексидолом, ХГЧ и их комбинацией, нанесенными на металлоконструкции является безопасной, поскольку в этих группах, как и в контроле выжили 100% подопытных животных. Кроме того, все варианты лечения с локальным применением ХГЧ и Мексидола оказывали положительное влияние на показатель прироста массы тела животных. Внутрикостный способ применения Резокластина способствовал снижению токсичности этого средства, выразившемуся в отсутствии летальности при его использовании, однако побочное действие указанного препарата проявилось в замедлении набора массы тела подопытных животных по отношению к контрольной группе.

[052] Таким образом, по результатам трех экспериментов, отмеченных в представленных примерах, можно сделать заключение, что использование комбинации Мексидола и ХГЧ как при инъекционном, так и при локальном применении является более эффективным способом лечения, чем применение этих препаратов в отдельности. Причем сочетанное применение Мексидола и ХГЧ по эффективности сопоставимо с лечением при помощи эталонного препарата - Резокластин, но при этом является более безопасным.

[053] Специалисту в данной области техники будет очевидным, что определенные в результате экспериментов оптимальные дозировки препаратов комбинации для крыс должны корректироваться в случае применения комбинации на людях. В ряде патентных документов оценивалось соотношение экспериментальных и клинических дозировок Мексидола и ХГЧ на примерах, обосновывающих предложения по новым направлениям в показаниях к этим препаратам, в частности, демонстрация противоболевой активности Мексидола на добровольцах и лабораторных животных (патент RU 2183957), изучение его гепатопротекторных свойств (патент RU 2189817), а также курсовое применение ХГЧ в качестве иммуносупрессора (патент RU 2425646). Эти данные свидетельствуют о том, что исследованные в опытах на крысах экспериментальные дозировки Мексидола в 50 мг/кг и ХГЧ в 500 МЕ/кг, в случае необходимости курсового внутримышечного применения указанных лекарственных средств в условиях клиники, будут соответствовать известным рекомендуемым суточным дозировкам для человека в 100 мг Мексидола и 1000 ME ХГЧ соответственно.

[054] Список источников:

1. Аникин С.Г. Применение лекарственных препаратов для лечения остеопороза // Медицинский Совет. 2010. №7-8. С. 50-56.

2. Клиническая фармакология препаратов половых гормонов: Учебное пособие / А.Ф. Вербовой, С.А. Бабанов, О.В. Косарева, И.А. Агаркова. Самара: Общество с ограниченной ответственностью "Офорт", 2009. - 43 с.

3. Майлян Э.А., Резниченко Н.А., Майлян Д.Э. Регуляция витамином D метаболизма костной ткани // Медицинский вестник Юга России. 2017. №1. С. 12-20.

4. Малиновский Е.Л., Надыров Э.А., Николаев В.И. Оптимизация репаративного остеогенеза при политравме // Новости Хирургии. 2011. Т. 19. №5. С. 17-22.

5. Металлоконструкция для интрамедуллярного остеосинтеза трубчатых костей: пат.187285 Российская Федерация: МПК А61В 17/72 (2006.01) / Смирнов Н.А., Корышков Н.А., Щербаков А.О., Вольхин Н.Н., Русанов Н.О, Курчинский Д.Д., Дворецкий Д.А.; №2019101171; заявл. 17.01.20; опубл. 28.02.2019, Бюл. №7.

6. Мсхалая Г.Ж., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефициту мужчин и остеопороз. Обзор литературы и собственные данные // Остеопороз и остеопатии. 2004. №1. С. 25-30.

7. Оксенойт Г.К. Здравоохранение в России. 2021: Стат. сб. /Росстат. Москва, 2021. 171 с.

8. Павлов С.Б. Участие паратиреоидного гормона и кальцитонина в регуляции метаболизма костной ткани при моделировании его нарушений // Вiсник проблем бiологiï медицини, 2013. Т. 1. №2. С. 185-189.

9. Сирак С.В., Андреев А.А. Регенерация костной ткани при переломах нижней челюсти, осложненных травматическим остеомиелитом неспецифической этиологии // Стоматолог Минск. 2018. №4 (31). С. 83-87.

10. Сметник В.П., Сметник А.А. Эстрогены и костная ткань // Фарматека. 2013. №12(256). С. 17-21.

11. Федотов В.П. Изучение биологических свойств структурных аналогов половых стероидов с целью создания лекарственных препаратов // Проблемы эндокринологии. 1997. Т. 43. №4. С. 38-42.

12. Шалина М.А., Ярмолинская М.И., Абашова Е.И. Влияние гормональной терапии на костную ткань: мифы и реальность // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67. №3. С. 83-94.

13. Штейнле А.В. Посттравматическая регенерация костной ткани (часть 2) // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2010. Т. 25. №1. С. 114- 118.

14. Mansell J.P., Bailey A.J., Yarram S.J. Could bone tissue be a target for luteinizing hormone/chorionic gonadotropin? // Mol. Cell. Endocrinol. 2007. Vol. 269, №12. P. 99-106.

15. Tucker J. Stimulation of proliferation of pluripotential stem cells through administration of pregnancy associated compounds: pat. US 20060089309 A1 USA. 2006.

Claims (8)

1. Фармацевтическая комбинация для стимуляции регенерации костной ткани, включающая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в эффективных количествах.

2. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что выполнена в виде обезвоженной композиции для внутрикостного введения.

3. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что выполнена в виде набора инъекционных форм для подкожного или внутримышечного введения.

4. Способ лечения переломов, включающий введение пациенту комбинации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и ХГЧ в эффективных количествах.

5. Способ по п.4, в котором 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят по отдельности.

6. Способ по п.5, в котором 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят подкожно или внутримышечно в виде инъекций.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят в костномозговой канал в виде обезвоженной композиции, нанесенной на внутрикостную металлоконструкцию для остеосинтеза, имеющую пористое покрытие.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что для нанесения композиции внутрикостную конструкцию вымачивают в растворе, содержащем в 1 мл 50 мг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и 5000 МЕ ХГЧ, после чего высушивают.