RU2797966C1 - Кремнийжелезо(цинк, бор)содержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью (варианты) - Google Patents
Кремнийжелезо(цинк, бор)содержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2797966C1 RU2797966C1 RU2022117989A RU2022117989A RU2797966C1 RU 2797966 C1 RU2797966 C1 RU 2797966C1 RU 2022117989 A RU2022117989 A RU 2022117989A RU 2022117989 A RU2022117989 A RU 2022117989A RU 2797966 C1 RU2797966 C1 RU 2797966C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- equal
- less
- silicon
- gel
- iron
- Prior art date
Links
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к вариантам кремнийжелезосодержащих, кремнийжелезоцинксодержащих, кремнийжелезоборсодержащих и кремнийжелезоцинкборсодержащих глицерогидрогелей для местного применения, обладающих гемостатической и антимикробной активностью. Предлагаются кремнийжелезосодержащий глицерогидрогель состава Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50, х – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00, у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00; кремнийжелезоцинксодержащий глицерогидрогель состава Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; l больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00; кремнийжелезоборсодержащий глицерогидрогель состава Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ mHB(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m – больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00; кремнийжелезоцинкборсодержащий глицерогидрогель состава Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3 ⋅ mНВ(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3⋅yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; l – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m –больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00. Вышеописанная группа изобретений позволяет расширить арсенал лекарственных средств, обладающих гемостатической и антимикробной активностью. 4 н.п. ф-лы, 3 табл., 13 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине, а именно, к новому биологически активному химическому веществу – элементсодержащему глицерогидрогелю на основе глицеролатов кремния, железа, цинка и бора, который может найти применение в качестве лекарственного средства для местного применения, обладающего широким спектром фармакологической активности, в частности, гемостатической и антимикробной активностью.
Известны глицерогидрогели на основе глицератов (глицеролатов) кремния, состав которых в избытке глицерина отвечает формуле Si(C3H7O3)4⋅хС3Н8O3, где 3≤х≤10, полученные путем добавления к глицеролатам кремния водного раствора электролита при температуре 80°С и перемешивании. Глицерогидрогели являются физиологически активными веществами, они нетоксичны и рекомендованы, в основном, для использования в качестве основ местных фармацевтических композиций, обладающих высокой пенетрирующей активностью в ткани, что приводит к снижению дозы лекарственных добавок при сохранении эффективности их действия (пат. RU 2255939, МПК C07F 7/04, А61К 47/30; 2005).
Однако известные вещества не обладают антимикробной активностью – антибактериальной и фунгистатической – и не оказывают гемостатического действия.
Известны гибридные гидрогели на основе глицеролатов кремния различной функциональности - Si(C3H7O3)4 и Me2Si(C3H7O3)2, содержащие хитозан. Синтез гибридных гидрогелей проводили путем взаимодействия глицеролатов кремния, синтезированных в избытке глицерина, с водными растворами хитозана (1.5 и 5.0%) в мольном соотношении, например, глицеролаты кремния : глицерин : вода : хитозан (звено), равном 1.00 : 3.00 : 19.67 : 0.03 или 1.00 : 3.00 : 18.97 : 0.11, при 80°С и перемешивании (содержание хитозана в геле не превышало 1.8%). Cинтезированные гидрогели нетоксичны и проявляют выраженную гемостатическую активность (Ларченко Е.Ю., Хонина Т.Г., Шадрина Е.В. и др. Фармакологически активные гидрогели на основе глицеролатов кремния и хитозана // Известия АН. Серия хим. 2014. №5. С. 1225-1231).
Однако гибридные гидрогели не обладают антимикробной активностью. При этом было показано, что умеренную антимикробную активность кремнийхитозансодержащие глицерогидрогели проявляют при увеличении концентрации хитозана до 7.0% и в кислой среде (Шадрина Е.В., Малинкина О.Н., Хонина Т.Г. и др. Исследование процесса образования и фармакологической активности кремнийхитозансодержащих глицерогидрогелей, полученных методом биомиметической минерализации // Известия АН. Серия хим. 2015. № 7. С. 1633-1639).
Наиболее близким техническим решением к заявляемому является кремнийцинкборсодержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей, бактерицидной и противогрибковой активностью, состав которого отвечает формуле mSi(C3H7O3)4⋅ZnC3H6O3⋅nHB(C3H6O3)2⋅xC3H8O3⋅yH2O, где 1≤m≤3, 1≤n≤2, 9≤х≤15, 28≤у≤70, полученный взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 ⋅xC3H8O3, где 1.5≤х≤4.5, моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3⋅6C3H8O3, бисглицеролатов бора НВ(C3H6O3)2 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4 : ZnC3H6O3 : НВ(C3H6O3)2 : C3H8O3 : H2O, равном (1÷3):1:(1÷2):(9÷15):(28÷70), при температуре 40-60°С и перемешивании (пат. RU 2623153; МПК A61K 31/047, A61K 31/69, A61K 31/695, A61K 31/15, A61P 17/02, A61P 31/04, A61P 31/10; 2017).
Однако известный глицерогидрогель не обладает гемостатической активностью.
Таким образом, перед авторами стояла задача: с целью расширения арсенала лекарственных средств, обладающих гемостататической и антимикробной активностью, получить новое биологически активное вещество в форме геля для местного применения. При этом вещество должно быть безопасным в применении, простым в получении и хорошо воспроизводимым в способе получения при использовании доступного сырья, а также стабильным при хранении и удобным для практического использования.
Поставленная задача достигается путем получения кремнийжелезосодержащего глицерогидрогеля (Si-Fe-гель) для местного применения, обладающего гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50, х – больше или равно 3,00, но меньше или равно 8.00, у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00.
Поставленная задача достигается также путем получения кремнийжелезоцинксодержащего глицерогидрогеля (Si-Fe-Zn-гель) для местного применения, обладающего гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3 ⋅ xC3H8O3 ⋅yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; l больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00
Поставленная задача достигается также путем получения кремнийжелезоборсодержащего глицерогидрогеля (Si-Fe-B-гель) для местного применения, обладающего гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ mHB(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3 ⋅yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m – больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00.
Поставленная задача достигается также путем получения кремнийжелезоцинкборсодержащего глицерогидрогеля (Si-Fe-Zn-B гель) для местного применения, обладающего гемостатической и антимикробной активностью, состав
которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3 ⋅ mНВ(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3⋅yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; l – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m –больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00.
которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3 ⋅ mНВ(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3⋅yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; l – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m –больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00.
Сущность изобретения заключается в получении нового вещества в форме геля, сочетающего в своем составе на молекулярном уровне атомы Si, Fe (Si-Fe-гель) или Si, Fe, Zn (Si-Fe-Zn-гель) или Si, Fe, В (Si-Fe-В-гель) или Si, Fe, Zn, B (Si-Fe-Zn-В-гель) и обладающего гемостатической и антимикробной активностью. Гели предлагаемого технического решения являются близкими по физико-химическим свойствам и фармакологической активности, то есть, представляют собой группу веществ, объединенных решением единой задачи - получением нового биологически активного вещества в форме геля для местного применения, обладающего гемостатической и антимикробной активностью.
Кремний, цинк, бор и железо являются микроэлементами, необходимыми для нормального функционирования организма человека.
Кремний обеспечивает рост и упрочнение соединительной ткани как в период эмбрионального развития, так и при заживлении ран; способствует биосинтезу коллагена и образованию костной ткани; играет существенную роль в метаболических и ферментативных процессах.
Железо принимает участие в образовании гемоглобина и участвует таким образом в переносе кислорода к органам и тканям, нормализует работу щитовидной железы, повышает иммунитет: устойчивость организма к заболеваниям, защищает от действия токсических веществ, участвует в обменных процессах и процессах кроветворения.
Цинк влияет на рост клеток, особенно во время их репродукции и дифференциации; участвует в кроветворении, в процессах регенерации кожи, секреции сальных желез, в росте ногтей, волос. Он принимает участие во многих ферментативных реакциях, повышает устойчивость к инфекционным заболеваниям, принимает непосредственное участие в формировании Т- и В-клеточного иммунитета, стимулируя синтез антител.
Бор, как кремний и цинк, участвует в ферментативных процессах; кроме того, регулирует активность паратиреоидного гормона (гормона паращитовидных желез), влияет на функции щитовидной и половых желез, способствует переходу витамина D в активную форму, влияет на всасывание и обмен макроэлементов, в частности, кальция и фосфора, участвует в регуляции активности центральной нервной системы.
Таким образом, создание лекарственных препаратов на основе соединений кремния, цинка, бора и железа имеет под собой совершенно определенную как биохимическую, так и фармакологическую основу.
Формула состава заявляемого глицерогидрогеля является условной, отражающей только мольное соотношение исходных компонентов - элементсодержащих прекурсоров, участвующих в процессе образования геля, а также глицерина и воды. При этом качественное и количественное сочетание глицеролатов кремния, железа, цинка и бора приводит к образованию Si-Fe-, Si-Fe-Zn-, Si-Fe-B- и Si-Fe-Zn-B–геля.
Используемый в синтезе заявляемого глицерогидрогеля тетраглицеролат кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 ⋅zC3H8O3, где z – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00, представляет собой глицериновый раствор глицеролатов кремния (тетраглицеролат кремния и низкомолекулярные продукты его межмолекулярной конденсации), хорошо смешивающийся с водой. Глицеролаты кремния синтезируют переэтерификацией тетраэтоксисилана Si(OC2H5)4 избытком глицерина (Khonina T.G., Safronov A.P., Shadrina E.V. et al. Mechanism of structural networking in hydrogels based on silicon and titanium glycerolates // J Colloid Interface Sci. 2012. V. 365 (1). P. 81-89).
Моноглицеролат цинка в 6-мольном избытке глицерина ZnC3H6O3 ⋅ 6C3H8O3 получают в виде коллоидного раствора при нагревании оксида цинка в избытке глицерина (Khonina T. G., Ivanenko M. V, Chupakhin O. N. et al. Silicon-zinc-glycerol hydrogel, a potential immunotropic agent for topical application // Eur. J. Pharm. Sci. 2017. V. 107. 197-202).
Бисглицеролаты бора в виде прозрачной бесцветной жидкости получены при растворении борной кислоты в глицерине. (C. Chiappe, F. Signori, G. Valentini et al. Novel (Glycerol)borate-Based Ionic Liquids: an Experimental and Theoretical Study // J. Phys. Chem. B. 2010. V. 114. P. 5082-5088).
Моноглицеролат железа (III) FeС3Н5O3 получают в виде тонкодисперсного кристаллического порошка зеленого цвета из солей железа (III) и эквивалентного количества щелочи при нагревании в глицерине (Khonina T.G., Nikitina E.Yu., Germov A.Yu. et al. Individual iron(III) glycerolate: synthesis and characterisation // RSC Adv. 2022. V. 12. P. 4042-4046).
Образование заявляемого глицерогидрогеля соответствует золь-гель процессу, включающему химические реакции гидролиза и конденсации прекурсоров, сопровождающиеся коллоидным и трансформациями. Полученный глицерогидрогель представляет собой физически/химически сложную многокомпонентную дисперсную систему, состоящую из: а) пространственного полимерного каркаса - твердой фазы, образующейся в результате гидролитической (со)конденсации прекурсоров и лишающей систему текучести, и б) жидкой водно-глицериновой среды, содержащей не вошедшие в трехмерную фазу прекурсоры и/или низкомолекулярные продукты их гидролитической конденсации в биологически активной и доступной форме При этом глицерин, являясь комплексообразователем-стабилизатором и находясь в равновесной многокомпонентной дисперсной системе, препятствует процессам полного гидролиза прекурсоров, в частности, наиболее реакционноспособных глицеролатов кремния и бора, и, таким образом, оказывает стабилизирующее влияние на структуру (и свойства) образующегося глицерогидрогеля.
Гель характеризуется не только отсутствием текучести, но и остаточной деформации, то есть, гель деформируется обратимо. Сплошность геля может быть нарушена, но каждый отдельный фрагмент сохраняет его свойства. При диспергировании гель легко переходит в мазеподобное состояние, хорошо распределяется на коже и слизистой оболочке.
Авторами были проведены экспериментальные исследования по оптимизации мольного соотношения тетраглицеролата кремния, моноглицеролата железа (III), моноглицеролата цинка и/или бисглицеролатов бора, глицерина и воды для получения в оптимальных условиях глицерогидрогеля, обладающего необходимыми фармако-технологическими характеристиками. Так, мольное содержание глицеролатов кремния, железа, цинка и бора, а также глицерина и воды, должно соответствовать их оптимальному соотношению, позволяющему получить фармакологически активный глицерогидрогель, устойчивый к синерезису и обладающий приемлемой консистенцией для практического использования.
При содержании моноглицеролата железа (III) менее предлагаемого (k менее 0.25; п.п.1–4 формулы), моноглицеролата цинка менее предлагаемого (l менее 0.25; п.п.2,4 формулы) и бисглицеролатов бора менее предлагаемого (m менее 0.50; п.п.3,4 формулы), гемостатическая и антимикробная активность заявляемого глицерогидрогеля снижается. При содержании моноглицеролата железа (III) более предлагаемого (k более 0.50; п.п.1–4 формулы), моноглицеролата цинка более предлагаемого (l более 0.50; п.п.2,4 формулы) и бисглицеролатов бора более предлагаемого (m более1.00; п.п.3,4 формулы), значимого улучшения гемостатической и антимикробной активности на наблюдается.
При содержании глицерина менее предлагаемого (x менее 3.00; п.п.1,3 формулы и x менее 4.50; п.п.2,4 формулы), образуется плотный, малоудобный в применении глицерогидрогель. При содержании глицерина более предлагаемого (x более 8.00; п.п.1,3 формулы и x более 11.00; п.п.2,4 формулы), избыток глицерина придает гелю «жирную» консистенцию и может оказать отрицательное воздействие на кожу.
При содержании воды менее предлагаемого (y менее 24.00; п.п.1–4 формулы) заявляемый глицерогидрогель имеет плотную консистенцию, что затрудняет его распределение на коже или слизистой. При содержании воды более предлагаемого (y более 28.00; п.п.1–4 формулы) глицерогидрогель менее устойчив и подвергается синерезису.
Из анализа научно-технической и патентной литературы в настоящее время биологически активный кремнийжелезо(цинк,бор)содержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, не обнаружен.
Неочевидным являлась фармацевтическая и фармакологическая совместимость элементсодержащих прекурсоров и возможность получения на их основе биоактивных гидрогелей.
Авторами проведены необходимые экспериментальные исследования, доказывающие фармацевтическую (химическую, физико-химическую и физическую) и фармакологическую совместимость компонентов заявляемого глицерогидрогеля и, как следствие, возможность достижения эффективности фармакологического действия в указанном интервале количественного содержания компонентов.
Фармацевтическую совместимость исследовали методом ИК-спектроскопии и центрифугирования. В ИК-спектрах модельных систем, содержащих все компоненты заявляемого глицерогидрогеля (глицеролаты кремния, железа, цинка и бора) в соизмеримых количествах, существенных изменений в характеристических частотах полос поглощения компонентов не наблюдалось, что подтверждает их химическую совместимость. Физическая и физико-химическая совместимость подтверждена путем центрифугирования образцов заявляемого глицерогидрогея в течение 5 минут при 6000 об/мин (ГОСТ Р 52343-2005) - расслоения и изменения консистенции не обнаружено.
Фармакологическая совместимость подтверждена отсутствием токсичности и эффективностью гемостатического и антимикробного действия заявляемого глицерогидрогеля.
Заявляемый глицерогидрогель безопасен в применении, удобен в использовании, прост в получении и хорошо воспроизводим в способе получения при использовании доступного сырья, стабилен при хранении.
Изобретение осуществляется следующим образом.
Кремнийжелезосодержащий глицерогидрогель, или Si-Fe-гель, для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ xC3H8O3 ⋅yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50, х – больше или равно 3,00, но меньше или равно 8.00, у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00, получают следующим образом. Тетраглицеролат кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4⋅zC3H8O3, где z – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00, моноглицеролат железа (III) FeC3H5O3 смешивают при комнатной температуре с последующим добавлением воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : C3H8O3 : H2O, равном 1.00:(0.25÷0.50):(3.00÷8.00):(24.00÷28.00). Полученную смесь нагревают до 70-80°С и перемешивают до потери в системе текучести, сопровождающейся образованием однородного геля светло-зеленого цвета.
Кремнийжелезоцинксодержащий глицерогидрогель, или Si-Fe-Zn-гель, для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3 )4 ⋅kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25,но меньше или равно 0.50; l больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00, получают взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 ⋅zC3H8O3, где z – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00, моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3 ⋅ 6C3H8O3 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : C3H8O3 : H2O, равном 1.00:(0.25÷0.50):(0.25÷1.00):(4.50÷11.00):(24.00÷28.00), при температуре 70-80°С и перемешивании до потери в системе текучести, сопровождающейся образованием однородного геля светло-зеленого цвета.
Кремнийжелезоборсодержащий глицерогидрогель, или Si-Fe-B-гель, для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅mHB(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3 ⋅yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m – больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00, получают взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 ⋅zC3H8O3, где z – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00, моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, бисглицеролатов бора НВ(C3H6O3)2 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : C3H8O3 : H2O, равном 1.00:(0.25÷0.50):(0.50÷1.00):(3.00÷8.00):(24.00÷28.00), при температуре 70-80°С и перемешивании до потери в системе текучести, сопровождающейся образованием однородного геля светло-зеленого цвета.
Кремнийжелезоцинкборсодержащий глицерогидрогель, или Si-Fe-Zn-B-гель, для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3⋅ mНВ(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; l – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m –больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00, получают взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 ⋅zC3H8O3, где z – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00, моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3 ⋅ 6C3H8O3, бисглицеролатов бора НВ(C3H6O3)2 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : C3H8O3 : H2O, равном 1.00:(0.25÷0.50):(0.25÷0.50):(0.50÷1.00):(4.50÷11.00):(24.00÷28.00), при температуре 70-80°С и перемешивании до потери в системе текучести, сопровождающейся образованием однородного геля светло-зеленого цвета.
Продукт охарактеризован данными атомно-эмиссионной спектрометрии (Si, Fe, Zn, B) и ИК спектроскопии.
Следующие примеры (1-13) характеризуют способ получения и состав заявляемого глицерогидрогеля. Ниже приведены результаты исследования его гемостатической и антимикробной активности и определения острой и хронической токсичности.
Пример 1. Синтез Si-Fе-геля Si(C3H7O3)4 · 0.30 FeC3H5O3 · 3.00 C3H8O3 · 24.00 H2O
58.43 г (0.087 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 3C3H8O3, 3.80 г (0.026 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3 и 37.77 г (2.097 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.30 : 3.00 : 24.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.30 FeC3H5O3 · 3.00 C3H8O3 · 24.00 H2O.
Найдено (%): Si 2.57; Fe 1.53.
Вычислено (%): Si 2.45; Fe 1.46.
ИК-спектр, ν/см-1: 3292 (OH); 2939, 2884, (С-Н, CH2, CH); 1647 (Н−О−Н); 1456, 1416, 1324 (С-Н, CH2 и CH); 1110, 1088, 1038, 993, 923, 852, 815, 560 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si, Fe-O).
Пример 2. Синтез Si-Fе-геля Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 3.00 C3H8O3 · 24.00 H2O.
58.79 г (0.088 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 3C3H8O3, 3.19 г (0.022 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3 и 38.77 г (2.110 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.25 : 3.00 : 24.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 3.00 C3H8O3 · 24.00 H2O.
Найдено (%): Si 2.59; Fe 1.29.
Вычислено (%): Si 2.47; Fe 1.23.
ИК-спектр, ν/см-1: 3298 (OH); 2940, 2884, (С-Н, CH2, CH); 1645 (Н−О−Н); 1457, 1412, 1323 (С-Н, CH2 и CH); 1111, 1088, 1040, 992, 922, 851, 812, 561 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si, Fe-O).
Пример 3. Синтез Si-Fе-геля Si(C3H7O3)4 · 0.50 FeC3H5O3 · 8.00 C3H8O3 · 28.00 H2O.
66.19 г (0.059 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 8C3H8O3, 4.25 г (0.029 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3 и 29.56 г (1.641 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.50 : 8.00 : 28.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.50 FeC3H5O3 · 8.00 C3H8O3 · 28.00 H2O.
Найдено (%): Si 1.72; Fe 1.71.
Вычислено (%): Si 1.65; Fe 1.64.
ИК-спектр, ν/см-1: 3300 (OH); 2938, 2881, (С-Н, CH2, CH); 1645 (Н−О−Н); 1457, 1416, 1324 (С-Н, CH2 и CH); 1111, 1088, 1037, 993, 922, 852, 814, 561 (C−O), C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si, Fe-O).
Пример 4. Синтез Si-Fе-геля Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 6.00 C3H8O3 · 25.00 H2O.
66.01 г (0.070 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 6C3H8O3, 2.53 г (0.017 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3 и 31.46 г (1.746 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.25 : 6.00 : 25.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 6.00 C3H8O3 · 25.00 H2O.
Найдено (%):Si 2.05; Fe 1.03.
Вычислено (%): Si 1.96; Fe 0.98.
ИК-спектр, ν/см-1: 3292 (OH); 2939, 2884, (С-Н, CH2, CH); 1647 (Н−О−Н); 1456, 1416, 1324 (С-Н, CH2 и CH); 1110, 1088, 1038, 993, 923, 852, 815, 560 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si, Fe-O).
Пример 5. Синтез Si-Fe-Zn-геля Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.50 ZnC3H6O3 · 11.00 C3H8O3 · 25.00 H2O.
57.33 г (0.051 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 8C3H8O3, 1.84 г (0.013 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 17.97 г (0.025 моль) моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3 · 6С3Н6О3 и 22.86 г (1.269 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.25 : 0.50 : 11.00 : 25.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.50 ZnC3H6O3 · 11.00 C3H8O3 · 25.00 H2O.
Найдено (%): Si 1.36; Fe 0.75; Zn 1.74.
Вычислено (%): Si 1.43; Fe 0.71; Zn 1.66.
ИК-спектр, ν/см-1: 3300 (OH); 2932, 2881, (С-Н, CH2, CH); 1645 (H-O-H); 1436 (CH2); 1418, 1325 (С-Н, CH); 1109, 1088, 1040, 992, 922, 855, 817 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 647 (Zn−O); 560 (Fe-O).
Пример 6. Синтез Si-Fe-Zn-геля Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.25 ZnC3H6O3 · 4.50 C3H8O3 · 24.00 H2O.
50.88 г (0.076 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 3C3H8O3, 2.76 г (0.019 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 13.47 г (0.019 моль) моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3 · 6С3Н6О3 и 32.89 г (1.826 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.25 : 0.25 : 4.50 : 24.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.25 ZnC3H6O3 · 4.50 C3H8O3 · 24.00 H2O.
Найдено (%): Si 2.03; Fe 1.12; Zn 1.29.
Вычислено (%): Si 2.14; Fe 1.06; Zn 1.24.
ИК-спектр, ν/см-1: 3298 (OH); 2940, 2880, (С-Н, CH2, CH); 1644 (H-O-H); 1436 (CH2); 1416, 1324 (С-Н, CH); 1109, 1089, 1037, 993, 923, 851, 820 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 649 (Zn−O); 562 (Fe-O).
Пример 7. Синтез Si-Fe-Zn-геля Si(C3H7O3)4 · 0.50 FeC3H5O3 · 0.50 ZnC3H6O3 · 11.00 C3H8O3 · 28.00 H2O.
54.81 г (0.049 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 8C3H8O3, 3.52 г (0.024 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 17.18 г (0.024 моль) моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3 · 6С3Н6О3 и 24.49 г (1.359 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.50 : 0.50 : 11.00 : 28.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.50 FeC3H5O3 · 0.50 ZnC3H6O3 · 11.00 C3H8O3 · 28.00 H2O.
Найдено (%): Si 1.29; Fe 1.42; Zn 1.67.
Вычислено (%): Si 1.36; Fe 1.36; Zn 1.59.
ИК-спектр, ν/см-1: 3332 (OH); 2940, 2890, (С-Н, CH2, CH); 1647 (H-O-H); 1435 (CH2); 1420, 1324 (С-Н, CH); 1113, 1090, 1040, 994, 925, 855, 817 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 647 (Zn−O); 560 (Fe-O).
Пример 8. Синтез Si-Fe-B-геля Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · HB(C3H6O3)2 · 8.00 C3H8O3 · 25.00 H2O.
62.46 г (0.055 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 8C3H8O3, 2.00 г (0.014 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 10.62 г (0.055 моль) бисглицеролатов бора HB(C3H6O3)2 и 24.92 г (1.383 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : HB(C3H6O3)2 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.25 : 1.00 : 8.00 : 25.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · HB(C3H6O3)2 · 8.00 C3H8O3 · 25.00 H2O.
Найдено (%): Si 1.63; Fe 0.73; B 0.63.
Вычислено (%): Si 1.55; Fe 0.77; B 0.60.
ИК-спектр, ν/см-1: 3283 (OH); 2930, 2885, (С-Н, CH2, CH); 1637 (Н−О−Н); 1456, 1418, 1321, 1285 (С-Н, CH2, CH, В-О); 1200 (Si-O-B); 1106, 1031, 1038, 993, 851, 810 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 560 (Fe-O).
Пример 9. Синтез Si-Fe-B-геля Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.50 HB(C3H6O3)2 · 3.00 C3H8O3 · 24.00 H2O.
54.22 г (0.081 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 3C3H8O3, 2.95 г (0.020 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 7.78 г (0.041 моль) бисглицеролатов бора HB(C3H6O3)2 и 35.06 г (1.946 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : HB(C3H6O3)2 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.25 : 0.50 : 3.00 : 24.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.50 HB(C3H6O3)2 · 3.00 C3H8O3 · 24.00 H2O.
Найдено (%): Si 2.17; Fe 1.18; B 0.41.
Вычислено (%): Si 2.28; Fe 1.13; B 0.44.
ИК-спектр, ν/см-1: 3289 (OH); 2929, 2884, (С-Н, CH2, CH); 1640 (Н−О−Н); 1456, 1410, 1322, 1289 (С-Н, CH2, CH, В-О); 1205 (Si-O-B); 1110, 1030, 991, 851, 810 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 560 (Fe-O).
Пример 10. Синтез Si-Fe-B-геля Si(C3H7O3)4 · 0.50 FeC3H5O3 · HB(C3H6O3)2 · 8.00 C3H8O3 · 28.00 H2O.
59.49 г (0.053 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 8C3H8O3, 3.82 г (0.026 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 10.11 г (0.053 моль) бисглицеролатов бора HB(C3H6O3)2 и 26.58 г (1.475 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : HB(C3H6O3)2 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.50 : 1.00 : 8.00 : 28.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.50 FeC3H5O3 · HB(C3H6O3)2 · 8.00 C3H8O3 · 28.00 H2O.
Найдено (%): Si 1.40; Fe 1.40; B 0.60.
Вычислено (%): Si 1.48; Fe 1.47; B 0.57.
ИК-спектр, ν/см-1: 3290 (OH); 2939, 2884, (С-Н, CH2, CH); 1647 (Н−О−Н); 1445, 1418, 1327, 1289 (С-Н, CH2, CH, В-О); 1205 (Si-O-B); 1111, 1088, 1040, 993, 851, 810 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 561 (Fe-O).
Пример 11. Синтез Si-Fe-Zn-B-геля Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.25 ZnC3H6O3 · 0.50 HB(C3H6O3)2 · 6.00 C3H8O3 · 25.00 H2O.
51.51 г (0.064 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 4.5C3H8O3, 2.31 г (0.016 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 11.30 г (0.016 моль) моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3 · 6C3H8O3, 6.13 г (0.032 моль) бисглицеролатов бора и 28.75 г (1.600 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : HB(C3H6O3)2 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.25 : 0.25 : 0.50 : 6.00 : 25.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.25 ZnC3H6O3 · 0.50 HB(C3H6O3)2 · 6.00 C3H8O3 · 25.00 H2O.
Найдено (%): Si 1.70; Fe 0.84; Zn 0.98; B 0.37.
Вычислено (%): Si 1.79; Fe 0.89; Zn 1.04; B 0.35.
ИК-спектр, ν/см-1: 3280 (OH); 2936, 2885, (С-Н, CH2, CH); 1634 (Н−О−Н); 1415, 1323, 1281 (С-Н, CH2, CH, B−O); 1208 (Si−O−B); 1103, 1088, 1026, 994, 923, 851, 815 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 649 (Zn−O); 560 (Fe-O).
Пример 12. Синтез Si-Fe-Zn-B-геля Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.25 ZnC3H6O3 · 0.50 HB(C3H6O3)2 · 4.50 C3H8O3 · 24.00 H2O.
47.42 г (0.071 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 3C3H8O3, 2.57 г (0.018 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 12.55 г (0.018 моль) моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3 · 6C3H8O3, 6.81 г (0.035 моль) бисглицеролатов бора и 30.65 г (1.702 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : HB(C3H6O3)2 : C3H8O3 : H2O = 1.00 : 0.25 : 0.25 : 0.50 : 4.50 : 24.00) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.25 FeC3H5O3 · 0.25 ZnC3H6O3 · 0.50 HB(C3H6O3)2 · 4.50 C3H8O3 · 24.00 H2O.
Найдено (%): Si 2.09; Fe 0.94; Zn 1.10; B 0.36.
Вычислено (%): Si 1.99; Fe 0.99; Zn 1.16; B 0.38.
ИК-спектр, ν/см-1: 3279 (OH); 2935, 2883, (С-Н, CH2, CH); 1643 (Н−О−Н); 1455, 1415, 1325, 1287 (С-Н, CH2, CH, B−O); 1203 (Si−O−B); 1105, 1089, 1033, 991, 922, 852, 815 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 645 (Zn−O); 563 (Fe-O).
Пример 13. Синтез Si-Fe-Zn-B-геля Si(C3H7O3)4 · 0.50 FeC3H5O3 · 0.50 ZnC3H6O3 · HB(C3H6O3)2 · 11.00 C3H8O3 · 28.00 H2O.
50.14 г (0.044 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4 · 8C3H8O3, 3.22 г (0.022 моль) моноглицеролата железа (III) FeC3H5O3, 15.72 г (0.022 моль) моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3 · 6C3H8O3, 8.52 г (0.044 моль) бисглицеролатов бора и 22.40 (1.243 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4 : FeC3H5O3 : ZnC3H6O3 : HB(C3H6O3)2 : C3H8O3 : H2O = 1.0 : 0.5 : 0.5 : 1.0 : 11.0 : 28.0) смешивают при комнатной температуре, после чего нагревают до 70-80°С и перемешивают до образования геля светло-зеленого цвета в количестве 100.00 г. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4 · 0.50 FeC3H5O3 · 0.50 ZnC3H6O3 · HB(C3H6O3)2 · 11.00 C3H8O3 · 28.00 H2O.
Найдено (%): Si 1.18; Fe 1.30; Zn 1.38; B 0.50.
Вычислено (%): Si 1.25; Fe 1.24; Zn 1.45; B 0.48.
ИК-спектр, ν/см-1: 3280 (OH); 2938, 2881 (С-Н, CH2, CH); 1646 (Н−О−Н); 1456, 1412, 1325, 1286 (С-Н, CH2, CH, B−O); 1205 (Si−O−B); 1107, 1088, 1030, 990, 922, 852, 817 (C−O, C-C, C-O-Fe, Si−O−C, Si−O−Si); 650 (Zn−O); 561 (Fe-O).
Гемостатические исследования заявляемого глицерогидрогеля
Исследования выполнены в Уральском государственном медицинском университете (г. Екатеринбург).
Исследование гемостатического действия проводили согласно Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств под редакцией А.Н. Миронова (ч. 1. М.: Гриф и К, 2012 г., 944 с.). Использовали модель резаной раны печени белых беспородных мышей (in vivo). Под эфирным рауш-наркозом у животных вскрывали брюшную полость и делали разрез на печени длинной 0.5 см и глубиной 0.3 см. Травмы печени мышей опытных групп обрабатывали тонким слоем Si-Fe–, Si-Fe-Zn–, Si-Fe-В–, Si-Fe-Zn-B–геля (примеры 4, 5, 8, 11, соответственно) в дозе 50 мг/см2. В группе сравнения использовали коммерческий гемостатический препарат топического применения Капрамин (положительный контроль). Время остановки кровотечения (продолжительность кровотечения) определяли в секундах (Таблица 1). Дополнительно оценивали продолжительность жизни подопытных животных в минутах (период эвтаназии).
Кроме того, были проведены исследования по определению времени свертывания крови in vitro. В лунки специальных пластиковых пластин предварительно наносили исследуемые гидрогели в количестве по 0.1 г, затем добавляли каплю цельной крови мышей и определяли время ее свертывания.
Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета программ STATISTICA 6.0.
Таблица 1. Сравнительная оценка времени свертывания крови, остановки висцерального кровотечения и продолжительности жизни животных с резаными ранами печени
Используемые средства | Время, сек | |
остановка висцерального (печеночного) кровотечения / время жизни мышей (мин) | свертывание крови (in vitro) |
|
Si-Fe-гель (пример 4) | 23±4 / 7±2 | 55±5 |
Si-Fe-Zn-гель (пример 5) | 17±3 / 5±2 | 87±13 |
Si-Fe-В-гель (пример 8) | 29±5 / 3±1 | 59±9 |
Si-Fe-Zn-B-гель (пример 11) | 27±7 / 3±1 | 67±11 |
Капрамин* (положительный контроль) | 35±8 / 3±1 | 99±23 |
*Примечание: Капрамин - отечественный гемостатический препарат (в виде вязкой жидкости), основным действующим веществом которого является хлорид алюминия или сульфат железа (III).
Как следует из таблицы, заявляемый глицерогидрогель проявляет выраженную гемостатическую активность, сопоставимую с положительным контролем.
Микробиологические исследования заявляемого глицерогидрогеля
Исследования выполнены в Уральском научно-исследовательском институте дерматовенерологии и иммунопатологии (г. Екатеринбург). Оценку антимикробных свойств (антибактериальную и фунгистатическую активность) Fe-Si–, Si-Fe-Zn–, Si-Fe-В–, Si-Fe-Zn-B–геля (примеры 1, 5, 8, 11, соответственно) проводили согласно методическим рекомендациям по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран (Доценко Б.М., Бирюкова С.В., Тамм Т.И. и др. М.: МЗ СССР, 1989 г., 48 с.) методом диффузии в агар антибиотических веществ (метод лунок).
Антибактериальную активность исследовали в отношении следующих тест-штаммов микроорганизмов: Escherichia coli АТСС 8739, Staphylococcus aureus АТСС 25923, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, а также 2 клинических штамма Staphylococcus aureus с разной антибиотикочувствительностью, в том числе метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) и Streptococcus pyogenes, выделенных с кожи больных с дерматозами, осложненных вторичной инфекцией. Кроме того, данным методом была исследована активность заявляемого глицерогидрогеля относительно штамма Candida albicans ΡΚΠΓΥ - 401/NCTC-885653. В Таблице 2 приведены известные препараты для местного применения, которые были использованы в качестве положительного контроля. В качестве отрицательного контроля использовали кремнийсодержащий глицерогидрогель (мольное соотношение компонентов Si(OCH2CH(OH)CH2OH)4 : С3Н8О3 : Н2О = 1 : 6 : 24), не обладающий антимикробной активностью.
Таблица 2. Препараты сравнения, используемые в качестве положительного контроля
Тест-культура | Положительный контроль |
E. coli АТСС 8739 | 0.1%-ая гентамициновая мазь, АКОС ОАО «Синтез», Россия |
P. aeruginosa АТСС 9027 | |
S. aureus ATCC 25923 | 2%-ый крем Фуцидин, LEO Farma А/С, Дания |
S. aureus (MRSA) NCTC 12493 | |
S. aureus, клинический штамм | |
S. aureus MRSA, клинический штамм | |
S. pyogenes ATCC 19615 | 3%-ая тетрациклиновая мазь, ПАО «Биосинтез», Россия |
C. albicans ΡΚΠΓΥ - 401/NCTC-885653 | 2%-ый крем Офломикол (Сертаконазол), Glenmark Pharmaceuticals Ltd, Индия |
Заявляемый гель массой 50 мг вносили в лунки, вырезанные в питательных средах на агаровой основе (диаметром 10 мм), чашки со средой предварительно засевали газоном культур микроорганизмов. Использовали суточные культуры бактерий и двухсуточные культуры дрожжеподобных грибов рода Candida. Оптическая плотность микробной суспензии, измеренная денситометром, составляла 0,5 ЕД по МакФарланду, что соответствовало 1.5⋅108 КОЕ/мл. Посевная доза составляла 1.5⋅105 КОЕ/мл.
Оценку антимикробной активности проводили по следующим критериям:
- зона задержки роста микроорганизмов диаметром до 10 мм указывала на отсутствие активности препарата в отношении данного тест-штамма;
- зона задержки роста микроорганизмов диаметром 11-16 мм указывала на низкую активность препарата в отношении данного тест-штамма;
- зона задержки роста микроорганизмов диаметром 17-20 мм рассматривалась как умеренная активность препарата;
- зона задержки роста микроорганизмов диаметром более 20 мм свидетельствовала высокой активности препарата.
Результаты изучения антимикробной активности заявляемого геля приведены в Таблице 3.
Таблица 3. Антимикробная активность заявляемого геля
Культуры микроорганизмов | Зона ингибирования, мм* | ||||
Fe-Si–гель (пример 1) | Si-Fe-Zn–гель (пример 5) |
Si-Fe-В–гель (пример 8) |
Si-Fe-Zn-B–гель (пример 11) |
Положительный контроль | |
E. coli АТСС 8739 |
0 | 12.0±0.5 | 11.0±0.5 | 20.0±0.5 | 18.7±0.5 |
P. aeruginosa АТСС 9027 |
0 | 10.0±1.0 | 18.0±1.0 | 16.0±1.0 | 12.0±0.5 |
S. aureus ATCC 25923 |
12.7±1.0 | 12.7±1.0 | 20.7±1.0 | 16.0±1.0 | 38.0±0.5 |
S. aureus (MRSA) NCTC 12493 |
0 | 13.0±1.5 | 20.0±1.5 | 16.0±1.5 | 41.0±0.5 |
S. aureus, клинический штамм |
0 | 13.0±1.5 | 21.3±1.5 | 20.0±1.5 | 41.0±0.5 |
S. aureus MRSA, клинический штамм |
12.3±1.5 | 14.0±1.5 | 22.0±1.5 | 21.0±1.5 | 38.0±0.5 |
S. pyogenes ATCC 19615 |
0 | 21.0±1.0 | 20.0±1.0 | 27.0±1.0 | 38.0±0.5 |
C. albicans ATCC 10231 |
0 | 21.0±1.0 | 25.0±1.0 | 30.3±1.0 | 30.3±0.5 |
*среднее значение трех измерений.
Как видно из таблицы 3, Fe-Si–гель обладает слабой антибактериальной активностью в отношении S. aureus, включая клинический штамм MRSA.
Si-Fe-Zn–гель обладает высокой антибактериальной активностью по отношению к S. pyogenes и высокой фунгицидной активностью по отношению к C. albicans.
Si-Fe-В–гель обладает высокой антибактериальной активностью по отношению к S. aureus, включая клинические штаммы, S. pyogenes и умеренной – по отношению к P. aeruginosa, превышающей положительный контроль. Гель также проявляет высокую фунгицидную активность по отношению к C. albicans.
Si-Fe-Zn-B–гель обладает высокой антибактериальной активностью по отношению к E. coli, превышающей положительный контроль, клиническим штаммам S. aureus и MRSA, S. pyogenes. Кроме того, гель проявил высокую фунгицидную активность по отношению к C. albicans, сравнимую с положительным контролем.
Таким образом, заявляемый глицерогидрогель обладает антимикробной активностью различной степени выраженности: наиболее активен Si-Fe-Zn-B– и Si-Fe-В–гель, в ряде случаев антимикробная активность сопоставима или превышает положительный контроль.
Токсикологические исследование заявляемого глицерогидрогеля
Изучение острой токсичности и хронической токсичности (кожно-резорбтивное, кожно-раздражающее, местнораздражающее, сенсибилизирующее действия) проведено в Уральском государственном медицинском университете (г. Екатеринбург) на примере Si-Fe-Zn-B–геля (пример 11) согласно Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств под редакцией А.Н. Миронова (ч. 1. М.: Гриф и К, 2012 г., 944 с.) и в соответствии с Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и Совета от 22 сентября 2010 г по охране животных, используемых в научных целях. Токсикологические исследования были проведены на трех видах экспериментальных животных обоего пола: белые мыши (17–21 г), белые крысы линии Wistar (180–280 г) и кролики породы Шиншилла (2.5–3.4 кг). Экспериментальные животные содержались в виварии при температуре 18–20°С в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде.
Заявляемый гель в виде 10%-ной водной суспензии вводили однократно в желудок через зонд мышам по 0.5 мл на 10 г особи, крысам – 2.5 мл на 100 г особи. Объем вводимых суспензий соответствовал максимальной вместимости желудка опытных животных. После введения ежечасно наблюдали за поведением животных в течение первых суток, а в последующие 13 суток – ежедневно. При этом оценивали общую двигательную активность животных, нервно-мышечную возбудимость, рефлексы (болевой, роговичный), вегетативные реакции (саливация, диурез, дефекация) в сравнении с контрольной группой животных. Кроме того, заявляемый гель в виде 10%-ной водной суспензии вводили внутрибрюшинно мышам по 0.25 мл на особь.
Для оценки кожно-резорбтивного и кожно-раздражающего действия заявляемый гидрогель ежедневно в течение 14 дней равномерно наносили тонким слоем в дозе 50 мг/см2 на хвосты опытных групп крыс, зафиксированных в специальных конструкциях (пластмассовых камерах) с экспозицией 5 часов. За сутки до исследования, а также после его завершения были изучены ориентировочно-исследовательские реакции животных опытных и контрольной групп. Использовали методику «открытое поле», в которой регистрировали время ухода животных с центрального круга, а в дальнейшем в течение трех минут их горизонтальную (количество пересеченных квадратов) и вертикальную (количество вертикальных стоек) двигательную активность, груминг и заглядывание в «норки».
Для исследования местнораздражающего действия заявляемый гидрогель вносили за веко глаза кролика в дозе 10 мг один раз в сутки в течение 10 дней. Указанная доза свободно помещалась за веко и не мешала моргательному рефлексу глаза кролика.
Для выявления сенсибилизирующих свойств заявляемого гидрогеля кроликам опытных групп на предварительно выстриженную от шерсти кожу боковой области размером 6×6 см наносили тонкий слой исследуемого гидрогеля в дозе 50 мг/см2 при равномерном растирании один раз в сутки в течение 2-х дней. На 3-и сутки была проведена разрешающая проба путем нанесения изучаемого геля на подобный участок кожи противоположного бока кролика. Повторно гель наносили на 7-, 14-, 21- и 28-е сутки. Оценку проводили в сравнении с интактной группой (без лечения).
Параметры острой токсичности рассчитаны методом пробит-анализа и соответствуют следующим величинам: ЛД50 для мышей при внутрибрюшинном введении составляет более 1250 мг/кг. При внутрижелудочном введении заявляемого геля достоверно значимых отклонений в поведенческих реакциях экспериментальных животных - белых беспородных мышах и белых крыс популяции Wistar - обнаружено не было, летальных исходов также не отмечено. Все контролируемые показатели у животных опытных групп существенно не отличались от аналогичных показателей интактных животных, ЛД50 определить не удалось.
При исследовании хронической токсичности (кожно-резорбтивного, кожно-раздражающего, местно-раздражающего, сенсибилизирующего действия) у всех испытуемых животных (белых крыс популяции Wistar и кроликов породы Шиншилла) отсутствовали какие-либо видимые изменения на коже в области воздействия. В исследовании «открытое поле» каких-либо отличий по всем показателям в опытной и контрольной группе не наблюдалось. При внесении гидрогеля за веко глаза кролика не было выявлено изменений склеры, коньюктивы, слезного протока, что свидетельствовало об отсутствии местнораздражающего действия.
Таким образом, предлагаемый авторами кремнийжелезо(цинк,бор)содержащий глицерогидрогель обладает гемостатическим и антимикробным действием; гель безопасен в применении, является удобной формой для местного применения, расширяет арсенал лекарственных средств и может быть рекомендован для использования в медицинской практике.
Claims (4)
1. Кремнийжелезосодержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50, х – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00, у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00.
2. Кремнийжелезоцинксодержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25,но меньше или равно 0.50; l больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00.
3. Кремнийжелезоборсодержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ mHB(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3 ⋅ yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m – больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 3.00, но меньше или равно 8.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00.
4. Кремнийжелезоцинкборсодержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4 ⋅ kFeC3H5O3 ⋅ lZnC3H6O3 ⋅ mНВ(C3H6O3)2 ⋅ xC3H8O3⋅yH2O, где k – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; l – больше или равно 0.25, но меньше или равно 0.50; m –больше или равно 0.50, но меньше или равно 1.00; х – больше или равно 4.50, но меньше или равно 11.00; у – больше или равно 24.00, но меньше или равно 28.00.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2797966C1 true RU2797966C1 (ru) | 2023-06-13 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2612153C1 (ru) * | 2016-06-07 | 2017-03-02 | Василий Васильевич Пономарев | Способ интенсификации массообменных процессов |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2612153C1 (ru) * | 2016-06-07 | 2017-03-02 | Василий Васильевич Пономарев | Способ интенсификации массообменных процессов |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЧЕРНЫШЕВА Н.Д. и др. Клинический опыт лечения инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта с использованием препарата на основе кремнийорганического глицерогидрогеля // Уральский медицинский журнал. Стоматология, 2008, N 10 (50), стр. 59-60. BARKOVA A.S. et al. Possibilities of using functional biologically active organosilicon compounds in veterinary practice // Agrarian Bulletin of the Urals. 2020. No. 11 (202). Pp. 53-58. DOI: 10.32417/1997-4868-2020-202-11-53-58. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103379892B (zh) | 减少皮肤中皮脂产生的方法 | |
ES2208498T3 (es) | Uso de 1,2-decanodiol contra germenes causantes de olores corporales desagradables. | |
AU2018282905B2 (en) | Bisphosphocin gel formulations and uses thereof | |
US12006338B2 (en) | Antimicrobial organosilanes | |
JPS58208214A (ja) | 座瘡の局所処置用の薬学調製剤 | |
US20220287961A1 (en) | Compositions and methods for treatment of ocular diseases | |
CN114984301A (zh) | 一种促进创面无瘢痕愈合的抗菌敷料及其制备方法 | |
CN108210450A (zh) | 释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法 | |
RU2797966C1 (ru) | Кремнийжелезо(цинк, бор)содержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий гемостатической и антимикробной активностью (варианты) | |
RU2255939C2 (ru) | Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе | |
WO2023215521A2 (en) | Halide-free ammonium silanes | |
RU2440122C1 (ru) | Препарат, ускоряющий заживление ран | |
RU2481834C2 (ru) | Антимикробная композиция для лечения ран и ожогов | |
RU2520969C1 (ru) | Кремнийцинкосодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующий и антибактериальной активностью | |
CN110721152B (zh) | 一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物 | |
CN104586768A (zh) | 一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法 | |
RU2481835C2 (ru) | Ранозаживляющее средство для местного применения | |
RU2711643C1 (ru) | Противомикробная и ранозаживляющая лекарственная форма (варианты) и способ ее получения | |
RU2623153C2 (ru) | Кремнийцинкборсодержащий глицерогидрогель для местного применения, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей, бактерицидной и противогрибковой активностью | |
RU2601312C1 (ru) | Кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью | |
RU2082399C1 (ru) | Композиция для лечения раневых и ожоговых инфекций | |
RU2235535C2 (ru) | Средство для лечения местных гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек | |
CA3175688A1 (en) | Antimicrobial silver coordination complexes | |
RU2498806C2 (ru) | Фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения | |
JPH03206033A (ja) | 抗白せん菌剤 |