RU2808622C1 - 3-Бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3H)-он, обладающий противовирусной активностью в отношении коронавируса SARS-CoV2 - Google Patents
3-Бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3H)-он, обладающий противовирусной активностью в отношении коронавируса SARS-CoV2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808622C1 RU2808622C1 RU2022134461A RU2022134461A RU2808622C1 RU 2808622 C1 RU2808622 C1 RU 2808622C1 RU 2022134461 A RU2022134461 A RU 2022134461A RU 2022134461 A RU2022134461 A RU 2022134461A RU 2808622 C1 RU2808622 C1 RU 2808622C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- benzyl
- methyl
- pyrimidin
- phenylthio
- Prior art date
Links
- -1 3-BENZYL-5-METHYL-6-(PHENYLTHIO)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7(3H)-ONE Chemical compound 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 9
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- IDVQGNMSSHPZSJ-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-3-nitro-6h-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N2NC(SC)=NC2=N1 IDVQGNMSSHPZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229950007183 riamilovir Drugs 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- BKNCEQZYTWVMNB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=CC(=O)N2N=CN1CC1=CC=CC=C1 BKNCEQZYTWVMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- SKLLAOHQEJJBHX-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CC(=O)N2N=CN=C2N1CC1=CC=CC=C1 SKLLAOHQEJJBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INVVMIXYILXINW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CC(=O)N2NC=NC2=N1 INVVMIXYILXINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GXBDCPYXMVITMR-UHFFFAOYSA-N 1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical class O=C1C=CN=C2N=CNN12 GXBDCPYXMVITMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIPEBKPGPZXNR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(C)C=C(Cl)N2N=CN=C21 NOIPEBKPGPZXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005674 CCR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical class COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical class N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMQXBKQXBZYNU-UHFFFAOYSA-N N1N=CN=C2N=CC=C21 Chemical class N1N=CN=C2N=CC=C21 CFMQXBKQXBZYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- JZLUWZPEJDRDEO-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CN=CN=C1 Chemical group [N].C1=CN=CN=C1 JZLUWZPEJDRDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 150000004832 aryl thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 description 1
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000011553 hamster model Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000007444 viral RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицинской химии, а именно к 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-ону формулы 3а. Технический результат - 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-он, обладающий выраженным ингибирующим действием в отношении штамма hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 вируса SARS-CoV2. 2 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к области медицинской химии и создания биологически активного соединения, представляющего собой 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-он 3а, обладающий выраженным ингибирующим действием в отношении коронавируса SARS-CoV2, штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020.
Изобретение может найти применение в медицине.
Проблема создания новых противовирусных средств является одной из наиболее актуальных в настоящее время в связи с постоянным появлением как известных, так и новых инфекционных возбудителей, нечувствительных к ныне применяемым средствам -как вакцинам, так и химическим препаратам. Известные противовирусные препараты оказались не способны в должной мере справиться с новой инфекцией - пандемией COVID-19, вызванной возбудителем из ряда коронавирусов SARS-CoV2. Важное значение имеет создание препаратов прямого противовирусного действия на основе малых молекул. В этом направлении большой интерес представляют гетероциклы азолоазинового ряда, рассматриваемые в качестве структурных аналогов природных нуклеиновых оснований.
Одним из таких лекарственных средств средств является препарат Триазавирин^ (МНН Риамиловир (I)) - оригинальный отечественный препарат прямого противовирусного действия семейства азолоазинов, родоначальник препаратов данного класса [1-3]. Предполагается, что механизм действия Триазавирина® в отношении SARS-CoV2 - ингибирование синтеза вирусных РНК и репликация геномных фрагментов [2]. Признан успешным опыт применения Триазавирина® на базе ковидных госпиталей в качестве этиотропного средства при терапии коронавирусной инфекции COVID-19, а также в качестве средства медикаментозной профилактики [2, 3].
Полученные положительные эффекты препарата Триазавирин® в лечении SARS-CoV2 позволяют рассматривать азолоазиновый скаффолд как перспективный структурный фрагмент для создания новых молекул. Многообразие комбинаций атомов азота в азолах, азинах, азолоазинах чрезвычайно велико, что открывает достаточно широкие возможности для решения актуальной задачи мишень-ориентированного дизайна и скрининга перспективных кандидатов в лекарственные средства среди недоступных ранее малых молекул на их основе, перспективных в отношении SARS-CoV2 и других возбудителей вирусных инфекций.
Наряду с варьированием азолоазинового каркаса изостерическими скаффолдами с разным количеством и взаиморасположением эндоциклических атомов азота, рациональным представляется применение стратегии, подразумевающей направленную замену фармакофорных фрагментов в структуре молекулы-эффектора с целью увеличения фармакологической активности и индекса селективности в отношении конкретной нозологии, а также усовершенствования фармакокинетических параметров разрабатываемой молекулы. В контексте дизайна структурных аналогов риамиловира положительную роль может сыграть замена нитрогруппы в азиновом цикле на иные фармакофорные фрагменты. Анализ литературных данных позволяет позиционировать арилтиоэфирный остаток в качестве весьма перспективного фармакофора. Так, согласно патенту фармацевтической компании AstraZeneca [4], соединение формулы II, содержащее соответствующий остаток при родственном риамиловиру азолоазиновом каркасе, продемонстрировало довольно высокий уровень антагонизма в отношении рецептора С-С хемокинов 2b (CCR2b) (IC50=0,16 мкМ) в экспериментах in vitro, в то время как аналог структуры II, отличный от последней лишь окисленной до сульфоксида группой, показал активность на порядок ниже (IC50>1 мкМ), что может свидетельствовать о существенном влиянии тиоэфирного фрагмента на фармакологические свойства молекулы. В целом, ингибиторы CCR2b способны оказывать мощные противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты и могут быть задействованы в терапии ряда респираторных заболеваний, к числу которых относят и инфекции, вызываемые коронавирусами SARS [4] и SARS-CoV2 [5].
Сущность изобретения
Техническим результатом данного изобретения является создание нового химического соединения азолоазинового ряда, а именно 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-она 3а, обладающего выраженным ингибирующим действием в отношении коронавируса SARS-CoV2, штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020. Данное соединение может рассматриваться как потенциальный кандидат в терапевтические средства против COVID 19.
Сущность изобретения поясняется следующими графическими материалами: На фиг. 1 представлена химическая схема синтеза заявляемого соединения 3а и измерного ему соединения 3б. На фиг. 2 приведена гистограмма вирусной нагрузки у хомяков на 4-е сутки после интраназального заражения SARS-CoV2.
Способ получения 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3H)-она (3а)
Заявляемое соединение - 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3H)-он (3а), - получено в две стадии. Синтез исходного соединения - 5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (1) - осуществлен по методике, описанной в литературе [6]. Субстрат 1 подвергают N-бензилированию под действием бензилбромида в присутствии карбоната калия в N,N-диметилформамиде (DMF). В результате получают смесь двух изомеров 2а и 2б, содержащих бензильный остаток у триазольного и пиримидинового атомов азота соответственно. Данные изомеры разделяют посредством колоночной хроматографии на силикагеле, после чего каждый из изомеров отдельно подвергают реакции кросс-дегидрогенативного сочетания с тиофенолом в присутствии окислительной системы молекулярный иод/персульфат калия в ацетонитриле, приводящей к образованию соединений 3а и 3б.
Характеристики новых соединений приведены в примерах конкретного выполнения. Строение полученных соединений подтверждено методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, двумерной спектроскопии ЯМР 1Н-13С HSQC и НМВС, масс-спектрометрии, инфракрасной спектроскопии и элементного анализа.
Все используемые реагенты и растворители, если не указано иное, приобретены из коммерческих источников (Sigma-Aldrich®, Alfa Aesar®, Реахим®, ЭКОС-1®) и использованы без дальнейшей очистки. Все реакции проведены в атмосфере воздуха.
Спектры ЯМР 1Н и 13С зарегистрированы на спектрометрах Bruker Avance II 400 / Bruker Avance Neo 600 (частоты 400 / 600 МГц для протонных спектров и 101 / 151 МГц для углеродных, соответственно) с использованием ДМСО-d6 в качестве дейтерированного растворителя; химические сдвиги приведены в δ-шкале (м.д.), калибровка сигналов осуществлялась относительно пика остаточного не дейтерированного растворителя (2,5 м.д. для 1Н ЯМР и 39,52 м.д. для 13С ЯМР в ДМСО-d6). Инфракрасные спектры зарегистрированы с использованием Фурье-трансформационного инфракрасного спектрометра PerkinElmer Spectrum One В, снабженного приставкой диффузного отражения (DRA). Спектры 13С ЯМР для всех характеризуемых соединений записаны в режиме ВВ (broadband) с полной развязкой на протонах. Аббревиатуры, используемые при описании ЯМР спектров: с - синглет, т - триплет, м - мультиплет, J (Гц) - константа спин-спинового взаимодействия. Масс-спектры зарегистрированы на масс-спектрометре SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra с ионизацией образца электронным ударом (ЭУ, 70 эВ). Элементный анализ выполнен на элементном анализаторе PerkinElmer CHN РЕ 2400 II (границы абсолютной погрешности измерений: ±0,3%). Ход реакций контролировался с помощью метода тонкослойной хроматографии на 0,25 мм пластинах с силикагелем (Merck 60F 254), визуализацию проводили с помощью УФ камеры (λ=254 нм). Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле (Macherey-Nagel 60, 0,04-0,063 мм) с использованием элюирующей системы этилацетат: гексан.
Общая методика получения 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-она 3а и 4-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она 3б.
Стадия 1. Получение 3-бензил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-она 2а и 4-бензил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она 2б.
5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-он (1) (1,50 г; 10,0 ммоль; 1,0 экв.) и карбонат калия (1,52 г; 11,0 ммоль; 1,1 экв.) помещают в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и магнитным якорем; к данной смеси добавляют N,N-диметилформамид (х.ч.; 40 мл) и бензилбромид (2,38 мл; 20,0 ммоль; 2,0 экв.). Полученную суспензию перемешивают на глицериновой бане в течение 13 ч при температуре бани 100°С. По завершении перемешивания реакционную массу выливают в воду ("- 150-200 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенный органический экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Экстракт концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - этилацетат:гексан (7:3). Данная процедура позволяет разделить смесь двух изомеров - 2а и 26.
3-Бензил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-он (2а)
Выход: 540 мг (23%), бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 186-188°С. Rƒ=0,11 (этилацетат). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 2,32 (с, 3Н); 5,28 (с, 2Н); 5,90 (с, 1Н); 7,31-7,39 (м, 3Н); 7,41-7,45 (м, 2Н); 8,90 (с, 1Н). Спектр ЯМР 13C{1H} (101 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 23,8; 46,6; 101,5; 127,8; 128,2; 128,8; 135,1; 142,7; 148,3; 155,5; 163,9. ИК-спектр (DRA), ν, см-1: 3035, 2925, 1680, 1579, 1537, 830, 766, 755, 730, 700. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 240 [М]+ (100), 241 [М+1]+ (16). Найдено, %: 64,77; Н, 5,16; N, 23,21. Вычислено, % для C13H12N4O: С, 64,99; Н, 5,03; N, 23,32.
4- Бензил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-он (2б)
Выход: 630 мг (26%), бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 182-184°С. Rƒ=0,22 (этилацетат). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 2,39 (с, 3Н); 5,55 (с, 2Н); 5,97 (с, 1Н); 7,22-7,25 (м, 2Н); 7,28-7,35 (м, 3Н); 8,10 (с, 1Н). Спектр ЯМР 13С{1Н} (101 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 18,3; 50,2; 100,5; 126,3; 127,7; 128,8; 135,5; 151,8; 152,4; 152,6; 154,9. ИК-спектр (DRA), ν, см-1: 3086, 2995, 1694, 1558, 1179, 840, 716, 663, 642, 625, 574, 530. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 240 [М]+ (100), 241 [М+1]+ (16). Найдено, %: 64,82; Н, 5,11; N, 23,18. Вычислено, % для C13H12N4O: С, 64,99; Н, 5,03; N, 23,32.
Стадия 2. Получение 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3H)-она 3а либо 4-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4H)-она 3б.
Бензилсодержащий азолоазин, полученный на предыдущей стадии (2а либо 2б; 120 мг; 0,5 ммоль; 1,0 экв.), персульфат калия (270 мг; 1,0 ммоль; 2,0 экв.) и кристаллический иод (191 мг; 0,75 ммоль; 1,5 экв.) последовательно помещают в винтовой стеклянный виал объемом 4 мл, снабженный магнитным якорем. К смеси добавляют 1 мл ацетонитрила (класса ВЭЖХ) и тиофенол (0,077 мл; 0,75 ммоль; 1,5 экв.). Виал закупоривают и перемешивают реакционную массу на глицериновой бане в течение 16 ч при температуре бани 80°С. По завершении реакции к полученной массе добавляют 10 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и 10 мл дистиллированной воды, после чего экстрагируют дихлорметаном (4 × 10 мл). Объединенный органический экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Экстракт концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют при кипячении в ~ 20 мл толуола, фильтруют горячим, к полученному фильтрату приливают 50-100 мл гексана, что при доведении до комнатной температуры приводит к образованию однородного осадка. Осадок отфильтровывают при пониженном давлении и сушат на воздухе. В результате данной процедуры получают аналитически чистый продукт (3а либо 3б).
3-Бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-он (3а)
Выход: 147 мг (84%), светло-бежевый порошок, т.пл. 186-188°С. Rƒ=0,34 (этилацетат). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 2,52 (с, 3Н); 5,33 (с, 2Н); 7,08-7,14 (м, 3Н); 7,24 (т, J=7,7 Гц, 2Н); 7,35-7,47 (м, 5Н); 9,05 (с, 1Н). Спектр ЯМР 13С{1Н} (101 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 24,4; 46,7; 103,0; 125,0; 125,5; 127,9; 128,3; 128,8; 128,9; 134,8; 137,1; 143,2; 148,1; 155,1; 169,5. ИК-спектр (DRA), ν, см-1: 3049, 1686, 1592, 1536, 1476, 1136, 761, 739, 708, 690, 638. Масс-спектр, w/z (Iотн., %): 348 [M]+ (100), 349 [М+1]+ (23), 350 [М+2]+ (7). Найдено, %: С, 65,31; Н, 4,47; N, 15,92. Вычислено, % для C19H16N4OS: С, 65,50; Н, 4,63; N, 16,08.
4-Бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-он (36)
Выход: 148 мг (85%), светло-бежевый порошок, т.пл. 158-160°С. Rƒ=0,51 (этилацетат). Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 2,64 (с, 3Н); 5,69 (с, 2Н); 7,12-7,16 (м, 1Н); 7,19-7,23 (м, 2Н); 7,24-7,28 (м, 2Н); 7,30-7,39 (м, 5Н); 8,32 (с, 1Н). Спектр ЯМР 13С{1Н} (151 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 18,4; 52,1; 102,6; 125,5; 125,7; 126,4; 127,8; 128,9; 129,1; 135,1; 136,1; 152,0; 152,1; 154,5; 158,6. ИК-спектр (DRA), ν, см-1: 3049, 2924, 1698, 1590, 1535, 1174, 750, 735, 722, 701, 690, 645, 510. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 348 [М]+ (100), 349 [М+1]+ (24), 350 [М+2]+ (7). Найдено, %: С, 65,35; Н, 4,84; N, 15,97. Вычислено, % для C19H16N4OS: С, 65,50; Н, 4,63; N, 16,08.
Исследование противовирусной активности 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3Н)-она (3а) против коронавируса SARS - CoV2 in vitro.
Соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) до концентрации 10 мг/мл (исходный раствор) и хранили при -20°С.
В исследовании был использован штамм коронавируса SARS - CoV2 (hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020), гомологичный вирусному изоляту, выделенному в начале пандемии в г. Ухань (КНР).
Исследование противовирусной активности проводили с использованием перевиваемой линии клеток Vero (эпителиальные из почки Африканской зеленой мартышки). Клетки выращивали в модифицированной среде Дульбеко (ДМЕМ) с 10% эмбриональной сыворотки телят, 1% смесью антибиотиков и антимикотиков и 1% глутамина (Gibco, Life Technologies, UK).
Клетки Vero высевали в 96-луночные планшеты (примерно 2×104 клеток на лунку) и инкубировали в течение 24 ч при 37°С до образования конфлюэнтного монослоя. Затем среду удаляли из лунок и заменяли 200 мкл свежей среды, содержащей 0-100 мкМ соединения, и инкубировали в течение 2 ч. Затем среду удаляли из лунок и заменяли свежей средой, содержащей вирус с множественностью заражения (MOI) 0,1. После 1-часовой инкубации среду заменяли свежей средой, содержащей соединение, и инкубировали в течение 72 - 96 часов при 37°С до появления ЦПД в лунках с контролем вируса (без ингибитора).
Во всех экспериментах добавляли в инфицированные вирусом клетки в качестве отрицательного контроля в концентрации, соответствующей разведению исходного раствора соединение - ДМСО.
Количество жизнеспособных клеток (защищенных от ЦПД вируса соединением) определяли с помощью 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2H-тетразолия бромида (метод МТТ). В основе теста лежит реакция превращения бледно-желтого 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2H-тетразолия бромида (Sigma-Aldrich, USA) в формазан фиолетового цвета под действием фермента сукцинатдегидрогеназы.
Для этого к супернатанту клеток добавляли раствор МТТ (50 мкл, 5 мг/мл). Планшет инкубировали в течение 90 мин при 37°С. Супернатант полностью удаляли, а клетки фиксировали 4%-м раствором формальдегида в течение 30 мин. Кристаллы тетразолия растворяли в 1 мл 96% этанола в течение 10 мин.
На многофункциональном спектрофотометре xMark (Bio-Rad, USA) измеряли значения оптической плотности (экстинкцию) в 96-луночных планшетах при длине волны 450 нм. В качестве контроля интактного монослоя клеток использовали лунки, не зараженные вирусом.
Эффективность ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формуле:
где ОП - оптическая плотность.
По показателям ОП рассчитывали 50%-ю токсическую концентрацию (ТС50) и 50%-ю ингибирующую (эффективную) концентрацию (IC50) соединения при помощи компьютерной программы SoftMaxPro-4.0. На основании этих показателей рассчитывали индекс селективности (SI) исследуемого соединения:
где ТС50 - концентрация вещества, при которой разрушаются (теряют жизнеспособность) 50% клеток в неинфицированном монослое;
IC50 - концентрация вещества, при которой не разрушаются (остаются жизнеспособными) 50% клеток в инфицированном монослое.
На каждое разведение соединения использовали по 3 лунки планшета, по которым определяли среднее значение. В таблице 1 представлены данные о цитотоксичности и противовирусной активности соединения 3а в отношении коронавируса SARS-CoV2, штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 в перевиваемой линии клеток Vero.
Исследование противовирусной активности 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3Н)-она (3а) против коронавируса SARS - CoV2 in vivo.
Сирийские хомяки (Mesocricetus auratus) обоих полов, весом 60-80 г были получены из питомника лабораторных животных ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора и содержались по двое в вентилируемых клетках с неограниченным доступом к пище и воде.
В работе использовали 2 группы животных (1 опытная и 1 контрольная). Под внутримышечным наркозом Zoletil 100 («Virbac», Франция) всем животным была проведена интраназальная инокуляция в оба носовых хода по 50 мкл среды, содержащей 30 ИД50 вируса SARS-CoV2 штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020.
Исследуемое соединение для внутрижелудочного введения суспендировали в водном растворе метилцеллюлозы 0,75%, до концентрации 15 мг/мл. Суточная доза вводимого вещества составила 300 мг/кг.Животным суспензию вводили внутрижелудочно через зонд 18G 2 раза в день, в течение 4 суток, начиная первое введение за 2 часа перед заражением, через 2 часа после заражения, далее в течение 3 суток каждые 12 часов. Группа контроля вместо исследуемого соединения получала 0,75% р-р метилцеллюлозы по аналогичной с группой лечения схеме.
Ежедневно во всех группах производили замеры температуры и массы тела. На 4-е сутки после заражения животных подвергали эвтаназии внутривенным введением 500 мкл долетала (200 мг / мл пентобарбитала натрия, Франция). Ткани легких и носовых раковин забирали с соблюдением правил асептики. Из образцов тканей легких с помощью гомогенизатора (Precellys) подготавливали 10% гомогенаты на среде MEM, после производили отбор аликвот от каждого образца для ПЦР анализа и определения инфекционного титра вируса на культуре клеток Vero E6.
Противовирусную активность соединения 3а оценивали по снижению вирусной нагрузки в тканях носовой полости и легких, отобранных на 4-е сутки после заражения. Вирусную нагрузку измеряли количественным методом ПЦР-РВ, значение Ct, которое является суррогатным показателем вирусной нагрузки, меньшее значение Ct соответствует большей вирусной нагрузке. Результаты представлены в виде гистограмм на фиг. 2. На рисунке представлены гистограммы медианных значений пороговых циклов (Ct) в гомогенатах тканей носовой полости (а) и легких (б), в которых вершиной гистограммы представлены медианы, вертикальной линией - 95% доверительный интервал. Значения Р представляют собой тест Манна-Уитни, сравнение группы лечения с контролем.
В эксперименте на модели сирийского хомячка показано, что исследуемое соединение 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3Н)-он 3а в дозе 300 мг/кг при внутрижелудочном введении обладает противовирусной активностью в отношении вируса SARS-CoV2. Это подтверждено достоверным (р<0,0001) снижением в 3,4 раза вирусной нагрузки, в тканях носовой полости на 4-е сутки после инфицирования.
Источники научно-технической и патентной информации:
1. Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Биологически активные азоло-1,2,4-триазины и азолопиримидины // Изв. АН. Сер. хим. - 2018. - Т. 67. - №4. - С.573-599. DOI: 10.1007/s11172-018-2113-8.
2. a) Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Varaksin M.V., Ulomskiy E.N., Savateev K.V., Butorin I.I., Du W., Sun Z., Charushin V.N. Triazavirin - A Novel Effective Antiviral Drug // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - V. 23. - 14537. DOI: 10.3390/ijms232314537; б) Чепур С. В., Смирнова A.B., Кириенко А.Н., Мясникова И.А., Каневский Б.А., Сорокин П.В. Исследование активности препарата риамиловир в отношении инфекции SARS-CoV-2 на сирийских хомяках // Антибиотики и Химиотерапия. - 2021. - Т. 66. - №7-8. - С.13-19. DOI: 10.37489/0235-2990-2021-66-7-8-13-19.
3. а) Сабитов А.У., Белоусов В.В., Един А.С., Олейниченко Е.В., Гладунова Е.П., Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Калинина Ю.С., Сорокин П.В. Практический опыт применения препарата Риамиловир в лечении пациентов с COVID-19 средней степени тяжести // Антибиотики и Химиотерапия. - 2020. - Т. 65. - №7-8. - С.27-30. DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-7-8-27-30; б) Касьяненко К.В., Козлов К.В., Мальцев О.В., Лапиков И.И., Гордиенко В.В., Шарабханов В.В., Сорокин П.В., Жданов К.В. Оценка эффективности Риамиловира в комплексной терапии больных COVID-19 // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93. - №3. - С.290-294. DOI: 10.26442/00403660.2021.03.200719; в) Сабитов А.У., Сорокин П.В., Дашутина С.Ю. Опыт профилактического применения препарата Риамиловир в очагах коронавирусной инфекции (COVID-19) // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93. - №3 - С.435-439. DOI: 10.26442/00403660.2021.04.200751.
4. AstraZeneca АВ; AstraZeneca UK Ltd; Bengtsson В. A.; Blackaby W.; Cumming J.; Faull A. W.; Larsson J.; Nash I. A.; Oldham K.; Pape A. 4H-[1,2,4]Triazolo[5,1-b]pyrimidin-7 -one derivatives as CCR2b receptor antagonists. 2011; PCT Int. Appl. WO 2011/114148 A1.
5. Files D.C, Tacke F., O'Sullivan A., Dorr P., Ferguson W.G., Powderly W.G. Rationale of Using the Dual Chemokine Receptor CCR2/CCR5 Inhibitor Cenicriviroc for the Treatment of COVID-19. // PLoS Pathog. - 2022. - V. 18 - N. 6. - el010547. DOI: 10.1371/joumal.ppat. 1010547.
6. Loubidi M., Moutardier A., Campos J.F., Berteina-Raboin S. Pd-Catalyzed Suzuki/ Sonogashira Cross-Coupling Reaction and the Direct sp3 Arylation of 7-Chloro-5-Methyl-[1,2,4]Triazolo[1,5-a]Pyrimidine // Tetrahedron Lett. - 2018. - V. 59 - N. 11. - P. 1050-1054. DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.02.001.
Claims (3)
- 3-Бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-он формулы 3а
- ,
- обладающий противовирусным действием в отношении штамма hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 вируса SARS-CoV2.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808622C1 true RU2808622C1 (ru) | 2023-11-30 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011114148A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
| RU2775551C2 (ru) * | 2019-12-30 | 2022-07-04 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 3-Нитро-4-гидрокси-7-пропаргилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин и 3-нитро-4-гидрокси-7-этилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин, обладающие противовирусной активностью |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011114148A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
| RU2775551C2 (ru) * | 2019-12-30 | 2022-07-04 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 3-Нитро-4-гидрокси-7-пропаргилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин и 3-нитро-4-гидрокси-7-этилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин, обладающие противовирусной активностью |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Savateev K.V. et al. Azolo[1,5-a]pyrimidines and their condensed analogs with anticoagulant activity. Molecules, 02.01.2022, 27(1), 274, pp.1-21. * |
| Чепур С. В. и др. Исследование активности препарата риамиловир в отношении инфекции SARS-CoV-2 на сирийских хомяках. Антибиотики и Химиотерапия, 2021, том 66, No.7-8, с.13-19. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3459925B1 (en) | Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative | |
| Klimešová et al. | Synthesis and preliminary evaluation of benzimidazole derivatives as antimicrobial agents | |
| CN113896685B (zh) | 吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂 | |
| Chen et al. | Blockade of STAT3 activation by sorafenib derivatives through enhancing SHP-1 phosphatase activity | |
| Scuotto et al. | Discovery of novel multi-target indole-based derivatives as potent and selective inhibitors of chikungunya virus replication | |
| JP2016535788A (ja) | Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用 | |
| AU2015253040A1 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
| JP2016535788A5 (ru) | ||
| RU2769050C1 (ru) | Кристаллическая форма и солевая форма соединения пиридоимидазола и соответствующий способ получения | |
| JP6967632B2 (ja) | ヒストンデメチラーゼ阻害剤 | |
| Pagano et al. | The fight against the influenza A virus H1N1: synthesis, molecular modeling, and biological evaluation of benzofurazan derivatives as viral RNA polymerase inhibitors | |
| CN113264900B (zh) | 一种苯并异噻唑和苯并噻吩的制备方法及其医药用途 | |
| US9833423B2 (en) | 1,3-Di-oxo-indene derivative, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an antiviral, active ingredient | |
| CN114195814A (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| RU2808622C1 (ru) | 3-Бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3H)-он, обладающий противовирусной активностью в отношении коронавируса SARS-CoV2 | |
| CA2956464C (en) | Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy | |
| Huang et al. | Design and synthesis of biotinylated dimethylation of alkannin oxime derivatives | |
| US10266489B2 (en) | Pyrrolic amide compound and preparation method and application thereof | |
| AU2020387494B2 (en) | 6-benzylidene-2-aryl ethynyl cyclohexenone derivatives, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| JP7329052B2 (ja) | フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用 | |
| CN110759891B (zh) | Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途 | |
| JP2019509338A (ja) | 治療活性が増加した抗ウイルス剤としてのピペラジン誘導体 | |
| CN112204035A (zh) | 取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途 | |
| US10519098B2 (en) | Aromatic derivatives as anti-malarial | |
| RU2756587C9 (ru) | Производные 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью |