RU2781210C1 - Способ получения 1-геранилбензимидазола - Google Patents
Способ получения 1-геранилбензимидазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781210C1 RU2781210C1 RU2021134870A RU2021134870A RU2781210C1 RU 2781210 C1 RU2781210 C1 RU 2781210C1 RU 2021134870 A RU2021134870 A RU 2021134870A RU 2021134870 A RU2021134870 A RU 2021134870A RU 2781210 C1 RU2781210 C1 RU 2781210C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- geranylbenzimidazole
- myrcene
- benzimidazole
- allylation
- carried out
- Prior art date
Links
- -1 1-geranylbenzimidazole Chemical compound 0.000 title claims abstract description 43
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N Myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930006719 beta-myrcene Natural products 0.000 claims abstract description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical group CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002360 explosive Substances 0.000 abstract description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 231100000078 corrosive Toxicity 0.000 abstract description 3
- 231100001010 corrosive Toxicity 0.000 abstract description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000749 insecticidal Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-K Disodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 abstract 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WLAUCMCTKPXDIY-JXMROGBWSA-N (2E)-1-chloro-3,7-dimethylocta-2,6-diene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CCl WLAUCMCTKPXDIY-JXMROGBWSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003448 gibberellin Substances 0.000 description 5
- IXORZMNAPKEEDV-OBDJNFEBSA-N gibberellin A3 Chemical class C([C@@]1(O)C(=C)C[C@@]2(C1)[C@H]1C(O)=O)C[C@H]2[C@]2(C=C[C@@H]3O)[C@H]1[C@]3(C)C(=O)O2 IXORZMNAPKEEDV-OBDJNFEBSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JSCUZAYKVZXKQE-JXMROGBWSA-N (2E)-1-bromo-3,7-dimethylocta-2,6-diene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CBr JSCUZAYKVZXKQE-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- XDEJHXKVKISANH-SDNWHVSQSA-N (2E)-N,N-diethyl-3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-amine Chemical compound CCN(CC)C\C=C(/C)CCC=C(C)C XDEJHXKVKISANH-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 2
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N β-Geraniol Chemical class CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N (E)-Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-Crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N Allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N Ammonium iodide Chemical class [NH4+].[I-] UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium(0) Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения 1-геранилбензимидазола, который является экологически безопасным инсектицидом, применяемым для защиты растений. Способ включает реакцию мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, с образованием геранилдиалкиламина, кватернизацию его этил- или метилйодидом и взаимодействие полученной четвертичной аммониевой соли с бензимидазолом в присутствии Na2HPO4 или NaH2PO4 и палладиевого катализатора. Выход целевого продукта в расчете на мирцен составляет 48-61%, а изомерная чистота - более 92%. Технический результат изобретения - способ получения 1-геранилбензимидазола из доступного растительного сырья, исключающий применение токсичных, коррозионно-агрессивных, взрыво- и пожароопасных реагентов. 4 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Изобретение относится к химии терпеновых соединений, точнее, к способу получения бензимидазолилзамещенного терпена, конкретно 1-геранилбензимидазола формулы 1 (CAS No. 67015-01-4), представляющего собой экологически безопасный пестицид.
Соединение 1 относится к терпеновым производным и является известным препаратом, обладающим активностью в отношении насекомых-вредителей, который широко применяется для защиты растений.
Важным и неотъемлемым структурным компонентом кутикулы членистоногих является хитин. Вмешательство в его образование или его циклическую деградацию во время линьки является многообещающей мерой борьбы с членистоногими вредителями.
Известно, что соединение 1 ингибирует in vitro хитинсинтетазу [Cohen Е., Kuwano Е., Eto М. The use of Tribolium chitin synthetase assay in studying the effects of benzimidazoles with a terpene moiety and related compounds. Agric. Biol. Chem., 1984, 48 (6), 1617-1620].
Кроме того, найдено, что 1-геранилбензимидазол является ингибитором гиббереллинов, вследствие чего его можно использовать для замедления роста стебля зерновых культур, предотвращающего полегание хлебов. Так, при проведении тестов на рассаде риса соединение 1 в дозе 300 ppm на 30% снижает длину стебля и на 12% сокращает длину новых корешков [Wada К. Studies on the inhibitors of gibberellin biosynthesis. Part I. Inhibition of gibberellin biosynthesis by geraniol derivatives and 17-nor-16-azakauranes. Agric. Biol. Chem., 1978, 42 (4), 787-791].
Известен способ получения соединения 1 N-аллилированием бензимидазола геранилхлоридом в ДМФА в присутствии гидрида натрия [Kuwano Е., Sato N. Insecticidal Benzimidazoles with a Terpenoid Moiety. Agric. Biol. Chem., 1982, 46 (6), 1715-1716], а также геранилбромидом [Wada К. Studies on the inhibitors of gibberellin biosynthesis. Part I. Inhibition of gibberellin biosynthesis by geraniol derivatives and 17-nor-16-azakauranes. Agric. Biol. Chem., 1978, 42 (4), 787-791] (Схема 1).
Указанный способ получения целевого соединения 1 принят в качестве прототипа.
Существенные недостатки прототипа:
(а) использование геранилхлорида и -бромида, характеризующихся сильным слезоточивым и раздражающим кожу и дыхательную систему действием с ЛД50≤200 мг/кг (перорально),
[htths://www.chemicalbook.com/ProductListEn.aspx?kwd=GERANYL%20chloride и https//www.chemicacalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB123/8712_EN.htm], что соответствует высокоопасным соединениям (класс II) по классификации ГОСТ 12.1.007-76, и не являющихся продуктами крупнотоннажного производства;
(б) применение дорогого, пожаро- и взрывоопасного сильнощелочного гидрида натрия, соответствующего II классу опасности (высокоопасные соединения) согласно ГОСТ 12.1.007-76, вызывающего коррозию реакторов и трубопроводного оборудования и требующего специальной очистки сточных вод.
Задачей настоящего изобретения является разработка экологичного и технологичного способа получения 1-геранилбензимидазола из природного сырья, производимого в промышленных масштабах.
Задача решается заявляемым способом получения соединения 1, включающим N-аллилирование бензимидазола гераниламмониевыми солями (Схема 2).
Заявляемый способ включает взаимодействие мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемое металлическим натрием, кватернизацию полученного геранилдиалкиламина этил- или метилйодидом и аллилирование бензимидазола образующимся йодидом геранилтриалкиламмония в присутствии эквимолярного количества гидрофосфата или дигидрофосфата натрия и палладиевого катализатора.
На первой стадии реакцией мирцена (2) с диметиламином, диэтиламином, пиперидином или морфолином по описанным методикам - при катализе металлическим натрием в отсутствие растворителя при 50-60°С - получают геранилдиалкиламины 3а-3г с выходами 59-75% [Chalk A.J. and Magennis S.A. A comparison of transition metal and non-transition metal oligomerizations of isoprene for the synthesis of terpenes. Ann. New York Acad. Sci, 1980, 333, 286-301; Takabe K., Katagiri Т., Tanaka J., Fujita Т., Watanabe S., Suga K. Addition of dialkylamines to myrcene: N,N-diethylgeranylamine. Org. Synth., 1989, 67, 44-46 (или 1993, Coll. Vol.8, 188-190)].
На второй стадии геранилдиалкиламины 3а-3г подвергают кватернизации этил- или метилйодидом в отсутствие растворителя при 20-25°С в темноте и получают соответствующие аммониййодиды 4а-4з с практически количественными выходами.
На третьей стадии проводят катализируемое Pd(dba)2 аллилирование бензимидазола солями 4а-4з в присутствии эквимолярного количества основания, такого как NaH2PO4 или Na2HPO4, в смеси ТГФ и ДМФА при 67-72°С и получают целевой продукт - 1-геранилбензимидазол (1) с выходами 86-88%. Использование палладиевого катализатора и мягкие условия реакции обеспечивают высокую изомерную чистоту целевого продукта - более 92%.
Общий выход 1-геранилбензимидазола в расчете на исходный мирцен составляет 48-61%.
Заявляемый способ основан на использовании в качестве исходного вещества мирцена, выделяемого из растительного сырья в промышленных масштабах. Мирцен является нетоксичным соединением с ЛД50=5000 мг/кг (перорально) согласно www.xumuk.ru/encyklopedia/2631.html, что соответствует малоопасным соединениям по классификации ГОСТ 12.1.007-76.
Мирцен может быть исходным веществом и при получении аллилирующего реагента в способе-прототипе: геранилхлорид синтезируют гидрохлорированием мирцена в дихлорметане газообразным хлористым водородом при катализе CuX (X=Cl, I) и хлоридом тетрабутиламмония или тетра-н-бутилфосфония, выход геранилхлорида не превышает 60%. Недостатками такого способа получения геранилхлорида являются использование газообразного HCl, растворителя и трудности с удалением катализаторов - [FR 2570371 В1 (1988); Bienayme Н., Ancel J.-E., Meilland P., Simonato J.-P. Rhodium(I)-catalyzed addition of phenols to dienes. A new convergent synthesis of vitamin E. Tetrahedron Lett., 2000, 41 (18), 3339-3343].
Следует отметить также, что присоединение диалкиламина к мирцену протекает регио- и стереоселективно: получаемый продукт содержит более 90% геранилдиалкиламина [Chalk A.J. and Magennis S.A. A comparison of transition metal and non-transition metal oligomerizations of isoprene for the synthesis of terpenes. Ann. New York Acad. Set, 1980, 333, 286-301; Takabe K., Katagiri Т., Tanaka J., Fujita Т., Watanabe S., Suga K. Addition of dialkylamines to myrcene: N,N-diethylgeranylamine. Org. Synth, 1989, 67, 44-46 (или 1993, Coll. Vol.8, 188-190)].
Известно, что аллилирование бензимидазола обычно проводят аллилгалогенидами в сильнощелочной среде. Хорошие результаты (выход до 80%) достигаются при проведении аллилирования в среде спиртовой щелочи (КОН) при двойном избытке аллилирующего агента и полуторном избытке щелочи, однако отмечается, что при повышенной температуре наблюдается образование четвертичных солей [Пожарский А.Ф., Симонов A.M. Синтез N-алкилбензимидазолов. Ж. общ. хим., 1963, 33, 179-182]. В присутствии межфазного катализатора 18-краун-6 выход аллилбензимидазола повышается [Lukevics Е, Arsenyan P., Shestakova I., Domracheva I., Nesterova A., Pudova O. Synthesis and antitumour activity of trimethylsilylpropyl substituted benzimidazoles. Eur. J. Med. Chem., 2001, 36 (6), 507-515]. Известно также, что аллилбензимидазол образуется в присутствии предварительно приготовленного EtONa при использовании аллилбромида в качестве аллилирующего агента [US 2623879 (1952)]. Отмечается, что реакции N-замещения в азолах могут протекать и в отсутствие внешнего основного реагента, однако в этом случае на 1 моль алкилирующего агента берут 2 моля гетероцикла [Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985, сс. 144-149]. Примеров аллилирования бензимидазола в слабощелочной или нейтральной среде нами найдено не было.
Использование сильнощелочных реагентов вызывает коррозию реакторов и трубопроводного оборудования, а также требует дополнительной очистки сточных вод. В заявляемом изобретении вместо дорогого и взрыво- и пожароопасного, а также коррозионно-агрессивного гидрида натрия на стадии аллилирования в качестве основания используют слабощелочной гидрофосфат натрия и нейтральный дигидрофосфат натрия. Кроме исключения стадии нейтрализации сточных вод при их применении, они дают эффект смягчения воды, поскольку фосфаты относятся к реагентам, связывающим соли жесткости в малорастворимые соединения. Механизм стабилизационной обработки воды при добавлении фосфатов в небольшой концентрации связан с их адсорбцией на поверхности зародышевых кристаллов СаСО3. Это вызывает замедление дальнейшей кристаллизации и стабилизацию пересыщенных растворов Са(HCO3)2 [Химия и химическая технология: достижения и перспективы: Сборник материалов III Всероссийской конференции (Кемерово, 16-17 ноября 2016 г. ). Кемерово: Изд-во Кузбасского государственного технического университета имени Т.Ф. Горбачева, 2016].
Гидрофосфат и дигидрофосфат натрия относятся к IV классу опасности (малоопасные вещества) согласно ГОСТ 12.1.007-76, являются продуктами крупнотоннажного производства и используются в пищевой промышленности.
Техническим результатом изобретения является новый способ получения 1-геранилбензимидазола из доступного растительного сырья, который исключает применение токсичных, коррозионно-агрессивных, взрыво- и пожароопасных реагентов.
Заявляемый способ обладает следующими преимуществами:
использует доступное и экологически безопасное исходное соединение - мирцен, который выделяют из растительного сырья, производимого в промышленных масштабах;
не требует применения токсичных реагентов, таких как геранилхлорид или -бромид, необходимых для осуществления способа-прототипа;
не требует применения взрыво-, пожароопасных и агрессивных щелочных реагентов, таких как гидрид натрия, необходимый для осуществления способа-прототипа, вместо NaH используют малоопасные нейтральный NaH2PO4 и слабощелочной Na2HPO4, что сохраняет реакторное и трубопроводное оборудование и исключает стадию нейтрализации сточных вод;
все стадии осуществляют в мягких условиях - при комнатной температуре или 50-72°С и атмосферном давлении;
выход целевого продукта 1 на стадии аллилирования составляет 86-88%, а изомерная чистота - более 92%.
Таким образом, предлагаемый способ является более технологичным и экологичным, чем прототип.
Газожидкостную хроматографию, используемую для определения чистоты полученных соединений, выполняли на хроматографе ЛХМ-8МД (5) со стальной колонкой 2000×3 мм с 15% СКТФТ-50 на хроматоне N-AW, газ-носитель - гелий. Спектры ПМР регистрировали на приборах Bruker Avance-300 и -400 с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Хромато-масс-спектральный анализ проводили на приборе Analytical VG 70-70Е при 70 эВ и температуре ионного источника 150°С.
Заявляемое изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
Пример 1
1.1. Геранилдиэтиламин (3б). В диэтиламин (35,5 мл, 0,344 моль) при комнатной температуре и перемешивании добавляют мелконарезанный металлический Na (0,142 г, 6,0 ммоль, 1,8 мол. %). Через 50 мин к полученной смеси прибавляют мирцен (39,1 г, 0,287 моль) и нагревают ее при 53°С при перемешивании в атмосфере аргона в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют бензолом, затем гексаном. Объединенные органические слои сушат Na2SO4. Растворители удаляют на роторном испарителе. Фракционная перегонка остатка в вакууме дает 36,7 г (61%) амина 36 с т.кип. 118-124°С /10 мм рт. ст.
1.2. Геранилдиэтиметиламмониййодид (4е). К амину 36 (3,2 г, 15,3 ммоль) по каплям прибавляют метилйодид (1,14 мл, 18,4 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь выдерживают при 25°С в темноте 7 дней. Образовавшееся коричневое масло промывают гексаном методом декантации для удаления непрореагировавшего амина и избытка MeI. Получают 5,1 г (94%) соли 4е в виде вязкого масла.
Спектр ПМР (ДМФА-d7), δ, м.д. (J, Гц): 1,43 (т, 6Н, NCH2CH3), 1,66 (с, 3Н, 8СН3), 1,72 (с, 3Н, 7аСН3), 1,90 (с, 3Н, 3аСН3), 2,25 (м, 4Н, 4СН2, 5СН2), 3,16 (с, 3Н, NCH3), 3,58 (к, 4Н, NCH2), 4,17 (д, 2Н, 1CH2, J=8,11), 5,16 (т, 1Н, 6СН, J=7,6), 5,55 (т, 1Н, 2СН, J=8,11).
1.3. 1-Геранилбензимидазол (1). В атмосфере аргона соль 4е (1,9 г, 5,4 ммоль) суспендируют в ТГФ (12 мл), для растворения соли добавляют ДМФА (1 мл). К полученному раствору последовательно прибавляют бензимидазол (0,64 г, 5,4 ммоль), Pd(dba)2 (0,16 г, 0,27 ммоль, 5 мол. %) и Na2HPO4 (0,77 г, 5,4 ммоль) или NaH2PO4 (0,65 г, 5,4 ммоль). Реакционную смесь кипятят в атмосфере аргона при перемешивании 41,5 ч. Полученный винно-красный раствор упаривают в вакууме сначала водоструйного, а затем масляного насоса, к остатку приливают воду и экстрагируют 2 раза эфиром. Органический слой сушат Na2SO4, эфир отгоняют и получают оранжевое масло (1,19 г, 87%, в случае использования Na2HPO4 и 1,14 г, 83%, в случае использования NaH2PO4), которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - диэтиловый эфир, при контроле элюированных фракций ТСХ на силуфольных пластинах. Анализ выделенного продукта методами капиллярной ГЖХ и ПМР-спектроскопии показывает, что он содержит 95,8% 1-геранилбензимидазола и 4,2% 3,7-диметил-1,6-октадиен-3-илбензимидазола в случае использования Na2HPO4 и 92,4% 1 -геранилбензимидазола и 7,6% 3,7-диметил-1,6-октадиен-3-илбензимидазола в случае использования NaH2PO4.
Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д., (J, Гц): 1,65 (с, 3Н, 8СН3), 1,73 (с, 3Н, 7аСН3), 1, 83 (с, 3Н, 3аСН3), 2,15-2,23 (м, 4Н, 4СН2, 5СН2), 4,81 (д, 2Н, 1СН2, J=7,69), 5,12 (т, 1H, 6СН, J=6,41), 5,47 (т, 2СН, J=7,69), 7,35 (м, 2Н, 5'CH, 6'CH), 7,45 (м, 1Н, 4'CH), 7,86 (м, 1Н, 7'CH), 7,96 (с, 1Н, 2'CH).
Масс-спектр, m/z (I/Imax, %): 254 (М+, 6,8), 239 (6,3), 215 (1,7), 197 (8,0), 185 (38,6), 171 (8,5), 145 (3,4), 132 (24,4), 118 (100), 107 (2,8), 91 (13,1), 85 (1,1), 67 (5,7), 41 (6,3).
Пример 2
2.1. Геранилдиметиламин (3а) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 15,5 г (0,344 моль) диметиламина, конденсированного после отгонки из раствора этанола. Выход амина 3а 30,7 г (59%), т.кип.95-102°С/10 мм рт. ст.
2.2. Геранштриметшаммониййодид (4д) получают с выходом 95%, как описано в примере 1, п. 1.2.
2.3. 1-Геранилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4д, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 85-86% и изомерной чистотой 92-95%.
Пример 3
3.1. N-Геранилпиперидин (3в) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 29,3 г (0,344 моль) пиперидина. Выход амина 3в 45,7 г (72%), т.кип. 112-116°С/1 мм рт. ст.
3.2. N-Геранил-N-метилпиперидиниййодид (4ж) получают, как описано в примере 1, п. 1.2, с выходом 96%.
3.3. 1-Геранилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4ж, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 85-88% и изомерной чистотой 92-97%.
Пример 4
4.1. N-Геранилморфолин (3г) получают аналогично соединению 3б (пример 1, п. 1.1), используя 30,0 г (0,344 моль) морфолина. Выход амина 3 г 48 г (75%), т.кип.118-123°С/1 мм рт. ст.
4.2. N-Геранил-N-метилморфолиниййодид (4з) получают, как описано в примере 1, п. 1.2, с выходом 94%.
4.3. 1-Геранилбензимидазол (1) получают из аммонийной соли 4ж, как описано в примере 1, п. 1.3, с выходом 84%.
Claims (5)
1. Способ получения 1-геранилбензимидазола, включающий аллилирование бензимидазола, отличающийся тем, что сначала осуществляют взаимодействие мирцена с диалкиламином, таким как диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, катализируемое металлическим натрием, затем - кватернизацию полученного геранилдиалкиламина этил- или метилйодидом, после чего проводят аллилирование бензимидазола образовавшимся йодидом геранилтриалкиламмония в присутствии эквимолярного количества гидро- или дигидрофосфата натрия и палладиевого катализатора.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие мирцена с диалкиламином осуществляют в отсутствие растворителя при 50-60°С.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кватернизацию геранилдиалкиламина проводят в отсутствие растворителя в темноте при 20-25°С.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве палладиевого катализатора для аллилирования бензимидазола используют Pd(dba)2.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аллилирование бензимидазола проводят в смеси ТГФ и ДМФА при 68-72°С.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2781210C1 true RU2781210C1 (ru) | 2022-10-07 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2605423C1 (ru) * | 2015-12-30 | 2016-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола |
| RU2713952C1 (ru) * | 2019-09-18 | 2020-02-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2605423C1 (ru) * | 2015-12-30 | 2016-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола |
| RU2713952C1 (ru) * | 2019-09-18 | 2020-02-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Kuwano Е., Sato N. Insecticidal Benzimidazoles with a Terpenoid Moiety. Agric. Biol. Chem., 1982, 46 (6), 1715-1716. Cohen Е., Kuwano Е., Eto М. The use of Tribolium chitin synthetase assay in studying the effects of benzimidazoles with a terpene moiety and related compounds. Agric. Biol. Chem., 1984, 48 (6), 1617-1620.. * |
| Wada К. Studies on the inhibitors of gibberellin biosynthesis. Part I. Inhibition of gibberellin biosynthesis by geraniol derivatives and 17-nor-16-azakauranes. Agric. Biol. Chem., 1978, 42 (4), 787-791 соединение VI, с.790 левая колонка 2-й абзац. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liebeskind et al. | An improved method for the synthesis of substituted cyclobutenediones | |
| RU2781210C1 (ru) | Способ получения 1-геранилбензимидазола | |
| Coates et al. | New synthesis of ethyl 2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [1, 2-a] indole-9-carboxylates via apparent 1-aza-1'-oxa [3, 3] sigmatropic rearrangement | |
| Cui et al. | A novel ketone olefination via organozinc reagents in the presence of diphenyl phosphite | |
| KR101753937B1 (ko) | 5-아세톡시-(e3)-3-펜테닐-메톡시메틸에테르의 제조 방법 및 5-아세톡시-(e3)-3-펜테닐-메톡시메틸에테르를 이용한 (e3)-3-알케닐아세테이트의 제조 방법 | |
| ES2866148T3 (es) | Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol y método para producir compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo | |
| RU2605423C1 (ru) | Способ получения 1-геранил-2-метилбензимидазола | |
| RU2713952C1 (ru) | Способ получения 1-(2,7-диметил-2,7-октадиен-1-ил)бензимидазола | |
| Li et al. | Reactivity of an NHC-stabilized silylene towards ketones. Formation of silicon bis-enolates vs. bis-silylation of the C [double bond, length as m-dash] O bond | |
| RU2601564C1 (ru) | Способ получения 1-(7-метокси-3,7-диметил-2е-октен-1-ил)-2-метилбензимидазола | |
| CA1087212A (en) | Triphenylalkene derivatives and process for preparing same | |
| Haruta et al. | Syntheses and plant growth retardant activities of trimethylammonium compounds containing a terpenoid moiety | |
| US4039336A (en) | Diacetylenic alcohol corrosion inhibitors | |
| Petrushkina et al. | Synthesis of 2-ethyl-2-methyl-2, 3-dihydro-1 H-indole, a new insecticide exhibiting juvenile hormone activity | |
| Fang et al. | Synthesis and evaluation of novel ferrocene‐substituted triadimenol analogues | |
| RU2561272C1 (ru) | Способ получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола из изопрена (варианты) | |
| RU2533831C1 (ru) | Способ получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола (варианты) | |
| US3213127A (en) | Cyclooctyl trichloroacetate | |
| RU2479565C1 (ru) | Способ получения алкиларил (гетарил) этинилкарбинолов | |
| CN115043737B (zh) | 一种四氢芳樟基仲胺类化合物及其制备方法与除草应用 | |
| CN109265448B (zh) | 一类含叔丁基的n-咪唑乙酰基二氢喹喔啉类衍生物，合成方法及其作为杀菌剂上的应用 | |
| Andreica et al. | The Use of Mercury Compounds in the Synthesis of Some Lepidoptera Insect Sex Pheromones with Monoenic Structure | |
| JP3568578B2 (ja) | ヨノン骨格を有するチオシアナート化合物誘導体及びそれを用いた殺菌剤 | |
| US4222936A (en) | 3-Azabicyclo(3.1.0)hexane-2-carbonitrile | |
| Zokirov | HALOGENATION OF AROMATIC ACETYLENE AMINO ALCOHOLS AND THE STUDY OF THEIR PROPERTIES |