RU2780622C1 - Седативное средство на основе 4-хинолонов - Google Patents
Седативное средство на основе 4-хинолонов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780622C1 RU2780622C1 RU2021138370A RU2021138370A RU2780622C1 RU 2780622 C1 RU2780622 C1 RU 2780622C1 RU 2021138370 A RU2021138370 A RU 2021138370A RU 2021138370 A RU2021138370 A RU 2021138370A RU 2780622 C1 RU2780622 C1 RU 2780622C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sedative
- toxicity
- substance
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000001624 sedative Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3H-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- -1 1a Chemical compound 0.000 description 14
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyquinaldic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N Diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003370 grooming Effects 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- TVKIWPFXLUAQJJ-UHFFFAOYSA-N (4-morpholin-4-ylphenyl)azanide Chemical class C1=CC([NH-])=CC=C1N1CCOCC1 TVKIWPFXLUAQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037085 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091019276 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 Autonomic Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 ENOXACIN Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N Enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Nidantin Chemical class C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 Norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N Norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960003889 ROSOXACIN Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XBPZXDSZHPDXQU-UHFFFAOYSA-N Rosoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 XBPZXDSZHPDXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 Synapses Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 Vaseline Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940005931 ophthalmologic Fluoroquinolone antiinfectives Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 229940041075 systemic Fluoroquinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к применению метиловых эфиров замещенных 3-ароил-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновых кислот формулы 1 в качестве седативного средства. Технический результат - седативный эффект, оказываемый соединением формулы 1. 2 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармации и фармакологии, а именно к седативному средству, действующим веществом в котором могут являться метиловые эфиры замещенных 3-ароил-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновых кислот общей формулы 1, их соли или композиции на их основе и которое может найти применение для лечения людей и животных в качестве седативного средства.
Технический результат: получены соединения, обладающие седативным действием на основании результатов теста "открытое поле", что предполагает возможность его использования в медицине в качестве седативного средства.
В литературе имеются сведения о синтезе, физико-химических, спектральных характеристиках соединения, представленного формулой 1, а именно 1а [Ботева А.А. дис. … канд.фарм.наук. Пер.гос.фарм.академия, Пермь, 2008], описаны его анальгетические свойства и токсичность [Патент РФ 2634618 С1]. Однако в литературе отсутствую сведения о влиянии данных веществ на центральную нервную систему (ЦНС).
Центральным структурным фрагментом в соединениях общей формулы 1, применение которых является объектом данного изобретения, выступает 4-хинолоновый фрагмент, содержащий заместители в положениях 2 и 3 и не содержащий заместителя у атома азота.
Применяемые в медицине 4-хинолоны под названием фторхинолоны (розоксацин, налидиксовая и оксолиновая кислоты, ципрофлоксацин, эноксацин, норфлоксаци) имеют побочное действие, а именно влияние на ЦНС. Механизм этого действия может включать важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы – γ-аминомасляную кислоту (ГАМК) [P. R. Dodd , L. P. Davies, W. E. Watson, B. Nielsen, J. A. Dyer, L. S. Wong, G. A. Johnston. Pharmacol Toxicol. 1989; 64 (5): 404-11].
Из литературы известны 4-хинолоны, обладающие экспериментально подтвержденным влиянием на ЦНС, или такие, для которых можно предположить подобное влияние на основании действия этих веществ на соответствующие биологические мишени. Так, например: 6-замещенные пропиловые и бутиловые эфиры и амиды 4-oксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот 2 являются высокоаффинными лигандами бензодиазепинового сайта рецепторов γ-аминомасляной кислоты, которая является одним из основных тормозных нейротрансмиттеров в центральной нервной системе и оказывает свое физиологическое действие путем связывания с тремя различными типами рецепторов в нейрональной мембране [E. Lager, P. Andersson, J. Nilsson, I. Pettersson, E. Ø. Nielsen, M. Nielsen, O. Sterner, T. Liljefors. J. Med. Chem. 2006, 49, 2526-2533]. Несколько соединений тестировали на подтипах рецепторов ГАМК – α1β2γ2S и α3β2γ2S. Были найдены два соединения, (2: Х=О, R=Et, Bz, R1 = i-C5H11, Et), проявляющие селективность к рецептору α1β2γ2S. Указанный рецептор отвечает за такие физиологические эффекты, как седация, анксиолитическая активность, мышечная релаксация и пр.
Исследования проводились на кортикальных мембранах крыс и на суспензии клеток HEK 293. Константа Ki находится в пределах 0.048-0.17 нмоль.
(4-Морфолин-4-ил-фенил)амиды 4-oксo-1,4-дигидрохинолин2-карбоновых кислот 3, содержащие в положении 8 пяти-, шести- или семичленный цикл с одним или двумя атомами азота, являются мощными антагонистами 5-гидрокситриптаминовых рецепторов (5HT1), а именно 5НТ1В рецепторов [C. L. Horchler, J. P. McCauley, Jr., J. E. Hall, D. H. Snyder, W. C. Moore, T. J. Hudzik, M. J. Chapdelaine. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 939–950]. Данный подтип рецепторов отвечает за психические расстройства, связанные с серотонинергической нейротрансмиссией, такие как депрессия, тревога. Предполагается, что антагонисты терминальных авторецепторов 5HT1 (5HT1B / 1D) блокируют терминальные рецепторы 5HT1B, тем самым влияя на высвобождение 5-гидрокситриптамина и на увеличение его передачи на синапсы, что в конечном итоге обеспечивает быструю клиническую антидепрессивную активность [Briley, M.; Moret, C. Clin. Neuropharmacology 1993, 16, 387–400; Chenu, F.; Dailly, E.; Bourin, M. Drug Dev. Res. 2005, 65, 141–146; Mitchell, S. N.; Greenslade, R. G.; Cooper, J. Eur. J. Pharmacol. 2001, 432, 19– 27].
Биологическая активность структур 3 исследовалась на стабильно трансфицированной клеточной линий яичника китайского хомяка, экспрессирующей рецепторы 5HT1B. Константы Кi находятся в интервале 0.9-1000 нмоль [C. L. Horchler, J. P. McCauley, Jr., J. E. Hall, D. H. Snyder, W. C. Moore, T. J. Hudzik, M. J. Chapdelaine. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 939–950].
Наиболее близким к заявляемому техническому решению по сущности и по достигаемым результатам является соединение 2, которое принято за прототип изобретения.
К основным недостаткам прототипа можно отнести отсутствие данных по токсичности соединений 2 и отсутствие подтвержденного in vivo влияния на ЦНС.
Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств, обладающих седативной активностью на ЦНС и имеющих низкую токсичность.
Поставленная задача решается использованием химических соединений формулы 1, проявляющих выраженную седативную активность и обладающих низкой токсичностью.
Получение соединений общей формулы 1 реализуется известной реакцией термического разложения метиловых эфиров 3-ароил-4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоновых кислот, которая описана в [А. А. Ботева, О. П. Красных, И. В. Фефилова, Е. Б. Бабушкина, П. А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая (2014), № 3, 731-738].
Достоинствами изобретения являются:
1. Низкая токсичность веществ: LD50 вещества 1а более 500 мг/кг, а вещества 1b более 1750 мг/кг (таблица 3). Соединения относятся к 4 классу токсичности, т.е. являются малотоксичными [К.К. Сидоров, Токсикология новых промышленных веществ, Москва, (1973), вып. 13, с. 47-51]. Этим достоинством устраняется недостаток прототипа, связанный с отсутствием данных по токсичности. При этом токсичность заявляемых соединений значительно ниже, чем у применяемого в медицине диазепама (таблица 2).
2. Подтвержденное на животных влияние на ЦНС (таблица 1).
3. Отработанная схема получения веществ, высокие выходы, т.е. легкая синтетическая доступность веществ формулы 1.
Биологическая активность соединений формулы 1 изучалась путем определения острой токсичности и оценки влияния соединений на ЦНС тесте «открытое поле» [ А. Н. Миронов, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.], который регистрирует поведение животных в ответ на новые, потенциально опасные стимулы. Данный тест позволяет изучить изменения в ориентировочной, двигательной и исследовательской активности животных.
Тест «открытое поле» проводили на двух группах мышей линии CD-1. Каждая группа содержала по 10 особей (5 самок и 5 самцов). Вещество вводилось внутрибрюшинно в концентрации 0.1 ммоль/кг в 1% крахмальной слизи. Вторая группа животных являлась контрольной, ей вводили внутрибрюшинно 1% крахмальную слизь. Животные помещались в установку «открытое поле» через 60 минут после введения вещества и крахмальной слизи. В ходе эксперимента регистрировали следующие показатели: пересечение линий (в двух периферийных секторах), пересечение центрального сектора, стойки (с опорой и без), груминг (короткий - один или два коротких круговых движения лап животного вокруг носа и рта, длительный - более интенсивные умывания), дефекации, мочеиспускания и обследование отверстий – обнюхивание края отверстия и заглядывание в отверстия «по глаза» (Kalueff, Tuohimaa, 2004). Число поведенческих реакций, выраженное в процентах относительно количества аналогичных реакций у контрольной группы животных приведено в таблице 1. Было установлено, что вещества формулы 1 уменьшают локомоторную активность животных (по показателям пересеченных секторов и уменьшению количества стоек), при этом они не снижают их исследовательскую активность (количество исследованных отверстий не уменьшается), что может говорить о седативном эффекте. Влияния на вегетативную нервную систему (дефекация, уринация) не было обнаружено.
Исследование острой токсичности проводили на аутбредных белых мышах линии CD-1 массой 27-38 грамм. Вещества вводили внутрибрюшинно в 2 % крахмальной слизи и далее оценивали выживаемость животных в группе при постоянном мониторинге в течение 24 часов и последующем общем наблюдении в течение 14 дней. Установлено, что LD50 вещества 1а более 500 мг/кг, а вещества 1b более 1750 мг/кг (таблица 2). Соединения относятся к 4 классу токсичности, т.е. являются малотоксичными [К.К. Сидоров, Токсикология новых промышленных веществ, Москва, (1973), вып. 13, с. 47-51].
Токсичность эталона сравнения диазепама в разных источниках составляет 240-770 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения [В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов, М., "Медицина", 1998 - 263с.] и 37 мг/кг [W. Frik, O. Strubelt, K. Wittmann. Strahlentherapie 127 (2) (1965) 245-252]. Таким образом, заявляемое вещество 1а по токсичности находится на уровне диазепама, а вещество 1b гораздо менее токсично, чем диазепам. Принимая во внимание тот факт, что седативные средства требуют длительного приема, снижение токсичности является критичным моментом.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1:
Влияние на ЦНС метиловых эфиров замещенных 3-ароил-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновых кислот общей формулы 1 в дозе 0,1 ммоль/кг
Таблица 1.
| контроль | 1а | Уменьшение параметра по отношению к контролю для 1а, % | 1b | Уменьшение параметра по отношению к контролю для 1b, % | |
| Общее количество пересеченных секторов | 148,3±11,3 | 84,1±18,7 | 43,2 | 99,6±20,8 | 32,8* |
| ГДА 1(периферия) | 96,1±11,3 | 68,6±15,2 | 77,0±14,0 | ||
| ГДА 2 (2/3) | 44,3±4,3 | 13,8±3,5 | 68,8 | 19,6±7,6 | 55,8 |
| ГДА 3 (центр) | 7,9±1,0 | 1,7±0,5 | 78,0 | 3,0±1,4 | 62,0 |
| Количество исследованных отверстий | 9,0±1,1 | 11,1±2,3 | 11,1±1,7 | ||
| Количество стоек (с опорой) | 17,2±4,1 | 14,6±4,6 | 8,6±3,4 | ||
| Количество стоек (без опоры) | 4,7±1,4 | 1,1±0,5 | 76,6 | 0,5±0,3 | 89,4 |
| Количество актов груминга (короткий) | 0,2±0,2 | 0,2±0,1 | 0,2±0,1 | ||
| Количество актов груминга (длинный) | 0,3±0,2 | 0,8±0,2 | 0,2±0,1 | ||
| Количество дефекаций | 0,6±0,3 | 0,8±0,3 | 1,2±0,4 | ||
| Количество мочеиспусканий | 0 | 0 | 0,1±0,1 | ||
| Количество замираний | 0 | 0 | 1,1±0,5 | ||
| Общее время замираний, сек | 0 | 0 | 4,4±2,3 |
* - Р = 0.054
Уменьшение параметра по отношению к контролю (в %) рассчитывали для показателей, которые статистически значимо (р<0,05) отличались от значений в контрольной группе, по формуле:
Уменьшение параметра = 100*(среднее значение в группе с веществом – среднее значение в контрольной группе)/значение в контрольной группе.
ПРИМЕР 2:
Токсичность метиловых эфиров замещенных 3-ароил-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновых кислот общей формулы 1
Таблица 2
| № соединения | LD50, мг/кг |
| 1а | > 500 |
| 1b | > 1750 |
| диазепам | 240-770* 37** |
* - [В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов, М., "Медицина", 1998 - 263с.]
** - [W. Frik, O. Strubelt, K. Wittmann. Strahlentherapie 127 (2) (1965) 245-252]
ПРИМЕР 3:
Метиловый эфир 3-(3-бромбензоил)-6-фтор-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты 1а
5.5 ммоль метилового эфира 3-(3-бромбензоил)-1-(4-фторфенил)-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты выдерживали в абсолютном дифенилоксиде при 200°С 7 минут (контроль за протеканием реакции осуществляли с помощью ТСХ). После охлаждения реакционной массы выпадал осадок, который промывали петролейным эфиром и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 62%, Тпл. = 242.8-244.0 °С (с разл.). ИК спектр (вазелиновое масло): 3360 (NH); 1744 (COOCH3); 1674 (ArCO); 1608 (C(4)=O, C=C)см-1. ЯМР 1H (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3.76 (c, 3H, OМе); 7.66-7.76 (м, 6Н, Ar); 8.07 (д.д, 1Н, Н(5), 3 J = 9.9, 4 J = 4.8); 12.54 (с, 1Н, NH). ЯМР 13C (125 MГц, DMSO-d 6 ): 192.74; 174.96; 161.75; 160.13; 158.18, 139.15; 136.33; 136.21; 135.67; 130.87; 130.80; 127.67; 126.93; 126.87, 122.76; 122.69; 122.31, 122.11, 121.93, 121.07, 108.84, 108.66; 53.58. Анализ: вычислено для C18H11BrFNO4 C, 53.49; H, 2.74; Br, 19.77; F, 4.70; N, 3.47; Найдено: C, 53.43; H, 2.61; Br, 20.05; F, (не делали); N, 3.49.
ПРИМЕР 4:
Метиловый эфир 8-этил-3-(4-метилбензоил)-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты 1b
Синтезировали аналогично, в качестве растворителя использовали даутерм А. Выход: Т.пл. = 142 -143 °С (с разл.) (ацетонитрил). ИК спектр (ATR): 3400 (NH), 1717 (COOMe) ,1666 (COAr), 1620 (C(4)=O), 1607 (C=C) см-1. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10.82 (с, 1H, NH), 7.98 (д, J = 7.8 Гц, 1H, H-5), 7.70-7.68 (м, 3H, H-2',6', H-6'), 7.43-7.39 (м, 1H, H-7), 7.29 (д, J = 7.9 Гц, 2H, H-3',5'), 3.73 (с, 3H, OCH3), 3.04 (м, 2H, CH2), 2.38 (с, 3H, CH3), 1.31 (т, J = 7.4 Гц, 3H, CH3). ЯМР 13C (125 MГц, ДМСО-d6): 193.4, 175.6, 162.3, 143.5, 138.9, 136.8, 134.9, 133.1, 132.2, 129.0, 128.9, 125.9, 124.7, 122.9, 121.2, 53.3, 22.72, 21.1, 13.9. Анализ: вычислено для C21H19NO4 С, 72.19; Н, 5.48; N, 4.01; найдено: С, 71.97; Н, 5.48; N, 4.01.
Claims (3)
- Применение метиловых эфиров замещенных 3-ароил-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновых кислот формулы 1
-
- в качестве седативного средства.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2780622C1 true RU2780622C1 (ru) | 2022-09-28 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009040377A3 (en) * | 2007-09-27 | 2010-07-22 | Ge Healthcare Limited | Radiolabelled 1, 4 -dihydro-4 -oxo-quinoline 3-carboxylic acid derivatives for pet and spect imaging, and in-vitro detection of the gaba-a receptor |
| RU2634618C1 (ru) * | 2016-05-04 | 2017-11-02 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Анальгезирующее средство |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009040377A3 (en) * | 2007-09-27 | 2010-07-22 | Ge Healthcare Limited | Radiolabelled 1, 4 -dihydro-4 -oxo-quinoline 3-carboxylic acid derivatives for pet and spect imaging, and in-vitro detection of the gaba-a receptor |
| RU2634618C1 (ru) * | 2016-05-04 | 2017-11-02 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Анальгезирующее средство |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| E. Lager, P. Andersson, J. Nilsson, I. Pettersson, E. Nielsen, M. Nielsen, O. Sterner, T. Liljefors. J. Med. Chem. 2006, 49, 2526-2533. * |
| Ботева А. А., Красных О. П., Томилов М. Ю., И Вахрин М., Бабушкина Е. Б., Одегова Т. Ф. "Синтез и противомикробная активность метил 3-ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов" Башкирский химический журнал, vol. 14, no. 3, 2007, pp. 32-36. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69724108T2 (de) | Isochinolinderivate und arzneimittel | |
| DE602005005456T2 (de) | Neue azabicyclische derivate, herstellungsverfahren dafür und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69722220T2 (de) | 4-substituierte beta-carboline als immunomodulatoren | |
| JP2017538676A (ja) | ミトコンドリア透過性遷移孔（ｍｔＰＴＰ）の小分子阻害剤 | |
| ES2963111T3 (es) | Derivados de 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona como inhibidores de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) para el tratamiento de infecciones E.G | |
| Obniska et al. | Synthesis, and anticonvulsant activity of new amides derived from 3-methyl-or 3-ethyl-3-methyl-2, 5-dioxo-pyrrolidin-1-yl-acetic acids | |
| KR20180088642A (ko) | 탈리도마이드 유사체 및 사용 방법 | |
| HUE025723T2 (en) | Dialkoxyquinazoline derivatives as KDR inhibitors | |
| Kamiński et al. | Design, synthesis, and anticonvulsant activity of N-phenylamino derivatives of 3, 3-dialkyl-pyrrolidine-2, 5-diones and hexahydro-isoindole-1, 3-diones | |
| RU2780622C1 (ru) | Седативное средство на основе 4-хинолонов | |
| Davood et al. | Docking, synthesis, and pharmacological evaluation of isoindoline derivatives as anticonvulsant agents | |
| Lange et al. | Two distinct classes of novel pyrazolinecarboxamides as potent cannabinoid CB1 receptor agonists | |
| BR112021009921A2 (pt) | composição farmacêutica que compreende inibidores de histona desacetilase 6 | |
| Alam et al. | Discovery of (S)-flurbiprofen-based novel azine derivatives as prostaglandin endoperoxide synthase-II inhibitors: Synthesis, in-vivo analgesic, anti-inflammatory activities, and their molecular docking | |
| WO2020007807A1 (en) | Lactate enhancing compounds and uses thereof | |
| UA73507C2 (en) | Indole derivatives, compositions (variants) and their use | |
| Jadon et al. | Synthesis, spectral and biological evaluation of some phenyl acetic acid hydrazone derivatives | |
| CN105377264B (zh) | 用于治疗和预防脑卒中或缺血、阿尔茨海默病和帕金森病和肌萎缩性侧索硬化的甾族硝酮 | |
| WO2009012227A1 (en) | Hydrazone modulators of cannabinoid receptors | |
| Xiao et al. | Design and synthesis of 4-[3, 5-dioxo-11-oxa-4, 9-diazatricyclo [5.3. 1.02, 6] undec-4-yl]-2-trifluoromethyl-benzonitriles as androgen receptor antagonists | |
| Tantray et al. | Synthesis of aryl anilinomaleimide based derivatives as glycogen synthase kinase-3β inhibitors with potential role as antidepressant agents | |
| Espadinha et al. | Optimization of bicyclic lactam derivatives as NMDA receptor antagonists | |
| RU2788047C1 (ru) | Седативное средство на основе 3-(2-(4-фторофенил)-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидро-2н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она | |
| Luis et al. | Synthesis and preliminary ex vivo evaluation of the spasmolytic activity of 1, 3-thiazolium-and 1, 3, 4-thiadiazolium-5-methylthio-and 5-tioacetate derivatives | |
| Singh et al. | 2, 5-disubstituted-4-thiazolidinones: Synthesis, anti-inflammatory, free radical scavenging potentials and structural insights through molecular docking |