RU2780927C1 - Biodegradable metal implant for local immunotherapy of patients with solid tumors - Google Patents
Biodegradable metal implant for local immunotherapy of patients with solid tumors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780927C1 RU2780927C1 RU2021134525A RU2021134525A RU2780927C1 RU 2780927 C1 RU2780927 C1 RU 2780927C1 RU 2021134525 A RU2021134525 A RU 2021134525A RU 2021134525 A RU2021134525 A RU 2021134525A RU 2780927 C1 RU2780927 C1 RU 2780927C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patients
- cells
- local
- solid tumors
- cell
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims abstract description 4
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical class [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002147 killing Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000004083 survival Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002435 cytoreductive Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 abstract 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000002601 intratumoral Effects 0.000 description 6
- 229910000861 Mg alloy Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229940117681 Interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000000771 oncological Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010066384 Conjunctival melanoma Diseases 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N Gadolinium Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003810 Killer Cells, Lymphokine-Activated Anatomy 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108091000084 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 229910001182 Mo alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 Proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000495 cryogel Substances 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000002576 malignant conjunctival melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical class [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к биотехнологии, медицине и ветеринарии, а именно к онкологии и разработке погружных медицинских изделий для адъювантной клеточной иммунотерапии. Может быть использовано для местной циторедуктивной терапии пациентов с солидными опухолями.The invention relates to biotechnology, medicine and veterinary medicine, namely to oncology and the development of submersible medical products for adjuvant cellular immunotherapy. Can be used for local cytoreductive therapy in patients with solid tumors.
Для лечения больных с онкологическими заболеваниями разработано значительное количество медицинских продуктов на основе иммунокомпетентных клеток и их белков для системного и местного введения больным. Известно, что для лечения меланомы предложено интратуморально вводить дендритные клетки [Yao W, Li Y, Zeng L, Zhang X, Zhou Z, Zheng M, Wan H. Intratumoral injection of dendritic cells overexpressing interleukin-12 inhibits melanoma growth. Oncol Rep. 2019 Jul; 42(1):370-376. doi: 10.3892/or.2019.7165. Epub 2019 May 21. PMID: 31115558.]. Предложено интратуморальное введение рекомбинантных цитокинов: препарата интерферона для лечения базально-клеточного рака кожи [https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/Disser/ 10/d_abdulla_ibragim.pdf], а также фактора некроза опухоли - альфа для лечения внутриглазной и коньюнктивальной меланомы [RU 2175242 C1]. Известен биомедицинский клеточный продукт с анти-HER2 специфической противоопухолевой активностью, представленный популяциями анти HER2 CAR-T-НК клеток [RU 2728361]. Известна композиция на основе аллогенных лимфоцитов в качестве экзогенного источника CD4 + Т-клеток, призванных способствовать активности эндогенных, опухолево-реактивных CD8 + Т-клеток пациента [СА 2872643]. Предложено использовать аллостимулированные клетки в двухэтапной последовательной стратегии имплантации непосредственно в солидную опухоль для инициации иммунного противоопухолевого ответа организмом пациента [ЕР 1037643]. Предложено использовать комбинацию аллогенных клеток для терапии злокачественных опухолей для паратуморальной имплантации [СА 2346769].For the treatment of patients with oncological diseases, a significant number of medical products based on immunocompetent cells and their proteins have been developed for systemic and local administration to patients. It is known that intratumoral injection of dendritic cells has been proposed for the treatment of melanoma [Yao W, Li Y, Zeng L, Zhang X, Zhou Z, Zheng M, Wan H. Intratumoral injection of dendritic cells overexpressing interleukin-12 inhibits melanoma growth. Oncol Rep. 2019 Jul; 42(1):370-376. doi: 10.3892/or.2019.7165. Epub 2019 May 21. PMID: 31115558.]. Intratumoral administration of recombinant cytokines has been proposed: an interferon preparation for the treatment of basal cell skin cancer [https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/Disser/10/d_abdulla_ibragim.pdf], as well as tumor necrosis factor alpha for the treatment of intraocular and conjunctival melanoma [RU 2175242 C1]. Known biomedical cell product with anti-HER2 specific antitumor activity, represented by populations of anti-HER2 CAR-T-NK cells [EN 2728361]. Known composition based on allogeneic lymphocytes as an exogenous source of CD4 + T-cells, designed to promote the activity of endogenous, tumor-reactive CD8 + T-cells of the patient [CA 2872643]. It has been proposed to use allostimulated cells in a two-stage sequential strategy of implantation directly into a solid tumor to initiate an immune antitumor response in the patient's body [EP 1037643]. It has been proposed to use a combination of allogeneic cells for the therapy of malignant tumors for paratumoral implantation [CA 2346769].
Клеточные продукты или цитостатики предложено вводить не только в виде суспензии, но и с использованием специальной мобилизирующей среды депонирования. Известна композиция для интратуморального введения ДНК вектора, инкапсулированного в наночастицы из хитозана [WO 2019104449]. Известен противоопухолевый агент с системой замедленного высвобождения препаратов ингибиторов ангиогенеза и/или протеолитических ферментов в микросферах или суспензии на основе карбоксиметилцеллюлозы [CN 101396341]. Известен имплантат для терапии солидных опухолей кармустином с замедленным высвобождением, что достигается использованием в качестве вспомогательного вещества растворимого биологического полимера [CN 101204365]. Также в качестве вспомогательного агента в аналогичном продукте предложено использовать сополимер лактида и гликолида для замедления высвобождения цитостатика [WO 2016095592]. Известно изобретение, предполагающее имплантацию в непосредственной близости от опухоли депо на основе гидрогеля, способного длительно обеспечивать градиент хемокинов иммунных клеток и ингибиторов иммунных контрольных чекпойнтов (checkpoints) [WO 2020176790]. Известна противоопухолевая фармацевтическая система с чипом для in vivo инъекции клеток, которая содержит пористый трехмерный криогелевый каркас, заключающий в себе производные гиалуроновой кислоты различной химической структуры и клетки, культивируемые в камерах каркаса. [WO 2020116989].It is proposed to administer cell products or cytostatics not only in the form of a suspension, but also using a special mobilizing deposition medium. Known composition for intratumoral introduction of DNA vector encapsulated in nanoparticles of chitosan [WO 2019104449]. Known antitumor agent with a system of slow release of drugs inhibitors of angiogenesis and/or proteolytic enzymes in microspheres or suspension based on carboxymethylcellulose [CN 101396341]. Known implant for the treatment of solid tumors carmustine sustained release, which is achieved by using as an auxiliary substance soluble biological polymer [CN 101204365]. Also, as an auxiliary agent in a similar product, it was proposed to use a copolymer of lactide and glycolide to slow down the release of a cytostatic [WO 2016095592]. An invention is known that involves implantation in the immediate vicinity of the tumor of a depot based on a hydrogel capable of providing a long-term gradient of immune cell chemokines and inhibitors of immune checkpoints (checkpoints) [WO 2020176790]. Known antitumor pharmaceutical system with a chip for in vivo cell injection, which contains a porous three-dimensional cryogel frame containing hyaluronic acid derivatives of various chemical structures and cells cultivated in the cells of the frame. [WO2020116989].
В качестве средства доставки клеточных продуктов и композиций на их основе в область опухолевого узла предложено использовать инъекционные иглы, зонды, а также имплантируемые скаффолды. Известно изобретение, где предложено использовать закрытые емкости для интратуморального введения лекарственных веществ в опухолевые узлы при раке молочной железы с целью замены или дополнения стандартной радиотерапии [WO 2018114989]. Известно подобное устройство для адресной доставки химического агента, дистальный конец которого проникает в ткань-мишень и имеет порты доставки, расположенные вдоль всего устройства; баллон на конце обеспечивает контакт между целевой тканью и портами доставки [WO 2016014750 A1]. Это изобретение включает систему доставки, содержащую инъекционное средство доставки, имеющее просвет, при этом просвет образует гидравлическую связь между дальним концом и проксимальным концом средства доставки; имеется резервуар для хранения композиции. Действующая композиция составлена таким образом, чтобы ограничить миграцию активного агента из резервуара доставки. Изобретение предложено использовать для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе рака различной этиологии. Датчики на наконечнике позволяют осуществлять внутрипроцедурный мониторинг путем измерения температуры, физиологических и/или электрофизиологических изменений, связанных с процессом доставки. Описан катетер с внутренними каналами для доставки в ткани композиций на основе гидрогелей [WO 2012012772]. Известна система доставки лекарственного средства или системы гипертермии с использованием иглы для акупунктуры из сплава Со-Cr-Мо [WO 2013183791 A1].It is proposed to use injection needles, probes, and implantable scaffolds as a means of delivering cell products and compositions based on them to the area of the tumor node. An invention is known, where it is proposed to use closed containers for intratumoral administration of drugs into tumor nodes in breast cancer in order to replace or supplement standard radiotherapy [WO 2018114989]. A similar device is known for targeted delivery of a chemical agent, the distal end of which penetrates the target tissue and has delivery ports located along the entire device; the balloon at the end provides contact between the target tissue and the delivery ports [WO 2016014750 A1]. This invention includes a delivery system comprising an injectable delivery device having a lumen, the lumen forming a fluid connection between the distal end and the proximal end of the delivery device; there is a reservoir for storing the composition. The active composition is formulated in such a way as to limit the migration of the active agent from the delivery reservoir. The invention is proposed to be used for the treatment of a wide range of diseases, including cancer of various etiologies. Handpiece sensors allow for intra-procedural monitoring by measuring temperature, physiological and/or electrophysiological changes associated with the delivery process. Described is a catheter with internal channels for delivering compositions based on hydrogels into tissues [WO 2012012772]. A drug delivery system or a hyperthermia system using a Co-Cr-Mo alloy acupuncture needle is known [WO 2013183791 A1].
Известен персонализированный имплантат против рака, который включает аутоантигенпредставляющие клетки, активированные ex vivo на твердом, не поддающемся биологическому разложению, нетоксичном материале, который вводится подкожно в соответствующий участок на теле пациента [GR 1009868]. Известна композиция на основе дендритных клеток, генерированных ex vivo, которая доставляется в опухоль путем инъекции, биосовместимого скаффолда или имплантата путем внутрикожного, подкожного, внутримышечного, внутриопухолевого или интранодального введения [IN2876/MUM/2013]. В качестве носителя также предложено использовать биоразлагаемый пористый полимерный имплантат для длительного высвобождения действующего терапевтического агента [US 6013853]. Известно изобретение для химиотерапии рака, предполагающее пролонгированное высвобождение из биоразлагаемых полимерных имплантатов (например, миллицилиндров и микросфер, а также in situ образующихся гелей) соединений (в том числе, блокирующих активность интерлейкина-6) в области иссечения злокачественной опухоли, или для предотвращения прогрессирования предракового состояния [WO 2017147169]. Предложено использовать полимеры на основе поли(фосфоэфира), для доставки противоопухолевого агента в солидную опухоль [МХРА/А/2001/009668]. Также было предложено использовать цилиндрические имплантаты из магниевых сплавов с гадолинием, введенные интратуморально, для локальной циторедуктивной терапии узлов меланомы [DOI: 10.1016/j.msec.2021.112464]. Было предложено использование для иммунореабилитации онкологических больных имплантируемых пористых титановых носителей-инкубаторов с депонированной в их поры суспензией лимфокин-активированных киллеров на основе натуральных киллеров субпопуляции аутологичных лимфоцитов, модифицированных рекомбинантными цитокинами ex vivo (RU 2400238) или электромагнитным полем [RU 2377994].Known personalized implant against cancer, which includes autoantigen-presenting cells activated ex vivo on a solid, non-biodegradable, non-toxic material, which is injected subcutaneously into the appropriate area on the patient's body [GR 1009868]. Known composition based on dendritic cells generated ex vivo, which is delivered to the tumor by injection, biocompatible scaffold or implant by intradermal, subcutaneous, intramuscular, intratumoral or intranodal administration [IN2876/MUM/2013]. As a carrier, it is also proposed to use a biodegradable porous polymer implant for a long-term release of the active therapeutic agent [US 6013853]. An invention for cancer chemotherapy is known, involving a prolonged release from biodegradable polymeric implants (for example, millicylinders and microspheres, as well as in situ formed gels) of compounds (including those blocking the activity of interleukin-6) in the area of excision of a malignant tumor, or to prevent the progression of precancerous states [WO 2017147169]. It has been proposed to use polymers based on poly(phosphoester) to deliver an antitumor agent to a solid tumor [MXRA/A/2001/009668]. It has also been proposed to use cylindrical implants made of magnesium alloys with gadolinium, introduced intratumorally, for local cytoreductive therapy of melanoma nodes [DOI: 10.1016/j.msec.2021.112464]. It was proposed to use for the immunorehabilitation of oncological patients implantable porous titanium incubator carriers with a suspension of lymphokine-activated killers deposited in their pores based on natural killers of a subpopulation of autologous lymphocytes modified with recombinant cytokines ex vivo (RU 2400238) or an electromagnetic field [RU 2377994].
Наиболее близким к заявляемому изобретению (прототипом) является имплантируемое устройство с противоопухолевой активностью для потокового программирования клеток, содержащее следующие три компонента: скаффолд, который имеет отверстия в виде макропор (400-500 мкм), соединяющихся друг с другом; мобилизационную композицию, которая обеспечивает мобилизацию и выживание дендритных клеток в условиях каркаса; композиция для развития иммунной реактивности, содержащая иммуномодулятор, который активирует дендритные клетки, и цитозин-гуанозиновый олигонуклеотид (CpG-ODN) [JP 2015134766]. Недостатки прототипа: 1) ограниченность объема резервуара для противоопухолевых агентов объемом пор в скаффолде, 2) необходимость проведения дополнительных хирургических вмешательств для удаления скаффолда из небиодеградируемого материала после окончания лечения, 3) высокий риск развития у пациентов иммуносупрессии, обусловленный повышенной экспрессией дендритными клетками интерлейкина-12 [doi: 10.3892/or.2019.7165], 4) необходимость предварительной идентификации экспрессии на клетках опухоли специфического антигена для примирования дендритных клеток, что значительно ограничивает спектр чувствительных к данному подходу опухолей, 5) повышенный риск развития аллергических реакций или реакций отторжения на введение в организм пациента иммуномодуляторов на основе олигонуклеотида.Closest to the claimed invention (prototype) is an implantable device with antitumor activity for streaming cell programming, containing the following three components: scaffold, which has openings in the form of macropores (400-500 microns) that connect to each other; a mobilization composition that ensures the mobilization and survival of dendritic cells under scaffold conditions; composition for the development of immune reactivity, containing an immunomodulator that activates dendritic cells, and cytosine-guanosine oligonucleotide (CpG-ODN) [JP 2015134766]. The disadvantages of the prototype: 1) the limited volume of the reservoir for anticancer agents by the volume of pores in the scaffold, 2) the need for additional surgical interventions to remove the scaffold from the non-biodegradable material after the end of treatment, 3) the high risk of developing immunosuppression in patients due to increased expression of interleukin-12 dendritic cells [doi: 10.3892/or.2019.7165], 4) the need for preliminary identification of the expression of a specific antigen on tumor cells for priming dendritic cells, which significantly limits the range of tumors sensitive to this approach, 5) an increased risk of developing allergic reactions or rejection reactions to introduction into the body patient immunomodulators based on the oligonucleotide.
Задачей изобретения является создание биодеградируемого имплантата, обеспечивающего доставку, локализованную мобилизацию и депонированное высвобождение композиции с противоопухолевой активностью непосредственно в ткань солидной опухоли.The objective of the invention is to create a biodegradable implant that provides delivery, localized mobilization and deposited release of a composition with antitumor activity directly into the tissue of a solid tumor.
Задача решается тем, что заявляемый имплантат представляет собой скаффолд из биодеградируемого сплава на основе магния после интенсивной пластической деформации, формирующий резервуар для действующей композиции, изготовленный в виде полого стержня с продольной прорезью для контакта композиции с тканью опухоли, заполненный мобилизирующей клетки средой на основе гидрогеля для обеспечения выживаемости и замедленного высвобождения клеток, биомедицинским клеточным продуктом на основе аутологичных или аллогенных Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, активированных ex vivo. Размер скаффолда зависит от конфигурации, локализации и объема опухолевого узла конкретного пациента.The problem is solved by the fact that the claimed implant is a scaffold made of a biodegradable magnesium-based alloy after severe plastic deformation, forming a reservoir for the active composition, made in the form of a hollow rod with a longitudinal slot for contacting the composition with the tumor tissue, filled with a cell-mobilizing medium based on a hydrogel for ensuring cell survival and sustained release, a biomedical cell product based on autologous or allogeneic T-lymphocytes and natural killers activated ex vivo. The size of the scaffold depends on the configuration, localization and volume of the tumor node of a particular patient.
Технический результат.Technical result.
Заявляемое изобретение обеспечивает локализованную доставку непосредственно в ткани опухоли биомедицинского клеточного продукта на основе аутологичных или аллогенных биомедицинских клеточных продуктов на основе Т-лимфоцитов и натуральных киллеров крови (CAR-клетки, CAR-Т-НК клетки, лимфокинактивированные киллеры), депонированных в гидрогеле, в составе биодеградируемого скаффолда на основе магниевого сплава. Цитотоксическое воздействие внесенных извне иммуноактивированных клеток на клетки опухоли опосредовано как непосредственной рецептор-зависимой контактной реакцией с формированием неспецифических пор в мембране клеток-мишеней, противоопухолевым эффектом клеточных цитокинов, так и опосредованной активацией клеточного и гуморального иммунитета пациента. Дополнительный цитотоксический эффект реализуется за счет воздействия на опухолевые клетки продуктов биодеградации магниевого сплава. Использование предложенного подхода способно обеспечить направленную транспортировку и длительное выживание клеток, депонированных в гидрогеле в область введения, а также обеспечить реализацию ими пролонгированного местного цитотоксического воздействия клеток-эффекторов на опухолевые клетки путем непосредственного цитотоксического воздействия, и активации звеньев врожденного и адаптивного иммунитета пациента.The claimed invention provides localized delivery directly to the tumor tissue of a biomedical cell product based on autologous or allogeneic biomedical cell products based on T-lymphocytes and blood natural killers (CAR cells, CAR-T-NK cells, lymphokine-activated killers) deposited in a hydrogel, in composition of a biodegradable scaffold based on a magnesium alloy. The cytotoxic effect of externally introduced immunoactivated cells on tumor cells is mediated by both a direct receptor-dependent contact reaction with the formation of nonspecific pores in the membrane of target cells, the antitumor effect of cellular cytokines, and mediated activation of the patient's cellular and humoral immunity. An additional cytotoxic effect is realized due to the effect of magnesium alloy biodegradation products on tumor cells. The use of the proposed approach can provide targeted transport and long-term survival of the cells deposited in the hydrogel to the injection site, as well as ensure their implementation of a prolonged local cytotoxic effect of effector cells on tumor cells through direct cytotoxic effects, and activation of the patient's innate and adaptive immunity.
Изобретение иллюстрируется фигурами 1а, 1б и 2.The invention is illustrated by figures 1a, 1b and 2.
На фиг. 1а - схематическое изображение скаффолда, вид сбоку;In FIG. 1a - schematic representation of the scaffold, side view;
На фиг. 1б - поперечный срез скаффолда;In FIG. 1b - cross section of the scaffold;
На фиг. 2 - фотография скаффолда, увеличение в 3 раза.In FIG. 2 - photograph of the scaffold,
Получение образцов заявляемого изделия осуществляют следующим способом. В качестве механического каркаса имплантата используют скаффолд, изготовленный из сплава на основе магния, который обрабатывают механическими методами интенсивной пластической деформации, например, методами равноканального углового прессования, мультиосевой деформации или ротационной ковки для модификации скорости биокоррозии скаффолда. Скаффолд изготавливают в виде полого стержня (1) диаметром 3-10 мм. Затем готовят композицию из гидрогеля (2), разрешенного для применения в клинической практике и аллогенных донорских или аутологичных Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, генерированных ex vivo (3), при температуре 4-10°С. Заполняют клеточно-гелевой композицией емкость скаффолда и инкубируют изделие при 37°С не менее 30 минут. Введение имплантата интратуморально может быть произведено с помощью направляющей иглы или троакара.Obtaining samples of the claimed product is carried out in the following way. As the mechanical frame of the implant, a scaffold made of a magnesium-based alloy is used, which is processed by mechanical methods of severe plastic deformation, for example, by equal-channel angular pressing, multiaxial deformation, or rotational forging to modify the rate of scaffold biocorrosion. The scaffold is made in the form of a hollow rod (1) with a diameter of 3-10 mm. Then a composition is prepared from a hydrogel (2) approved for use in clinical practice and allogeneic donor or autologous T-lymphocytes and natural killers generated ex vivo (3) at a temperature of 4-10°C. The scaffold container is filled with the cell-gel composition and the product is incubated at 37°C for at least 30 minutes. Insertion of the implant intratumorally can be done using a guiding needle or trocar.
Изобретение иллюстрировано двумя примерами.The invention is illustrated by two examples.
Пример №1. Биодеградируемый металлический имплантат для локальной иммунотерапии пациентов, нагруженный аллогенными активированными лимфоцитами, состоит из трех компонентов: 1) полого стержня со стенками толщиной 1 мм, высотой 5 мм, диаметром 3 мм, изготовленного из магниевого сплава We43 после ротационной ковки, с продольной прорезью; 2) гидрогеля на основе коллагена; 3) аллогенного биомедицинского клеточного продукта на основе Т-лимфоцитов и натуральных киллеров здоровых мышей линии Balb/c, активированных ех vivo, в концентрации 5 млн клеток в 0,1 мл. Аллогенный клеточный продукт смешивали с гелем при температуре 10°С в соотношении 1:1. Полученной гелево-клеточной композицией наполняли внутренний объем скаффолда. Полученное изделие инкубировали при 37°С 30 минут с соблюдением условий стерильности. Изделие вводили с помощью троакара в ткани опухолевого узла мышам линии C57Black/c с привитой меланомой В16. Эффект торможения роста опухоли, зафиксированный на 11 сутки наблюдения составил 74±10%.
Пример №2. Биодеградируемый металлический имплантат для локальной иммунотерапии пациентов, нагруженный аутологичным клеточным продуктом, содержащим лимфокинактивированные киллеры, состоит из трех компонентов: 1) полого стержня со стенками толщиной 1 мм, высотой 5 мм, диаметром 5 мм, изготовленного из магниевого сплава We43 после равноканального углового прессования, с продольной прорезью; 2) гидрогеля на основе коллагена; 3) аутологичного клеточного продукта, содержащего лимфокинактивированные киллеры на основе натуральных киллеров крови мыши линии С57 Black/с с привитой карциномой легких Льюиса в концентрации 6 млн клеток в 0,1 мл. Аутологичный клеточный продукт смешивали с гелем при температуре 4°С в соотношении 1:1. Полученной гелево-клеточной композицией наполняли внутренний объем скаффолда. Изделие инкубировали при 37°С 35 минут с соблюдением условий стерильности. Полученное изделие для локальной противоопухолевой иммунотерапии испытывали in vitro в цитотоксическом тесте. С этой целью культуру клеток карциномы легких Льюиса пассировали в лунки 12-луночного планшета по 500 тысяч клеток на лунку. После придонной адгезии клеток карциномы легких Льюиса в лунки планшета вносили образцы описываемых изделий и инкубировали в полной питательной среде объемом 4 мл при температуре 37°С в атмосфере с 5% углекислого газа в течение 3 суток. После удаления образцов изделия оценивали выживаемость опухолевых клеток по результатам активности лактатдегидрогеназы. Цитотоксический эффект составил 54±10%.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2780927C1 true RU2780927C1 (en) | 2022-10-04 |
Family
ID=
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2872643A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for infusion of transiently engrafting, selected populations of allogeneic lymphocytes to treat cancer |
| JP2015134766A (en) * | 2008-02-13 | 2015-07-27 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | Continuous cell programming device |
| RU2653434C1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-05-08 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for creating a bioresorbable cellular scaffold based on fibrin of blood plasma |
| WO2019104449A1 (en) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Universidad De Santiago De Chile | Composition for intratumoral injection comprising a dna vector encapsulated in chitosan nanoparticles and use thereof in cancer treatment |
| RU2019103382A (en) * | 2016-07-12 | 2020-08-11 | Те Юниверсити Оф Норт Каролина Эт Чепел Хилл | BIOMATRIX SCUFFOLD DESIGNED FOR USE IN THE DIAGNOSIS AND MODELING OF CANCER |
| RU2756551C2 (en) * | 2019-12-30 | 2021-10-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | Biocompatible biodegradable scaffold based on polymer composite containing hydroxyapatite nanoparticles |
| RU2757812C2 (en) * | 2018-12-28 | 2021-10-21 | Андрей Степанович БРЮХОВЕЦКИЙ | Antitumor target cell product, method for its production and its application |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015134766A (en) * | 2008-02-13 | 2015-07-27 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | Continuous cell programming device |
| CA2872643A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for infusion of transiently engrafting, selected populations of allogeneic lymphocytes to treat cancer |
| RU2019103382A (en) * | 2016-07-12 | 2020-08-11 | Те Юниверсити Оф Норт Каролина Эт Чепел Хилл | BIOMATRIX SCUFFOLD DESIGNED FOR USE IN THE DIAGNOSIS AND MODELING OF CANCER |
| RU2653434C1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-05-08 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for creating a bioresorbable cellular scaffold based on fibrin of blood plasma |
| WO2019104449A1 (en) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Universidad De Santiago De Chile | Composition for intratumoral injection comprising a dna vector encapsulated in chitosan nanoparticles and use thereof in cancer treatment |
| RU2757812C2 (en) * | 2018-12-28 | 2021-10-21 | Андрей Степанович БРЮХОВЕЦКИЙ | Antitumor target cell product, method for its production and its application |
| RU2756551C2 (en) * | 2019-12-30 | 2021-10-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | Biocompatible biodegradable scaffold based on polymer composite containing hydroxyapatite nanoparticles |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019201669B2 (en) | Injectable preformed macroscopic 3-dimensional scaffolds for minimally invasive administration | |
| Cai et al. | Engineered biomaterials for cancer immunotherapy | |
| Paolini et al. | Polymers for extended-release administration | |
| US20200297474A1 (en) | Implantable bioreactor and methods for making and using same | |
| CN106699896A (en) | Tumor killing polypeptide capable of being self-assembled into hydrogel and application thereof | |
| Wang et al. | Localized delivery of immunotherapeutics: a rising trend in the field | |
| Amourizi et al. | Polymeric and composite-based microneedles in drug delivery: regenerative medicine, microbial infection therapy, and cancer treatment | |
| CN111888475B (en) | Sustained-release preparation, preparation method and application thereof in preparing in-situ tumor immune combined treatment medicine | |
| Mbituyimana et al. | Microneedle-based cell delivery and cell sampling for biomedical applications | |
| Wen et al. | Cell delivery devices for cancer immunotherapy | |
| US20130197468A1 (en) | Device for Intramyocardial Delivery | |
| RU2780927C1 (en) | Biodegradable metal implant for local immunotherapy of patients with solid tumors | |
| CN112022797B (en) | Preparation method of temperature-sensitive plasma active biogel and active biogel | |
| RU2780932C1 (en) | Biodegradable implant for local immunotherapy of cancer patients | |
| US20230093831A1 (en) | Injectable shear-thinning hydrogel containing therapeutic agent for enhanced tumor therapy | |
| CN109627459A (en) | A kind of injectable oxidized hyaluronic acid hydrogel and preparation method thereof | |
| RU2809091C1 (en) | Subcutaneous biodegradable implant for delayed hemostimulation of cancer patients | |
| RU2789807C1 (en) | Method for targeted delivery of therapeutic drugs to tumor cells | |
| KR101614802B1 (en) | Hydrogel Immobilized with Secretoneurin Peptide for Regeneration of Myocarcial Infarction and Method for Preparing the same | |
| US20230218507A1 (en) | Microneedle patch for in-situ seeding of cells | |
| Seyedpour et al. | Clinical Applications of Novel Delivery Routes of Immunotherapy Drugs and Vaccines | |
| US20230285559A1 (en) | Therapeutic hydrogel for the delivery of car-t cells | |
| Talebian et al. | Intelligent drug delivery systems | |
| Talebian et al. | Intelligent Polymer Research Institute, University of Wollongong, Wollongong, NSW, Australia | |
| Joshi et al. | Application of Biomaterials in Cancer Research |