KR20170015348A - 골, 연골, 치아 및 치주의 재생 및 종양 및 낭포의 치료를 위한 제형 - Google Patents

골, 연골, 치아 및 치주의 재생 및 종양 및 낭포의 치료를 위한 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가로, 코르티코스테로이드, 인슐린 리스프로 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 발명은 또한 골절 및 연골 손상을 치료하기 위해 본원에 기재된 제형을 투여함으로써 골 및/또는 연골 성장을 자극시키는 방법을 제공한다. 추가로, 본원에 기재된 제형을 투여함으로써 턱의 종양 및 낭포를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

골, 연골, 치아 및 치주의 재생 및 종양 및 낭포의 치료를 위한 제형{FORMULATION FOR REGENERATION OF BONE, CARTILAGE, TEETH, AND PERIODONTIUM AND TREATMENT OF TUMORS AND CYSTS}
관련 출원의 상호 참조
본 국제 출원은 2015년 2월 2일자로 출원된 비가출원 US 제14/613,808호 및 2014년 5월 23일자로 출원된 멕시코 출원 제MX/a/2014/006259호의 우선권의 이익을 주장하고, 이들의 전체는 참조로서 본원에 도입된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 종양 및 낭포의 치료 뿐만 아니라 골 및 연골 생리학의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 골 및 연골의 성장 및 치주, 종양 및 턱의 낭포의 치료를 위한 제형의 사용 및 이의 용도에 관한 것이다.
골관절염은 관절의 내하중 영역에서 연골의 증후성 상실을 수반하는 퇴행성 관절 질환이고, 턱관절, 무릎, 엉덩이, 손, 발 및 척추에서 빈번하게 발견된다. 골관절염은 상당한 통증을 유발하고 장애 및 생활의 질의 저하를 유도한다. 치료는 교정구 및 신발, 물리적 치료 및 운동, 치과용 치과 보철 및 교합판(턱), 히알루로난 유도체 및 코르티코스테로이드 등의 약리학적 요법을 포함한다. 외과적 관리는 절골술, 손상된 관절의 부분적 또는 전체적 치환 및 자가면역 연골세포 이식을 포함하고, 이는 증상의 단기간의 감소만을 제공할 수 있다. 연골 재-성장은 이상적 해결책일 수 있지만, 현재까지, 연골 재-성장에 요구되는 비용 및 시간 때문에 대퇴 연골의 특정 영역에서 작은 결함에 대해서만 사용된다. 수술 치료의 비용은 매우 높고, 대부분의 경우, 결과는 기대를 만족시키지 않는다.
장골절의 기본적 관리는 고정을 보장하기 위해 이의 고정화를 수반한다. 골절 수복은 몇몇 이유 때문에 실패할 수 있다. 예를 들면, 위관절증은 골 고정이 골절 후에 달성되지 않을 때에 발생한다. 이는 절골 또는 골절 불안정성, 분쇄된 골절 후의 감염 및/또는 손실에 의해 유발된다. 통상의 치료는 물리적 치료, 펄스 전자장, 비스포스포네이트에 의한 약물요법, 골 이식편의 존재 또는 부재하에 관련된 골 세그먼트의 소파 및 환상 외부 고정을 포함한다. 골다공증은, 골절 위험을 증가시키고 골절의 고정의 지연을 또한 유발하는 골 강도 저하를 특징으로 하는 골격 장애이다. 현재의 치료는 바이- 또는 폴리포스포네이트의 투여를 포함하고, 이는 식도 또는 위 자극 등의 부작용을 갖는 골 흡수 및 골 대사회전, 턱의 골괴사 및 비전형적 대퇴 골절을 감소시킨다. 따라서, 신규한 효과적이고 유해하지 않은 대체 치료가 필요하다.
중복 골절을 치료하는 목표는, 수술후 저작 기능을 수득하고 중앙-안면 높이 및 안면 대칭성을 재확립하기 위해 상안과 하악골 사이의 조화 폐색을 회복시키는 것이다. 중안 및 하악골 골절에서, 치과 폐색은 안면 윤곽의 재확립 및 골절의 감소에서 가장 중요한 파라미터이다. 치조 프로세스의 파괴는 전신 상해이고, 근접 연질 조직 및 치아는 종종 손상된다. 치조 골절 치료의 목적은 저작계의 정상 형태 및 기능을 재확립하는 것이다. 현재까지, 치아의 손상된 펄프 및/또는 신경에 대한 유일한 치료는 근관, 및 재발 및 보다 중증의 경우에서 치아 추출이다.
턱의 종양 및 낭포는 가장 통상적이고 재발률이 높으며 치원성 및 비-치원성으로 분류된다. 치원성 낭포 중에서, 여포성(치아성) 낭포는 이들이 50% 이상의 사례에서 인접 치아의 근 흡수를 유발하기 때문에 특히 공격적이다. 여포성 낭포는 인접하는 골 조직을 파괴하는 막모양 낭 또는 캡슐로 구성되어 있다. 통상의 치원성 종양인 치아종은 치아 분화를 방해한다.
골아세포종은 여포성 낭포의 상피 내층으로부터 발생할 수 있는 재발률이 높은 양성, 그러나 국소 공격적 치원성 종양이다. 하악골은 상행지, 소구치 영역 및 전방 영역을 포함하여 통상 발병되고, 일부 골아세포종은 미치료 치아와 연관되어 있다. 골아세포종은 다안 및 단안 패턴으로 제시된 방사선투과 영역으로 관찰되고, 완전하게 방사선투과성이거나 격막을 갖는 방사선투과성일 수 있다. 이는 치아의 광범위한 근 흡수 및 대체를 유발하고, 골 확대를 위한 상당한 가능성을 갖는다. 외과적 처치는 턱의 절제 또는 수술불가능한 종양에 대한 방사선 요법을 수반할 수 있다.
비-치원성 낭포는 동맥류 골 낭포 및 구상과립구 낭포를 포함한다. 동맥류 골 낭포는 급속하게 골 확장으로 성장하는 두개안면 골의 희귀 양성 병변이다. 구상과립구 낭포는 치근의 분기를 유발하는 분열 낭포이다. 치료는 외과적 소파 또는 병변의 완전한 절제로 이루어진다.
낭포 및 종양의 미세환경은 최근 들어 새로운 치료를 위한 표적이 되고 있다. 종양의 미세환경은 이의 히부학, 생리학 및 기능의 불가결한 부분이고 줄기 세포, 가용성 인자, 신호전달 분자 및 세포외 매트릭스로 구성되어 있다. 추가로, 기계적 자극 및/또는 화학적 및 생물학적 물질에 의해 줄기 세포가 특정한 세포 또는 조직으로 분화하는 실현가능성은 특히 조직 공학 용도에서 명백해지고 있다.
조직 공학은, 특정 세포 증식을 유도하거나 임상 적용을 위해 조직 재생을 달성하거나 치유하기 위해 세포를 재프로그램하는 목표를 갖는다. 조직 공학 기술은 유도 조직 공학(국소 세포를 자극하고 재생을 유도하는 성장 인자의 국소 전달), 전도성 조직 공학(기존의 조직의 성장을 자극하는 매트릭스 또는 생체물질의 사용), 세포 이식(시험관 내에서 사전 조작된 조직의 직접 도입) 및 하이브리드 조직 공학(줄기 세포 및 성장 인자 내에 시험관내 "제조된" 생체물질의 이식)을 포함한다.
현재, 손상된 골, 연골, 치아 또는 치주의 부분적 재생 또는 손상된 조직의 재생을 촉진하는 턱의 종양 또는 낭포 병변의 치료를 보장하기 위해 병변내 미세환경에서 작용하는 조직 공학 기술, 제형 또는 최소 침습적 방법은 없다. 따라서, 선행 기술은 이들 효과를 달성하는 제형 및 방법으로 불충분하다. 본 발명은 종래 기술에서 이러한 장기간의 필요 및 염원을 수행한다.
본 발명은 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 손상된 골을, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 손상된 골의 재생을 자극하는 비외과적 및 저침습적 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 손상된 연골을, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 손상된 연골의 재생을 자극하는 비외과적 및 저침습적 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 두피를, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 모발 성장을 자극하고/하거나 탈모를 감소시키는 비외과적 및 저침습적 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 손상된 치아 및/또는 치주를, 코르티코스테로이드 및 유기산을 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 치골 골절의 치료 및/또는 치아 및/또는 치주의 재생을 위한 비외과적 및 저침습적 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 종양 및/또는 낭포를, 코르티코스테로이드 및 유기산을 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 턱의 종양 및/또는 낭포의 치료 및/또는 손상된 조직의 재생을 위한 비외과적 및 저침습적 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 코르티코스테로이드, 인슐린 리스프로 또는 유사하게 속효성 인슐린 화합물 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는 제형에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 코르티코스테로이드 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는 제형에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 두피 또는 목적하는 조직을, 코르티코스테로이드 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 모발 성장을 자극하고/하거나 탈모를 감소시키는 비외과적 및 저침습적 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기타 및 추가 양태, 특징, 이점 및 장점은 개시의 목적으로 제공된 본 발명의 현재 바람직한 실시형태의 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 상기의 특징, 이점 및 목적, 추가로 명백해질 기타 사항이 달성되고 상세히 이해될 수 있도록, 상기 간략하게 요약된 본 발명의 보다 상세한 설명은 첨부된 도면에 설명되는 이의 특정 실시형태를 참조하여 이루어질 수 있다. 이들 도면은 본 발명의 일부를 형성한다. 그러나, 첨부된 도면은 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명하고 따라서 이의 범위를 한정하는 것으로 간주되지 않음에 유의해야 한다.
도 1A-1B는 13년에 걸쳐 발달된 위축성 대퇴 위관절증 병변의 x-선 이미지이다. 도 1A는 치료 전의 대퇴골의 x-선이다. 도 1B는 치료 20일 후에 도 1A에 제시된 대퇴골 골절의 x-선 이미지이다. 골절 중간에서 골형성을 명백하게 볼 수 있다.
도 2A-2C는 안면 골절 환자의 x-선 이미지이다. 도 2A는 치료 전의 주변부 및 마비성 골절 둘 다를 갖는 턱의 파노라마 x-선을 나타낸다. 도 2B는 도 2A에 제시된 약리마비성 골절의 고정을 보여주는 치료 20일 후의 단층촬영을 나타낸다. 도 2C는 도 2A에 제시된 하악골 마비성 골절의 고정을 보여주는 치료 20일 후의 단층촬영을 나타낸다.
도 3A-3B는 발치술 및 골다공증 환자의 파노라마 x-선이다. 도 3A는 파노라마 x-선에 의한 급성 감염 및 하악 봉와직염을 갖는 하방 첫번째 우측 어금니이다. 호산구성 육아종이 치아의 중앙 근심부에서 관찰된다. 도 3B는 하방 첫번째 우측 어금니의 근 단편에서 급성 감염에 대한 치료 10일 후의 파노라마 x-선이다. 골형성은 골다공증에 기인하는 저밀도 영역을 포함하는 추출 영역 주변에서 관찰된다.
도 4A-4B는 4년의 수술후 골수염을 갖는 환자의 하악골의 상행지에서 골절의 파노라마 x-선이다. 도 4A는 본 발명의 해독 살균후 및 본 발명의 제형의 적용 및 외부 고정제의 치환 전에 상해의 파노라마 x-선이다. 압축 골의 심각한 손상, 골의 구조의 연속성 상실 및 파손된 재구성 플레이트에 주의한다. 도 4B는 치료 1개월 및 외부 고정제의 치환 후의 파노라마 x-선이다. 우측 고정구 정점 부근의 골 성장(화살표)을 명백하게 관찰할 수 있다.
도 5A-5C는 치주 조직 손상 및 정단 낭포를 갖는 치골 골절 환자의 정단 x-선이다. 도 5A는 치료 전의 임상 크라운의 주요 상실을 갖는 관상 횡단 골절, 및 골 파괴, 치근막의 상실 및 근용해를 갖는 정단 낭포의 x-선이다. 도 5B는 골형성을 나타내는 치료 7일 후의 x-선이다. 도 5C는 골 및 치근막 재생 및 근 흡수의 치료를 나타내는 본 발명의 제형에 의한 2차 치료 40일 후의 x-선이다. 근심 근용해의 치료에 주목한다.
도 6A-6B는 치주 질환 및 근 흡수를 갖는 치과 기관의 정단 x-선이다. 도 6A는 치료 전의 치주 질환 및 근 흡수를 갖는 환자의 x-선이다. 도 6B는 손상된 치주 조직 및 손상된 골의 재생을 나타내는 치료 15일 후의 x-선이다.
도 7A-7C는 10년의 할루스 발구스 관절증(Hallus Valgus arthropathy)을 갖는 환자의 좌측 무릎의 x-선이다. 도 7A는 본 발명의 제형으로 치료하기 전의 좌측 무릎의 x-선이다. 도 7B-7C는 좌측 무릎 관절증의 치료 21일 후의 x-선이다. 도 7B에서 상해 부위에서 연골형성(화살표)에 주목한다.
도 8A-8B는 좌측 엉덩이의 골절에 기인하여 변형성고관절증 및 감염후 대퇴 골 연화 환자의 x-선이다. 도 8A는 치료 전의 좌측 엉덩이에서 변형성고관절증의 x-선이다. 도 8B는 연골형성을 나타내는 본 발명의 제형에 의한 치료 1개월 후의 좌측 엉덩이의 x-선이다.
도 9A-9F는 하악골의 하부 우측에서 함치성 낭포 병변의 x-선이다. 도 9A는 치료 전의 함치성 낭포의 단층촬영을 나타낸다. 도 9B는 치료 전의 하악골에서 낭포의 단층촬영을 나타낸다. 도 9C-9D는 골형성의 외부 및 내부 관측을 나타내는 본 발명의 제형에 의한 2차 치료 7일 후의 단층촬영을 나타낸다. 도 9E-9F는 낭포 캡슐의 핵제거, 및 피질 및 해면 골의 골형성을 나타내는 비-분출 치아의 추출 후에 치료 9개월 후 및 5개월 후의 단층촬영을 나타낸다.
도 10A-10F는 고르린 골츠 증후군(Gorlin Goltz syndrome) 및 복수 병상을 갖는 환자의 단층촬영이다. 도 10A는 양측 하악골 골절, 각막낭포성 치원성 종양, 화합물 및 복합 치아종 및 함치성 낭포의 단층촬영을 나타낸다. 도 10B-10D는 본 발명의 제형에 의한 치료 6일 후의 하악골에서 양 골절의 고정의 단층촬영을 나타낸다. 낭포성 병변의 골 성장을 명백하게 볼 수 있다. 도 10E-10F는 양측 하악골 골절, 각막낭포성 치원성 종양, 화합물 및 복합 치아종 및 함치성 낭포에 대한 본 발명 제형에 의한 치료 5개월 후의 단층촬영을 나타낸다. 하악골의 우측 상의 골형성, 및 골절, 함치성 낭포, 좌측 각막낭포성 치원성 종양, 및 복합 및 화합물 치아종의 완전한 치료.
도 11A-11D는 복수의 석회화 영역을 갖는 치원성 각막낭포성 종양 및 양측 교감신경 영역의 파노라마 방사선그래프이다. 도 11A는 본 발명의 제형에 의한 치료 전의 각막낭포성 종양의 방사선그래프를 나타낸다. 도 11B-11C는 골 밀도의 증가와 함께 정상 하악골 소주의 성장을 나타내는 치료 7일 후의 방사선그래프를 나타낸다. 건강한 소주 골의 골형성이 화살표로 표시되어 있고, 명백하게 볼 수 있다. 도 11D는 치료 3개월 후의 손상된 하악골의 단층촬영을 나타낸다. 하악골 소주의 성장은 골 밀도의 증가와 함께 관찰된다. 고석회화 영역의 감소에 주목한다.
도 12A-12G는 우측 반하악골에서 경계선 단일낭포성 망상 골아세포종 및 석회화 낭포 치원성 종양(CCOT)의 x-선이다. 도 12A는 본 발명의 제형에 의한 치료 전의 x-선이다. 치과 기관을 포함하여 이전 절개된 골 상의 재발에 주목한다. 도 12B-12C는 골형성에 기인하는 골 브릿지의 신형성을 나타내는 치료 7일 후의 x-선을 나타낸다. 도 12D는, 병변체 유체로 충전된, 전체 병변과 함께 불량한 골형성 및 확대된 캡슐을 나타내는 치료 14일 후의 x-선이다. 캡슐 내부의 골 조직 및 구조의 외관에 주목한다. 도 12E는 캡슐 핵제거 및 본 발명 제형의 3차 적용 1개월 후의 단층촬영을 나타낸다. 신속하고 효율적인 골형성에 기인하여 텅빈 소주 및 치밀한 골 적소의 충전에 주목한다. 도 12F-12G는 현저한 골형성을 나타내는 본 발명 제형의 3차 적용 120일 후의 단층촬영을 나타낸다.
도 13A-13B는 좌하 소구치 영역에서 고르린 종양의 x-선이다. 도 13A는, 본 발명의 제형에 의한 치료 전에, 양호하게 형성된 낭포성 캡슐 내의 테노이드 구조를 나타내는 파노라마 x-선이다. 도 13B는 손상된 영역 내의 정상의 건강한 해면질 골의 형성과 함께 낭포성 캡슐의 재흡수를 나타내는 치료 7일 후의 치근단 x-선이다.
도 14A-14G는 하악골의 우측에서 다안 각막낭포성 치원성 종양의 단층촬영을 나타낸다. 도 14A는 본 발명의 제형에 의한 치료 전의 상해의 파노라마 x-선이다. 도 14B는 본 발명의 제형에 의한 치료 전에 병변의 우측 하악골 설측 상의 단층촬영을 나타낸다. 도 14C는 피질 골 재생을 나타내는 치료 3일 후의 단층촬영을 나타낸다. 도 14D-14E는 외부 피질 및 해면 골의 재생을 나타내는 치료 3일 후의 단층촬영을 나타낸다. 도 14F-14G는 종양의 치료를 나타내는 치료 90일 후의 단층촬영을 나타낸다.
도 15A-15D는 재발 하악골 동맥류 골 낭포의 단층촬영이다. 도 15A는 우측 상행지에서 하악과의 골 용해 및 다안 병변을 나타내는 x-선이다. 도 15B는 다발성 재발성 병변 및 진행된 골절로부터 스크류를 갖는 티타늄 미니플레이트를 나타내는 본 발명의 제형에 의한 치료 전의 x-선이다. 도 15C-15D는 골 낭포 부위에서 거의 완전한 골형성을 나타내는 치료 7일 후의 x-선이다.
도 16A-16F는 8개월의 중앙 하악골 골화성 섬유종의 단층촬영이다. 도 16A는 섬유종, 외부 골의 치아 이동 및 특징 벌크, 석회화 결절을 갖는 고밀도 골 영역 및 유체 충전된 소실을 갖는 저밀도 영역의 단층촬영을 나타낸다. 도 16B-16C는 본 발명의 제형에 의한 치료 전의 피질 골 벌크의 단층촬영을 나타낸다. 도 16D는 소실 중의 골형성을 나타내는 치료 9일 후의 단층촬영을 나타낸다. 도 16E-16F는 피질 골의 벌크 감소를 나타내는 치료 35일 후의 단층촬영을 나타낸다.
도 17A-17D는 전상악골의 좌측에서 구상 상악골 낭포의 x-선이다. 도 17A는, 비중격의 기부를 횡단하여 우측까지 연장된 저밀도 영역 및 확장된 근 변위를 나타내는, 본 발명의 제형에 의한 치료 전의 파노라마 x-선이다. 도 17B는 전상악골에서 낭포성 병변 내의 골형성을 나타내는 치료 35일 후의 x-선이다. 도 17C-17D는 전상악골 중의 낭포성 병변에서 해면질 및 치밀 골의 골형성을 나타내는 치료 65일 후의 x-선이다.
도 18A-18B는 치아 13에서 주변 함치성 낭포의 x-선이다. 도 18A는, 십자로 표지된, 낭포성 병변의 일부를 나타내는 본 발명의 제형에 의한 치료 전의 x-선이다. 도 18B는 치아 13에서 본래 낭포성 병변 내의 새로운 골 형성(화살표)를 나타내는 치료 1개월 후의 x-선이다.
도 19A-19E는 세포 배양물의 이미지를 나타낸다. 도 19A는 치수로부터 단리된 줄기 세포를 나타낸다. 도 19B는 골아세포종의 병변내 내용물로부터 단리된 줄기 세포를 나타낸다. 섬유아세포 형태에 주목한다. 도 19C는 골아세포종으로부터 단리되고 본 발명의 제형 중의 하나로 처리된 줄기 세포를 나타낸다. 대조군과 비교하여 유도된 증식을 볼 수 있다. 도 19D는 골아세포종으로부터 단리되고 본 발명의 상이한 제형으로 처리된 줄기 세포를 나타낸다. 세포 계통의 변화를 볼 수 있다. 도 19E는, 골아세포종으로부터 단리되고 본 발명의 제형으로 처리하지 않은 대조군 줄기 세포를 나타낸다. 섬유아세포 형태에 주목한다.
도 20A-20B는 제형 1에 의한 치료 전(도 20A) 및 치료 10일 후(도 20B)의 옥시토-두정 영역의 부분적 탈모증을 갖는 72세 남성을 나타낸다.
도 21A-21C는 제형 2에 의한 치료 전(도 21A), 치료 35일 후(도 21B), 1차 치료후 30일에 투여된 2차 치료에 의한 치료 65일 후(도 21C)의 호르몬성 탈모증을 갖는 62세 남성을 나타낸다.
도 22A-22E는 치료후 15일에 걸친 중격 누공의 단층촬영이다. 도 22A는 중격 누공을 나타내는 축 절단을 갖는 초기 단층촬영을 나타낸다. 도 22B는 8.103mm의 결함 길이를 갖는 치료 7일 후의 누공을 나타내는 축 절단을 갖는 단층촬영이다. 도 22C는 길이가 50% 감소된 4.269mm의 결함 길이를 갖는 치료 15일 후의 누공을 나타내는 축 절단을 갖는 단층촬영이다. 도 22D-22E는 연골 브릿지의 형성 및 격막 해부의 회복을 나타내는 재건의 3D 단층촬영이다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 문구는 하기 기재된 의미를 갖는다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술분야의 숙련가에게 통상 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미할 수 있다. 청구범위(들)에서 본원에 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는"과 결합하여 사용되는 경우, 단어 "a" 또는 "an"은 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "또 다른" 또는 "다른"은 동일하거나 상이한 청구항 요소 또는 이의 성분의 적어도 제2 또는 그 이상을 의미할 수 있다. 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 포괄적으로 개방 의미로 사용되고, 추가의 요소가 포함될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 청구범위에서 용어 "또는"은, 당해 개시가 단지 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하더라도, 단지 대안만을 지칭하기 위해 명시되지 않는 한 또는 대안이 상호 배타적이지 않는 한, "및/또는"을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은, 명시적으로 나타내는지 또는 그렇지 않든지, 예를 들면, 정수, 분획 및 퍼센티지를 포함하는 수치를 지칭한다. 용어 "약"은, 당해 기술분야의 숙련가가 열거된 값(동일한 기능 또는 결과를 갖는)에 동등한 것으로 간주할 수 있는 수치 범위(예: 열거된 값의 ±5 내지 10%)를 일반적으로 지칭한다. 몇몇 예에서, 용어 "약"은 가장 근사한 유효 수자에 사사오입되는 수치를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "재생"은, 예를 들면, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 이미지화 및/또는 x-선 의료 기술에 의해 관찰된 적어도 부분적 골형성 및/또는 연골형성으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치아" 또는 "치아들"은 상아질, 시멘트질 및 펄프로서 정의되고, 에나멜질을 제외한다.
본 발명의 한 가지 실시형태에서, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형이 제공된다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되지 않지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 제형에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 유용한 인슐린 유사체의 대표적 예는 속효성 인슐린 유사체이다. 바람직하게는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신이다. 대표적 예로서, 인슐린 리스프로는 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유될 수 있다. 전형적으로, 제형은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되지 않지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 제형은 적어도 하나의 유기산을 추가로 포함한다. 유용한 유기산의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산을 포함한다. 일반적으로, 이러한 유기산은 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유된다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 제형은 약제학적 조성물 또는 제형으로서 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 형태의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 현탁액, 스프레이, 용액, 점비약, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 나노입자, 리포좀, 마이크로캡슐, 전달 장치 또는 분말을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 골을, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하고 병변내 미세환경과 작용하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 골의 정장 또는 재생을 자극시키는 비외과적 및 저침습적 방법이 제공된다. 바람직하게는, 골의 성장 또는 재생은 1 내지 6주의 기간 내에 발생한다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 제형에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 유용한 인슐린 유사체의 대표적 예는 속효성 인슐린 유사체이다. 바람직하게는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 리스프로이다. 예를 들면, 인슐린 리스프로는 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유될 수 있다. 또는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신일 수 있다. 전형적으로, 제형은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 제형은 적어도 하나의 유기산을 추가로 포함한다. 유용한 유기산의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산을 포함한다. 일반적으로, 이러한 유기산은 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유된다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 이러한 방법은 이러한 특정 방법에 바람직한 형태로 본 발명의 제형의 약제학적 조성물을 사용하여 달성할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 이 방법은 광범위한 골 또는 골-유사 조직 손상의 재생을 자극하기 위해 적용할 수 있다. 재생하기 위해 자극시킬 수 있는 골 또는 골-유사 조직 손상의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 골절, 골 열상, 골 흡수, 골 괴사, 골다공증 및 위관절증을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 손상된 골을, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하고 병변내 미세환경과 작용하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 손상된 연골의 재생을 자극시키는 비외과적 및 저침습적 방법이 제공된다. 바람직하게는, 손상된 연골의 재생은 1 내지 4주의 기간 내에 자극된다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 조성물에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 유용한 인슐린 유사체의 대표적 예는 속효성 인슐린 유사체이다. 바람직하게는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 리스프로이다. 예를 들면, 인슐린 리스프로는 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유될 수 있다. 또는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신일 수 있다. 전형적으로, 조성물은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 제형은 적어도 하나의 유기산을 추가로 포함한다. 유용한 유기산의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산을 포함한다. 일반적으로, 이러한 유기산은 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 이러한 방법은 이러한 특정 방법에 바람직한 형태로 본 발명의 제형의 약제학적 조성물을 사용하여 달성할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 이러한 방법은 광범위한 연골 손상의 재생을 자극시키기 위해 적용할 수 있다. 연골 손상의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 턱관절 관절, 견갑골 관절, 팔꿈치 관절, 손목 관절, 고관절 관절, 무릎 관절, 고대퇴 관절, 반월연골 파열, 또는 이상으로 또는 외과적 수술의 결과로서 발생하는 누공의 관절증을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 두피를, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 모발 성장을 자극시키고/시키거나 탈모를 감소시키는 비외과적 및 저침습적 방법이 제공된다. 바람직하게는, 모발의 성장은 7 내지 15일의 기간 내에 관찰된다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 조성물에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 전형적으로, 제형은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 유용한 인슐린 유사체의 대표적 예는 속효성 인슐린 유사체이다. 바람직하게는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 리스프로이다. 예를 들면, 인슐린 리스프로는 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유될 수 있다. 또는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신일 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 이러한 방법은 이러한 특정 방법에 바람직한 형태로 본 발명의 제형의 약제학적 조성물을 사용하여 달성할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 이러한 방법은 탈모와 관련된 광범위한 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법을 사용하여 치료될 수 있는 탈모와 관련된 상태의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 부분 탈모증 또는 호르몬성 탈모증 등의 탈모증을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 손상된 치과 기관 및/또는 관련된 치주 조직을, 코르티코스테로이드 및 유기산을 포함하고 병변내 미세환경과 작용하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 치골 골절의 치료 및/또는 치아 및/또는 치주의 재생을 위한 비외과적 및 저침습적 방법이 제공된다. 바람직하게는, 치골 골절의 유리한 치료 및/또는 치아 및/또는 치주의 재생은 1 내지 2주의 기간 내에 관찰된다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 제형에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 유용한 인슐린 유사체의 대표적 예는 속효성 인슐린 유사체이다. 바람직하게는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 리스프로이다. 예를 들면, 인슐린 리스프로는 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유될 수 있다. 또는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신일 수 있다. 전형적으로, 제형은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 제형은 적어도 하나의 유기산을 추가로 포함한다. 유용한 유기산의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산을 포함한다. 일반적으로, 이러한 유기산은 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유된다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 이러한 방법은 이러한 특정 방법에 바람직한 형태로 본 발명의 제형의 약제학적 조성물을 사용하여 달성할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 이 방법은 광범위한 치과 기관 및 관련된 치주 조직의 재생을 자극하기 위해 적용할 수 있다. 손상 및 조직의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 치골 골절, 근 및 치조골 흡수, 근용해, 치아 이동성, 상아질, 시멘트질, 치근막, 펄프, 치조골, 치육 및 신경의 열화를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 종양 및/또는 낭포를, 코르티코스테로이드 및 유기산을 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 턱의 종양 및/또는 낭포의 치료 및 손상된 조직의 재생을 위한 비외과적 및 저침습적 방법이 제공된다. 바람직하게는, 턱의 종양 및/또는 낭포의 유리한 치료 및 손상된 조직의 재생은 3 내지 15일의 기간 내에 관찰된다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 조성물에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 전형적으로, 제형은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 유용한 유기산의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산을 포함한다. 일반적으로, 이러한 유기산은 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유된다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 이러한 방법은 이러한 특정 방법에 바람직한 형태로 본 발명의 제형의 약제학적 조성물을 사용하여 달성할 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 이 방법은 턱의 광범위한 종양 및/또는 낭포를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법을 사용하여 치료할 수 있는 종양 및/또는 낭포의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 여포성 낭포, 석회화 영역을 갖거나 갖지 않는 각막낭포성 치원성 종양, 치아종, 골아세포종, 고르린 종양, 정단 낭포, 동맥류 골 낭포, 골화성 섬유종 및 구상과립구 비구순 낭포를 포함한다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 이 방법은 턱의 종양 및/또는 낭포에 의해 유발된 광범위한 손상된 조직을 재생하기 위해 사용될 수 있다. 이 방법을 사용하여 재생될 수 있는 조직의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 해면질 및 치밀 골, 신경, 치육, 상아질, 시멘트질, 치조 인대, 펄프, 치조골, 근육 및 연골을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 두피를, 코르티코스테로이드 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 모발 성장을 자극시키고/시키거나 탈모를 감소시키는 비외과적 및 저침습적 방법이 제공된다. 바람직하게는, 모발의 성장은 7 내지 15일의 기간 내에 관찰된다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 조성물에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 전형적으로, 제형은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 유용한 유기산의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산을 포함한다. 일반적으로, 이러한 유기산은 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유된다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 이러한 방법은 이러한 특정 방법에 바람직한 형태로 본 발명의 제형의 약제학적 조성물을 사용하여 달성할 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 이러한 방법은 탈모와 관련된 광범위한 상태를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 방법을 사용하여 치료될 수 있는 탈모와 관련된 상태의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 부분 탈모증 또는 호르몬성 탈모증 등의 탈모증을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 코르티코스테로이드 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는, 본원에서 제형 1로서 지칭되는 제형이 제공된다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 제형에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 전형적으로, 제형은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 유용한 유기산의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산을 포함한다. 일반적으로, 이러한 유기산은 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유된다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 제형은 약제학적 조성물로서 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 형태의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 현탁액, 스프레이, 용액, 점비약, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 나노입자, 리포좀, 마이크로캡슐, 전달 장치 또는 분말을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 코르티코스테로이드; 인슐린 리스프로; 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는, 본원에서 제형 2로서 지칭되는 제형이 제공된다. 유용한 코르티코스테로이드의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다. 하나 가지 바람직한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 예를 들면, 덱사메타손은 제형에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유될 수 있다. 유용한 인슐린 유사체의 대표적 예는 속효성 인슐린 유사체이다. 바람직하게는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 리스프로이다. 예를 들면, 인슐린 리스프로는 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유될 수 있다. 또는, 속효성 인슐린 유사체는 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신일 수 있다. 평균 능력을 갖는 자는, 본 발명의 교시에 비추어, 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신의 유용한 용량을 용이하게 정의할 것이다. 전형적으로, 제형은 비히클에 용해된다. 유용한 비히클의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 생리식염수, 인산염 완충된 식염수 또는 주사용수를 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 제형은 적어도 하나의 유기산을 추가로 포함한다. 유용한 유기산의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산을 포함한다. 일반적으로, 이러한 유기산은 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유된다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 제형은 약제학적 조성물로서 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 형태의 대표적 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 현탁액, 스프레이, 용액, 점비약, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 나노입자, 리포좀, 마이크로캡슐, 전달 장치 또는 분말을 포함한다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 제형은 광범위한 치료학적으로 유효한 형태 및 기술로 적용되거나 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제형은, 줄기 세포를 포함하여, 병변의 미세환경의 내용물과 작동하도록, 상해 적소에 직접 또는 병변내에 투여되거나 적용된다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 골절 및 골다공증의 치료를 위한 골막 및 골내막 손상된 영역에 병변내 적용할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제형은 턱관절 관절, 견갑골 관절, 팔꿈치 관절, 손목 관절, 고관절 관절, 무릎 관절의 관절증을 위해, 변형성고관절증을 위해 또는 비누공을 위해 손상된 연골의 적소에 병변내 적용할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제형은 손상된 치아 및/또는 손상된 치주 조직에 이의 치료 및/또는 재생을 위해 병변내 또는 주변에 적용할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제형은 턱의 종양 또는 낭포에 이의 치료 및 재생을 위해 병변내 적용할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제형은, 예를 들면, 부분 탈모증 또는 호르몬성 탈모증 등의 탈모증의 치료를 위해 두피에 피내 적용할 수 있다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 제형은 인간 또는 비인간 대상체에게 적용 또는 투여될 수 있다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 제형은 특정 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 기타 치료제와 조합하여 대상체에게 적용 또는 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시형태를 설명하기 위한 목적으로 제공되며, 어떠한 방식에서도 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
턱의 낭포 및 종양의 치료 방법
존재하는 경우, 대부분의 병변내 유체는 배출시킨다. 감염의 임상적 증거가 병변 내부에서 발견되는 경우, 적소를 세척한다. 상해의 크기에 따라, 1 내지 8mL의 소독제(중성 pH의 전기분해된 슈퍼옥사이드화 수용액, ESTERICIDE®)을 주입하고, 즉시 다시 배출시킨다. 본 발명의 제형 1을 병변내 및 피내 적용하고, 모든 소실을 관류시키고, 단층촬영에 따라, 병변의 모든 주변 벽에 도달하도록 하고, 필요한 경우, 형광투시법을 사용한다. 종양의 크기에 따라, 0.5 내지 5.0mL의 제형을 관류시킬 수 있다. 치료의 진행은 3일 또는 5일마다 임상적으로 모니터링하고, 임의의 병변내 유체를 바늘로 흡인하고, 단층촬영 추적조사를 치료 1 및 2주 후에 수행한다.
3가지 사례가 발생할 수 있다. 먼저, 골형성이 만족스럽게 진행하는 경우, 임상 추적조사는, 병변의 치료를 관찰할 때까지, 매월 단층촬영을 격주로 계속한다(처음 2개월 동안 및 단층촬영은 3개월마다 수행된다). 둘째, 골형성이 병변내 유체의 형성의 존재 또는 부재하에 완전하게 또는 서서히 진행하는 것을 중단한 경우, 병변내 유체를, 형성되는 경우, 바늘로 흡인하고, 본 발명 제형의 2차 적용을 수행한다. 환자는, 형성되는 경우, 임의의 병변내 액체를 바늘로 흡인하고, 병변이 완전히 해소될 때까지 매달 단층촬영(처음 2개월 동안 및 이어서 3개월마다 단층촬영을 수행한다)과 함께 3일 또는 5일마다 모니터링한다. 셋째, 골 흡수가 병변내 액체의 존재 또는 부재하여 낭포 또는 종양 캡슐의 형성의 존재하에 발생하는 경우, 캡슐의 핵제거 및/또는 국소 마취하에 상해의 소파를 수행하고, 창상을 밀폐하고, 본 발명의 제형을 도포한다. 환자는, 형성되는 경우, 임의의 병변내 액체의 흡인과 함께 3일 또는 5일마다 모니터링하고, 병변이 완전히 해소될 때까지 매월 단층촬영을 수행한다(처음 2개월 동안 및 이어서 3개월마다 단층촬영을 수행한다). 모든 경우에, 상해의 치료를 관찰한 후, 임상 모니터링은 이러한 유형의 병상에 대한 규정에 따라 계속한다.
실시예 2
치아 및 치주 재생의 치료 방법
치과 클리닝(스케일링)은 세정제로서 ESTERICIDE® 소독제를 세척액으로 사용하여 수행한다. 치주 질환 또는 감염의 경우에, 소독제(ESTERICIDE®)를, 감염이 제거될 때까지 1일 1회, 병변내 및 손상된 치아의 주변에 관류한다. 충치, 캐비티, 치아 균열, 완만한 충진 또는 펄프 노출의 경우, 상해를 먼저 치료한다. 치아 조직의 주요 손실이 발생하는 경우, 상당한 이동이 존재할 수 있고, 따라서 수정이 요구될 수도 있다. 관상 및/또는 정단 골절된 치아를 치료하는 경우, 외과적 와이어를 갖는 주변 고정화가 필요할 수 있다. 에나멜질의 존재를 수반하는 골절을 치료하는 경우, 불화나트륨의 적용이 권장된다. 대략 0.5 내지 3.0mL의 본 발명의 제형 1이 주변 및 인대내에 적용된다.
실시예 3
골절 및 골다공증의 치료 방법
필요한 경우, 상해는 다음과 같이 전처리한다. 골수염의 경우에, 1 내지 5mL의 소독제(ESTERICIDE®)를, 6주 동안 3일마다, 병변내에 관류시킨다. 본 발명의 제형 2를 3일 후에 적용한다. 감염 부재하에 안면 골절의 경우, 0.5 내지 4mL의 소독제(ESTERICIDE®)를 골절 베드에 병변내 관류시킨다. 하악골 또는 장골 골절의 경우, 외부 고정제는 골 세그먼트의 정확한 위치로 조정 배치되어 있다. 모든 경우에, 0.5 내지 5.0mL의 본 발명의 제형을 골막 및 골내막 영역에 병변내 적용하여 해면 골에 관류시킨다.
실시예 4
턱관절 관절의 관절증을 위한 연골 재생을 위한 치료 방법
국소 신경 블록 마취는 소독과 함께 수행한다. 천공 부위를 동정하기 위해, 2cm의 가상 라인을 귀의 이주로부터 눈의 측두까지 그리고, 이어서 1cm의 수직 라인을 당해 지점으로부터 하악골의 각도까지 그린다. 정확한 천공 위치를 확인한 후, 2mL의 본 발명의 제형 2를 관류시킨다. ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 적용한다. 본 발명 제형의 2차 적용은 병변의 방사선촬영 및 단층촬영 모니터링과 함께 치료 1개월 후에 투여한다.
실시예 5
견봉쇄골 관절의 관절증을 위한 연골 재생을 위한 치료 방법
환자의 손은, 팔 또는 어깨를 이동시키지 않고 손상된 관절의 반대 방향으로 눈을 향하게 하면서 여전히 잔류하는 그/그녀의 무릎 위에 위치시킨다. 소독 및 리도카인(2%)의 근육내 침윤을 수행한다. 피부 침입 부위는 견봉쇄골 관절의 바로 위에 있다. 이를 위치시키기 위해, 쇄골 라인은 내측으로부터 횡방향 위치로 계속하고, 관절은 상해의 경우에 감도를 나타내는 작은 함몰 영역에 존재한다. 정확한 천공 위치를 확인한 후, 2mL의 본 발명의 제형 2를 관류시킨다. ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위 위에 적용한다. 본 발명 제형의 2차 적용은 병변의 방사선촬영 및 단층촬영 모니터링과 함께 치료후 1개월 이내에 기재된 바와 같이 수행한다.
실시예 6
팔 관절의 관절증을 위한 연골 재생을 위한 치료 방법
팔은 약간 굴곡진 상태로 유지하고, 중립 위치에서 손목과 함께 베개 위에 지한다. 소독과 함께, 국소 마취를 피하 투여한다. 피부 침입 부위는 요골두에 바로 인접하여 위치된 함몰 영역에 존재한다. 정확한 천공 위치를 확인한 후, 2mL의 본 발명의 제형 2를 관류시킨다. ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위 위에 적용한다. 본 발명 제형의 2차 적용은 병변의 방사선촬영 및 단층촬영 모니터링과 함께 치료 1개월 후에 앞서 기재된 바와 같이 투여한다.
실시예 7
손목 관절의 관절증을 위한 연골 재생을 위한 치료 방법
팔꿈치는 손목을 내측으로 구부려 중립 위치로 하면서 약간 굴곡된 상태로 유지한다. 소독제와 함께, 국소 마취를 피하 투여한다. 피부 침입 부위는 최고 감도를 갖는 부위 바로 위의 손목 관절의 배측 위치에 존재한다. 정확한 천공 위치를 확인한 후, 2mL의 본 발명의 제형 2를 관류시킨다. ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위 위에 적용한다. 본 발명 제형의 2차 적용은 병변의 방사선촬영 및 단층촬영 모니터링과 함께 치료 1개월 후에 앞서 기재된 바와 같이 투여한다.
실시예 8
견갑상완 관절의 관절증을 위한 연골 재생을 위한 치료 방법
절차는 전방 접근법에 따라 수행되어야 한다. 환자의 손은, 팔 또는 어깨를 이동시키지 않고서 여전히 잔류하는 그/그녀의 무릎 위에 위치시킨다. 소독제와 함께, 리도카인(2%)의 근육내 침윤을 수행한다. 피부 침입 부위는 견봉의 후외측면의 바로 아래 및 내측에 있고, 이 후방 접근법으로부터, 바늘 팁은 오훼골 프로세스로 향하고 있다. 정확한 천공 위치를 확인한 후, 2mL의 본 발명의 제형 2를 관류시킨다. ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위 위에 적용한다. 본 발명 제형의 2차 적용은 병변의 방사선촬영 및 단층촬영 모니터링과 함께 치료 1개월 후에 상기 기재된 바와 같이 투여한다.
실시예 9
무릎 관절증을 위한 연골 재생을 위한 치료 방법
소독제와 함께, 리도카인(2%)의 근육내 침윤을 수행한다. 피부 침입 부위는 반굴곡 위치(45°)로 무릎에 대해 수행했다. 슬개건의 내측 경계를 위치시키고, 피하 바늘을 사용한 천공을, 관절과 활막 캡슐에 도달할 때까지, 피부에 수직으로, 슬개골에 대해 바로 내측에서 수행했다. 활막 유체를 추출하여 정확한 천공 위치를 확인하고, 2mL의 본 발명의 제형 2를 관류시킨다. ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위 위에 적용한다. 본 발명 제형의 2차 적용은 병변의 방사선촬영 및 단층촬영 모니터링과 함께 치료 1개월 후에 상기 기재된 바와 같이 투여한다.
실시예 10
변형성고관절증을 위한 연골 재생을 위한 치료 방법
환자의 진정은 소독 부위의 소독과 함께 수행했다. 천공 부위는 견골대퇴 관절 영역에 위치시키고, 전두엽의 주요 와동은 신체의 가상 중간 라인에서 대략 6cm 직선 방향으로 및 이로부터 육안 방향으로 6cm에 위치시켰다. 형광투시법을 사용하여, 바늘 삽입 부위를 위치시키고, 차단 바늘을 도입하여 2mL의 본 발명의 제형 2를 관류시켰다. ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위 위에 적용한다. 본 발명 제형의 2차 적용은 병변의 방사선촬영 및 단층촬영 모니터링과 함께 치료 1개월 후에 상기 기재된 바와 같이 투여한다.
실시예 11
장골(대퇴골) 골절의 치료
12회의 이전 수술을 경험한 26세 남성 환자는 13년된 위축성 대퇴 위관절증을 제시했다. 그의 x-선은 고정 플레이트 및 10개 스크류에 의해 지지된 대퇴골 골절을 나타냈다(도 1A). 경피 국소 마취 및 ESTERICIDE® 소독제를 사용한 소독하에, 2mL의 본 발명의 제형 2를 형광투시법 및 주변 신경 차단 카테터를 사용하여 병변내 관류시켰다. 마지막으로, 소독제 ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위 위에 위치시킨다. 치료 20일 후, 본 발명 제형의 2차 적용을 투여했다. 1차 치료 40일 후, 방사선촬영 화상은 골절 중심에서 명백한 골형성을 나타냈다(도 1B).
실시예 12
이중 안면(주변부 및 하악골 마비) 골절의 치료
25세 남성 환자는 안면 골절을 제시했다. 이의 x-선은 주변부 골절 및 좌측 하악골 마비의 골절 둘 다를 나타냈다(도 2A). 전신 마취 및 ESTERICIDE®에 의한 소독하에, 외부 고정제를 위치시키고, 4mL의 본 발명 제형 2(각각의 골절 적소에 2mL)를 형광투시법을 사용하여 병변내 관류시켰다. 마지막으로, ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위 위에 위치시킨다. 치료 20일 후, 외부 고정제를 제거하고, 방사선촬영 이미지는 두 골절의 고정을 나타냈다(도 2B-2C).
실시예 13
발치 및 골다공증의 치료
골다공증, 조절된 고혈압 및 당뇨병을 갖는 61세 여성 환자는 하악 봉와직염과 함께 하부 제1 우측 어금니의 근 단편의 급성 감염을 제시했다(도 3A). 환자는 그녀의 치아가 제거되었지만 발치 및 골다공증에 기인하여 골 결함을 수복하기 위해 본 발명의 제형에 의한 치료를 수용하겠다고 주장했다. 감염의 제거 후, 발치를 국소 마취하에 수행했고, 수술 베드를 소독제로 세척했다. 후속적으로, 2mL의 제형 2로 충전된 흡인 바늘을, 해면질 골에 도달할 때까지, 수술 베드에 도입하고, 제형을 서서히 관류시켰다.
골형성은 치료 10일 후에 방사선촬영 이미지에 의해 관찰했다(도 3B). 골 밀도의 중요한 증가는 발치 영역 뿐만 아니라 골다공증 손상의 영역에서 관찰되었고, 따라서 그녀는 1개월 후에 임상 및 방사선촬영 모니터링을 위해 위탁했다. 따라서, 본 발명의 제형은 골다공증 질환을 위한 치료학적으로 유효한 치료인 것이 입증되었다.
실시예 14
골수염, 골다공증 및 안면 골절의 치료
60세 여성 환자는 골다공증, 4년의 수술후 골수염 및 하악골의 상행지의 골절을 제시했다. 환자는 또한 현재 손상된 영역에서의 신생물, 및 이의 핵제거 및 소파 후에 골수염 발생을 가졌다.
3mL의 소독액 ESTERICIDE®을 6주 동안 1주 2회 병변내 적용하고, 경구 항생체물질을 또한 처방하여 감염을 제거했다. 초기 파노라마 x-선은 심각한 골 분해를 나타냈다(도 4A). 골수염의 제거 후 및 전신 마취하에, 3mL의 본 발명의 제형 2를 형광투시법을 사용하여 병변내 관류시켰다. 이어서, 외부 고정제는 하악골의 안정화를 위해 위치시켰다. 외부 고정제는 외과적 수술로 위치되어야 하는 재건 플레이트의 대체이다. 마지막으로, 수퍼옥사이드 전해액 및 겔의 보호 드레싱을 외부 창상 위에 위치시켰다.
치료 15일 후, 임상 및 방사선촬영 모니터링은 상해 주위에서 골 밀도의 증가를 나타냈다. 치료 1개월 후, (도 4B) 파노라마 이미지는 골수염의 재발 없이 우측 고정기 정단(화살표) 부근에서 새로운 골의 형성을 나타냈다. 본 발명 제형의 2차 적용은 상기 기재된 바와 같이 이루어졌다. 1개월 후, 환자는 임상적 및 방사선촬영으로 모니터링했고, 이는 수술이 4년의 골수염을 제거하고 골형성을 유도했음을 나타냈다.
실시예 15
치주 손상을 갖는 치골 골절 및 골 파괴를 갖는 정단 낭포의 치료
치아 30의 근관을 갖는 28세 남성 환자는 관상 횡단 골절, 임상 크라운의 주요 손실 및 골 파괴를 갖는 정단 낭포, 치근막의 상실 및 근용해를 제시했다(도 5A). 치과 기관은 심각하게 손상되었고, 발치술이 필요했지만 환자는 본 발명의 제형 1에 의한 치료에 동의했다.
치료는 국소 하악골 신경 차단 마취(Mevipacaine; 1mL; 3%), ESTERICIDE®에 의한 소독하에 수행했다. 이어서, 흡인 바늘을 사용하여, 음성 흡인에 의해 0.5mL 미만의 혈액 삼출물을 추출하고, 2mL의 본 발명의 제형을 서서히 관류시켰다. 치료 7일 후, 방사선촬영은 횡단 관상 골절의 골형성 및 재생을 나타냈다(도 5B). 본 발명 제형의 2차 용량을 투여하고, 치료 15일 후의 방사선촬영은 치근막의 재생, 근심 근용해 갭의 치료 뿐만 아니라 골 재생, 근 흡수의 치료를 나타냈다(도 5C).
실시예 16
치주 질환 및 치근 흡수를 갖는 치과 기관의 치료
78세 남성 환자는 치아 44 및 치아 42의 우수한 및 중간 제3 치근 흡수를 갖는 전방 치과 기관에서 치주 질환을 제시했다(도 6A). 치과 기관은 심각하게 손상되었고, 발치술은 필수였다. 환자는 본 발명의 제형 1로 그의 치아를 치료하는데 동의했다.
국소 하악골 차단 마취하에, 스케일링은 ESTERICIDE®에 의한 소독과 함께 수행했다. 이어서, 2mL의 본 발명의 제형을 주변 및 인대내에 적용했다. 치료 15일 후, 손상된 치아의 완전한 재생 및 손상된 골의 골형성이 있었다(도 6B). 따라서, 본 발명의 제형은 손상된 골 및 치근막 및 또한 상아질 및 시멘트질을 재생할 수 있었다.
실시예 17
연골 재생에 의한 좌측 무릎 관절증의 치료
84세 여성은 10년의 할루스 발루스 좌측 무릎 관절증을 제시했다(도 7A). 무릎 표면의 소독 후, 리도카인(2%)을 반굴곡 위치(45˚)에서 무릎의 근육내 침윤을 통해 투여했다. 이어서, 2mL의 본 발명의 제형을 피부에 수직인 슬개건의 내측 경계, 관절 및 활막 캡슐에 도달하는 슬개골의 바로 중간에서 주입했다. 본 발명의 제형 2를 서서히 관류시키고, Estericide® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 적용했다. 21일 후, 환자는 연골형성 뿐만 아니라 보행 및 무릎 유연성에서 현저한 개선을 나타냈다(도 7B-7C). 제형의 2차 적용은 기재된 바와 같이 1주 후에 투여했다. 4개월 후, 환자의 이동성 및 유연성은 현저히 개선되었다.
실시예 18
연골 재생에 의한 관절염의 치료
남성 환자는 좌측 엉덩이의 골절에 기인하여 변형성고관절증 및 감염후 대퇴 골 단축을 제시했다(도 8A). 권장된 치료는 관절형성술 및 적극적 물리 재활이었다. 그러나, 환자는 본 발명의 제형 2로 그의 병상을 치료하는데 동의했다. 진정 및 소독 후, 2mL의 본 발명의 제형을 형광투시법에 의해 고대퇴 관절 영역에 투여했다. 제형을 서서히 관류시키고, ESTERICIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 적용했다. 치료 1개월 후, 상해 부위에서 이동 범위 및 연골형성의 현저한 개선이 있었다(도 8B).
실시예 19
함치성 낭포의 치료
21세 남성 환자는 약간의 지각과민 및 우측 하악 용골성 병변을 제시했다. 방사선촬영은, 하악골의 신체 및 상행지를 둘러싸는, 근용해, 소정 캡슐 및 외부 및 내부 피질 골의 파괴를 갖는 다안 병변을 나타냈다. 이소성 위치에서 현상 치과 기관이, 제2 하부 우측 어금니의 정단 3에서 임상 크라운 및 근용해와 함께 하악 기저 골 부근에 있었다(도 9A-9B). 전형적 치료는 재발 위험성을 갖는, 개창술, 낭포성 캡슐의 후속 제거, 핵제거 및 신생물의 소파를 포함한다. 환자는 본 발명의 제형 1로 그의 병상을 치료하는데 동의했다.
국소 마취(Mepivacaine; 1mL; 3%)는 ESTERICIDE®로 소독 후 우측 이개전방 영역에 피하 제공했다. 후속적으로, 흡인 바늘을 사용하여 9mL의 낭내 액체를 추출했다. 이어서, 2mL의 본 발명의 제형을 서서히 관류시켰다. 소독 전해액 및 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 위치시켰다.
치료 7일 후, 방사선촬영은 병변내 및 병변외 골형성을 나타냈고, 골의 흡수는 비-분화 치과 기관의 존재 및 병변의 다안 성질에 기인하여 1개월 후에 관찰되었다. 따라서, 본 발명 제형의 2차 적용은 1차 적용 2개월 후에 수행했다. 7일후 단층촬영은 외부 피질 골 및 해면질 골의 재생을 나타냈다(도 9C-9D). 치료 2개월 후, 이의 낭포성 캡슐과 함께 비-분화 발치를 수행하고, 5개월 후, 단층촬영은 상해의 재생 및 리모델링을 나타냈다(도 9E-9F).
실시예 20
양측 하악골 골절, 치원성 종양 및 낭포의 치료
주산기 대퇴 저산소증 및 고르린 골츠 증후군을 갖는 19세 여성은 양측 하악 골절, 2개 각막낭포성 치원성 종양, 3개 치아종(화합물, 복합체 및 낭포) 및 함치성 낭포를 제시했다(도 10A). 잔류하는 낭포성 병변의 소파 또는 핵제거와 함께 재건 플레이트 및 장골 골 이식의 위치가 강력하게 권장되었다. 본 발명의 제형 1에 대한 정보 동의(헬싱키 프로토콜)이 수득되었다.
전신 마취하에, ESTERICIDE®로 소독 후, 20mL 시린지를 갖는 흡인 바늘을 우측 각막낭포성 종양에 병변내 도입하고, 4mL의 혈청 삼출물을 음압으로 추출하고, 병변을 소독액으로 세척했다. 마지막으로, 2mL의 본 발명 제형을 병변에 관류시켰다. 이어서, 10mL 시린지를 갖는 흡인 바늘을 함치성 낭포에 병변내 도입하고, 2mL의 농황색 유체를 흡인에 의해 추출하고, 1mL의 제형 1을 낭포 내로 서서히 관류시켰다.
치아종의 치료를 위해, 1mL의 혈청 유체를 각 하악골 치아종으로부터 추출하고, 0.5mL의 본 발명 제형을 각 치아종에 서서히 관류시켰다. 상안의 좌측에 위치하는 복합 치아종은 0.5mL의 혈청 유체의 추출 후에 1mL의 본 발명 제형으로 치료했다.
마지막으로, 소독 전해액 및 겔의 보호 드레싱은 천공 부위에 위치시켰다. 치료 5일 후, 방사선촬영은 골절의 완전한 고정 및 낭포성 병변 감소의 명백한 증거를 나타냈다(도 10B-10D). 고정기를 제거하고, 각막낭포성 캡슐의 우측의 핵제거를 수행했다. 마지막으로, 1mL의 본 발명 제형을 병변 내로 관류시키고, 슈퍼옥사이드 겔의 보호 드레싱을 적용했다. 환자는 치료 5개월 후에 모니터링하고(도 10E-10F), 하악골의 우측에 골형성 및 골절, 함치성 낭포, 각막낭포성 치원성 종양 및 치아종의 치료를 가졌다.
실시예 21
석회화 영역을 갖는 각막낭포성 치원성 종양의 치료
22세 남성은 우측 어금니 뒤의 공간에서 통증 및 제3 어금니에서 치관주위염을 제시했다. 실험실 시험은 정상이었지만, 파노라마 방사선촬영은 방사선투과에 의한 산재성 하악골 이미지, 및 신체 및 교감신경 영역에서 방사선 불투과성 영역을 나타냈다(도 11A). 병리조직학적 검사는 기저 세포암(고르린) 증후군과 일치하여 각막낭포성 치원성 종양을 나타냈다. 환자는 본 발명의 제형 1로 치료하는데 동의했다.
ESTERICIDE®로 소독 후, 국소 하악골 신경 차단 마취(1.8mL의 Dentocaine®: Mepivacaine 36mg, 에피네프린 18mg)를 적용했다. 병변은 하부 제2 소구치 및 제1 어금니 영역 사이에서 흡인 바늘로 천공했다. 구외 접근법은, 구강과의 임의의 접촉을 회피하고 전정 치밀 골의 침투까지 바늘로 회전 운동을 하는, 전정 낭의 하부에서 이루어졌다. 생검 후, 본 발명의 제형을 병변내에 도입하고, 서서히 관류시켰다. 마지막으로, 소독 전해액 및 겔의 보호 드레싱을 천공 위에 위치시켰다.
치료 7일 후의 단층촬영(도 11B-11C)은 과석회화 영역의 외관 및 골 밀도의 증대 없이 하악골 소주의 재생을 나타냈다. 치료 3개월 후, 단층촬영(도 11D)은 상해에 건강한 해면질 골의 골형성을 나타냈다.
실시예 22
석회화 낭포 치원성 종양을 갖는 경계선 골아세포종(CCOT)의 치료
26세 환자는 지각과민, 하악골의 경계선 단일낭포성 망상 골아세포종 및 우측 반하악골에 석회화 낭포 치원성 종양을 제시했다(도 12A). 환자는 본 발명의 제형 1로 치료하는데 동의했다.
치료는, ESTERCIDE®로 소독 후, 메피바카인 3%로 양측 신경 차단 마취하에 이루어졌다. 시린지를 갖는 바늘은, 37mL의 혈청 삼출물의 흡인을 위해, 정신적 및 복막 경피 접근법에 의해 병변내 삽입했다. 동일한 공정으로 4mL의 본 발명 제형을 주입했다: 종양의 배면에 2ml 및 병변의 주위에 도달하도록 모든 병변 위치에 관류시키는 종양의 정신 영역에 2mL.
3일 후, 20mL의 병변내 삼출물을 상기 기재된 바와 같이 추출했다. 치료 7일 후, 단층촬영(도 12B-12C)은 골 브릿지 및 외부 피질 골을 포함하여 현저한 골 재생을 나타냈다. 3일 후, 3mL의 병변내 삼출물을 추출하고, 본 발명 제형의 2차 적용을 상기한 바와 같이 수행했다. 5일 후의 방사선촬영은 어떠한 이동도 나타내지 않았지만, 신생 골의 흡수는 거의 나타내지 않았고 추가의 골형성은 관찰되지 않았다. 대조적으로, 치아상 구조 및 골 골편 내의 종양 캡슐은 병변 위로 확장되는 것으로 관찰되었다(도 12D). 캡슐은 1개월 후에 제거하고, 본 발명 제형(2mL)의 3차 병변내 적용을 수행했다. 1개월 후, 단층촬영은 병변에서의 골형성을 나타냈다(도 12E). 본 발명 제형의 3차 적용 3개월 후, 현저한 골형성(95%)이 관찰되었다(도 12F-12G).
실시예 23
고르린 종양의 치료
17세 남성은, 고르린 종양과 일치하는, 좌하 소구치의 정단 및 절반 영역에 위치된, 양호하게 형성된 낭포성 캡슐 내에 치아상 석회화로 이루어진 낭포 병변을 제시했다(도 13A). 치료는 낭포성 병변의 핵제거를 포함하지만, 환자는 본 발명의 제형 1로 치료하는데 동의했다.
ESTERCIDE®로 소독 후, 국소 하악골 신경 차단 마취(Mepivacaine; 1mL; 3%)를 투여했다. 이어서, 1mL의 본 발명의 제형을 병변내에 서서히 관류시켰다. 마지막으로, 소독 전해액 및 겔의 보호 침착물을 천공 부위에 위치시켰다. 치료 7일 후, 치근단 방사선촬영은 정상 소주 골 형성과 함께 주변 낭포 윤관(캡슐의 흡수)의 부재하에 손상된 영역의 완전한 골 재생을 나타냈다(도 13B).
실시예 24
각막낭포성 치원성 종양의 치료
20세 남성은 하악골 낭포를 제시했다. 방사선촬영은, 상행지, 신체, 과두, 오훼상 융기 및 소구치를 포함하는 병변내 액체와 함께 우측에 용해성 하악골 다안 병변을 나타냈다(도 14A-14B). 각막낭포성 치원서 종양의 생검 후, 환자는 본 발명의 제형 1로 치료하는데 동의했다.
환자는 하악골 신경 차단 마취(Mepivacaine; 1mL; 3%) 및 ESTERCIDE®에 의한 소독을 가졌다. 후속적으로, 흡인 바늘을 사용하여 25mL의 갈색 왁스질 낭포내 내용물을 음성 흡인에 의해 추출했다. 이어서, 25mL의 본 발명의 제형을 병변내에 서서히 관류시켰다. 마지막으로, 전해된 겔의 보호 드레싱을 스티치에 의해 밀폐된 천공 부위에 위치시켰다. 치료 3일 후, 단층촬영은 피질 및 해면질 골의 완전한 재생을 나타냈다(도 14C-14E).
치료 80일 후, 과두의 내면은 부분 재생을 나타냈고, 따라서 8mL의 암갈색 삼출물을 추출하고, 본 발명 제형의 2차 적용을 수행했다. 치료 7일 후, 단층촬영은 손상된 조직의 재생과 함께 낭포성 병변의 완전한 제거 및 골형성을 나타냈다(도 14F-14G).
실시예 25
재발 동맥류 골 낭포의 치료
13세 남성은 하악골의 재발 동맥류 골 낭포를 제시했다. 환자는 2회의 사전 수술을 가졌고, 따라서, 골절은 이전 골 결함을 커버하기 위해 수행했다. 초기 단층촬영은 우측 상행지에서 골밀도 저하의 하악골 및 다안 낭포성 영역(명확하게 정의된 여백을 갖지 않음)의 과두 프로세스의 용해성 병변을 나타냈다(도 15A). 재건을 갖는 그의 2차 다면 단층촬영(도 15B)은 피질 골절 및 다발성 재발성 병변을 유지하기 위해 스크류를 갖는 티타늄 미니플레이트(2.0mm)를 나타냈다. 전형적 치료는 우측 상행지의 차단 절제, 및 장골릉으로부터 재혈관화 자가 골을 갖는 추가의 재건을 포함한다. 환자 부모는 본 발명의 제형 1로 치료하는데 동의했다.
환자의 연령에 기인하여, 절차는 ESTERCIDE®로 소독 후에 전신 마취하에 수행했다. 흡인 바늘은 10mL의 혈액 삼출물의 흡인을 위해 측두에 경피적 및 병변내 삽입했다. 이어서, 2mL의 본 발명의 제형 1을 병변내 천공에 의해 주입했다. 마지막으로, 소독 전해액 및 겔의 보호 드레싱을 천공 스팟 위에 위치시켰다. 치료 6일 후, 환자의 방사선촬영 모니터링은 낭포성 병변의 외부 피질 골이 완전하게 치유되었고 골 성장의 존재를 나타냈다(도 15C-15D).
실시예 26
하악골 골화성 섬유종의 치료
35세 여성은 8개월의 중앙 하악골 골화성 섬유종에 기인하여 감각이상을 제시했다. 병변은 구강 점막에 대한 손상 없이 피질 골의 증대였다. 방사선촬영은 외부 골 테이블의 치과 이동 및 특징적 벌크, 석회화 결절을 갖는 고밀도 골 영역, 및 액체로 명백하게 충전된 소실을 갖는 저밀도 영역을 나타냈다(도 16A-16C). 권장된 치료는 차단 절제 수술이지만, 환자는 본 발명의 제형 1로 치료하는데 동의했다.
ESTERCIDE®로 소독 후, 국소 양측 하악골 신경 차단 마취(Mepivacaine; 1mL; 3%)를 투여했다. 후속적으로, 흡인 바늘을 사용하여 음성 흡인에 의해 2mL의 혈청 액체를 추출했다. 이어서, 3mL의 본 발명의 제형을 병변내로 서서히 관류시켰다. 마지막으로, 소독 전해액 및 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 위치시켰다. 치료 3일 후, 제형 1의 2차 적용을 수행했다. 치료 6일 후, 감각이상은 소실되었고, 단층촬영은 소실에서 골형성을 나타냈다(도 16D). 치료 35일 후, 다층촬영은 병변 벌크의 감소를 나타냈다(도 16E-16F).
실시예 27
구상과립구 낭포의 치료
25세 여성은 전상악골의 좌측에 구상과립구 낭포 및 저밀도 병변을 제시했다(도 17A). 이러한 종류의 병변에 대한 통상의 치료는 재발 위험을 갖는 외과적 핵제거이다. 정보 동의(헬싱키 프로토콜)를 수득한 후, 본 발명의 제형 1을 투여했다.
ESTERCIDE®로 소독 후, 안와하 신경 차단(1.8mL의 Dentocaine®: Mepivacaine 36mg, 에피네프린 18mg) 및 구개-전방 마취(1.8mL의 Dentocaine® 단순)을 투여했다. 후속적으로, 병변은 상부 입술 전체에 경피적으로 천공하고, 6mL의 황갈색 액체를 음성 흡인에 의해 추출했다. 이어서, 2mL의 본 발명의 제형을 병변내에 서서히 관류시켰다. ESTERCIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 적용했다. 치료 7일 후, 환자의 단층촬영은 낭포성 병변 내에 초기 골형성을 나타냈다. 치료 14일 후의 방사선촬영은 병변의 소실 및 낭포성 병변에 대한 개선된 골 성장을 나타냈다(도 17B). 치료 65일 후, 본래 낭포성 병변 내에 완전한 골형성이 있었다(도 17C-17D).
실시예 28
치아 13에서 주변 함치성 낭포의 치료
9세 남성은 치아 13에서 주변 함치성 낭포를 제시했고, 방사선촬영은 낭포성 병변을 나타냈다(도 18A). 환자는 본 발명의 제형 1로 치료하는데 동의했다.
진정 및 국소 마취 및 ESTERCIDE®에 의한 소독하에, 흡인 바늘을 병변내에 삽입하고, 3mL의 농황색 액체를 음성 흡인에 의해 추출했다. 이어서, 2mL의 본 발명의 제형을 병변내에 서서히 관류시켰다. 마지막으로, ESTERCIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 적용했다. 치료 1개월 후, 방사선촬영은 본래 낭포성 병변 내의 골형성을 나타냈다(도 18B).
실시예 29
치료된 경계선 골아세포종의 병변내 유체에서 줄기 세포의 검출 및 치수로부터 수득된 줄기 세포 배양물과의 비교
줄기 세포는 통상의 방법하에 치수로부터 수득했고, DMEM 배양 배지에서 페트리 접시(35mm×10mm)에서 배양했다(도 19A). 골아세포종의 줄기 세포는 병변내 유체의 여과 및 원심분리에 의해 정제하고, 상기 조건하에 배양했다. 수득된 세포는 전형적 줄기 세포 형태를 나타냈다(도 19B).
동등한 수의 정제된 줄기 세포(1mL)를 3개의 분리된 페트리 접시에서 상기 기재된 바와 같이 배양하고, 1mL의 DMEM 배지를 첨가했다. 이어서, 5㎕/mL의 본 발명의 제형 1을 제1 접시에 첨가하고, 5㎕/mL의 본 발명의 제형 2를 제2 접시에 첨가하고, 제3 접시는 무처리를 제공했다. 2주 후, 접시 하나에서 세포의 현저한 증가(도 19C), 접시 2개에서 연골세포로 세포의 명백한 분화(도 19D), 및 대조군 접시에서 전형적 섬유아세포 형태를 갖는 과도한 양의 세포가 존재했다(도 19E). 따라서, 이 실험은 본 발명의 제형은 단기간 내에 세포의 현저한 증식을 유도하고 배양 계통의 변화를 유도한다는 것을 입증한다.
실시예 30
모발 성장의 자극을 위한 치료
72세 남성은 옥시토-두정 영역에서 부분 탈모증을 제시했다(도 20A). 환자는 본 발명의 제형 1로 치료하는데 동의했다. 국소 마취 및 ESTERCIDE®로 소독 후, 흡인 바늘을 두피의 상이한 영역에 피내 삽입하고, 1.5mL의 제형 1을 내부로부터 외부로 관류시켜 양 세포 적소를 자극하고, 15%의 탈모증 영역을 커버했다. 마지막으로, ESTERCIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 적용했다. 치료 10일 후, 모발의 성장이 관찰되었다(도 20B). 본 발명 제형의 2차 적용은 치료 20일 후에 투여했다. 따라서, 본 발명의 제형은 모발의 성장을 자극하고 탈모를 치료한다. 또한, 도 20B에 설명된 바와 같이, 환자 모발의 색은 본 발명의 제형으로 치료한 후에 어두워졌고, 따라서 이러한 제형을 사용하여 모발 소낭의 색소침착을 자극시킬 수 있다.
62세 남성 조절된 당뇨병 환자는 15년의 호르몬성 탈모증을 제시했다(도 21A). 그는 본 발명의 제형 2로 치료하는데 동의했다.
Estericide®로 소독 후, 흡인 바늘을 두피의 상이한 영역에 피내 삽입하고, 1.5mL의 제형 2를 내부로부터 외부로 관류시켜 양 세포 적소를 자극하고 제형 2를 적용하여 탈모증 영역, 각각 2 내지 5cm를 커버했다. 마지막으로, ESTERCIDE® 겔의 보호 드레싱을 천공 부위에 적용했다. 제형은 매주 적용했다. 치료 35일 후, 모발의 성장이 명백하게 관찰되었다(도 21B). 상기 기재된 바와 같이, 2차 치료는 탈모증의 나머지 영역에서 치료 30일 후에 투여했다(도 21C). 3차 치료는 관찰된 결과에 따라 1 또는 2개월 후에 적용할 수 있다.
"모발 성장 자극"은 전체 모발 양 및/또는 길이의 증가를 자극시키는 것을 포함한다. 이러한 증가는 모발 축(즉, 소낭)의 증가된 길이 및/또는 성장 속도, 증가된 수의 모발, 및/또는 증가된 모발 두께를 포함한다. "모발 성장 자극"은 또한, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 부분 탈모증 또는 호르몬성 탈모증에서 발생할 수 있는 것과 같이 탈모를 예방, 저지, 감소, 지연 및/또는 역전시키는 것을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 용이하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 추가로, 두피를, 코르티코스테로이드 및 적어도 하나의 유기산 또는 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 모발 성장을 자극시키고/시키거나 탈모를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
실시예 31
비형성술로부터 발생하는 중격 누공의 치료
22세 여성 환자는 2년의 비형성술 및 중격 누공을 제시했다(도 22A). 그녀는 본 발명의 제형 2로 치료하는데 동의했다.
치료는 양 비공에 제형 2를 침투시킴으로써 ESTERICIDE® 소독으로 소독 후에 수행했다. 결함이 해소될 때까지 각각 1일 12시간 동안 각각의 비공에 2개 액적. 치료 7일 후, 단층촬영은 연골형성 및 결함의 부분적 재생을 나타냈다(도 22B). 치료 15일 후, 연골의 브릿지 형성 및 격막 해부학의 회복(도 22D-22E)에 수반하여 누공 크기의 50% 감소가 관찰되었다(도 22C).
본 발명의 본원에 고유한 것들 뿐만 아니라 언급된 목적 및 이점을 달성하는데 충분히 적합하다. 본 발명은 본원의 교시의 이점을 갖는 당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 상이하지만 동등한 방식으로 변형되어 실시될 수 있기 때문에, 상기 개시된 특정 실시형태는 단순한 예시이다. 추가로, 이하의 청구범위에 기재된 것 이외의 본원에 제시된 구성 또는 설계의 상세에 어떠한 한정도 의도되지 않는다. 따라서, 상기 개시된 특정 예시적 실시형태는 변경 또는 수정될 수 있고 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 및 정신 내에 있는 것으로 간주된다는 것은 명백하다.

Claims (35)

  1. 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는, 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트인, 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 덱사메타손이 상기 제형에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유되어 있는, 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 속효성 인슐린 유사체인, 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 속효성 인슐린 유사체가 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신인, 제형.
  6. 제5항에 있어서, 상기 인슐린 리스프로가 상기 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유되어 있는, 제형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제형이 비히클에 용해되어 있는, 제형.
  8. 제1항에 있어서, 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유기산을 추가로 포함하는, 제형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기산이 상기 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 양으로 함유되어 있는, 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제형이 약제학적 조성물인, 제형.
  11. 골을, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 골 성장을 자극시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 덱사메타손이 상기 제형에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 농도 범위로 함유되어 있는, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 인슐린 리스프로가 상기 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유되어 있는, 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 제형이 적어도 하나의 유기산을 함유하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 유기산이 시트르산, 아스코르브산, 말산 또는 락트산인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 유기산이 상기 제형에 약 0.05mg/mL 내지 약 5mg/mL의 농도 범위로 함유되어 있는, 방법.
  19. 연골을, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 연골 성장을 자극시키는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트 및 알도스테론을 포함하는 그룹의 것인, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 인슐린 리스프로인, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 제형이 적어도 하나의 유기산을 함유하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 유기산이 시트르산, 아스코르브산, 말산 및 락트산인, 방법.
  24. 두피를, 코르티코스테로이드 및 인슐린 유사체를 포함하는 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 모발 성장을 자극시키고/시키거나 탈모를 감소시키는 방법.
  25. 제11항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트인, 방법.
  26. 제12항에 있어서, 상기 덱사메타손이 상기 제형에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 농도 범위로 함유되어 있는, 방법.
  27. 제11항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신인, 방법.
  28. 제14항에 있어서, 상기 인슐린 리스프로가 상기 제형에 약 0.000115㎍/mL 내지 약 0.00345㎍/mL의 양으로 함유되어 있는, 방법.
  29. 코르티코스테로이드 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는, 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트 또는 데옥시코르티코스테론 아세테이트인, 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 덱사메타손이 상기 조성물에 약 0.5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 함유되어 있는, 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 상기 유기산이 시트르산, 아스코르브산, 말산 또는 락트산인, 조성물.
  33. 턱의 종양 및/또는 낭포를 제29항의 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 턱의 종양 또는 낭포를 치료하는 방법.
  34. 치아 및/또는 치주를 제29항의 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 치아 및/또는 치주의 성장을 자극시키는 방법.
  35. 두피를 제24항의 제형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 모발의 성장을 자극시키고/시키거나 탈모를 감소시키는 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6617159B1 (en) * 1998-11-09 2003-09-09 Consorzio Per La Gestione Del Centro Di Biotechnologie Avanzate Serum free medium for chondrocyte cells
US20100172865A1 (en) * 2010-03-18 2010-07-08 Shantha Totada R Methods of enhancing hair growth

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150405A (en) * 1985-07-18 2000-11-21 Proctor; Peter H. Hair loss treatment with ascorbates
AU618517B2 (en) * 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
US6153432A (en) * 1999-01-29 2000-11-28 Zen-Bio, Inc Methods for the differentiation of human preadipocytes into adipocytes
US20030023228A1 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Parkinson Thomas M. Ocular iontophoretic device and method for using the same
US8003616B2 (en) * 2004-04-23 2011-08-23 Albert Rory J Composition for the treatment of ear infections and method
WO2006113629A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Chemically defined culture media for expansion and differentiation of epidermal cells and uses thereof for in vitro growth of hair follicles
AU2007238114B2 (en) * 2006-04-12 2010-10-14 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
EP2329851B1 (en) * 2008-09-05 2017-04-12 The Nippon Dental University Method for forming tooth root-periodontal tissue unit and regenerated tooth
WO2010069519A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
US20120171182A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Jae Woo Pak Methods and compositions for the treatment, prevention, and alleviation of bone and cartilage diseases or injuries and hair loss

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6617159B1 (en) * 1998-11-09 2003-09-09 Consorzio Per La Gestione Del Centro Di Biotechnologie Avanzate Serum free medium for chondrocyte cells
US20100172865A1 (en) * 2010-03-18 2010-07-08 Shantha Totada R Methods of enhancing hair growth

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