RU2803055C2 - Лечение резистентного острого эндофтальмита с помощью квантовых точек - Google Patents
Лечение резистентного острого эндофтальмита с помощью квантовых точек Download PDFInfo
- Publication number
- RU2803055C2 RU2803055C2 RU2021129977A RU2021129977A RU2803055C2 RU 2803055 C2 RU2803055 C2 RU 2803055C2 RU 2021129977 A RU2021129977 A RU 2021129977A RU 2021129977 A RU2021129977 A RU 2021129977A RU 2803055 C2 RU2803055 C2 RU 2803055C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- quantum dots
- group
- cdte
- inp
- znse
- Prior art date
Links
Abstract
Группа изобретений в целом относится к лечению инфекционных заболеваний. Более конкретно заявляемая группа изобретений относится к офтальмологии и может быть использована в лечении резистентного острого эндофтальмита. В первом варианте заявляемой группы изобретений предлагается лекарственное средство для лечения резистентного острого эндофтальмита, содержащее конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол. Cпособ получения лекарственного средства характеризуется тем, что берут исходный водный раствор квантовых точек, разводят путем титрования с помощью сбалансированного солевого раствора, далее производят разведение антиинфекционного агента, после чего выполняют соединение полученных растворов путем внесения раствора квантовых точек в раствор антиинфекционного агента, и конечное центрифугирование. Далее в заявляемой группе изобретений предлагается способ лечения резистентного острого эндофтальмита, включающий введение по крайней мере один раз в витреальную полость лекарственного средства, содержащего конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол. Заявляемое изобретение позволяет расширить арсенал средств для борьбы с резистентным острым эндофтальмитом. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 пр.
Description
Группа изобретений в целом относится к лечению инфекционных заболеваний. Более конкретно заявляемая группа изобретений относится к офтальмологии и может быть использована в лечении резистентного острого эндофтальмита.
Острый эндофтальмит относится к категории заболеваний, способных привести к потере глаза как органа в кратчайшие сроки, а в некоторых случаях, при генерализации процесса, к гибели пациента. Как правило, возникновение острого эндофтальмита связано с проникновением бактериальной, грибковой, и крайне редко вирусной инфекции в полость глаза (витреальная полость). Механизм проникновения инфекционного агента может быть связан с хирургическим вмешательством (например, хирургия катаракты), проникающей травмой глаза или гематогенным заносом возбудителя из очага хронической инфекции в организме больного.
Стандартом лечения острого эндофтальмита в настоящее время является хирургическое пособие, направленное на удаление возбудителя из витреальной полости методом витрэктомии, в комбинации с введением в полость глаза антиинфекционных агентов, способных уничтожить возбудителя инфекции. В случаях бактериальной этиологии процесса используется комбинация 1 мг Ванкомицина в сочетании с 2,25 мг Цефтазидима (патент RU 2610408, з.11.01.2016, оп.09.02.2017). Данная комбинация антибиотиков перекрывает весь спектр чувствительных к данной группе антиинфекционных агентов потенциальных возбудителей инфекции. В случаях грибковой этиологии процесса, вызванной дрожжевой микобиотой используются препараты Амфотерицина - В, в дозировке 5-10 мкг (AlBloushi A., Almousa A., Alkheraiji N., et al. Postpartum Endogenous Candida Endophthalmitis. 2019; 26(2): 110-113. DOI: 10.4103/meajo.MEAJO_284_18). При плесневой грибковой контаминации применяются инъекции 100 мкг Вориконазола (Sim Н.Е. Kang M.J. Kim J.S. et al. Intravitreal Voriconazole for Treatment of Bilateral Endogenous Candida Chorioretinitis. Case Rep Ophthalmol. 2020; 11:402-410. DOI: https://doi.org/10.1159/000508912). Возбудители вирусного острого эндофтальмита не имеют стандартов лечения на сегодняшний день.
Чувствительная к вышеуказанным препаратам бактериальная и грибковая флора успешно подвергается эрадикации с помощью вышеописанной технологии, однако достаточно часто встречаются случаи полной резистентности со стороны возбудителей острого эндофтальмита к проводимой терапии.
Таким образом, существует потребность в более эффективных способах лечения резистентного острого эндофтальмита. Явления резистентности связаны с мобильными генетическими элементами бактерий (плазмиды) и грибов, выполняющих функцию горизонтального переноса генов, отвечающих за устойчивость к антиинфекционным агентам, и мутационные микроэволюционные изменения в генотипе клеток, способные приводить к развитию неуправляемой полирезистентности. Совокупность этих микро- и макроэволюционных изменений во внешних признаках возбудителя детерминирует систему факторов агрессии, инвазии, защиты и приспособления бактерий и грибов.
В случае возникновения резистентного острого эндофтальмита глаз пациента, а в некоторых случаях сам пациент обречены на гибель.
В этих случаях особый интерес представляет терапия воспалительных заболеваний с использованием квантовых точек.
Квантовые точки представляют собой полупроводниковые нанокристаллы размером несколько нанометров (нм) с контролируемыми оптическими и электронными свойствами, за счет изменения их размера, морфологии и покрытия. Диаметр ядра, количество оболочек (одна, две, три) на поверхности квантовой точки, характер пассивации (покрытие на границе раздела ядра и оболочки для устранения электронных ловушек, как правило за счет материала с большей шириной энергии запрещенной зоны), функционализации (специфического покрытия для связывания с биологически активными молекулами, белками, пептидами, нуклеиновыми кислотами - так называемое биоконъюгирование), позволяют использовать их в различных областях науки и техники.
Путем изменения состава, формы и размера фотовозбужденного носителя заряда, в качестве которого выступает квантовая точка и модуляции положения зоны проводимости и валентной зоны, можно осуществить избирательное возмущение окислительно-восстановительного гомеостаза в клеточной среде (микробной клетке), тем самым создав субстрат для так называемой «световой терапии».
Одним из направлений в борьбе с мультирезистентной микрофлорой, является использование комбинации антиинфекционных агентов и фотоактивированных квантовых точек для увеличения потенциала активности используемых химиотерапевтических агентов. Таким образом, квантовые точки способны выступать в качестве нарушителя электронно-транспортной цепи бактериальной или грибковой клетки. Механизм действия квантовых точек выглядит следующим образом: фотосенсибилизированная (чрезвычайно реакционно активная) источником света определенной длины волны квантовая точка имеет на своей поверхности не спаренные электроны, которые выступают в качестве донора для молекулярного кислорода, трансформируя его в супероксидный радикал, который в свою очередь обладает высокоспецифичным узконаправленным действием на внутриклеточные кластеры железа и серы, разрушая нормальную внутриклеточную окислительно-восстановительную среду, необходимую для нормального функционирования патогенного микроорганизма.
Учитывая эти факты, разработка возможности применения квантовых точек в офтальмологии необходимо рассматривать как одно из чрезвычайно перспективных направлений в борьбе с резистентным острым эндофтальмитом.
Таким образом, проблема, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений - разработка лекарственного средства, способа получения лекарственного средства и способа лечения, позволяющих достичь полного излечения резистентного острого эндофтальмита.
Техническим результатом заявляемой группы изобретений является расширение арсенала средств для борьбы с резистентным острым эндофтальмитом, полное излечение резистентного острого эндофтальмита.
В заявляемой группе изобретений предлагается эффективный подход к лечению резистентного острого эндофтальмита, основанный на новых результатах, полученных путем добавления квантовых точек к известным антиинфекционным агентам, что ведет к полному излечению резистентного острого эндофтальмита.
Соответственно, в первом варианте заявляемой группы изобретений предлагается лекарственное средство для лечения резистентного острого эндофтальмита, содержащее конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол.
Квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм.
Квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм.
В другом варианте заявляемой группы изобретений предлагается способ получения лекарственного средства для лечения резистентного острого эндофтальмита, которое содержит конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, в котором берут исходный водный раствор квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, разводят путем титрования с помощью сбалансированного солевого раствора, далее производят разведение антиинфекционного агента, выбранного из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, с помощью сбалансированного солевого раствора до концентраций, достаточных для интраокулярного введения, после чего выполняют соединение полученных растворов путем внесения раствора квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS в раствор антиинфекционного агента, выбранного из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, и конечное центрифугирование.
Квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм. Квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм.
Исходный водный раствор квантовых точек CdTe/Cd или InP/ZnSe/ZnS разводят до концентрации 0,01-0,001%.
Ванкомицин разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 1 мг/0,05 мл.
Цефтазидим разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 2,25 мг/0,05 мл.
Амфотерицин разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 10 мкг/0,05 мл.
Вориконазол разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 100 мкг/0,05 мл.
Конечное центрифугирование выполняют на протяжении 2-5 минут.
Конечное центрифугирование производят при температуре 36-37°С.
Далее в заявляемой группе изобретений предлагается способ лечения резистентного острого эндофтальмита, включающий введение по крайней мере один раз в витреальную полость лекарственного средства содержащего конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол.
Лекарственное средство вводят в количестве 0,1 мл.
Квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм. Квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм. Изобретение поясняется чертежами.
На фиг. 1 показаны технические характеристики квантовых точек CdTe/Cd 710.
На фиг. 2 показан спектр поглощения квантовых точек CdTe/Cd 710.
На фиг. 3 показан спектр флуоресценции CdTe/Cd 710.
На фиг. 4 показаны технические характеристики квантовых точек InP/ZnSe/ZnS 650.
На фиг. 5 показан спектр поглощения квантовых точек InP/ZnSe/ZnS 650.
На фиг. 6 показан спектр флуоресценции InP/ZnSe/ZnS 650.
Пример 1 (синтез квантовых точек).
Спектральные и физико-химические требования, предъявляемые к квантовым точкам, для последующего использования в офтальмологии были следующими:
- широкий спектр поглощения световых волн от 350 до 750 нм, для возможности их активации любым источником освещения, в том числе в видимой области спектра;
- узкий спектр флуоресценции, в диапазоне от 550 до 650 нм, для минимизации токсического повреждения интраокулярных структур после активации;
- полная растворимость в воде, для минимизации не запланированных физических взаимодействий, после интраокулярной имплантации;
- квантовый выход не более 15%, как отношение количества испускаемых и поглощаемых фотонов, для минимизации нежелательных оптических эффектов - разрушение фоторецепторов;
- свойства поверхности: меркаптопропионовая кислота, бифункциональная молекула, содержащая как карбоновую кислоту, так и тиоловые группы. Позволяет минимизировать самоадгезию квантовых точек;
- функионализация: карбоксильная группа -СООН, позволяющая формировать химически активные соединения при взаимодействии с активными молекулами;
- ионные взаимодействия: противоион тетраметиламмоний, используется как поверхностно-активное вещество при синтезе ферромагнитных жидкостей, чтобы препятствовать слипанию ее частиц.
Используемые реактивы: октадецен (Fluka, 90%), селен (Merck, 99%), теллур (Aldrich, 99,8%), олеиламин (90%, Sigma), метанол (HPLC), триоктилфосфин (Sigma, 90%), ацетат цинка (Sigma, 99%), трис-(диэтиламино)фосфин (Aldrich, 97%), 3-меркаптопропионовая кислота (Enamine, 95%). Остальные реагенты были химически чистые.
Спектры поглощения образцов измеряли на спектрофотометре UV-Vis-NIR Cary 5000 (с шагом 1 нм). Спектры фотолюминесценции измеряли на спектрофлуориметре HORIBA Fluorolog-3.
Синтез ядер CdTe проводили в соответствии с методикой [1].
Формирование насыщенной кадмием поверхности (CdTe/Cd) проводили прогреванием 5% масс. дисперсии CdTe в 0.2М олеате кадмия в октадецене при 180С в среде аргона. За прохождением реакции следили по спектрам флуоресценции до достижения стабильного положения (710 нм) основного пика. Время реакции составило 20 мин.
Синтез InP/ZnSe/ZnS проводили в соответствии с методикой [2].
Солюбилизацию в водную фазу проводили с использованием 3-меркаптопропионовой кислоты. Модификацию и очистку образцов проводили по методике [3].
Полученные растворы экспортировались как бактериологически чистые.
По техническим характеристикам были синтезированы:
1. Квантовые точки CdTe/Cd 710, которые поставлялись в форме дисперсного раствора, десяти процентной концентрации в объеме 100 мл. Растворитель - вода (коллоидный раствор). На наружной поверхности покрыты меркаптопропионовой кислотой, функционализированы карбоксильной группой. В качестве противоиона - тетраметиламмоний. Квантовый выход составляет 7%. Длина волны флуоресценции - 710 нм.
2. Квантовые точки InP/ZnSe/ZnS 650, которые поставлялись в форме дисперсного раствора, десяти процентной концентрации в объеме 100 мл. Растворитель - вода (коллоидный раствор). На наружной поверхности покрыты меркаптопропионовой кислотой, функционализированы карбоксильной группой. В качестве противоиона - тетраметиламмоний. Квантовый выход составляет 13%. Длина волны флуоресценции - 650 нм.
Пример 2 (Оценка токсичности синтезированных квантовых точек)
Для оценки токсичности синтезированных квантовых точек производилось их интравитреальное введение лабораторным кроликам породы Шиншилла, мужского пола, весом 3,5 килограмма. Кролики получали интравитреальное введение в объеме 0,05 мл 10%, 0,1%, 0,01%, 0,001% CdTe/Cd 710 или InP/ZnSe/ZnS 650 растворов квантовых точек. Оценка токсического повреждения зрительного анализатора осуществлялась с помощью клинического наблюдения на 1, 7 и 14 сутки после интравитреального введения, а также проведения электрофизиологического исследования. Растворы квантовых точек CdTe/Cd 710 и InP/ZnSe/ZnS 650 в десяти кратном (0,01%) и более разведении не вызывали клинических и электрофизиологических изменений со стороны зрительного анализатора и проводящих структур.
Пример 3 (Создание конъюгатов на основе квантовых точек и антиинфекционных агентов, используемых в лечении резистентного острого эндофтальмита).
Для создания конъюгатов производились следующие действия. Исходный объем полученного раствора не должен превышать объем равный 0.1 мл, так как превышение этого объема при введении в полость глаза может приводить к повышению внутриглазного давления. Сначала брались исходные 10% водные растворы квантовых точек CdTe/Cd 710 и InP/ZnSe/ZnS 650 в объемах по 0,05 мл и разводились до концентрации 0,001% (в 1000 раз) с помощью аналитической мерной пипетки, путем титрования с помощью сбалансированного солевого раствора (англ. BSS - balanced salt solution), максимально подходящем по составу для интраокулярных структур и сертифицированном для применения в офтальмологии. Далее производилось разведение лиофилизированного порошка Ванкомицина 1000 мг, порошка Цефтазидима 1000 мг, порошка Амфотерицина 50000 ЕД и порошка Вориконазола 200 мг с помощью BSS и аналитической мерной пипетки, до концентраций разрешенных для интраокулярного введения - 1 мг/0,05 мл Ванкомицина, 2,25 мг/0,05 мл Цефтазидима, 10 мкг/0,05 мл Амфотерицина и 100 мкг/0,05 мл Вориконазола. Далее выполнялось соединение полученных растворов путем внесения растворов квантовых точек в растворы вышеуказанных антиинфекционных агентов. На завершающем этапе выполнялось центрифугирование полученных смесей на протяжении трех минут в препаративной ультрацентрифуге при температуре 37 градусов Цельсия. Непосредственно перед введением конъюгатов в витреальную полость производится их взбалтывание. Были получены следующие конъюгаты:
1. CdTe/Cd 710 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом 0,1 мл.
2. CdTe/Cd 710 0,001% + Цефтазидим 2,25 мг общим объемом 0,1 мл.
3. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом 0,1 мл.
4. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Цефтазидим 2, 25 мг общим объемом 0,1 мл.
5. CdTe/Cd 710 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом 0,1 мл.
6. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом 0,1 мл.
7. CdTe/Cd 710 0,001% + Вориконазол 100 мкг общим объемом 0,1 мл.
8. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Вориконазол 100 мкг общим объемом 0,1 мл.
Пример 4 (Оценка активности полученных конъюгатов)
Особенности фотолюминесценции полученных конъюгатов исследовались в НОЦ «Наноматериалы и нанотехнологии» Уральского федерального университета (г.Екатеринбург) на флуоресцентном спектрометре Perkin Elmer LS55. Спектры возбуждения и свечения измерялись со скоростью сканирования 60 нм/мин при ширине щелей возбуждающего и регистрирующего монохроматоров 5 нм. Изменений спектральных характеристик (спектра поглощения и спектра флуоресценции) выявлено не было, что говорит о активности бикомплекса.
Для изучения конформационной структуры конъюгатов, наличия возможных конгломератов использовалась атомно-силовая микроскопия (АСМ). Образцы исследовались методом АСМ на приборе «Интегра» в резонансном режиме с использованием зондов NSG03. Конгломератов между квантовыми точками и антиинфекционными агентами выявлено не было.
Пример 5 (Оценка токсичности полученных конъюгатов)
Для оценки токсичности синтезированных конъюгатов производилась их интраветриальное введение лабораторным кроликам породы Шиншилла, мужского пола, весом 3,5 килограмма. Кролики получали интравитреальное введение:
1. CdTe/Cd 710 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом 0,1 мл.
2. CdTe/Cd 710 0,001% + Цефтазидим 2,25 мг общим объемом 0,1 мл.
3. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом 0,1 мл.
4. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Цефтазидим 2,25 мг общим объемом 0,1 мл.
5. CdTe/Cd 710 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом 0,1 мл.
6. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом 0,1 мл.
7. CdTe/Cd 710 0,001% + Вориконазол 100 мкг общим объемом 0,1 мл.
8. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Вориконазол 100 мкг общим объемом 0,1 мл.
Оценка токсического повреждения зрительного анализатора осуществлялась с помощью клинического наблюдения на 1, 7 и 14 сутки после интравитреального введения, а также проведения электрофизиологического исследования. Исследуемые конъюгаты не вызвали клинических и электрофизиологических изменений со стороны зрительного анализатора и проводящих структур.
Пример 7 (Моделирование и лечение резистентного острого эндофтальмита с использованием конъюгата из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS и Ванкомицина)
В клиническую модель резистентных к Ванкомицину возбудителей острого эндофтальмита вошли дикие штаммы Coagulase-negative staphylococci (CoNS), S. Aureus, Enterococcus spp., Streptococcus spp.
Ход оперативного вмешательства:
Животные иммобилизовались путем тугого пеленания. На операционном столе производилась антиинфекционная обработка глазной поверхности путем двухкратной инсталляция раствора повидон-йода и вигамокса, периокулярная область укрывалась стерильной офтальмологической салфеткой, на глазную щель устанавливался векорасширитель. Глазное яблоко фиксировалось с помощью склерального пинцета. Непосредственно перед введением растворов в правый глаз животных три раза закапывался раствор инокаина, с целью максимального обезболивания. Далее выполнялось интравитреальное введение вышеописанных культур в объеме 0,1 мл на расстоянии 4,5 мм от лимба (для минимизации риска повреждения нативного хрусталика). На завершающем этапе производился мягкий массаж зоны инъекции с помощью тупфера, векорасширитель удалялся, однократно закапывался антибиотик Вигамокс. На 1-2 сутки после вмешательства во всех случаях возникли клинические признаки острого бактериального эндофтальмита, которые сопровождались смешанной инъекцией глазных яблок, отеками роговицы, воспалительным феноменом Тиндаля в передней камере глаза, выраженной гиперрефлективной взвесью в витреальной полости по данным ультрасонографии. Далее (сразу после постановки диагноза) с лечебной целью были выполнены интравитреальные инъекции конъюгатов CdTe/Cd 710 0,001% + Ванкомицин 1 мг и InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом по 0,1 мл в соответствии с разделениями по группам. На 1-2 сутки после лечебных интравитреальных инъекций во всех случаях была выявлена положительная динамика: отсутствие воспалительного феномена Тиндаля в передней камере глаза, уменьшение выраженности гиперрефлективной взвеси в витреальной полости. На 3-4 сутки динамического наблюдения был выявлен полный регресс клинической симптоматики у всех животных: роговица прозрачная, влага передней камеры чистая, отсутствие взвеси в витреальной полости. Состояние расценено как полное завершение индуцированного воспалительного процесса.
Пример 8 (Моделирование и лечение резистентного острого эндофтальмита с использованием конъюгата из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS Цефтазидима)
В клиническую модель резистентных к Цефтазидиму возбудителей острого эндофтальмита вошел дикий штамм Pseudomonas aeruginosa Лабораторном кроликам, с соблюдением вышеописанной техники, в правые глаза на расстоянии 4,5 мм от лимба интравитреально были введены дикие штаммы Pseudomonas aeruginosa в объеме 0,1 мл. Через 7-12 часов после вмешательства возникали выраженные клинические признаки острого бактериального эндофтальмита, которые сопровождались диффузной инъекцией глазного яблока, десцеметитом, воспалительным феноменом Тиндаля с гипопионом в 0,5-0,7 мм в передней камере глаза, тотальной гиперрефлективной взвесью в витреальной полости по данным ультрасонографии. Далее (сразу после постановки диагноза) с лечебной целью были выполнены интравитреальные инъекции конъюгатов CdTe/Cd 710 0,001% + Цефтазидим 100 мкг и InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Цефтазидим 2,25 мг общим объемом по 0,1 мл в соответствии с разделениями по группам. На 1 сутки после лечебной интравитреальной инъекции во обоих случаях была выявлена умеренная положительная динамика: уменьшение степени воспалительного феномена Тиндаля в передней камере глаза, исчезновение гипопиона, однако уменьшения интенсивности гиперрефлективной взвеси в витреальной полости выявлено не было. На 3 сутки динамического наблюдения было выявлено уменьшение интенсивности гиперрефлективной взвеси в витреальной полости. Полный регресс клинической симптоматики: достижение прозрачности роговицы, полное отсутствие взвеси в витреальной полости было выявлено на 5 сутки динамического наблюдения. Состояние расценено как полное завершение индуцированного воспалительного процесса.
Пример 9 (Моделирование и лечение резистентного острого эндофтальмита посредством конъюгата из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS и Вориконазола).
В клиническую модель резистентных к Вориконазолу возбудителей острого эндофтальмита вошел дикий штамм Aspergillus terreus.
Лабораторным кроликам, с соблюдением вышеописанной техники, в правый глаз на расстоянии 4,5 мм от лимба интравитреально были введены дикие штаммы Aspergillus terreus в объеме 0,1 мл. На 4 сутки после вмешательства в обоих случаях возникли клинические признаки острого бактериального эндофтальмита, которые сопровождались умеренной инъекцией глазного яблока, центральным десцеметитом, воспалительным «крошковидным» феноменом Тиндаля в передней камере глаза, «хлопьевидной» гиперрефлективной взвесью в витреальной полости по данным ультрасонографии. Далее (сразу после постановки диагноза) с лечебной целью были выполнены интравитреальные инъекции конъюгатов CdTe/Cd 710 0,001% + Вориконазол 100 мкг и InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Вориконазол 100 мкг общими объемами по 0,1 мл в соответствии с разделением по группам. На 2 сутки после лечебной интравитреальной инъекции была выявлена значительная положительная динамика в обоих случаях: уменьшение воспалительного феномена Тиндаля в передней камере глаза, практически полное исчезновение гиперрефлективной взвеси в витреальной полости. На 4 сутки динамического наблюдения был выявлен полный регресс клинической симптоматики: роговица прозрачная, влага передней камеры чистая, отсутствие взвеси в витреальной полости. Состояние расценено как полное завершение индуцированного воспалительного процесса.
Пример 10 (Моделирование и лечение резистентного острого эндофтальмита посредством конъюгата из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS и Амфотерицина).
В клиническую модель резистентных к Амфотерецину возбудителей острого эндофтальмита вошел дикий штамм Candida Albicans
Лабораторном кроликам, с соблюдением вышеописанной техники, в правые глаза на расстоянии 4,5 мм от лимба интравитреально были введены дикие штаммы Candida Albicans в объеме 0,1 мл. На 5 сутки после вмешательства у животных возникли «размытые» клинические признаки острого бактериального эндофтальмита, которые сопровождались отеком роговицы, слабовыраженным воспалительным феноменом Тиндаля 1 ст. в передней камере глаза, гиперрефлективной взвесью в витреальной полости в виде конгломератов по данным ультрасонографии. Далее (сразу после постановки диагноза) с лечебной целью были выполнены интравитреальные инъекции конъюгатов CdTe/Cd 710 0,001% + Амфотерицин 10 мкг и InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом по 0,1 мл соответственно разделениям по группам. На 3 сутки после лечебных интравитреальных инъекций у животных был выявлен полный регресс клинической симптоматики: достижение прозрачности роговицы, отсутствие воспалительных клеток в передней камере и витреальной полости. Состояние расценено как полное завершение индуцированного воспалительного процесса.
[1]. Wang J., Long Y., Zhang Y., et. al. Preparation of Highly Luminescent CdTe/CdS Core/Shell Quantum Dots. Chem. Phys. Chem. 2009; 10: 680 - 685. DOI: https://doi.org/10.1002/cphc.200800672.
[2]. Jo J.H., Jo D.Y., Lee S.H. et al. InP-Based Quantum Dots Having an InP Core, Composition-Gradient ZnSeS Inner Shell, and ZnS Outer Shell with Sharp, Bright Emissivity, and Blue Absorptivity for Display Devices. ACS Applied Nano Materials. 2020; 3 (2): 1972-1980. DOI: https://doi.org/10.1021/acsanm.0c00008
[3]. Pong B.K., Trout B.L., LeeLangmuir J. Y. Modified Ligand-Exchange for Efficient Solubilization of CdSe/ZnS Quantum Dots in Water: A Procedure Guided by Computational Studies. 2008; 24(10): 5270-5276. DOI: 10.1021/la703431j
Claims (15)
1. Лекарственное средство для лечения резистентного острого эндофтальмита, содержащее антиинфекционный агент, отличающееся тем, что указанный антиинфекционный агент выбран из группы, включающей Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, и находится в форме конъюгата с квантовыми точками, выбранными из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS.
2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм.
3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм.
4. Способ получения лекарственного средства для лечения резистентного острого эндофтальмита по п. 1, отличающийся тем, что берут исходный водный раствор квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, разводят путем титрирования с помощью сбалансированного солевого раствора, далее с помощью сбалансированного солевого раствора производят разведение антиинфекционного агента, выбранного из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, до концентраций, достаточных для интраокулярного введения, после чего выполняют соединение полученных растворов путем внесения раствора квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, в раствор антиинфекционного агента, выбранного из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, и конечное центрифугирование.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что исходный водный раствор квантовых точек CdTe/Cd или InP/ZnSe/ZnS разводят до концентрации 0,01-0,001%.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что Ванкомицин разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 1 мг/0,05 мл.
9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что Цефтазидим разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 2,25 мг/0,05 мл.
10. Способ по п. 4, отличающийся тем, что Амфотерицин разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 10 мкг/0,05 мл.
11. Способ по п. 4, отличающийся тем, что Вориконазол разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 100 мкг/0,05 мл.
12. Способ по п. 4, отличающийся тем, что конечное центрифугирование выполняют на протяжении 2-5 минут.
13. Способ по п. 4, отличающийся тем, что конечное центрифугирование производят при температуре 36-37°С.
14. Способ лечения резистентного острого эндофтальмита, включающий введение по крайней мере один раз в витреальную полость лекарственного средства по п. 1.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят в количестве 0,1 мл.
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021129977A RU2021129977A (ru) | 2023-04-12 |
RU2803055C2 true RU2803055C2 (ru) | 2023-09-05 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011003109A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Fluorescent silica-based nanoparticles |
WO2018140580A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | 2C Tech Corp. | Nanoparticles for sustained ophthalmic drug delivery and methods of use |
CN106479482B (zh) * | 2016-09-20 | 2018-11-06 | 纳晶科技股份有限公司 | InP量子点及其制备方法 |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011003109A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Fluorescent silica-based nanoparticles |
CN106479482B (zh) * | 2016-09-20 | 2018-11-06 | 纳晶科技股份有限公司 | InP量子点及其制备方法 |
WO2018140580A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | 2C Tech Corp. | Nanoparticles for sustained ophthalmic drug delivery and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Luo, Z. et al., Cooperative antimicrobial activity of CdTe quantum dots with Rocephin and fluorescence monitoring for Escherichia coli. J. Colloid Interface Sci. 2011, 362, 100-106, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21757199/. Пономарев Вячеслав Олегович, Экспериментальное обоснование персонализированного дозирования антибактериальных препаратов для интравитреального введения в лечении острых послеоперационных эндофтальмитов, Автореферат диссертации, Санкт-Петербург, 2019, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.dissercat.com/content/eksperimentalnoe-obosnovanie-personalizirovannogo-dozirovaniya-antibakterialnykh-preparatov/read. Keerthiga Rajendiran, Antimicrobial Activity and Mechanism of Functionalized Quantum Dots, Polymers (Basel). 2019 Oct; 11(10): 1670, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835343/pdf/polymers-11-01670.pdf. Ulya Badıllı et al., Role of quantum dots in pharmaceutical and biom * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Fu et al. | Ocular amphotericin B delivery by chitosan-modified nanostructured lipid carriers for fungal keratitis-targeted therapy | |
Das et al. | Design of Eudragit RL 100 nanoparticles by nanoprecipitation method for ocular drug delivery | |
Zhao et al. | Development of timolol-loaded galactosylated chitosan nanoparticles and evaluation of their potential for ocular drug delivery | |
Wielgus et al. | Phototoxicity and cytotoxicity of fullerol in human retinal pigment epithelial cells | |
Zhang et al. | Killing three birds with one stone: Near-infrared light triggered nitric oxide release for enhanced photodynamic and anti-inflammatory therapy in refractory keratitis | |
Kalita et al. | In vivo intraocular distribution and safety of periocular nanoparticle carboplatin for treatment of advanced retinoblastoma in humans | |
Tang et al. | Ocular nanomedicine | |
Song et al. | Novel ultrasmall nanomicelles based on rebaudioside A: A potential nanoplatform for the ocular delivery of pterostilbene | |
Guo et al. | Reduced administration frequency for the treatment of fungal keratitis: a sustained natamycin release from a micellar solution | |
Guha et al. | Doxorubicin-loaded MePEG-PCL nanoparticles for prevention of posterior capsular opacification | |
Zhang et al. | Research progress in the synthesis and biological application of quantum dots | |
US20200016195A1 (en) | Water-soluble nanoceria and methods of making and using the same | |
Mahaling et al. | A non-invasive nanoparticle-based sustained dual-drug delivery system as an eyedrop for endophthalmitis | |
CN110693831B (zh) | 一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法 | |
CN109078184B (zh) | 负载双药纳米颗粒及其制备方法与应用 | |
RU2803055C2 (ru) | Лечение резистентного острого эндофтальмита с помощью квантовых точек | |
Shin et al. | Noninvasive delivery of self-regenerating cerium oxide nanoparticles to modulate oxidative stress in the retina | |
Zhou et al. | Antibiotics-free nanomaterials against bacterial keratitis: Eliminating infections with reactive oxygen species (ROS) | |
Li et al. | Optimization and characterization of low-molecular-weight chitosan-coated baicalin mPEG-PLGA nanoparticles for the treatment of cataract | |
US10610591B2 (en) | Light responsive quantum dot drug delivery system | |
Karimitabar et al. | Use of the quantum dot-labeled solid lipid nanoparticles for delivery of streptomycin and hydroxychloroquine: A new therapeutic approach for treatment of intracellular Brucella abortus infection | |
Javed et al. | Tobramycin-loaded nanoparticles of thiolated chitosan for ocular drug delivery: Preparation, mucoadhesion and pharmacokinetic evaluation | |
RU2790703C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения резистентного грибкового кератита и способ его применения | |
Pal et al. | Chitosan-based nanoparticles for ocular drug delivery | |
Wu et al. | Progress of polymer-based strategies in fungal disease management: Designed for different roles |