RU2808483C2

RU2808483C2 - Method of continuous synthesis of pharmaceutical intermediate

Info

Publication number: RU2808483C2
Application number: RU2021126547A
Authority: RU
Inventors: Хао ХУН; Эньсюань ЧЖАН; Цзянпин ЛУ; Фулян ВЭЙ; Сыхан ЯН; Гуаньда ЧЭ
Original assignee: Цзилинь Эсимкем Лабораториз Ко., Лтд.
Filing date: 2019-06-11
Publication date: 2023-11-28

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to a method of the continuous synthesis of the compound of formula (III)

which is a pharmaceutical intermediate. The proposed method includes the following: before the continuous photochemical reaction, mixing raw material A with a solvent to form a mixed solution, and then supplying the mixed solution to a continuous reaction apparatus, wherein the solvent is one or more solvents selected from the group consisting of n-hexane, n- heptane, n-butyl ether, cyclohexane and cyclopentane; continuously supplying raw material A and raw material B to the continuous reaction device for continuous photochemical reaction under irradiation with a light source to produce a compound of formula (III); and controlling the reaction temperature in the continuous reaction device with a temperature controller during the reaction. Here, raw material A has a structure represented by formula (I), and raw material B has a structure represented by formula (II):

in formula (I) R¹ and R² are each independently selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl, halogen, ester group, carboxyl or hydroxy, R³ is selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl, halogen, ester group, carboxyl or hydroxy, or alternatively R³ is selected from p-methoxybenzyl, p-methoxyphenyl, when R¹, R² are hydrogen and at least one of R¹, R² and R³ is not hydrogen;

in formula (II) R⁴ and R⁵ are selected from methyl. The reaction temperature of continuous photochemical reaction is 0–5°C, the reaction time of a continuous photochemical reaction is 10–20 min.

EFFECT: production of a compound of formula (III) while improving the conversion rate.

6 cl, 1 dwg, 12 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates

Настоящее раскрытие относится к области синтеза промежуточных соединений лекарственных средств и, в частности, относится к способу непрерывного синтеза соединения формулы (III).The present disclosure relates to the field of synthesis of drug intermediates and, in particular, relates to a method for the continuous synthesis of a compound of formula (III).

Сведения о предшествующем уровне техникиInformation about the prior art

В качестве неприродной аминокислоты, 1-аминобициклическая [1.1.1]пентан-1-муравьиная кислота имеет большой потенциал в области фармацевтических химических исследований и является дорогостоящей. 1,1'-Бициклический[1.1.1]пентан-1,3-диэтилкетон является важным промежуточным соединением для синтеза 1-аминобициклической [1.1.1]пентан-1-муравьиной кислоты, а также строительным блоком для синтеза различных видов симметричных производных пропеллана, и может быть дополнительно функционализирован с получением серий кислот, сложных эфиров, спиртов, амидов и других производных пропеллана. Из-за особенности субстрата, имеется мало работ, касающихся синтеза 1,1'-бициклического[1.1.1]пентан-1,3-диэтилкетона. As a non-natural amino acid, 1-aminobicyclic [1.1.1]pentane-1-formic acid has great potential in pharmaceutical chemical research and is expensive. 1,1'-Bicyclic[1.1.1]pentane-1,3-diethylketone is an important intermediate for the synthesis of 1-aminobicyclic [1.1.1]pentane-1-formic acid, as well as a building block for the synthesis of various types of symmetrical propellane derivatives , and can be further functionalized to produce a series of acids, esters, alcohols, amides and other propellane derivatives. Due to the nature of the substrate, there are few studies regarding the synthesis of 1,1'-bicyclic[1.1.1]pentane-1,3-diethylketone.

Существующие способы синтеза представляют собой способы периодического синтеза. Пропеллан и 2,3-бутандион, в качестве субстратов, подвергают облучению светом в течение длительного времени для выполнения реакции свободнорадикального присоединения, чтобы получить 1,1'-бициклический[1.1.1]пентан-1,3-диэтилкетон. Например, в существующей литературе имеются данные о том, что 1,1-дибром-2,2-дихлорметил циклопропан, в качестве исходного соединения, сначала вступает в реакцию с метиллитием, а затем подвергается обработке паром; и полученное вещество облучают с 2,3-бутандионом в условиях бани с ледяной водой с получением целевого продукта. Общий выход двух стадий составляет 58%. Но реакция требует длительного времени облучения и отличается медленной скоростью, тем самым приводя к получению 1,1'-бициклического [1.1.1]пентан-1,3-диэтилкетона лишь в небольшом лабораторном масштабе, не позволяя достичь расширенного производства. Позднее появились схожие данные в литературе, но проблема, связанная с низкой эффективностью реакции, все равно не разрешилась, поэтому такой вид соединения и получаемые из него продукты являются чрезвычайно дорогостоящими.Existing synthesis methods are batch synthesis methods. Propellane and 2,3-butanedione, as substrates, are irradiated with light for a long time to perform a free radical addition reaction to obtain 1,1'-bicyclic[1.1.1]pentane-1,3-diethyl ketone. For example, existing literature suggests that 1,1-dibromo-2,2-dichloromethyl cyclopropane, as a starting compound, is first reacted with methyllithium and then subjected to steam treatment; and the resulting material is irradiated with 2,3-butanedione under ice water bath conditions to obtain the desired product. The total yield of the two stages is 58%. But the reaction requires long irradiation times and is slow, thereby producing 1,1'-bicyclic [1.1.1]pentane-1,3-diethyl ketone only on a small laboratory scale, not allowing scale-up production to be achieved. Later, similar data appeared in the literature, but the problem associated with the low efficiency of the reaction was still not resolved, so this type of compound and the products obtained from it are extremely expensive.

Таким образом, существующий в настоящее время способ синтеза имеет проблемы низкой эффективности реакции и низкого выхода. Кроме того, все еще существует проблема нестабильности пропеллана как субстрата реакции и продуктов. Пропеллан будет медленно разлагаться сам по себе под воздействием облучения, поэтому не сможет достигнуть эффективного превращения. При этом под воздействием облучения продукт будет портиться. Therefore, the current synthesis method has problems of low reaction efficiency and low yield. In addition, there is still the problem of instability of propellane as a reaction substrate and products. Propellane will slowly decompose on its own when exposed to irradiation, so it will not be able to achieve effective conversion. In this case, the product will deteriorate under the influence of irradiation.

Учитывая вышеуказанные проблемы, необходимо обеспечить новый способ синтеза соединения формулы (III), таким образом улучшить скорость превращения и скорость реакции.In view of the above problems, it is necessary to provide a new method for synthesizing the compound of formula (III), thereby improving the conversion rate and reaction rate.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Основной целью настоящего раскрытия является обеспечение способа непрерывного синтеза соединения формулы (III), таким образом решая проблему, состоящую в том, что в процессе синтеза соединения формулы (III) нестабильность реакционных материалов и продуктов может привести к низкой скорости превращения реакционных материалов и низкому выходу продуктов. The primary purpose of the present disclosure is to provide a method for the continuous synthesis of a compound of formula (III), thereby solving the problem that during the synthesis of a compound of formula (III), instability of the reaction materials and products can lead to low conversion rates of the reaction materials and low yields of products .

Для достижения вышеуказанной цели настоящее раскрытие обеспечивает способ непрерывного синтеза соединения формулы (III):To achieve the above object, the present disclosure provides a method for the continuous synthesis of a compound of formula (III):

(III), (III),

при этом способ непрерывного синтеза включает: непрерывную подачу сырьевого материала A и сырьевого материала B в устройство непрерывной реакции для непрерывной фотохимической реакции при облучении источником света с получением соединения формулы (III), и контроль реакционной температуры в устройстве непрерывной реакции с помощью регулятора температуры во время непрерывной фотохимической реакции, где сырьевой материал A имеет структуру, представленную формулой (I), и сырьевой материал B имеет структуру, представленную формулой (II):wherein the continuous synthesis method includes: continuously supplying raw material A and raw material B to a continuous reaction device for a continuous photochemical reaction under irradiation with a light source to produce a compound of formula (III), and controlling the reaction temperature in the continuous reaction device with a temperature controller during continuous photochemical reaction, wherein raw material A has a structure represented by formula (I), and raw material B has a structure represented by formula (II):

, в формуле (I) R¹, R² и R³, каждый, независимо выбраны из водорода, бензила, алкила, арила, галогена, сложноэфирной группы, карбоксила или гидрокси, и по меньшей мере один из R¹, R² и R³ не является водородом; , in formula (I) R ¹ , R ² and R ³ are each independently selected from hydrogen, benzyl, alkyl, aryl, halogen, ester, carboxyl or hydroxy, and at least one of R ¹ , R ² and R ³ is not hydrogen;

, в формуле (II) R⁴ и R⁵, каждый, независимо выбраны из водорода, алкила или арила. Кроме того, R¹, R² и R³, каждый, независимо выбраны из водорода, бензила, метила, фенила или гидрокси; R⁴ и R⁵, каждый, независимо выбраны из водорода, метила, бензила или фенила. , in formula (II), R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkyl or aryl. In addition, R ¹ , R ² and R ³ are each independently selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl or hydroxy; R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, methyl, benzyl or phenyl.

Кроме того, перед непрерывной фотохимической реакцией способ непрерывного синтеза дополнительно включает: смешивание сырьевого материала А с растворителем с образованием смешанного раствора, и затем подачу смешанного раствора в устройство непрерывной реакции; In addition, before the continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further includes: mixing the raw material A with a solvent to form a mixed solution, and then supplying the mixed solution to a continuous reaction device;

предпочтительно растворитель представляет собой один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из н-гексана, н-гептана, н-бутилового эфира, циклогексана и циклопентана. preferably the solvent is one or more solvents selected from the group consisting of n-hexane, n-heptane, n-butyl ether, cyclohexane and cyclopentane.

Кроме того, источником света является светодиодная лампа с длиной волны 300-350 нм. In addition, the light source is an LED lamp with a wavelength of 300-350 nm.

Кроме того, реакционная температура непрерывной фотохимической реакции составляет 0-30°С, предпочтительно 0-5°С. Moreover, the reaction temperature of the continuous photochemical reaction is 0-30°C, preferably 0-5°C.

Кроме того, реакционное время непрерывной фотохимической реакции составляет 10-20 мин. In addition, the reaction time of a continuous photochemical reaction is 10-20 minutes.

Кроме того, во время непрерывной фотохимической реакции способ непрерывного синтеза дополнительно включает непрерывную подачу сорастворителя в устройство непрерывной реакции. In addition, during a continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further includes continuously supplying a co-solvent to the continuous reaction apparatus.

Кроме того, сорастворитель представляет собой один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, этилацетата, этилформиата, ацетона, бутанона и ацетонитрила. In addition, the co-solvent is one or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, ethyl acetate, ethyl formate, acetone, butanone and acetonitrile.

Кроме того, молярное отношение сырьевого материала A к сырьевому материалу B составляет 1:(1,0-1,5). In addition, the molar ratio of raw material A to raw material B is 1:(1.0-1.5).

Кроме того, устройство непрерывной реакции выбирают из катушки непрерывного действия или колонного реактора. In addition, the continuous reaction device is selected from a continuous coil or a column reactor.

Основываясь на техническом решении настоящего раскрытия, свободный радикал, образованный пропелланом с заместителями, имеет более высокую стабильность; следовательно, пропеллан с заместителями служит в качестве реакционного материала для значительного улучшения стабильности реакционного материала, снижения вероятности медленного разложения и разрушения под действием облучения, таким образом улучшая скорость превращения реакционного материала и выход целевого продукта (соединения формулы (III)) до некоторой степени. При этом, в вышеупомянутом процессе фотохимической реакции реакционные материалы непрерывно подаются в устройство непрерывной реакции, что экономит время реакции и обеспечивает высокий выход продукта. Настоящее раскрытие может снизить вероятность разрушения реакционного материала и продукта и значительно повышает скорость превращения реакционного материала и выход продукта. Кроме того, вышеупомянутый способ непрерывного синтеза также эффективно решает проблему, существующую в укрупненном процессе реакции (такую как осуществимость и эффективность), что обеспечивает возможность промышленного производства соединения формулы (III).Based on the technical solution of the present disclosure, the free radical formed by the substituent propellane has higher stability; therefore, the substituted propellane serves as a reaction material to significantly improve the stability of the reaction material, reducing the likelihood of slow decomposition and degradation by irradiation, thereby improving the conversion rate of the reaction material and the yield of the target product (compound of formula (III)) to some extent. Meanwhile, in the above photochemical reaction process, reaction materials are continuously supplied to the continuous reaction apparatus, which saves reaction time and ensures high product yield. The present disclosure can reduce the likelihood of reaction material and product degradation and significantly improves the rate of reaction material conversion and product yield. In addition, the above-mentioned continuous synthesis method also effectively solves the problem existing in the large-scale reaction process (such as feasibility and efficiency), which makes it possible to industrially produce the compound of formula (III).

Краткое описание чертежейBrief description of drawings

Чертежи в описании, составляющие часть настоящего раскрытия, используются для дополнительного понимания настоящего раскрытия; и схематические примеры и их описание по настоящему раскрытию используются для пояснения настоящего раскрытия и не предназначены для ненадлежащего ограничения настоящего раскрытия. На чертежах:The drawings in the description, forming a part of the present disclosure, are used to further understand the present disclosure; and the schematic examples and description thereof of the present disclosure are used to illustrate the present disclosure and are not intended to unduly limit the present disclosure. On the drawings:

ФИГ. 1 представляет собой структурную диаграмму, показывающую предпочтительное устройство непрерывного синтеза соединения формулы (III) в настоящем раскрытии. FIG. 1 is a block diagram showing a preferred apparatus for the continuous synthesis of a compound of formula (III) in the present disclosure.

Приведенные выше чертежи включают следующие обозначения: The above drawings include the following symbols:

10: первое загрузочное устройство; 20: второе загрузочное устройство; 30: система автоматической загрузки; 40: смеситель; 50: первый поршневой насос; 51: второй поршневой насос; 60: устройство непрерывной фотохимической реакции; 70: источник света; 80: устройство постобработки; 81: пленочный испаритель; 82: кристаллизатор непрерывного действия; 83: фильтр.10: first boot device; 20: second boot device; 30: automatic loading system; 40: mixer; 50: first piston pump; 51: second piston pump; 60: continuous photochemical reaction device; 70: light source; 80: post-processing device; 81: film evaporator; 82: continuous crystallizer; 83: filter.

Подробное описание вариантов осуществленияDetailed Description of Embodiments

Следует отметить, что примеры по настоящей заявке и характеристики примеров могут быть взаимно комбинированы при условии отсутствия конфликта. Настоящее раскрытие будет описано подробно в комбинации с приведенными далее примерами. It should be noted that the examples of this application and the characteristics of the examples can be mutually combined provided there is no conflict. The present disclosure will be described in detail in combination with the following examples.

Как описано в предшествующем уровне техники, существует проблема, заключающаяся в том, что в процессе синтеза 1,1'-бициклического[1.1.1]пентан-1,3-диэтилкетона нестабильность реакционных материалов и продуктов будет приводить к низкой скорости превращения реакционных материалов и низкому выходу продукта. Для решения вышеуказанных технических проблем настоящее раскрытие обеспечивает способ непрерывного синтеза соединения формулы (III):As described in the prior art, there is a problem that in the process of synthesizing 1,1'-bicyclic[1.1.1]pentane-1,3-diethyl ketone, the instability of the reaction materials and products will lead to a low conversion rate of the reaction materials and low product yield. To solve the above technical problems, the present disclosure provides a method for the continuous synthesis of a compound of formula (III):

(III), (III),

при этом способ непрерывного синтеза включает: непрерывную подачу сырьевого материала A и сырьевого материала B в устройство непрерывной реакции для непрерывной фотохимической реакции при облучении источником света с получением соединения формулы (III), и контроль температуры реакции в устройстве непрерывной реакции с помощью регулятора температуры во время непрерывной фотохимической реакции, где сырьевой материал A имеет структуру, представленную формулой (I), и сырьевой материал B имеет структуру, представленную формулой (II): , в формуле (I) R¹, R² и R³, каждый, независимо выбраны из водорода, бензила, алкила, арила, галогена, сложноэфирной группы, карбоксила или гидрокси; и по меньшей мере один из R¹, R² и R³ не является водородом; , в формуле (II), R⁴ и R⁵, каждый, независимо выбраны из водорода, алкила или арила.wherein the continuous synthesis method includes: continuously supplying raw material A and raw material B to a continuous reaction device for continuous photochemical reaction under irradiation with a light source to produce a compound of formula (III), and controlling the reaction temperature in the continuous reaction device by a temperature controller during continuous photochemical reaction, wherein raw material A has a structure represented by formula (I), and raw material B has a structure represented by formula (II): in formula (I), R ¹ , R ² and R ³ are each independently selected from hydrogen, benzyl, alkyl, aryl, halogen, ester, carboxyl or hydroxy; and at least one of R ¹ , R ² and R ³ is not hydrogen; , in formula (II), R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkyl or aryl.

Свободный радикал, образованный пропелланом с заместителями, имеет более высокую стабильность; следовательно, пропеллан с заместителями служит в качестве реакционного материала для значительного улучшения стабильности реакционного материала, снижения вероятности медленного разложения и разрушения при облучении, таким образом улучшая скорость превращения реакционного материала и выход целевого продукта (соединения формулы (III)) до некоторой степени. При этом, в вышеупомянутом процессе фотохимической реакции реакционные материалы непрерывно подаются в устройство непрерывной реакции, что экономит время реакции и обеспечивает высокий выход продукта. Настоящее раскрытие может снизить вероятность разрушения реакционного материала и продукта, и значительно улучшает скорость превращения реакционного материала и выход продукта. Кроме того, вышеупомянутый способ непрерывного синтеза также эффективно решает проблему, существующую в укрупненном процессе реакции (такую как осуществимость и эффективность), что обеспечивает возможность промышленного производства соединения формулы (III). The free radical formed by propellane with substituents has higher stability; therefore, the substituted propellane serves as a reaction material to significantly improve the stability of the reaction material, reducing the likelihood of slow decomposition and destruction by irradiation, thereby improving the conversion rate of the reaction material and the yield of the target product (compound of formula (III)) to some extent. Meanwhile, in the above photochemical reaction process, reaction materials are continuously supplied to the continuous reaction apparatus, which saves reaction time and ensures high product yield. The present disclosure can reduce the likelihood of destruction of the reaction material and product, and significantly improves the conversion rate of the reaction material and product yield. In addition, the above-mentioned continuous synthesis method also effectively solves the problem existing in the large-scale reaction process (such as feasibility and efficiency), which makes it possible to industrially produce the compound of formula (III).

Для дополнительного улучшения скорости превращения непрерывной фотохимической реакции предпочтительно, чтобы каждый из R¹, R² и R³ независимо был выбран из водорода, бензила, метила, фенила или гидрокси; каждый из R⁴ и R⁵ независимо был выбран из водорода, метила, бензила или фенила. В предпочтительном варианте осуществления перед непрерывной фотохимической реакцией способ непрерывного синтеза дополнительно включает: смешивание сырьевого материала А с растворителем с образованием смешанного раствора, и затем подачу смешанного раствора в устройство непрерывной реакции. Сырьевой материал А и растворитель смешивают с образованием смешанного раствора, затем смешанный раствор подают в устройство непрерывной реакции, что способствует дополнительному повышению стабильности реакционных материалов, тем самым способствуя повышению скорости превращения реакционного материала и выхода целевых продуктов. Более предпочтительно растворитель включает один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из н-гексана, н-гептана, н-бутилового эфира, циклогексана и циклопентана. По сравнению с другими растворителями, некоторые вышеуказанные растворители и сырьевой материал А обладают лучшей совместимостью, таким образом способствуя дополнительному повышению стабильности сырьевого материала А.To further improve the conversion rate of a continuous photochemical reaction, it is preferred that R ¹ , R ² and R ³ are each independently selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl or hydroxy; R ⁴ and R ⁵ were each independently selected from hydrogen, methyl, benzyl or phenyl. In a preferred embodiment, before the continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further includes: mixing the raw material A with a solvent to form a mixed solution, and then supplying the mixed solution to a continuous reaction apparatus. Raw material A and a solvent are mixed to form a mixed solution, then the mixed solution is supplied to the continuous reaction device, which further improves the stability of the reaction materials, thereby helping to increase the conversion rate of the reaction material and the yield of target products. More preferably, the solvent includes one or more solvents selected from the group consisting of n-hexane, n-heptane, n-butyl ether, cyclohexane and cyclopentane. Compared with other solvents, some of the above solvents and raw material A have better compatibility, thus helping to further improve the stability of raw material A.

В существующем процессе фотохимической реакции обычно используют ртутную лампу высокого давления для сильного освещения, и оборудование будет выделять много тепла после длительного функционирования, создавая высокий потенциальный риск реакции емкости. Для решения вышеуказанной технической проблемы, в предпочтительном примере источником света является светодиодная лампа с длиной волны 300-350 нм. По сравнению с традиционной ртутной лампой высокого давления использование выше светодиодной лампы с указанной длиной волны в качестве источника света может снизить риск использования оборудования и уменьшить затраты на оборудование. The existing photochemical reaction process usually uses a high-pressure mercury lamp for strong illumination, and the equipment will generate a lot of heat after long-term operation, creating a high potential risk of capacitance reaction. To solve the above technical problem, in a preferred example, the light source is an LED lamp with a wavelength of 300-350 nm. Compared with the traditional high-pressure mercury lamp, using the above specified wavelength LED lamp as the light source can reduce the risk of equipment use and reduce equipment costs.

В предпочтительном примере реакционная температура непрерывной фотохимической реакции составляет 0-30°С. Реакционная температура непрерывной фотохимической реакции включает, но без ограничения, указанный выше диапазон, и этот указанный выше диапазон температур является благоприятным для повышения скорости превращения реакционных материалов и выхода целевых продуктов во время реакционного процесса непрерывной фотохимической реакции. Более предпочтительно реакционная температура непрерывной фотохимической реакции составляет 0-5°С. In a preferred example, the reaction temperature of the continuous photochemical reaction is 0-30°C. The reaction temperature of a continuous photochemical reaction includes, but is not limited to, the above range, and this above temperature range is favorable for increasing the conversion rate of reaction materials and the yield of target products during the reaction process of a continuous photochemical reaction. More preferably, the reaction temperature of the continuous photochemical reaction is 0-5°C.

Чтобы улучшить полную степень реакции сырьевого материала A и сырьевого материала B, тем самым дополнительно улучшая выход целевого продукта, предпочтительно, чтобы реакционное время непрерывной фотохимической реакции составляло 10-20 мин.In order to improve the complete reaction degree of raw material A and raw material B, thereby further improving the yield of the target product, it is preferable that the reaction time of the continuous photochemical reaction is 10-20 minutes.

В предпочтительном примере во время непрерывной фотохимической реакции способ непрерывного синтеза дополнительно включает: непрерывную подачу сорастворителя в устройство непрерывной реакции. Добавление сорастворителя в непрерывную фотохимическую реакцию может не только улучшить совместимость сырьевого материала A и сырьевого материала B, но также может растворить целевой продукт, соединение формулы (III), образующийся в результате реакции, таким образом, лучше выводя сорастворитель и снижая вероятность возникновения побочной реакции. Кроме того, сорастворитель включает, но без ограничения, один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, этилацетата, этилформиата, ацетона, бутанона и ацетонитрила. In a preferred example, during a continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further includes: continuously supplying a co-solvent to the continuous reaction apparatus. Adding a co-solvent to a continuous photochemical reaction can not only improve the compatibility of raw material A and raw material B, but also can dissolve the target product, the compound of formula (III), generated by the reaction, thereby better removing the co-solvent and reducing the likelihood of side reaction occurring. In addition, the co-solvent includes, but is not limited to, one or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, ethyl acetate, ethyl formate, acetone, butanone and acetonitrile.

В предпочтительном примере молярное отношение сырьевого материала A к сырьевому материалу B составляет 1: (1,0-1,5). Молярное отношение сырьевого материала A к сырьевому материалу B включает, но не ограничивается указанным выше объемом, и указанный выше объем является полезным для дополнительного повышения выхода целевого продукта, соединения формулы (III).In a preferred example, the molar ratio of raw material A to raw material B is 1: (1.0-1.5). The molar ratio of raw material A to raw material B includes, but is not limited to, the above volume, and the above volume is useful for further increasing the yield of the target product compound of formula (III).

В существующем периодическом процессе реакции используют резервуарный реактор и предъявляются относительно высокие требования к оборудованию; из-за влияния материала периодическая реакция не может быть переведена на массовое производство. Для решения вышеуказанной проблемы, в предпочтительном примере, устройство непрерывной реакции выбирают из катушки для непрерывной реакции или колонного реактора.The existing batch reaction process uses a tank reactor and has relatively high equipment requirements; Due to the influence of the material, the batch reaction cannot be transferred to mass production. To solve the above problem, in a preferred example, the continuous reaction device is selected from a continuous reaction coil or a column reactor.

Для лучшего понимания вышеуказанного технического решения, в настоящей заявке дополнительно обеспечено предпочтительное устройство непрерывного синтеза для синтеза соединения формулы (III). Как показано на фиг. 1, устройство непрерывного синтеза включает: первое загрузочное устройство 10, второе загрузочное устройство 20, систему автоматической загрузки 30, смеситель 40, первый поршневой насос 50, второй поршневой насос 51, устройство непрерывной фотохимической реакции 60 (реакционная катушка), источник света 70 и устройство постобработки 80 (блок непрерывной кристаллизации концентрированного раствора); и устройство постобработки 80 включает пленочный испаритель 81, кристаллизатор непрерывного действия 82 и фильтр 83. Первое загрузочное устройство 10 снабжено впускным отверстием для сырьевого материала A, впускным отверстием для растворителя и выпускным отверстием для смешанного раствора. Второе загрузочное устройство 20 снабжено впускным отверстием для сырьевого материала B и выпускным отверстием для сырьевого материала B. Смеситель 40 снабжен загрузочным отверстием и выпускным отверстием для реакционного материала, и вышеуказанное загрузочное отверстие и выпускное отверстие для смешанного раствора сообщаются друг с другом через трубопровод для транспортировки смешанного раствора, и первый поршневой насос 50 установлен на трубопроводе для транспортировки смешанного раствора. Вышеупомянутое загрузочное отверстие сообщается с выпускным отверстием для сырьевого материала B через трубопровод для транспортировки сырьевого материала B, и второй поршневой насос 51 установлен на трубопроводе для транспортировки сырьевого материала B. При этом система автоматической загрузки 30 регулирует скорость загрузки первого поршневого насоса 50 и второго поршневого насоса 51. Устройство непрерывной фотохимической реакции 60 обеспечивается впускным отверстием для реакционного материала и выпускным отверстием для продукта; и впускное отверстие для реакционного материала, и выпускное отверстие для реакционного материала сообщаются через трубопровод для транспортировки реакционного материала; первый поршневой насос 50 расположен на транспортирующем трубопроводе, и выпускное отверстие для продукта сообщается с концом впускного отверстия устройства постобработки 80; в устройстве постобработки 80 система продукта последовательно обрабатывается пленочным испарителем 81, кристаллизатором непрерывного действия 82 и фильтром 83 с получением требуемого соединения формулы (III); и источник света 70 действует путем облучения устройства непрерывной фотохимической реакции. For a better understanding of the above technical solution, the present application further provides a preferred continuous synthesis apparatus for the synthesis of a compound of formula (III). As shown in FIG. 1, the continuous synthesis apparatus includes: a first charging device 10, a second charging device 20, an automatic charging system 30, a mixer 40, a first piston pump 50, a second piston pump 51, a continuous photochemical reaction device 60 (reaction coil), a light source 70 and a device post-processing 80 (unit for continuous crystallization of a concentrated solution); and the post-processing device 80 includes a film evaporator 81, a continuous crystallizer 82 and a filter 83. The first charging device 10 is provided with a raw material inlet A, a solvent inlet and a mixed solution outlet. The second charging device 20 is provided with an inlet hole for raw material B and an outlet hole for raw material B. The mixer 40 is provided with an inlet hole and an outlet hole for the reaction material, and the above feeding hole and the mixed solution outlet communicate with each other through a mixed solution transport pipeline. solution, and the first piston pump 50 is installed on the pipeline for transporting the mixed solution. The above-mentioned charging port communicates with the raw material discharge port B through the raw material transport pipeline B, and the second piston pump 51 is installed on the raw material transport pipeline B. Meanwhile, the automatic loading system 30 controls the loading speed of the first piston pump 50 and the second piston pump 51. The continuous photochemical reaction device 60 is provided with a reaction material inlet and a product outlet; both the reaction material inlet and the reaction material outlet communicate through the reaction material transport conduit; the first piston pump 50 is located on the conveying pipeline, and the product outlet communicates with the inlet end of the post-processing device 80; in the post-processing device 80, the product system is sequentially processed by a film evaporator 81, a continuous crystallizer 82 and a filter 83 to obtain the desired compound of formula (III); and the light source 70 operates by irradiating the continuous photochemical reaction device.

Настоящая заявка будет далее описана более конкретно в сочетании с подробно описанными примерами, и эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем охраны настоящей заявки. The present application will now be described more specifically in conjunction with the examples described in detail, and these examples should not be construed as limiting the scope of protection of the present application.

«Экв.» в настоящей заявке обозначает число, кратное числу молей, например, количество 2,3-бутандиона, необходимое для 1 моль пропеллана, составляет 1,1 моль, и также обозначается как 1,1 экв."Eq." in this application, denotes a multiple of the number of moles, for example, the amount of 2,3-butanedione required for 1 mole of propellane is 1.1 moles, and is also denoted as 1.1 eq.

В примере устройство, как показано на фиг. 1, используют для синтеза соединения формулы (III). In an example, a device as shown in FIG. 1 is used for the synthesis of the compound of formula (III).

Сравнительный пример 1 Comparative example 1

1,5 кг раствора [1.1.1]пропеллана в н-бутиловом эфире изготавливали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 6,7, что эквивалентно 100 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство. 143 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл сорастворителя (этанол) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор. Включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала A и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в последовательно расположенный смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 2 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, выполняли последовательно кристаллизацию и фильтрацию, и белое твердое вещество составило 195,67 г, и выход составил 85%.1.5 kg of a solution of [1.1.1]propellane in n-butyl ether was prepared independently (content according to NMR data was 6.7, which is equivalent to 100 g of raw material) and added to the first loading device. 143 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of co-solvent (ethanol) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution. The light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) was turned on and the automatic loading system was opened. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the sequential mixer at a rate of 10 g/min and 2 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator and the temperature was controlled from -55°C to -60°C, crystallization and filtration were performed sequentially, and the white solid was 195.67 g and the yield was 85%.

Пример 1 Example 1

1,56 кг раствора 2-метил-2-фенил [1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 5,0%, что эквивалентно 78 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство. 143 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в последовательно расположенный смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 1,93 г/мин, и затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, выполняли последовательно кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 145,8 г и выход составил 94%.1.56 kg of a solution of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 5.0%, which is equivalent to 78 g of raw material) and added to the first boot device. 143 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the sequential mixer at a rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 145.8 g and the yield was 94%.

Пример 2 Example 2

Пример 2 отличался от примера 1 тем, что температура наружной ванны составляла 20°С. Example 2 differed from example 1 in that the temperature of the external bath was 20°C.

1,56 кг раствора [1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире изготавливали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 5,0%, что эквивалентно 78 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство; 143 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 1,93 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 20°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт в виде белого твердого вещества составил 120,98 г, и выход составил 78%. 1.56 kg of a solution of [1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (content according to NMR data was 5.0%, equivalent to 78 g of raw material) and added to the first loading device; 143 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (wavelength LED lamp) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the mixer in series at a rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled within 20°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product as a white solid was 120.98 g and the yield was 78%.

Пример 3 Example 3

Пример 3 отличался от примера 1 тем, что молярное отношение сырьевого материала A к сырьевому материалу B составляло 1:2,0. Example 3 differed from Example 1 in that the molar ratio of raw material A to raw material B was 1:2.0.

1,56 кг раствора 2-метил-2-фенил [1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 5,0%, что эквивалентно 78 г сырья) и вносили в первое загрузочное устройство; 260,5 г (2,0 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 4,18 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 108,57 г, выход составлял 70%. 1.56 kg of a solution of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 5.0%, which is equivalent to 78 g of raw material) and added to the first batch device; 260.5 g (2.0 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the mixer in series at a rate of 10 g/min and 4.18 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 108.57 g, yield was 70%.

Пример 4 Example 4

Пример 4 отличался от примера 1 тем, что устройство непрерывной реакции представляло собой колонный реактор. Example 4 differed from example 1 in that the continuous reaction device was a column reactor.

1,56 кг раствора 2-метил-2-фенил[1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 5,0%, что эквивалентно 78 г сырья) и вносили в первое загрузочное устройство; 143 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 1,93 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 122,52 г, и выход составил 70%. 1.56 kg of a solution of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 5.0%, which is equivalent to 78 g of raw material) and added to the first batch device; 143 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the mixer in series at a rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 122.52 g and the yield was 70%.

Пример 5 Example 5

Пример 5 отличался от примера 1 тем, что в сырьевом материале A, R¹, R² и R³ представляли собой, соответственно, водород, водород и бензил.Example 5 differed from Example 1 in that in the raw material A, R ¹ , R ² and R ³ were hydrogen, hydrogen and benzyl, respectively.

1,5 кг раствора 2-бензил трициклического[1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 6,7%, что эквивалентно 100 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство; 60,6 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 1,46 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 146,6 г, и выход составил 94,5%. 1.5 kg of a solution of 2-benzyl tricyclic[1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (content according to NMR data was 6.7%, which is equivalent to 100 g of raw material) and added to the first loading device; 60.6 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the mixer in series at a rate of 10 g/min and 1.46 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 146.6 g and the yield was 94.5%.

Пример 6 Example 6

Пример 6 отличался от примера 1 тем, что в сырьевом материале A, R¹, R² и R³ представляли собой, соответственно, водород, водород и п-метоксибензил.Example 6 differed from Example 1 in that in the raw material A, R ¹ , R ² and R ³ were hydrogen, hydrogen and p-methoxybenzyl, respectively.

1,5 кг раствора 2-п-метоксибензил трициклического[1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 6,7%, что эквивалентно 100 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство; 50,8 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 1,39 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 138,6 г, и выход составил 94,8%.1.5 kg of a solution of 2-p-methoxybenzyl tricyclic[1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 6.7%, which is equivalent to 100 g of raw material) and added to the first batch device; 50.8 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the sequential mixer at a rate of 10 g/min and 1.39 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 138.6 g and the yield was 94.8%.

Пример 7 Example 7

Пример 7 отличался от примера 1 тем, что в сырьевом материале A, R¹, R² и R³ представляли собой, соответственно, водород, водород и п-метоксифенил.Example 7 differed from Example 1 in that in the raw material A, R ¹ , R ² and R ³ were hydrogen, hydrogen and p-methoxyphenyl, respectively.

1,5 кг раствора 2-п-метоксифенил трициклического[1.1.1.0^1,3]пентана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 6,7%, что эквивалентно 100 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство; 55,0 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 1,42 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 141 г, и выход составил 94%.1.5 kg of a solution of 2-p-methoxyphenyl tricyclic[1.1.1.0 ^1,3 ]pentane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 6.7%, which is equivalent to 100 g of raw material) and added to the first batch device; 55.0 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the mixer in series at a rate of 10 g/min and 1.42 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 141 g and the yield was 94%.

Пример 8 Example 8

Пример 8 отличался от примера 1 тем, что в качестве сорастворителя использовали н-гексан.Example 8 differed from example 1 in that n-hexane was used as a co-solvent.

1,5 кг раствора 2-метил-2-фенил [1.1.1.0^1,3]пентана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 6,7%, что эквивалентно 78 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство; 143,0 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 1,93 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 141,14 г, и выход составил 94%.1.5 kg of a solution of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.0 ^1,3 ]pentane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 6.7%, which is equivalent to 78 g of raw material) and added to the first boot device; 143.0 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the mixer in series at a rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 141.14 g and the yield was 94%.

Пример 9 Example 9

Пример 9 отличался от примера 1 тем, что источник света имел длину волны 365 нм.Example 9 differed from Example 1 in that the light source had a wavelength of 365 nm.

1,5 кг раствора 2-метил-2-фенил [1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 5,0%, что эквивалентно 78 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство; 143,0 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 365 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 1,93 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 131,85 г, и выход составил 85%.1.5 kg of a solution of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 5.0%, which is equivalent to 78 g of raw material) and added to the first boot device; 143.0 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 365 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the raw material solution A and the 2,3-butanedione solution in ethanol were supplied to the mixer in series at a rate of 10 g/min and 1.93 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction ; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 131.85 g and the yield was 85%.

Пример 10 Example 10

Пример 10 отличался от примера 1 тем, что время удерживания составляло 30 мин.Example 10 differed from Example 1 in that the retention time was 30 minutes.

1,5 кг раствора 2-метил-2-фенил [1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 5,0%, что эквивалентно 78 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство; 143,0 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл этанола (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 5 г/мин и 1 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 30 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 136,48 г, и выход составил 94%.1.5 kg of a solution of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 5.0%, which is equivalent to 78 g of raw material) and added to the first boot device; 143.0 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of ethanol (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the solution of raw material A and the solution of 2,3-butanedione in ethanol were supplied to the sequential mixer at a rate of 5 g/min and 1 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 30 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 136.48 g and the yield was 94%.

Пример 11 Example 11

Пример 11 отличался от примера 1 тем, что добавленным сорастворителем являлся ацетонитрил.Example 11 differed from example 1 in that the added co-solvent was acetonitrile.

1,5 кг раствора 2-метил-2-фенил [1.1.1.0^1,3]пропеллана в н-бутиловом эфире получали самостоятельно (содержание по данным ЯМР составило 5,0%, что эквивалентно 78 г сырьевого материала) и вносили в первое загрузочное устройство; 143,0 г (1,1 экв.) 2,3-бутандиона и 200 мл ацетонитрила (сорастворитель) вносили во второе загрузочное устройство, затем смешивали в гомогенный раствор; включали источник света (светодиодная лампа с длиной волны 313 нм) и открывали систему автоматической загрузки. С помощью поршневого насоса раствор сырьевого материала А и раствор 2,3-бутандиона в этаноле подавали в расположенный последовательно смеситель, соответственно, со скоростью 10 г/мин и 2 г/мин, а затем в устройство непрерывной реакции (катушка) для реакции; наружная ванна имела температуру, регулируемую в пределах 0-5°С, и время удерживания 15 мин; разгрузочное отверстие соединялось с пленочным концентратором для непрерывного концентрирования; концентрированный раствор поступал в осциллятор, и температуру контролировали в диапазоне от -55°С до -60°С, последовательно выполняли кристаллизацию и фильтрацию. Продукт (белое твердое вещество) составил 131,83 г, и выход составил 85%.1.5 kg of a solution of 2-methyl-2-phenyl[1.1.1.0 ^1,3 ]propellane in n-butyl ether was prepared independently (the content according to NMR data was 5.0%, which is equivalent to 78 g of raw material) and added to the first boot device; 143.0 g (1.1 eq.) of 2,3-butanedione and 200 ml of acetonitrile (co-solvent) were added to the second loading device, then mixed into a homogeneous solution; turned on the light source (LED lamp with a wavelength of 313 nm) and opened the automatic loading system. Using a piston pump, the solution of raw material A and the solution of 2,3-butanedione in ethanol were supplied to the sequential mixer at a speed of 10 g/min and 2 g/min, respectively, and then to the continuous reaction device (coil) for reaction; the external bath had a temperature controlled between 0-5°C and a retention time of 15 minutes; the discharge hole was connected to a film concentrator for continuous concentration; the concentrated solution entered the oscillator, and the temperature was controlled in the range from -55°C to -60°C, and crystallization and filtration were performed sequentially. The product (white solid) was 131.83 g and the yield was 85%.

Из приведенного выше описания видно, что примеры по настоящему раскрытию достигают следующего технического эффекта: From the above description it is clear that the examples of the present disclosure achieve the following technical effect:

по сравнению с существующим способом получения, указанный выше пропеллан с заместителями служит в качестве реакционного материала для значительного улучшения стабильности реакционного материала, снижения вероятности медленного разложения и разрушения при облучении, тем самым улучшая скорость превращения реакционного материала и выход целевого продукта (соединения формулы (III)) до некоторой степени. Compared with the existing production method, the above substituted propellane serves as a reaction material to significantly improve the stability of the reaction material, reducing the likelihood of slow decomposition and destruction by irradiation, thereby improving the conversion rate of the reaction material and the yield of the target product (compound of formula (III) ) to some extent.

Представленные выше примеры являются лишь предпочтительными примерами настоящего раскрытия и не рассматриваются как ограничивающие настоящее раскрытие. Специалист в данной области знает, что настоящее раскрытие может иметь различные замены и перестановки. Любое изменение, эквивалентная замена, улучшение и т.п., сделанные в пределах сущности и принципа настоящего раскрытия, должны быть включены в объем охраны настоящего раскрытия.The examples presented above are only preferred examples of the present disclosure and are not intended to limit the present disclosure. One skilled in the art will recognize that the present disclosure may be subject to various substitutions and permutations. Any change, equivalent replacement, improvement, etc. made within the spirit and principle of this disclosure shall be included within the scope of protection of this disclosure.

Claims

1. Method for continuous synthesis of a compound of formula (III)

the method of continuous synthesis includes:

before the continuous photochemical reaction, mixing the raw material A with a solvent to form a mixed solution, and then supplying the mixed solution to the continuous reaction apparatus, wherein the solvent is one or more solvents selected from the group consisting of n-hexane, n-heptane, n- butyl ether, cyclohexane and cyclopentane;

continuously supplying the raw material A and the raw material B to the continuous reaction device for a continuous photochemical reaction under irradiation with a light source to produce a compound of formula (III); and controlling the reaction temperature in the continuous reaction device with a temperature controller during the continuous photochemical reaction, where the raw material A has a structure represented by formula (I), and raw material B has a structure represented by formula (II)

in formula (I) R ¹ and R ² are each independently selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl, halogen, ester group, carboxyl or hydroxy, R ³ is selected from hydrogen, benzyl, methyl, phenyl, halogen, ester group, carboxyl or hydroxy, or alternatively R ³ is selected from p-methoxybenzyl, p-methoxyphenyl when R ¹ , R ² are hydrogen and at least one of R ¹ , R ² and R ³ is not hydrogen;

in formula (II) R ⁴ and R ⁵ are selected from methyl;

where the reaction temperature of the continuous photochemical reaction is 0-5°C, the reaction time of the continuous photochemical reaction is 10-20 minutes.

2. The method of continuous synthesis according to claim 1, in which the light source is an LED lamp with a wavelength of 300-350 nm.

3. The continuous synthesis method according to claim 1, wherein during the continuous photochemical reaction, the continuous synthesis method further includes continuously supplying a co-solvent to the continuous reaction device.

4. The continuous synthesis process according to claim 3, wherein the co-solvent is one or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, ethyl acetate, ethyl formate, acetone, butanone and acetonitrile.

5. The continuous synthesis method according to claim 1, wherein the molar ratio of raw material A to raw material B is 1:(1.0-1.5).

6. The continuous synthesis method according to claim 1, wherein the continuous reaction device is selected from a continuous reaction coil or a column reactor.