RU2807017C1 - Способ получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата - Google Patents
Способ получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807017C1 RU2807017C1 RU2023109826A RU2023109826A RU2807017C1 RU 2807017 C1 RU2807017 C1 RU 2807017C1 RU 2023109826 A RU2023109826 A RU 2023109826A RU 2023109826 A RU2023109826 A RU 2023109826A RU 2807017 C1 RU2807017 C1 RU 2807017C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- vorinostat
- precursor
- suberanilic
- converter gas
- Prior art date
Links
- PAXDAFSGJPGLGR-UHFFFAOYSA-N 8-anilino-8-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 PAXDAFSGJPGLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims abstract description 13
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 claims description 3
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- -1 cyclic anhydride Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006184 hydroxyamination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005272 metallurgy Methods 0.000 description 1
- UKIMVQKYXFBPCC-UHFFFAOYSA-N methyl 8-anilino-8-oxooctanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 UKIMVQKYXFBPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDGQQTXLBNSGJ-UHFFFAOYSA-N oxonan-2-one Chemical compound O=C1CCCCCCCO1 ZYDGQQTXLBNSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIBXGXWMDCYEK-UHFFFAOYSA-N oxonane-2,9-dione Chemical compound O=C1CCCCCCC(=O)O1 RMIBXGXWMDCYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической и фармацевтической химии, конкретно к способу получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата, являющегося активной субстанцией, применяемой при лечении кожной Т-клеточной лимфомы. Способ включает восстановительное амидирование субериновой кислоты нитробензолом под действием конвертерного газа с объемным содержанием монооксида углерода более 20% при катализе солью металла VIII группы в полярном органическом растворителе при повышенных давлении и температуре. Техническим результатом изобретения является эффективный и простой способ получения целевого продукта из доступного сырья с высоким потенциалом промышленного внедрения. 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 27 пр.
Description
Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, а именно к способу получения субераниловой кислоты (САК) - предшественника вориностата, также известного как суберанилгидроксамовая кислота.
Вориностат обладает сильным ингибирующим гистондеацетилазы действием и является активным веществом препарата Золинза, применяемого при лечении прогрессирующей, персистирующей или рецидивирующей кожной Т-клеточной лимфомы [Электронный лекарственный справочник http://www/lsgeotar.ru]. Вориностат был получен сравнительно недавно [US 5369108 (1994)]. К настоящему моменту ему посвящено уже более 6800 работ, и буквально с каждым днем их число растет, что свидетельствует о все возрастающем интересе к данному соединению.
Подавляющее большинство синтетических подходов к вориностату основано на первоначальном получении субераниловой кислоты (или ее эфиров) и последующем гидроксиаминировании ее (или ее эфиров)
Известен способ получения субераниловой кислоты с общим выходом 90%, представленный на схеме 1. К недостаткам данного подхода относятся использование высокотоксичного уксусного ангидрида, низкая атом-экономичность и осуществление синтеза в две стадии [Organic Preparations and Procedures International, 2001, 33 (4), 391-394].
Недостатком также является образование побочных линейных ангидридов при получении циклического ангидрида субериновой кислоты и связанная с этим необходимость его тщательной очистки. Возможно, с разной степенью чистоты промежуточного и конечного продуктов связана невоспроизводимость получаемых результатов. Так, китайскими исследователями субериновый ангидрид был выделен с выходами 88-92%, а САК - с выходами 80-82% [Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 2009, 40 (7), 481-483; CN 104693071 A (2015)] (позже удалось, проведя фениламидирование в присутствии каталитических количеств Cul, увеличить выход САК до 93% [CN 105777582 А (2016)]). А совсем недавно при реализации схемы 1 на практике субераниловую кислоту удалось получить с общим выходом только 27% [Tetrahedron, 2020, 76 (21), 131170].
Известен способ получения субераниловой кислоты из 8-октанолида и анилина с общим выходом 65% (схема 2). К недостаткам способа относятся его двухстадийность, труднодоступность исходного лактона, а также применение относительно дорогого основания TBD (1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен) в качестве катализатора [ChemSusChem, 2017,10 (9), 1969-1975].
Известен способ получения субераниловой кислоты из ее дихлорангидрида и анилина в присутствии гидроксида калия (схема 3) [US 5369108 (1994)]. К недостаткам способа относятся токсичность и нестабильность хлорангидридов, двухстадийность и низкий выход - не более 35%.
Аналогичное амидирование хлорангидрида метилового эфира субериновой кислоты ожидаемо приводит к большему выходу анилидного производного вследствие 100%-ной селективности процесса: в стационарных условиях при использовании пиридина в качестве основания выход метилсуберанилата составляет не менее 70% [US 5369108 (1994)]; в проточных условиях с использованием NaHCO3 в качестве основания конверсия превышает 95% [Journal of Organic Chemistry, 2009, 74 (9), 3540-3543]. Однако следует отметить, что моноэфиры субериновой кислоты являются значительно более дорогими исходными соединениями, по сравнению с самой кислотой, и поэтому довольно редко используются в качестве предшественника вориностата.
Описан одностадийный способ получения субераниловой кислоты взаимодействием в расплаве субериновой кислоты и анилина - при 175-190°С в течение 10-20 мин. Выход составляет 33-42% и в присутствии растворителя снижается [Chemistry - A European Journal, 2016, 22 (20), 6964-69677; Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38 (8), 1411-1413; WO 2007/056244; Hainan Yixueyuan Xuebao, 2010, 16 (10), 1259-1260]. Диссонируют с приведенными данными результаты патентной заявки [CN 104649925 А (2015)], в которой термическое взаимодействие субериновой кислоты с анилином в водном растворе при 110°С в течение 2-4 ч приводит к САК с выходами 71-73%. К недостаткам рассмотренного способа относятся нетехнологичность и низкие выходы.
Устранить эти недостатки позволяет активация карбоксильной группы субериновой кислоты агентами, обладающими сшивающими и водоотнимающими свойствами (схема 4). Таким способам получения субераниловой кислоты посвящено наибольшее количество работ.
Процесс получения субераниловой кислоты по схеме 4 реализуется в мягких условиях с приличными выходами, однако характеризуется низкой атом-экономичностью. А главное - применяемые активирующие субериновую кислоту системы дороги, часто токсичны и гидролитически неустойчивы.
(Отметим, что активации перед взаимодействием с анилином подвергали не только субериновую кислоту, но и ее существенно более дорогие моноэфиры. В качестве активирующих агентов использовали системы: DCC / 1-гидроксибензотриазол / ДМФА, 20-25°С [Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48 (15), 5047-5051]; EDC HC1 / 1-гидроксибензотриазол / ДМФА, 20-25°C [WO 2014/1963281]; (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат / DIPEA / CH2Cl2, 20-25°С [Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53 (8), 3038-3047] - и получали эфиры субераниловой кислоты с выходами 85-89%, не превышающими выходы САК.)
Анализ всех рассмотренных синтетических подходов к субераниловой кислоте свидетельствует, что существует потребность в простом с технологической точки зрения и эффективном способе ее получения из доступного и дешевого сырья, пригодном для применения в промышленности.
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного и технологичного способа получения предшественника вориностата из дешевого и доступного сырья с высоким потенциалом промышленного внедрения.
Поставленная задача решается заявляемым способом получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата, включающим восстановительное амидирование субериновой кислоты нитробензолом в атмосфере конвертерного газа с объемным содержанием монооксида углерода более 20% при катализе солью металла VIII группы в полярном органическом растворителе при повышенных давлении и температуре.
Способ по изобретению основан на реакции каталитического восстановительного амидирования субериновой кислоты (2) нитробензолом (1), где восстановителем является содержащийся в конвертерном газе монооксид углерода (схема 5).
Известно, что монооксид углерода является сильным восстановителем, однако область его промышленного применения ограничивается главным образом металлургией, где СО используют для восстановления оксидов металлов. Не так давно было показано, что монооксид углерода эффективен в реакции восстановительного аминирования карбонильных соединений [Angewandte Chemie International Edition, 2014, 53 (20), 5199-5201]. Применение конвертерного газа в качестве восстановителя в заявляемом процессе выгодно отличается от использования индивидуального монооксида углерода доступностью и дешевизной газа (выделение из конвертерного газа является одним из способов получения монооксида углерода), а также и безопасностью (в состав конвертерного газа помимо СО входят негорючие газы N2 и СО2). Более того, конвертерный газ, образующийся при производстве стали, в настоящее время считают отходом, который необходимо утилизировать, поэтому использование данного газа значительно повышает экономическую привлекательность способа по изобретению для промышленного внедрения. (Отметим, что удаляемый из реакционной смеси СО, содержащийся в конвертерном газе, можно превращать в СО2 по известной технологии [Journal of Physical Chemistry, 1990, 94 (3), 1203-1206] либо использовать повторно в заявляемом процессе.)
В способе по изобретению используют конвертерный газ, содержащий не менее 20 об. % монооксида углерода, предпочтительно более 60 об. %. При объемном содержании СО в конвертерном газе менее 20% выход субераниловой кислоты (3), предшественника вориностата, невелик (зато содержание инертных СО2 и NO2 значительно), с повышением объемного содержания СО выход возрастает (зато содержание инертных газов уменьшается), но после преодоления значения 60% уже практически не изменяется (табл.2, пр. 1, 23-26). (Отметим, что в заявляемых условиях ни карбоксильная, ни амидная группы восстановлению не подвергаются.)
В качестве катализатора используют соль металла VIII группы, такого как родий, рутений, иридий, кобальт и железо, предпочтительно [(цимол)RuCl2]2 (табл.2, пр. 1 и 19-22).
Мольное соотношение нитробензол: субериновая кислота: катализатор составляет 1,0:(1,0-5,0):(0,0005-0,05), предпочтительно 1,0:5,0:0,0075 (табл.2, пр. 1 и 2-7).
Восстановительное амидирование проводят в полярном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, спирты, предпочтительно в тетрагидрофуране (табл.2, пр. 1 и 16-18), при давлении 5-100 атм, предпочтительно 30 атм (табл.2, пр. 1 и 12,13), и температуре 40-200°С, предпочтительно 170°С (табл.2, пр. 1 и 10, 11), в течение 3-48 ч, предпочтительно 20 ч (табл.2, пр. 1 и 14, 15). Выход субераниловой кислоты (3) - предшественника вориностата - составляет 99% после хроматографической очистки на короткой колонке с силикагелем.
Процесс может быть масштабирован, что, однако, сопровождается снижением выхода субераниловой кислоты (табл.2, пр. 1 и 8, 9).
Вориностат получают гидроксиаминированием субераниловой кислоты (3), как в [Organic Preparations and Procedures International, 2001, 33 (4), 391-394] (схема 6). Для этого кислоту 3 активируют обработкой этилхлорформиатом в присутствии триэтиламина в ТГФ, получая смешанный ангидрид 4 (субераниловой кислоты и моноэтилового эфира угольной кислоты), который in situ в ТГФ (после удаления выпавшего осадка гидрохлорида триэтиламина) подвергают взаимодействию со свежеприготовленным раствором гидроксиламина в метаноле. Все операции проводят при перемешивании в атмосфере аргона при комнатной температуре. Итоговую реакционную смесь концентрируют в вакууме, продукт-сырец очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают суберанилгидроксамовую кислоту (5) с выходом 98%.
Способ по изобретению позволяет получать предшественник вориностата в одну стадию с выходом, близким к количественному (до 99%) в случае миллиграммовых загрузок.
При получении значительного количества продукта-сырца очистка может быть осуществлена с помощью вакуумной перегонки или перекристаллизации.
Таким образом, способ по изобретению является эффективным и весьма перспективным с технологической и экономической точек зрения.
Исходные вещества, растворители, катализаторы и реагенты, необходимые для осуществления заявляемого способа, являются коммерчески доступными.
Спектры 1Н ЯМР записаны на ЯМР-спектрометрах «Bruker Avance 300» и «Bruker Avance 400». Химические сдвиги приведены в миллионных долях относительно тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта при калибровке по соответствующему пику растворителя.
Изобретение иллюстрируется конкретными примерами осуществления, приведенными ниже.
Пример 1. Получение субераниловой кислоты (3) - предшественника вориностата
В стеклянный бюкс вносят 0,9 мг (1,5 мкмоль) [(цимол)RuCl2]2, 20,7 мкл (0,2 ммоль) нитробензола (1), 164 мг (1,0 ммоль) субериновой кислоты (2) и 0,2 мл ТГФ. Бюкс помещают в автоклав объемом 10 мл, удаляют из него воздух трехкратным набором конвертерного газа до 10 атм и последующим сбросом давления, после чего набирают конвертерный газ до давления 30 атм. Автоклав выдерживают в печи при 170°С в течение 20 ч, затем охлаждают и сбрасывают давление. Бюкс извлекают из автоклава, после чего промывают сам автоклав дихлорметаном (ДХМ). Реакционную смесь объединяют с промывными водами и упаривают на роторном испарителе. Полученный полупродукт очищают хроматографией на короткой колонке с силикагелем (градиентное элюирование: чистый ДХМ - смесь ДХМ : МеОН = 10:1) и выделяют 49,3 мг (99%) субераниловой кислоты (3) в виде бесцветного кристаллического вещества. Rf 0,5 (ДХМ : МеОН = 10:1). Т. пл. 115-116°С. Лит. данные [ARKIVOC (Gainesville, Fl, United States), 2016, (3), 161-170]: т.пл. 114-116°С.
1Н ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d6), δ: 12,32-11,61 (уш. с, 1Н); 9,86 (с, 1H); 7,58 (д, J=7,9 Гц, 2Н); 7,27 (дд в виде т, J=7,9 Гц, 2Н); 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1H); 2,28 (т, J=7,4 Гц, 2Н); 2,19 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 1,62-1,42 (м, 4Н); 1,39-1,18 (м, 4Н).
Примеры 2-26 осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1, при этом в примерах 1-22 используют конвертерный газ с объемным содержанием СО 60%. Результаты представлены в табл.2.
Пример 27. Получение суберанилгидроксамовой кислоты (5) - вориностата
В сухой сосуд Шленка в атмосфере аргона вносят 90 мг (0,36 ммоль) субераниловой кислоты (3) в 2 мл безводного ТГФ, 90 мкл (0,36 ммоль) этилхлорформиата и 72 мкл (0,98 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 20 мин, образовавшийся осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают, после чего маточный раствор смешанного ангидрида 4 добавляют к свежеприготовленному раствору гидроксиламина (1,23 ммоль) в метаноле. (Раствор гидроксиламина готовят смешением растворов 86 мг (1,23 ммоль) NH2OH⋅HCl в 2 мл метанола и 69 мг (1,23 ммоль) КОН в 2 мл метанола, последующим перемешиванием полученной смеси в течение 15 мин и фильтрованием.) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем упаривают.
Остаток очищают хроматографией на силикагеле (изократическое элюирование системой ДХМ : iPrOH = 19:1 в течение 10 мин; градиентное элюирование до ДХМ : iPrOH = 6:1; изократическое элюирование ДХМ : iPrOH = 6:1 в течение 10 мин). Получают 94 мг (98%) вориностата (5) в виде бесцветных кристаллов. Rf 0,3 в ДХМ : iPrOH = 10:1. Т. пл. 161-162°С. Лит. данные [ARKIVOC (Gainesville, Fl., United States), 2016, (3), 161-170]: т.пл. 161-162°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ: 10,39-10,33 (уш. с, 1H); 9,91-9,83 (уш. с, 1H); 8,72-8,66 (уш. с, 1Н); 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,27 (дд в виде т, J=7,8 Гц, 2Н); 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1Н); 2,28 (т, J=7,4 Гц, 2Н); 1,93 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 1,56 (т, J=7,2 Гц, 2Н); 1,48 (т, J=7,2 Гц, 2Н); 1,29-1,24 (м,4Н).
Заявляемый способ обладает следующими преимуществами по сравнению с известными аналогами получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата:
получением целевого продукта в одну стадию;
использованием дешевых и доступных реактантов - субериновой кислоты (а не ее дорогих функциональных производных) и нитробензола (а не продукта его восстановления - анилина);
использованием в качестве реагента конвертерного газа, являющегося отходом сталелитейного производства (а не активирующих карбоксильную группу дорогих сшивающих агентов);
простотой и масштабируемостью процесса;
увеличением выхода целевого продукта;
возможностью рециклинга конвертерного газа.
Техническим результатом изобретения является новый эффективный и простой способ получения предшественника вориностата из доступного и дешевого сырья с высоким потенциалом промышленного внедрения.
Claims (8)
1. Способ получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата, включающий восстановительное амидирование субериновой кислоты нитробензолом под действием конвертерного газа с объемным содержанием монооксида углерода более 20% при катализе солью металла VIII группы в полярном органическом растворителе при повышенных давлении и температуре.
2. Способ по п. 1, в котором мольное соотношение нитробензол:субериновая кислота:катализатор составляет 1,0:(1,0-5,0):(0,0005-0,05), предпочтительно 1,0:5,0:0,0075.
3. Способ по п. 1, в котором в качестве катализатора используют соль металла VIII группы, такого как родий, рутений, иридий, кобальт, железо, предпочтительно [(цимол)RuCl2]2.
4. Способ по п. 1, в котором используют конвертерный газ с объемным содержанием монооксида углерода более 20%, предпочтительно 60% и более.
5. Способ по п. 1, который осуществляют в полярном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, спирты, предпочтительно в тетрагидрофуране.
6. Способ по п. 1, который осуществляют при давлении 5-100 атм, предпочтительно при 30 атм.
7. Способ по п. 1, который осуществляют при температуре 40-200°С, предпочтительно при 170°С.
8. Способ по п. 1, который осуществляют за 3-48 ч, предпочтительно за 20 ч.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807017C1 true RU2807017C1 (ru) | 2023-11-08 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8883851B2 (en) * | 2008-10-15 | 2014-11-11 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of vorinostat |
| CN104649925A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-27 | 山东新时代药业有限公司 | 一种伏立诺他中间体的制备方法 |
| RU2620269C1 (ru) * | 2016-02-02 | 2017-05-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Способ получения амидов из карбонильных соединений |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8883851B2 (en) * | 2008-10-15 | 2014-11-11 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of vorinostat |
| CN104649925A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-27 | 山东新时代药业有限公司 | 一种伏立诺他中间体的制备方法 |
| RU2620269C1 (ru) * | 2016-02-02 | 2017-05-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Способ получения амидов из карбонильных соединений |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В.И. Манов-Ювенский, Б.К. Нефедов. СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ С ОКИСЬЮ УГЛЕРОДА. Успехи химии, 1981, с.889-903. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60169450A (ja) | 第二アミノエ−テルアルコ−ルの製造法 | |
| JP7751844B2 (ja) | 高純度のコレステロールの合成方法 | |
| RU2807017C1 (ru) | Способ получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата | |
| JPS646183B2 (ru) | ||
| CN114436873B (zh) | 一种氨甲环酸的制备方法 | |
| JP3999028B2 (ja) | 光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体の製造方法 | |
| JP3545351B2 (ja) | イソインドリンの新規製造方法 | |
| RU2337105C2 (ru) | Способ получения производного индолопирролокарбазола | |
| CN115894276A (zh) | 16-羟基辣椒素及其标记物的合成方法 | |
| CN109400493B (zh) | 沙库比曲及其中间体的制备方法 | |
| JP3440305B2 (ja) | ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法 | |
| RU2739376C1 (ru) | Способ получения фендилина | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| US3059018A (en) | Synthesis of esters of omega-cyanoalpha-oximino carboxylic acids | |
| JP4472063B2 (ja) | ジシクロヘキサン誘導体の製造方法 | |
| WO2000039074A1 (en) | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid | |
| JP3111438B2 (ja) | シクロドデシルアミンの製造法 | |
| JP4389683B2 (ja) | トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法 | |
| JP2001302650A (ja) | エポキシシクロドデカンの製造法 | |
| CN119823170A (zh) | 维贝格隆中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| JP4172183B2 (ja) | ４，８−ドデカジエンジニトリルの水素還元方法 | |
| JP2018197218A (ja) | 不均一系パラジウム触媒を用いたシクロアルカジエンまたはシクロアルケン構造を有する化合物の脱水素反応による芳香族化合物の製造方法 | |
| CN117904219A (zh) | 一种酶催化制备顺式环辛炔醇中间体的方法 | |
| EP1212289A1 (en) | Preparation of halogenated primary amines | |
| EP1937660A1 (en) | Process for the preparation of orlistat |