RU2809091C1 - Subcutaneous biodegradable implant for delayed hemostimulation of cancer patients - Google Patents
Subcutaneous biodegradable implant for delayed hemostimulation of cancer patients Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809091C1 RU2809091C1 RU2023104603A RU2023104603A RU2809091C1 RU 2809091 C1 RU2809091 C1 RU 2809091C1 RU 2023104603 A RU2023104603 A RU 2023104603A RU 2023104603 A RU2023104603 A RU 2023104603A RU 2809091 C1 RU2809091 C1 RU 2809091C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hemostimulation
- cancer patients
- delayed
- cylinder
- csf
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229910009378 Zn Ca Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000005242 forging Methods 0.000 claims abstract description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 6
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 24
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 9
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 3
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910000861 Mg alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 229910001182 Mo alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000495 cryogel Substances 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical group [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно к онкологии, и касается средства коррекции нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием. Может быть использовано для гемостимуляции одновременно с проведением курса химиотерапии онкологических больных, а также для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий.The invention relates to medicine and veterinary medicine, specifically to oncology, and concerns a means for correcting hematopoiesis disorders caused by cytostatic effects. It can be used for hemostimulation simultaneously with a course of chemotherapy for cancer patients, as well as to reduce the duration of the period of neutropenia and its clinical consequences.
Известно, что лейкопения является одним из наиболее часто встречаемых осложнений химиотерапии онкологических больных, опосредуя увеличение риска развития инфекции. Снижение количества лейкоцитов периферической крови развивается, как правило, на 10-14 день после проведения курса. В настоящее время для профилактики и лечения лейкопении и, в частности, нейтропении после химиотерапии, используют препараты, содержащие рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор. Одним из таких препаратов является филграстим, который является формой рекомбинантной ДНК природного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и представляет собой стерильную бесцветную жидкость для парентерального введения. Г-КСФ является гемопоэтическим фактором роста, стимулирующим пролиферацию, дифференцировку и созревание гранулоцитов (Roberts A.W., 2005). После подкожного и внутривенного введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса соответствует 0,5-0,7 мл/мин/кг. Равновесная концентрация достигается только при непрерывных 24-часовых внутривенных инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Поэтому в рутинной клинической онкологической практике введение филграстима назначают на 2-5 день после курса цитостатиков. В ряде случаев, соблюдение такого предписания на практике часто представляет значительные трудности, поскольку требует повторного посещения пациентом медицинского учреждения и проведения дополнительных инъекций, тогда как именно в этот период наблюдается максимальное проявление побочных осложнений химиотерапии системного характера (неукротимая рвота, диарея, лихорадка, нейтротоксичность и т.д.).It is known that leukopenia is one of the most common complications of chemotherapy in cancer patients, mediating an increased risk of developing infection. A decrease in the number of peripheral blood leukocytes develops, as a rule, 10-14 days after the course. Currently, for the prevention and treatment of leukopenia and, in particular, neutropenia after chemotherapy, drugs containing recombinant human colony-stimulating factor are used. One such drug is filgrastim, which is a recombinant DNA form of naturally occurring granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and is a sterile, colorless liquid for parenteral administration. G-CSF is a hematopoietic growth factor that stimulates the proliferation, differentiation and maturation of granulocytes (Roberts A.W., 2005). After subcutaneous and intravenous administration, elimination of filgrastim from the body proceeds in accordance with 1st order kinetics. The average half-life of filgrastim from serum in both healthy people and patients with tumors is about 3.5 hours; the clearance rate corresponds to 0.5-0.7 ml/min/kg. Steady-state concentrations are achieved only with continuous 24-hour intravenous infusions of filgrastim at a dose of 20 mcg/kg for 11-20 days without signs of accumulation during the observed period. Therefore, in routine clinical oncological practice, the administration of filgrastim is prescribed 2-5 days after a course of cytostatics. In some cases, compliance with such a prescription in practice often presents significant difficulties, since it requires the patient to re-visit the medical facility and carry out additional injections, while it is during this period that the maximum manifestation of side complications of systemic chemotherapy is observed (uncontrollable vomiting, diarrhea, fever, neutrotoxicity and etc.).
Для решения данной проблемы предложено использовать полиэтиленгликоль (ПЭГ) - нетоксичный, неиммуногенный полимер, замедляющий высвобождение связанного с ним фармацевтического соединения (Veronese F.M., 2008). Например, этот подход предложено использовать для получения функционально активного, высокоочищенного стабильного конъюгата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с полиэтиленгликолем с пролонгированным биологическим действием, пригодного для медицинского применения (RU 2446173 С1). Получают конъюгат Г-КСФ с монометоксиполиэтиленгликолем, присоединенным к N-концевому метионину Г-КСФ. Полученный конъюгат обладает активностью Г-КСФ человека и пролонгированным биологическим действием, что позволяет использовать его в составе фармацевтических композиций и как лекарственное средство для профилактики или лечения нейтропений в виде лиофилизата или водной формы (инъекции, капли, аэрозоли).To solve this problem, it has been proposed to use polyethylene glycol (PEG), a non-toxic, non-immunogenic polymer that slows down the release of the associated pharmaceutical compound (Veronese F.M., 2008). For example, this approach has been proposed to be used to obtain a functionally active, highly purified stable conjugate of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) with polyethylene glycol with a prolonged biological effect, suitable for medical use (RU 2446173 C1). A G-CSF conjugate is obtained with monomethoxypolyethylene glycol attached to the N-terminal methionine of G-CSF. The resulting conjugate has the activity of human G-CSF and a prolonged biological effect, which allows its use in pharmaceutical compositions and as a drug for the prevention or treatment of neutropenia in the form of a lyophilisate or aqueous form (injections, drops, aerosols).
Другим известным препаратом пролонгированного воздействия, содержащим пегилированный филграстим, является пэгфилграстим (pegylated G-CSF: Neulasta®, Amgen Inc.). Пегилированную форму Г-КСФ рекомендовано вводить онкологическим больным через 24 часа после каждого цикла химиотерапии (Singh V.K., 2015).Another known long-acting formulation containing pegylated filgrastim is pegfilgrastim (pegylated G-CSF: Neulasta®, Amgen Inc.). The pegylated form of G-CSF is recommended to be administered to cancer patients 24 hours after each cycle of chemotherapy (Singh V.K., 2015).
Для лечения онкологических пациентов предложено использовать имплантируемые устройства или композиции, содержащие компоненты, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственных препаратов в организме. Например, известна композиция для внутритканевого введения ДНК вектора, инкапсулированного в наночастицы из хитозана [WO 2019104449]. Известна система для замедленного высвобождения препаратов ингибиторов ангиогенеза и/или протеолитических ферментов в микросферах или суспензии на основе карбоксиметилцеллюлозы [CN 101396341]. Известен имплантат для терапии солидных опухолей кармустином с замедленным высвобождением, что достигается использованием в качестве вспомогательного вещества растворимого биологического полимера [CN 101204365]. Также в качестве вспомогательного агента в аналогичном продукте предложено использовать сополимер лактида и гликолида для замедления высвобождения цитостатика [WO 2016095592].For the treatment of cancer patients, it has been proposed to use implantable devices or compositions containing components that provide sustained release of drugs in the body. For example, a composition is known for interstitial administration of a DNA vector encapsulated in chitosan nanoparticles [WO 2019104449]. A system is known for the sustained release of drugs containing angiogenesis inhibitors and/or proteolytic enzymes in microspheres or suspensions based on carboxymethylcellulose [CN 101396341]. An implant for the treatment of solid tumors with carmustine with sustained release is known, which is achieved by using a soluble biological polymer as an excipient [CN 101204365]. It is also proposed to use a copolymer of lactide and glycolide as an auxiliary agent in a similar product to slow down the release of the cytostatic [WO 2016095592].
Известно изобретение, предполагающее имплантацию в непосредственной близости от опухоли депо на основе гидрогеля, способного длительно обеспечивать градиент хемокинов иммунных клеток и ингибиторов иммунных контрольных чекпойнтов [WO 2020176790]. Известна противоопухолевая фармацевтическая система с чипом для инъекции клеток in vivo, которая содержит пористый трехмерный криогелевый каркас, заключающий в себе производные гиалуроновой кислоты различной химической структуры и клетки. Известно подобное устройство для адресной доставки химического агента, дистальный конец которого проникает в ткань-мишень и имеет порты доставки, расположенные вдоль всего устройства; баллон на конце обеспечивает контакт между целевой тканью и портами доставки [WO 2016014750 A1]. Это изобретение включает систему доставки, содержащую инъекционное средство доставки, имеющее просвет, при этом просвет образует гидравлическую связь между дальним концом и проксимальным концом средства доставки; имеется резервуар для хранения композиции. Действующая композиция составлена таким образом, чтобы ограничить миграцию активного агента из резервуара доставки. Изобретение предложено использовать для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе рака различной этиологии. Датчики на наконечнике позволяют осуществлять внутрипроцедурный мониторинг путем измерения температуры, физиологических и/или электрофизиологических изменений, связанных с процессом доставки. Описан катетер с внутренними каналами для доставки в ткани композиций на основе гидрогелей [WO 2012012772]. Известна система доставки лекарственного средства или для гипертермии с использованием иглы для акупунктуры из сплава Со-Cr-Мо [WO 2013183791 A1],An invention is known that involves implantation in close proximity to a tumor of a hydrogel-based depot capable of long-term providing a gradient of chemokines of immune cells and inhibitors of immune checkpoints [WO 2020176790]. An antitumor pharmaceutical system with a chip for injecting cells in vivo is known, which contains a porous three-dimensional cryogel frame containing hyaluronic acid derivatives of various chemical structures and cells. A similar device is known for targeted delivery of a chemical agent, the distal end of which penetrates the target tissue and has delivery ports located along the entire device; the balloon at the end provides contact between the target tissue and the delivery ports [WO 2016014750 A1]. This invention includes a delivery system comprising an injectable delivery device having a lumen, wherein the lumen forms a fluid connection between a distal end and a proximal end of the delivery device; There is a reservoir for storing the composition. The active composition is formulated in such a way as to limit the migration of the active agent from the delivery reservoir. The invention is proposed to be used for the treatment of a wide range of diseases, including cancer of various etiologies. Tip sensors enable intraprocedural monitoring by measuring temperature, physiological and/or electrophysiological changes associated with the delivery process. A catheter with internal channels for delivering compositions based on hydrogels into tissues is described [WO 2012012772]. A drug delivery system or for hyperthermia using an acupuncture needle made of Co-Cr-Mo alloy is known [WO 2013183791 A1],
В качестве лекарственной платформы также было предложено использовать биоразлагаемый пористый полимерный имплантат для длительного высвобождения действующего терапевтического агента [US 6013853]. Известно изобретение для химиотерапии рака, предполагающее пролонгированное высвобождение из биоразлагаемых полимерных имплантатов (например, цилиндров и микросфер, а также in situ образующихся гелей) соединений (в том числе, блокирующих активность интерлейкина-6) в области иссечения злокачественной опухоли, или для предотвращения прогрессирования предракового состояния [WO 2017147169].It has also been proposed to use a biodegradable porous polymer implant as a drug platform for sustained release of the active therapeutic agent [US 6013853]. An invention is known for cancer chemotherapy, which involves the prolonged release of compounds (including those blocking the activity of interleukin-6) from biodegradable polymer implants (for example, cylinders and microspheres, as well as in situ formed gels) in the area of excision of a malignant tumor, or to prevent the progression of precancerous tumors. state [WO 2017147169].
Также было предложено использовать цилиндрические имплантаты из магниевых сплавов с гадолинием, введенные интратуморально, для локальной циторедуктивной терапии узлов меланомы [DOI: 10.1016/j.msec.2021.112464].It has also been proposed to use cylindrical implants made of magnesium alloys with gadolinium, introduced intratumorally, for local cytoreductive therapy of melanoma nodules [DOI: 10.1016/j.msec.2021.112464].
Было предложено использование для иммунореабилитации онкологических больных имплантируемых пористых титановых носителей-инкубаторов с депонированной в их поры суспензией лимфокин-активированных киллеров на основе натуральных киллеров субпопуляции аутологичных лимфоцитов, модифицированных рекомбинантными цитокинами ex vivo [RU 2400238] или электромагнитным полем [RU 2377994]. С аналогичной целью был разработан биодеградируемый металлический имплантат для локальной иммунотерапии пациентов с солидными опухолями на основе скаффолдов из магниевого сплава, нагруженный биомедицинским клеточным продуктом на основе аутологичных или аллогенных Т-лимфоцитов и натуральных киллеров крови, активированных ex vivo [RU 2780927].It has been proposed to use implanted porous titanium incubator carriers with a suspension of lymphokine-activated killers deposited in their pores based on natural killer subpopulations of autologous lymphocytes modified with recombinant cytokines ex vivo [RU 2400238] or an electromagnetic field [RU 2377994] for the immunorehabilitation of cancer patients. For a similar purpose, a biodegradable metal implant was developed for local immunotherapy of patients with solid tumors based on magnesium alloy scaffolds, loaded with a biomedical cell product based on autologous or allogeneic T lymphocytes and natural killer blood cells activated ex vivo [RU 2780927].
Задачей, решаемой данным изобретением, является создание имплантата для коррекции последствий нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием.The problem solved by this invention is the creation of an implant to correct the consequences of hematopoiesis disorders caused by cytostatic effects.
Задача решается тем, что создан имплантат, представляющий собой покрытый слоем полиэтиленгликоля биодеградируемый полый металлический цилиндр с открытыми торцами на основе сплавов систем Mg-Zn-Ca и Fe-Mn-Pd после интенсивной пластической деформации с находящейся во внутренней полости смесью препарата на основе Г-КСФ (например, филграстима) с гелем на основе коллагена, который может быть имплантирован подкожно одновременно с введением цитостатического препарата для лечения онкологических больных.The problem is solved by creating an implant, which is a biodegradable hollow metal cylinder coated with a layer of polyethylene glycol with open ends based on alloys of the Mg-Zn-Ca and Fe-Mn-Pd systems after severe plastic deformation with a mixture of a drug based on G- in the internal cavity. CSF (eg, filgrastim) with a collagen-based gel, which can be implanted subcutaneously along with the administration of a cytotoxic drug for the treatment of cancer patients.
Технический результат.Technical result.
Заявляемое изобретение обеспечивает отсроченную биодоступность Г-КСФ. Это достигается за счет того, что после подкожного введения пациенту происходит последовательная биорезорбция наружного слоя полиэтиленгликоля и стенки полого металлического цилиндра, с последующим замедленным релизом лекарственного препарата. Таким образом, введение имплантата с лекарственным средством осуществляется сразу после реализации цитотоксического воздействия химиопрепарата; не требуется дополнительного визита пациента в лечебное учреждение. Повторного вмешательства для удаления имплантата не требуется, поскольку имплантат состоит из биосовместимых биодеградируемых материалов. Использование металлического имплантата позволяет с помощью рентгеновских методов оценить его локализацию после имплантации, целостность и степень завершенности биорезорбции. Внешнее покрытие полиэтиленгликолем не только отсрочивает биодеградацию стенок полого металлического цилиндра, но и предохраняет медицинский персонал от контакта с препаратом и предотвращает потерю смеси Г-КСФ с гелем до имплантации, Предложенный подход призван сократить пребывание пациента в лечебном учреждении, предотвратить развитие лейкопении из-за несвоевременного начала поддерживающей терапии.The claimed invention provides delayed bioavailability of G-CSF. This is achieved due to the fact that after subcutaneous administration to the patient, sequential bioresorption of the outer layer of polyethylene glycol and the wall of the hollow metal cylinder occurs, followed by a delayed release of the drug. Thus, the introduction of an implant with a drug is carried out immediately after the implementation of the cytotoxic effect of the chemotherapy drug; no additional patient visit to a medical facility is required. Repeated intervention to remove the implant is not required, since the implant consists of biocompatible, biodegradable materials. The use of a metal implant allows using X-ray methods to evaluate its location after implantation, its integrity and the degree of completion of bioresorption. An external coating with polyethylene glycol not only delays the biodegradation of the walls of a hollow metal cylinder, but also protects medical personnel from contact with the drug and prevents the loss of the G-CSF mixture with gel before implantation. The proposed approach is designed to shorten the patient’s stay in a medical institution, prevent the development of leukopenia due to untimely start of maintenance therapy.
Изобретение иллюстрируется фигурами 1а и 1б.The invention is illustrated by figures 1a and 1b.
На фиг. 1а - схематическое изображение имплантата, вид сбокуIn fig. 1a - schematic diagram of the implant, side view
На фиг. 1б - поперечный разрез имплантатаIn fig. 1b - cross section of the implant
1 - полый цилиндр;1 - hollow cylinder;
2 - смесь Г-КСФ с гелем;2 - mixture of G-CSF with gel;
3 - наружный слой из пленки полиэтиленгликоля.3 - outer layer of polyethylene glycol film.
Получение образцов заявляемого изделия осуществляют следующим способом. Механический каркас имплантата представляет собой полый металлический цилиндр, изготовленный из сплава системы Mg-Zn-Ca или системы Fe-Mn-Pd, который обрабатывают механическими методами интенсивной пластической деформации, в частности - ротационной ковкой или равноканальным угловым прессованием, для изменения микроструктуры. Имплантат изготавливают в виде полого цилиндра с диаметром 2 мм с открытыми торцами (1), заполняют его внутреннюю полость смесью Г-КСФ с гелем на основе коллагена (2), покрывают наружную поверхность полиэтиленгликолем (3). Введение имплантата подкожно может быть произведено с помощью стандартного инжектора или через разрез кожи.Obtaining samples of the claimed product is carried out in the following way. The mechanical frame of the implant is a hollow metal cylinder made of an alloy of the Mg-Zn-Ca system or the Fe-Mn-Pd system, which is processed by mechanical methods of intense plastic deformation, in particular - rotational forging or equal-channel angular pressing, to change the microstructure. The implant is made in the form of a hollow cylinder with a diameter of 2 mm with open ends (1), its internal cavity is filled with a mixture of G-CSF with a collagen-based gel (2), and the outer surface is coated with polyethylene glycol (3). The implant can be inserted subcutaneously using a standard injector or through a skin incision.
Изобретение иллюстрировано двумя примерами.The invention is illustrated by two examples.
Пример №1. Имплантат для отсроченной гемостимуляции состоит из полого металлического цилиндра с открытыми торцами со стенками толщиной 1 мм, высотой 8 мм, диаметром 2 мм, изготовленного из сплава системы Mg-Zn-Ca, обработанного методом ротационной ковки и заполненного препаратом филграстим, содержащим 12 мкг Г-КСФ, смешанного с гелем на основе коллагена в соотношении 1:1; наружный слой состоит из пленки полиэтиленгликоля.Example No. 1. The implant for delayed hemostimulation consists of a hollow metal cylinder with open ends with walls 1 mm thick, 8 mm high, 2 mm in diameter, made of an alloy of the Mg-Zn-Ca system, processed by rotational forging and filled with the drug filgrastim containing 12 μg of G- CSF mixed with collagen-based gel in a 1:1 ratio; the outer layer consists of a polyethylene glycol film.
Смесью Г-КСФ с гелем наполняли внутренний объем имплантата в асептических условиях через открытый торец полого металлического цилиндра, затем смачивали погружением в стерильный 6% раствор полиэтиленгликоля и высушивали при температуре 37°С до формирования пленки на наружной поверхности.A mixture of G-CSF and gel was filled into the internal volume of the implant under aseptic conditions through the open end of a hollow metal cylinder, then moistened by immersion in a sterile 6% polyethylene glycol solution and dried at a temperature of 37°C until a film formed on the outer surface.
Мышам линии Balb/c внутрибрюшинно вводили по 0,01 мг/мышь раствора циклофосфамида (Эндоксан, Baxter, Германия). Сразу после этого мышам одной группы с помощью инжектора вводили подкожно подготовленное изделие, другую группу животных рассматривали как контроль.Balb/c mice were intraperitoneally injected with 0.01 mg/mouse of a cyclophosphamide solution (Endoxan, Baxter, Germany). Immediately after this, the mice of one group were injected with the prepared product subcutaneously using an injector; the other group of animals was considered as a control.
Исследование гематологических параметров, проведенное через 4 суток, подтвердило, что введение заявляемых имплантатов опосредовало достоверное нарастание концентрации лейкоцитов в сравнении с контролем (р<0,05).A study of hematological parameters carried out after 4 days confirmed that the introduction of the proposed implants mediated a significant increase in the concentration of leukocytes in comparison with the control (p <0.05).
Пример №2. Имплантат для отсроченной гемостимуляции состоит из полого металлического цилиндра с открытыми торцами со стенками толщиной 1 мм, высотой 8 мм, диаметром 2 мм, изготовленного из сплава системы Fe-Mn-Pd после обработки равноканальным угловым прессованием, заполненного препаратом филграстим, содержащим 12 мкг Г-КСФ, смешанного с гелем на основе коллагена в соотношении 1:1 и покрытого наружныым слоем из пленки полиэтиленгликоля.Example No. 2. The implant for delayed hemostimulation consists of a hollow metal cylinder with open ends with walls 1 mm thick, 8 mm high, 2 mm in diameter, made of an alloy of the Fe-Mn-Pd system after treatment by equal-channel angular pressing, filled with the drug filgrastim containing 12 μg of G- CSF mixed with collagen-based gel in a 1:1 ratio and coated with an outer layer of polyethylene glycol film.
Смесью Г-КСФ с гелем наполняли внутренний объем полого цилиндра в асептических условия через открытый торец полого металлического цилиндра, затем смачивали погружением в стерильный 6% раствор полиэтиленгликоля и высушивали при температуре 37°С до формирования пленки на наружной поверхности.A mixture of G-CSF and gel was filled into the internal volume of a hollow cylinder under aseptic conditions through the open end of a hollow metal cylinder, then moistened by immersion in a sterile 6% polyethylene glycol solution and dried at a temperature of 37°C until a film formed on the outer surface.
Мышам линии Balb/c внутрибрюшинно вводили по 0,01 мг/мышь раствора циклофосфамида (Эндоксан, Baxter, Германия). Сразу после этого мышам одной группы вводили подготовленное изделие подкожно через хирургический разрез, другую группу животных рассматривали как контроль.Balb/c mice were intraperitoneally injected with 0.01 mg/mouse of a cyclophosphamide solution (Endoxan, Baxter, Germany). Immediately after this, mice of one group were injected with the prepared product subcutaneously through a surgical incision; the other group of animals was considered as a control.
Исследование гематологических параметров, проведенное через 3 суток, подтвердило, что введение заявляемых имплантатов опосредовало достоверное нарастание концентрации лейкоцитов и, в частности, нейтрофилов в сравнении с контролем (р<0,05).A study of hematological parameters carried out after 3 days confirmed that the introduction of the proposed implants mediated a significant increase in the concentration of leukocytes and, in particular, neutrophils in comparison with the control (p <0.05).
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2809091C1 true RU2809091C1 (en) | 2023-12-06 |
Family
ID=
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU75930U1 (en) * | 2008-03-24 | 2008-09-10 | Общество с ограниченной ответственностью Концерн научно-производственное предприятие "Биотехника" | Intramedullary Implant |
| RU83912U1 (en) * | 2008-12-18 | 2009-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью Концерн научно-производственное объединение "Биотехника" | Intramedullary Implant |
| RU89813U1 (en) * | 2009-02-16 | 2009-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью Концерн научно-производственное объединение "Биотехника" | Intramedullary Implant |
| WO2013061209A1 (en) * | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Implantable devices for delivery of bioactive agents |
| WO2013183791A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Incorporated National University Iwate University | A drug delivery system using an acupuncture needle |
| RU2524644C2 (en) * | 2008-02-11 | 2014-07-27 | Магфорс Нанотекноложиз Аг | Implanted products, containing nanoparticles |
| RU2642254C2 (en) * | 2011-08-15 | 2018-01-24 | Меко Лазерштраль-Материальбеарбайтунген Е.К. | Dissolving stents containing magnesium alloys |
| RU2739033C2 (en) * | 2015-06-18 | 2020-12-21 | Акьюитибайо Корпорейшн | Implantable drug delivery compositions and methods for using them |
| RU2757812C2 (en) * | 2018-12-28 | 2021-10-21 | Андрей Степанович БРЮХОВЕЦКИЙ | Antitumor target cell product, method for its production and its application |
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2524644C2 (en) * | 2008-02-11 | 2014-07-27 | Магфорс Нанотекноложиз Аг | Implanted products, containing nanoparticles |
| RU75930U1 (en) * | 2008-03-24 | 2008-09-10 | Общество с ограниченной ответственностью Концерн научно-производственное предприятие "Биотехника" | Intramedullary Implant |
| RU83912U1 (en) * | 2008-12-18 | 2009-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью Концерн научно-производственное объединение "Биотехника" | Intramedullary Implant |
| RU89813U1 (en) * | 2009-02-16 | 2009-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью Концерн научно-производственное объединение "Биотехника" | Intramedullary Implant |
| RU2642254C2 (en) * | 2011-08-15 | 2018-01-24 | Меко Лазерштраль-Материальбеарбайтунген Е.К. | Dissolving stents containing magnesium alloys |
| WO2013061209A1 (en) * | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Implantable devices for delivery of bioactive agents |
| WO2013183791A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Incorporated National University Iwate University | A drug delivery system using an acupuncture needle |
| RU2739033C2 (en) * | 2015-06-18 | 2020-12-21 | Акьюитибайо Корпорейшн | Implantable drug delivery compositions and methods for using them |
| RU2757812C2 (en) * | 2018-12-28 | 2021-10-21 | Андрей Степанович БРЮХОВЕЦКИЙ | Antitumor target cell product, method for its production and its application |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6857214B2 (en) | Sustained release composition for injection and its use for treating joint inflammation and associated pain | |
| CA2754101C (en) | Medical devices comprising gel for the treatment of vascular conditions | |
| JPWO2012018069A1 (en) | Preparation for spinal cord injury treatment | |
| JP2010526635A (en) | Delivery device for delivering biologically active agents to internal tissues of the body | |
| JP2013189448A (en) | Controlled release and delivery of peptide or protein | |
| KR20010012374A (en) | Sustained-release delayed gels | |
| JP3187410B2 (en) | Sustained release formulation for intracerebral administration | |
| Wu et al. | One injection for one-week controlled release: In vitro and in vivo assessment of ultrasound-triggered drug release from injectable thermoresponsive biocompatible hydrogels | |
| MX2011000036A (en) | Octreotide implant having a release agent. | |
| CN111228212A (en) | Drug-loaded injectable implantation in-situ hydrogel | |
| US7781400B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising dextran with a molecular weight of 1.0-100 KDA and processes for their preparation | |
| CN112022797B (en) | Preparation method of temperature-sensitive plasma active biogel and active biogel | |
| RU2809091C1 (en) | Subcutaneous biodegradable implant for delayed hemostimulation of cancer patients | |
| JPH1045616A (en) | Sustained release preparation for injection | |
| SI21079A (en) | Formulation having mobilising activity | |
| KR100954311B1 (en) | Separate type medical material | |
| CN109627459A (en) | A kind of injectable oxidized hyaluronic acid hydrogel and preparation method thereof | |
| RU2780927C1 (en) | Biodegradable metal implant for local immunotherapy of patients with solid tumors | |
| CN109498547B (en) | Pingyangmycin local injection preparation and preparation method thereof | |
| JPS60126217A (en) | Long-term sustained release pharmaceutical preparation | |
| US20200009226A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Stroke | |
| RU2780932C1 (en) | Biodegradable implant for local immunotherapy of cancer patients | |
| CN101396553B (en) | Recombined human blood vessel endothelial inhibin sustained-release injection composition | |
| MX2014013556A (en) | Parenteral esmolol formulation. | |
| CN208243663U (en) | A kind of Nano medication delayed release device as intravascular stent outsourcing |