RU2778481C2 - Улучшенное применение ботулинического нейротоксина в лечении сиалореи - Google Patents
Улучшенное применение ботулинического нейротоксина в лечении сиалореи Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778481C2 RU2778481C2 RU2019123259A RU2019123259A RU2778481C2 RU 2778481 C2 RU2778481 C2 RU 2778481C2 RU 2019123259 A RU2019123259 A RU 2019123259A RU 2019123259 A RU2019123259 A RU 2019123259A RU 2778481 C2 RU2778481 C2 RU 2778481C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- botulinum neurotoxin
- parotid
- glands
- administered
- submandibular
- Prior art date
Links
- 231100001103 botulinum neurotoxin Toxicity 0.000 title claims abstract description 175
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 title claims abstract description 164
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 title claims abstract description 100
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 210000001913 Submandibular Gland Anatomy 0.000 claims abstract description 68
- 210000003681 Parotid Gland Anatomy 0.000 claims abstract description 63
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 59
- 210000003296 Saliva Anatomy 0.000 claims abstract description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 47
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 claims description 15
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 208000001089 Multiple System Atrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 8
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 claims description 7
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 5
- 208000008581 Brain Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014623 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014625 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 claims description 4
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 claims description 3
- 208000009575 Angelman Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008129 Cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N Clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027378 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000006347 intellectual disability Diseases 0.000 claims description 3
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 claims description 3
- 102100014726 MECP2 Human genes 0.000 claims 1
- 101700029603 MECP2 Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 230000002829 reduced Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 abstract description 4
- 206010013781 Dry mouth Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 210000003079 Salivary Glands Anatomy 0.000 description 17
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 13
- 230000000536 complexating Effects 0.000 description 13
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 12
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 12
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 12
- 101700023105 3L21 Proteins 0.000 description 10
- 101700012833 3S11 Proteins 0.000 description 10
- 231100000618 Neurotoxin Toxicity 0.000 description 10
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 10
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 10
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 10
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 description 9
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 9
- 101710038979 SBXA1 Proteins 0.000 description 9
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 9
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 9
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 8
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 8
- 210000000088 Lip Anatomy 0.000 description 7
- 101710006733 botB Proteins 0.000 description 7
- 101710006736 botD Proteins 0.000 description 7
- 101710006737 botE Proteins 0.000 description 7
- 101710006734 botF Proteins 0.000 description 7
- 101710006735 botG Proteins 0.000 description 7
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 108030001722 Tentoxilysin Proteins 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 101700013746 BXC Proteins 0.000 description 5
- 108010043024 Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 5
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 5
- 108020003835 TX1 Proteins 0.000 description 5
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 5
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 5
- 101710037563 alpha-delta-Bgt-2 Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 5
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 4
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 229940089093 Botox Drugs 0.000 description 3
- 208000000264 Deglutition Disorders Diseases 0.000 description 3
- 206010013950 Dysphagia Diseases 0.000 description 3
- 229940098753 Dysport Drugs 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 3
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 3
- 210000001640 Nerve Endings Anatomy 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 3
- 229940018272 Xeomin Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004874 lower jaw Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 102100004728 CDH1 Human genes 0.000 description 2
- 101700016900 CDH1 Proteins 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940015042 Glycopyrrolate Drugs 0.000 description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960004716 Idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 206010024855 Loss of consciousness Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 210000001581 Salivary Ducts Anatomy 0.000 description 2
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700075507 Syb Proteins 0.000 description 2
- 210000000225 Synapses Anatomy 0.000 description 2
- 108050009583 Synaptobrevin Proteins 0.000 description 2
- 102000002215 Synaptobrevin Human genes 0.000 description 2
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 2
- 102000004183 Synaptosomal-Associated Protein 25 Human genes 0.000 description 2
- 101700057439 TOXA Proteins 0.000 description 2
- 210000000515 Tooth Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 101700041767 ctxA Proteins 0.000 description 2
- 230000001079 digestive Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 2
- 108010003993 onabotulinum toxin A Proteins 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000007152 ring opening metathesis polymerisation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 101710040918 shg Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002568 3-methylglutaconic aciduria with deafness, encephalopathy, and Leigh-like syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006677 A03BA01 - Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 101710006658 AAEL003512 Proteins 0.000 description 1
- 229940005529 ANTIPSYCHOTICS Drugs 0.000 description 1
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 206010054935 Aicardi's syndrome Diseases 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010061888 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002943 Apert's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 108090000976 Aquaporin 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004392 Aquaporin 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000008037 Arthrogryposis Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N Atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 Atropine Drugs 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 Axons Anatomy 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000000046 Beckwith-Wiedemann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 102100019361 CDKN1C Human genes 0.000 description 1
- 101710022309 CDKN1C Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherins Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherins Proteins 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000003467 Cheek Anatomy 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormality Diseases 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010430 Congenital cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 Cytosol Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100019947 DHCR7 Human genes 0.000 description 1
- 101700080387 DHCR7 Proteins 0.000 description 1
- 208000006922 Drug-Related Side Effects and Adverse Reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010013976 Dyspraxia Diseases 0.000 description 1
- 210000000613 Ear Canal Anatomy 0.000 description 1
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001163 Endosomes Anatomy 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016845 Foetal alcohol syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007620 Foix Chavany Marie syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008892 GM1 gangliosidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009471 Gastroesophageal Reflux Diseases 0.000 description 1
- 206010017885 Gastrooesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 210000004704 Glottis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes Simplex Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003906 Hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005121 Infratentorial Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 231100000601 Intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229960001361 Ipratropium Bromide Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010048911 Lissencephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010061274 Malocclusion Diseases 0.000 description 1
- 210000004373 Mandible Anatomy 0.000 description 1
- 210000001595 Mastoid Anatomy 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004141 Microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 210000002161 Motor Neurons Anatomy 0.000 description 1
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 1
- 229940112646 Myobloc Drugs 0.000 description 1
- 241000824634 Myopa Species 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100015077 NEUROD6 Human genes 0.000 description 1
- 101710008008 NEUROD6 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 Neuromuscular Junction Anatomy 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 206010048910 Pachygyria Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 102000015799 Qa-SNARE Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010469 Qa-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 210000003019 Respiratory Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 102000000583 SNARE Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010041948 SNARE Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010039408 Salivary gland enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N Scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 201000007410 Smith-Lemli-Opitz syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229920000147 Styrene maleic anhydride Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 210000003582 Temporal Bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 210000001578 Tight Junctions Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 Trachea Anatomy 0.000 description 1
- 206010044689 Trisomy 22 Diseases 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001203 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000024126 agglutination involved in conjugation with cellular fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 102000015735 beta Catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 beta Catenin Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000007045 congenital toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading Effects 0.000 description 1
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003241 endoproteolytic Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000007794 fetal alcohol syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000006860 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- -1 i.e. Proteins 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M ipratropium bromide Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron Effects 0.000 description 1
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 101700015794 pro Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 108010048645 prosigne Proteins 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 102000007268 rho GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033674 rho GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008868 salivary gland development Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии, стоматологии и терапии, и предназначено для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны. Для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, у пациента применяют ботулинический нейротоксин серотипа А. Указанный ботулинический нейротоксин вводят инъекцией в околоушные железы и подчелюстные железы и при этом соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,45:1 до 1,7:1. Ботулинический нейротоксин вводят в по меньшей мере двух последовательных циклах лечения и интервал времени между двумя последовательными циклами лечения составляет от 10 до 20 недель. Указанный ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в один участок каждой подчелюстной железы и в один участок каждой околоушной железы. Использование группы изобретений обеспечивает значительно сниженное количество побочных эффектов, включая явление «сухого рта», а также превосходный длительный эффект, несмотря на снижение количества инъекций, что менее болезненно и обременительно для пациента. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл., 7 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Настоящее изобретение относится к улучшенным вариантам применения ботулинических нейротоксинов в лечении заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны. В частности, раскрыты ботулинические нейротоксины, которые вводят в околоушные и подчелюстные железы в соотношении доз от 1,45:1 до 1,7:1.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[002] Слюнотечение обычно представлено широким разнообразием клинических состояний, которые приводят к симптому перетекания слюны через край губ (называемому передним слюнотечением) или самопроизвольного вытекания из глотки глотки с непроизвольным попаданием слюны в голосовую щель и трахею (называемому задним слюнотечением). В то время как переднее слюнотечение в основном представляет собой проблему для пациентов при бытовом общении, заднее слюнотечение также может вызывать кашель и раздражение у субъектов с неповрежденным кашлевым рефлексом или тихую аспирацию у субъектов без сознания.
[003] Термин "слюнотечение" часто используется в быту вместо медицинского термина "сиалорея", "гиперсаливация" или "птиализм", применяемых в зависимости от клинического состояния, страны использования, медицинской специальности. Согласно определению, сиалорея - это "избыточное течение слюны через край губы", гиперсаливация - "чрезмерное образование слюны", птиализм - "гиперсаливация у беременных женщин". Эти термины и определения не всегда используются последовательно ввиду неясной причины и патомеханизма лежащих в их основе состояний и проблем.
[004] Причины сиалореи могут быть различными и, как правило, связаны с перепроизводством слюны или недостаточностью контроля слюны, или утратой некоторых анатомических структур или физиологический функций. Конечно, сочетание этих факторов делает невозможным четкое разграничение причин, поэтому описания, такие как диагнозы симптомов, перечисленные выше, используются вразнобой. В некоторых случаях всего лишь анатомические пороки развития и деформации слюнных желез и протоков, губ, полости рта и зубов (дефекты закрытия губ, неправильный прикус зубов) вызывают появление локальных каналов между полостью рта и внешним миром, что обеспечивает неконтролируемое истечение вырабатываемой слюны.
[005] Пороки развития, стриктуры, шрамы, свищи и шунты могут возникать как необратимые последствия рака полости рта или головы и шеи, травм и как осложнения соответствующего хирургического вмешательства. У пациентов с ограниченными интеллектуальными возможностями может быть постоянно открыт рот, что вызывает тот же эффект, в сочетании с пороками развития или без них. Снижение сенсомоторных способностей, недостаточный нервно-мышечный контроль ротовой полости, снижение защитных рефлексов, гипокинезия глотательных мышц, снижение частоты глотания или неэффективное глотание или дисфагия, по-видимому, являются наиболее частыми характерными причинами сиалореи у пациентов с неврологическими состояниями, выбранными, например, из следующих: болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация, мультисистемная атрофия, боковой амиотрофический склероз (БАС), церебральный паралич, инсульт, черепно-мозговая травма (ЧМТ), гиперсаливация, вызванная клозапином, синдром Ретта, синдром Ангельмана, эпилептическая энцефалопатия и опухоли головного мозга, эпилептическое поражение головного мозга, опухоли головного мозга, тотальная фаринголарингэктомия, супракрикоидная ларингэктомия и супраглоттическая ларингэктомия, деменция или умственная отсталость или любая другая причина сиалореи или гиперсаливации. В отсутствие частого глотания из-за нарушенного контроля глотательных движений, выработанная нестимулированная или стимулированная слюна скапливается в полости рта. Неконтролируемое открывание рта и антероградное положение головы способствуют переливанию скопившейся слюны через край губы пациента.
[006] Слюноотделение также может быть постоянно усилено раздражающими факторами, например, массивным кариесом или одонтолитом, гипертрофией слюнных желез, гастроэзофагеальным рефлюксом или лекарственными препаратами или токсинами, вызывающими гиперсаливацию в качестве побочного эффекта (например, кпозапин, бензодиазепины, антипсихотики), вызывающими постоянную активацию слюнных ядер или нервных окончаний в слюнных железах.
[007] Повышенную выработку слюны можно контролировать у здоровых в остальном людей только до определенной степени. У пациентов с нарушениями контроля слюны верхний порог способности контролировать слюну во рту или глотать чрезмерное количество слюны снижен, что усложняет ситуацию.
[008] Варианты лечения проблем с глотанием сосредоточены на реабилитационных мерах (тренировка глотания, тренировка орального моторного контроля), однако бессознательные механизмы частого глотания с трудом поддаются тренировке и развитию у пациентов с прогрессирующими неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона или БАС. Поэтому лечение сиалореи часто направлено на снижение выработки слюны. В ранних подходах использовались хорошо известные антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, ипратропий бромид, скополамин, гликопирролат, тропикамид), оказывающие ингибирующее действие на мускариновые холинергические нервы, которые контролируют количество слюны, выделяемой слюны слюнными железами в полости рта и вокруг нее. Несколько других производных антихолинергиков также были исследованы и использовались при этом диагнозе вне зарегистрированных показаний. Лишь гликопирролат был недавно одобрен для лечения слюнотечения у детей в США и ЕС.
[009] Другой альтернативой лечения является ботулинический нейротоксин, вводимый пациентам посредством внутримышечных инъекций для снижения мышечного тонуса и спастичности в соответствующих мышцах или гипергидроза. У таких пациентов сухость во рту была выявлена как побочная лекарственная реакция, и это побудило врачей лечить слюнные железы ботулиническим нейротоксином А или В непосредственно, то есть путем внутрижелезистых или внутрипаренхиматозных инъекций ботулинического нейротоксина А или В в крупные слюнные железы, околоушные и подчелюстные железы.
[0010] Clostridium - это род анаэробных грамположительных бактерий, принадлежащих к типу фирмикутов. Род Clostridium состоит из приблизительно 100 видов, которые включают распространенные свободноживущие бактерии, а также важные патогены, такие как Clostridium botulinum и Clostridium tetani. Оба вида вырабатывают нейротоксины, ботулинический нейротоксин и столбнячный токсин соответственно. Эти нейротоксины являются мощными ингибиторами кальций-зависимой секреции нейротрансмиттеров нейрональных клеток и одними из самых сильных токсинов, известных человеку. Смертельная доза для человека составляет от 0,1 нг до 1 нг на килограмм веса тела.
[0011] Пероральное попадание ботулинического нейротоксина в организм через загрязненную пищу или образование ботулинического нейротоксина в ранах может вызвать ботулизм, который характеризуется параличом различных мышц. Паралич дыхательных мышц может привести к смерти пострадавшего.
[0012] Хотя и ботулинический нейротоксин (BoNT), и столбнячный нейротоксин (TeNT) действуют по одинаковому исходному физиологическому механизму, ингибируя высвобождение нейротрансмиттера из аксона пораженного нейрона в синапс, они различаются по клиническому ответу. В то время как ботулинический нейротоксин воздействует на нервно-мышечное соединение и другие холинергические синапсы в периферической нервной системе, ингибируя высвобождение нейротрансмиттера ацетилхолина и тем самым вызывая атонический паралич, столбнячный нейротоксин, который трансцитозируется в центральные нейроны, действует главным образом в центральной нервной системе, предотвращая высвобождение ингибирующих нейротрансмиттеров ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) и глицина путем разложения белка синаптобревина. Последующая гиперактивность двигательных нейронов спинного мозга вызывает генерализованные сокращения мышц-агонистов и мышц-антагонистов, называемые тетаническим спазмом (ригидный паралич).
[0013] В то время как столбнячный нейротоксин представлен в одном иммунологически обособленном типе, ботулинические нейротоксины, как известно, встречаются в семи различных иммуногенных серотипах, называемых BoNT/A - BoNT/H, с дальнейшими подтипами. Большинство штаммов Clostridium botulinum производят один тип нейротоксина, но также описаны штаммы, производящие несколько нейротоксинов.
[0014] Нейротоксины ботулина и столбняка одержат высокогомологичные аминокислотные последовательности и имеют сходную доменную структуру. Их биологически активная форма включает две пептидные цепи, легкую цепь приблизительно 50 кДа и тяжелую цепь приблизительно 100 кДа, связанные дисульфидной связью. Линкерная или петлевая область, длина которой варьирует среди различных клостридийных нейротоксинов, расположена между двумя остатками цистеина, образующими дисульфидную связь. Эта петлевая область протеолитически расщепляется неизвестной клостридийной эндопротеазой с получением биологически активного нейротоксина.
[0015] Молекулярные механизмы интоксикации TeNT и BoNT, по-видимому, также сходны: проникновение в нейрон-мишень опосредуется связыванием С-концевой части тяжелой цепи со специфическим рецептором клеточной поверхности; затем нейротоксин поглощается рецептор-опосредованным эндоцитозом. Низкое значение рН в образованной таким образом эндосоме затем вызывает конформационное изменение в клостридийном нейротоксине, которое позволяет ему встраиваться в эндосомальную мембрану и транслоцироваться через эндосомальную мембрану в цитоплазму, где дисульфидная связь, соединяющая тяжелую и легкую цепь, восстанавливается. Затем легкая цепь может селективно расщеплять так называемые SNARE-белки, которые необходимы для разных этапов высвобождения нейротрансмиттера в синаптическую щель, например, для распознавания, докинга и слияния нейротрансмиттер-содержащих везикул с плазматической мембраной. TeNT, BoNT/B, BoNT/D, BoNT/F и BoNT/G вызывают протеолитическое расщепление синаптобревина или VAMP (везикуло-ассоциированный мембранный белок), BoNT/A и BoNT/E расщепляют ассоциированный с плазматической мембраной белок SNAP-25 и BoNT/C1 расщепляет интегральный белок плазматической мембраны синтаксин и SNAP-25.
[0016] В бактерии Clostridium botulinum ботулинический нейротоксин образуется в виде белкового комплекса, включающего нейротоксический компонент и нетоксичные белки. Вспомогательные белки окружают нейротоксический компонент, тем самым защищая его от разрушения пищеварительными ферментами в желудочно-кишечном тракте, не добавляя ничего к его токсическому эффекту. Таким образом, ботулинические нейротоксины большинства серотипов токсичны при пероральном введеии. Из культур Clostridium botulinum можно получить комплексы величиной, например, 450 кДа или 900 кДа.
[0017] В последние годы ботулинические нейротоксины использовали в качестве терапевтических агентов, например, в лечении дистоний и спазмов, и дополнительно использовали в косметических применениях, таких как лечение мелких морщин. Препараты, содержащие комплексы ботулинических нейротоксинов, коммерчески доступны, например, от производителей Ipsen Ltd (Диспорт®), Solstice Neurosciences LLC/US Worldmeds LLC (Myobloc®) или Allergan Inc. (Ботокс®). Нейротоксический компонент ботулинического нейротоксина высокой чистоты, не содержащий комплексообразующих белков предлагается, например, производителем Merz Pharmaceuticals GmbH, Франкфурт (Ксеомин®, Бокутюр®).
[0018] В предшествующем уровне техники имеется несколько сообщений о применении ботулинического нейротоксина А и В у пациентов с сиалореей, вызванной различными основными заболеваниями. Например, Breheret et al. (Annales francaises et de Pathologie Cervico-faciale, том 128, выпуск 5, 2011, страницы 266-271), Barbero et al. (J Neurol. 2015 Dec; 262 (12): 2662-7), Suskind et al. (Laryngoscope. 2002 Jan; 112 (1): 73-81), Porta et al. (J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001 Apr; 70 (4): 538-40.), Narayanaswami et al. (Parkinsonism Relat Disord. 2016 Sep; 30: 73-7) и Castelnovo et al. (Movement Disorders 2013, том 28, приложение к реферату) сообщают об использовании различных токсинов в соответствии с несколькими различными протоколами с варьирующимися количествами токсина, вводимого в слюнные железы для лечения сиалореи при различных медицинских состояниях. Несмотря на ряд исследований, в которых представлены данные о безопасности и эффективности использования ботулинических нейротоксинов при сиалорее, продолжаются многочисленные дискуссии без ясных рекомендаций относительно используемых дозировок, мест введения и типа токсина.
ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0019] Одной из задач настоящего изобретения является обеспечение ботулинического нейротоксина для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, ограничивающего активность слюнных желез в течение длительного периода времени в такой степени, что у субъекта не наблюдается слюнотечения, но все еще позволяющего вырабатывать пониженное количество слюны, достаточное для нормального физиологического функционирования, например в качестве смазки, в качестве резервуара для ионов, в качестве буфера, в качестве очищающего средства, для противомикробного действия, для агглютинации, для образования пленок, для пищеварения, для вкуса, для выведения и/или для водного баланса. Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с лечением ботулиническим токсином, или уменьшить их по меньшей мере по частоте, степени тяжести и/или продолжительности во время лечения. В качестве еще одной задачи настоящего изобретения ботулинические нейротоксины должны обеспечивать полезные результаты лечения в течение длительного периода лечения, чтобы данное лечение не влияло на основное заболевание, и таким образом длительная терапия была эффективной и безопасной, без снижения ее эффективности и ее безопасности при повторных циклах инъекций для длительного лечения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0020] Неожиданно было установлено, что ботулинический нейротоксин может помочь решить одну или более из этих задач, если применять его для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, причем указанный ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы и при этом соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимыми в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,45:1 до 1,7:1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0021] Настоящее изобретение может быть более легко понято посредством ссылки на следующее подробное описание изобретения и включенные в него примеры.
[0022] В первом варианте реализации настоящее изобретение относится к ботулиническому нейротоксину для применения в лечении заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, причем указанный ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы и при этом соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,45:1 до 1,7:1. В предпочтительном варианте реализации ботулинический нейротоксин по настоящему изобретению вводят в околоушные железы и подчелюстные железы, причем соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимыми в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,50:1 до 1,6:1. В частном предпочтительном варианте реализации ботулинический нейротоксин по настоящему изобретению вводят в околоушные железы и подчелюстные железы, причем соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую околоушную железу и каждую из подчелюстных желез, составляет 1,50:1.
[0023] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны у пациента, причем этот способ включает введение терапевтически эффективного количества ботулинического нейротоксина путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы, причем соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,45:1 до 1,7:1. В предпочтительном варианте реализации способ по настоящему изобретению включает введение терапевтически эффективного количества ботулинического нейротоксина путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы, причем соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,50:1 до 1,6:1. В частном предпочтительном варианте реализации способ по настоящему изобретению включает введение терапевтически эффективного количества ботулинического нейротоксина путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы, причем соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез составляет 1,50:1.
[0024] В другом аспекте настоящее изобретение относится в целом к ботулиническим нейротоксинам для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны. В частных вариантах реализации настоящего изобретения заболевание или состояние, ассоциированное с сиалореей или повышенной выработкой слюны, ассоциировано, например, с болезнью Паркинсона, прогрессирующим надъядерным параличом, кортикобазальной дегенерацией, мультисистемной атрофией, боковым амиотрофическим склерозом (БАС), церебральным параличом, инсультом, черепно-мозговой травмой (ЧМТ), гиперсаливацией, вызванной клозапином, синдромом Ретта, синдромом Ангельмана, эпилептической энцефалопатией, опухолями головного мозга, тотальной фаринголарингэктомией, супракрикоидной ларингэктомией и супраглоттической ларингэктомией, деменцией или умственной отсталостью (задержкой в виде неспособности к обучению (например, общей задержкой в развитии, задержкой в способности к обучению) или любой другой причиной сиалореи или гиперсаливации. Заболеванием или состоянием, ассоциированным с сиалореей или повышенной выработкой слюны в соответствии с настоящим изобретением, также может быть синдром Дауна, синдром Смита-Лемли-Опитца, синдром Мебиуса, синдром MEGDEL, синдром Беквита-Видемана, лимфатическая мальформация языка, синдром Фуа-Шавани-Мари, хромосомные аномалии и генетические заболевания, такие как делеция 17q21, семейная дисавтономия, частичная трисомия 22, синдром Айкарди, SMA типа 1, GM1-ганглиозидоз или синдром Аперта, болезнь Вильсона, врожденный порок развития головного мозга, такой как гидроцефалия, микроцефалия, мостомозжечковая гипоплазия, опухоль задней черепной ямки, нейрональный цероидный липофусциноз, болезнь Баттена, метахроматическая лейкодистрофия, множественный артрогрипоз, энцефалопатия, лиссэнцефалия или пахигирия, мозговые травмы, такие как травмы спинного мозга, гипоксической гипоксическая ишемическая энцефалопатия, врожденный токсоплазмоз, врожденная цитомегаловирусная инфекция, состояние после менингоэнцефалита или после герпетической энцефалита, нейромоторные расстройства, такие как оральная диспраксия, надбульбарный паралич, оперкулярный синдром, миопатия, младенческие судороги, миотоническая дистрофия, мышечная дистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз типа I или митохондриопатия, алкогольный синдром плода, аутизм или ювенильный синдром Гийена-Барре.
[0025] В частных вариантах реализации настоящего изобретения заболевание или состояние, ассоциированное с сиалореей или повышенной выработкой слюны, ассоциировано с инсультом, в частности заболевание или состояние, ассоциированное с сиалореей или повышенной выработкой слюны, возникающее после инсульта (постинсультное).
[0026] В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения заболевание или состояние, ассоциированное с сиалореей или повышенной выработкой слюны, ассоциировано, например, с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), постинсультным состоянием, болезнью Паркинсона или атипичным паркинсонизмом (прогрессирующий надъядерный паралич [PSP], мультисистемная атрофия [MSA], кортикобазальная дегенерация [CBD]). В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения заболевание или состояние, ассоциированное с сиалореей или повышенной выработкой слюны, представляет собой черепно-мозговую травму (ЧМТ), постинсультное состояние, болезнь Паркинсона или атипичный паркинсонизм (прогрессирующий надъядерный паралич [PSP], мультисистемная атрофия [MSA], кортикобазальная дегенерация [CBD]) с хронической сиалореей в течение не менее 3 месяцев и тяжестью сиалореи не менее 2 баллов по суб-шкале тяжести слюнотечения и частотой не менее 2 баллов по суб-шкале частоты слюнотечения и не менее 6 баллов по сумме баллов по шкалам тяжести и частоты слюнотечения. В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения заболевание или состояние, ассоциированное с сиалореей или повышенным выделением слюны, представляет собой черепно-мозговую травму (ЧМТ), постинсультное состояние, болезнь Паркинсона или атипичный паркинсонизм (прогрессирующий надъядерный паралич [PSP], мультисистемная атрофия [MSA], кортикобазальная дегенерация [CBD]) с хронической сиалореей, имеющей скорость нестимулированного слюноотделения по меньшей мере 0,3 г/мин.
[0027] Настоящее изобретение в дополнительном варианте реализации относится к фармацевтической композиции, содержащей ботулинический нейротоксин для применения в лечении заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанный ботулинический нейротоксин вводят инъекцией в околоушные железы и подчелюстные железы и причем соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,45:1 до 1,7:1.
[0028] В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят в околоушные железы и подчелюстные железы в общей дозе от 70 до 110 Ед. В предпочтительном варианте реализации общая доза ботулинического нейротоксина, вводимого в околоушные и подчелюстные железы, составляет от 75 Ед до 100 Ед.
[0029] В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят в околоушные железы и подчелюстные железы в общей дозе 75 Ед. В альтернативном варианте реализации общая доза ботулинического нейротоксина, вводимого в околоушные и подчелюстные железы, составляет 100 Ед.
[0030] Как правило, ботулинический нейротоксин в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в околоушные железы и подчелюстные железы в общей дозе от 0,5 до 2,35 Ед/кг массы тела. В частном предпочтительном варианте реализации ботулинический нейротоксин вводят в околоушные железы и подчелюстные железы в общей дозе от 1 до 1,25 Ед/кг массы тела. Детям из-за низкой массы тела ботулинический нейротоксин обычно вводят, как показано в таблице дозирования 8. В другом варианте реализации у детей в околоушную железу и подчелюстную железу вводят общую дозу до 2,5 Ед/кг.
[0031] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят в водной композиции с концентрацией ботулинического нейротоксина в диапазоне от 45 до 55 Ед/мл. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят в виде водной композиции с концентрацией ботулинического нейротоксина 50 Ед/мл. В частном предпочтительном варианте реализации содержимое флакона на 100 Ед восстанавливают в общей сложности 2,0 мл физиологического раствора, а объемы, вводимые в околоушные и подчелюстные железы, составляют:
- Околоушная железа: 0,6 мл с каждой стороны,
- Подчелюстная железа: 0,4 мл с каждой стороны.
Если предусмотрено несколько последовательных циклов лечения, объемы инъекций могут быть снижены при возникновении сухости во рту или дисфагии в предыдущих циклах лечения. Это снижение рекомендуется на усмотрение выполняющего инъекции лица, чтобы избежать дальнейшего возникновения таких побочных эффектов. Если предусмотрено введение сниженного количества ботулинического нейротоксина, объемы инъекций, вводимые в околоушные и подчелюстные железы, составляют:
- Околоушная железа: 0,45 мл с каждой стороны,
- Подчелюстная железа: 0,3 мл с каждой стороны.
[0032] Биологическую активность обычно выражают в мышиных единицах (Ед). Используемая в настоящем документе 1 Ед представляет собой количество нейротоксического компонента ботулинического нейротоксина, который убивает 50% заданной популяции мышей после внутрибрюшинной инъекции, то есть соответствует величине внутрибрюшинной LD50 мыши. Другим конкретным полезным методом для определения биологической активности ботулинического нейротоксина является клеточный анализ, описанный, например, в WO 2009/114748, WO 2013/049508 или WO 2014/207109. Результаты активности, полученные с помощью таких клеточных анализов, соответствуют значениям активности, полученным в анализе внутрибрюшинной LD50 мыши. Результаты активности, полученные для композиций ботулинического серотипа А, таких как коммерчески доступный Инкоботулинический нейротоксин А (ботулинический нейротоксин серотипа А, без комплексообразующих белков, Ксеомин®, Merz Pharmaceuticals GmbH)) или Онаботулинический нейротоксин А (ботулинический токсин серотипа А, с комплексообразующими белками, Ботокс®, Allergan Inc.) могут быть преобразованы в значения для других токсинов с использованием коэффициентов пересчета, известных специалисту в данной области. Например, необходимую дозу Абоботулинического нейротоксина А (ботулинотоксин серотипа А, с комплексообразующими белками, Диспорт®, Ipsen Biopharm Limited) можно определить путем умножения дозы Инкоботулинического нейротоксина А или Онаботултоксина А на коэффициент от 2,5 до 5. Доза для Римаботулинического нейротоксина В (Botulinumtoxin серотипа В, Миоблок®, Solstice Neurosciences/US WorldMeds LLC) можно рассчитать путем умножения дозы Инкоботулинического нейротоксина А или Онаботултоксина А на коэффициент от 20 до 40.
[0033] В другом варианте реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят в объеме от 0,3 до 0,5 мл на каждый участок инъекции в подчелюстные железы и в объеме от 0,5 до 0,7 мл на каждый участок инъекции в околоушные железы. В особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят в объеме 0,4 мл на каждый участок инъекции в подчелюстные железы и в объеме 0,6 мл на каждый участок инъекции в околоушные железы.
[0034] В другом варианте реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в один участок каждой подчелюстной железы с обеих сторон пациента. Инъекции делать в геометрический центр желез, в зависимости от анатомической протяженности железы.
[0035] В другом варианте реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в один участок каждой околоушной железы с обеих сторон пациента. Инъекции вводят в геометрический центр желез, в зависимости от анатомической протяженности железы.
[0036] В предпочтительном варианте реализации общую дозу ботулинического нейротоксина вводят путем инъекции в один участок каждой подчелюстной железы и в один участок каждой околоушной железы.
[0037] Один вариант реализации настоящего изобретения относится к ботулиническому нейротоксину для применения в лечении заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, причем указанный ботулинический нейротоксин вводят инъекцией в околоушные железы и подчелюстные железы и при этом соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,45:1 до 1,7:1, и при этом заболевание или состояние, ассоциированное с сиалореей или повышенной выработкой слюны, ассоциировано с инсультом и при этом общую дозу 100 Ед ботулинического нейротоксина вводят путем инъекции в один участок каждой подчелюстной железы и в один участок каждой околоушной железы.
[0038] Один вариант реализации настоящего изобретения относится к ботулиническому нейротоксину для применения в лечении заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, причем указанный ботулинический нейротоксин вводят инъекцией в околоушные железы и подчелюстные железы и при этом соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет 1,5:1, причем заболевание или состояние, ассоциированное с сиалореей или повышенной выработкой слюны, ассоциировано с инсультом, и при этом общую дозу 100 Ед ботулинического нейротоксина вводят путем инъекции в один участок каждой подчелюстной железы и в один участок каждой околоушной железы, в частности, в геометрический центр железы, соответственно.
[0039] В частных вариантах реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы без использования ультразвукового контроля. В этом случае целевой участок в железе определяют с использованием анатомического ориентира, как это хорошо известно специалисту в данной области. Околоушная железа расположена ниже и впереди от наружного слухового прохода и располагается сзади от нижней челюсти и впереди от сосцевидного отростка височной кости. При осмотре с поверхности железа имеет примерно форму клина, и имеет клиновидную форму в горизонтальных сечениях также. Околоушная железа легко пальпируется. Чтобы найти пальпируемые ориентиры для околоушной железы, следует выполнить пальпацию между передней частью ветви нижней челюсти и грудино-ключично-сосцевидной мышцей. Начинают пальпировать спереди от каждого уха, двигаясь к области щеки, а затем низ к углу нижней челюсти. Используя эти анатомические ориентиры, пальпируют поверхностные границы околоушной железы, и вводят ботулинический нейротоксин путем инъекции в середину околоушной железы. Инъекцию можно вводить в верхнюю или нижнюю половину основного тела железы. Необходимо выбрать одну точку инъекции. Та же процедура применима к другой стороне пациента. Подчелюстная железа расположена под дном ротовой полости ниже нижнечелюстной дуги рядом со следующими анатомическими структурами. Находясь над двубрюшными мышцами, каждая подчелюстная железа разделена на поверхностные и глубокие доли, которые разделены миохиоидной мышцей. Поверхностная доля составляет большую часть железы, под ней проходит миогиоидная мышца. Глубокая доля составляет меньшую часть. Хотя подчелюстная железа не всегда легко пальпируется, ее анатомическое положение четко определено. Инъекцию проводят, хотя и очень редко, параллельно выводному протоку. Инъекцию в подчелюстную железу вводят при фиксации железы двумя пальцами в положении ниже нижней челюсти. Иглу вводят сверху вперед в направлении дна ротовой полости под углом 70-90 градусов к нижней челюсти (Holsinger 2005, Anatomy, Function, and Evaluation of the Salivary Glands).
[0032] В других вариантах реализации ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы с применением ультразвукового контроля. Специалист в данной области хорошо осведомлен о применении методик ультразвуковой визуализации для полного определения размера и локализации целевой области в теле железы. Для обнаружения и визуализации железы можно использовать например, высокочастотный линейный датчик >7,5 МГц [Howlett, High resolution ultrasound assessment of the parotid gland (2003) British Journal of Radiology 76, 271-277].
[0040] В общем случае предполагается, что ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы более одного раза. В частных вариантах реализации ботулинический нейротоксин по настоящему изобретению вводят в последовательных циклах лечения. В соответствии с настоящим изобретением цикл лечения представляет собой временной интервал между двумя введениями ботулинического нейротоксина, то есть цикл лечения состоит из одного введения ботулинического нейротоксина и периода наблюдения до следующего введения ботулинического нейротоксина. Ботулинический нейротоксин предпочтительно вводят по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или по меньшей мере 8 циклами лечения. В одном варианте реализации ботулинический нейротоксин вводят в 2-6 циклах лечения, в частности в 4 циклах лечения.
[0041] Временной интервал между двумя последовательными введениями ботулинического нейротоксина в околоушные железы и подчелюстные железы может варьироваться от 10 до 20 недель или от 12 до 20 недель. В другом варианте реализации временной интервал между двумя последовательными введениями ботулинического нейротоксина в околоушные железы и подчелюстные железы может варьировать от 6 до 10 недель. В предпочтительном варианте реализации временной интервал между двумя последовательными введениями ботулинического нейротоксина в околоушные железы и подчелюстные железы варьирует от 12 до 18 недель или от 14 до 18 недель. В наиболее предпочтительном варианте реализации этот временной интервал составляет 15, 16 или 17 недель, в частности, 16 недель.
[0042] В одном варианте реализации изобретения этот временной интервал остается одинаковым между всеми последовательными введениями ботулинического нейротоксина в околоушные железы и подчелюстные железы.
[0043] В одном варианте реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы в по меньшей мере 4 последовательных циклах лечения, причем интервал времени между последовательными введениями ботулинического нейротоксина составляет 16 недель.
[0044] В целом, специалистам в данной области известно несколько способов определения эффективности ботулинического нейротоксина для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны. Оценки и шкалы для определения эффективности ботулинического нейротоксина для лечения сиалореи или заболевания или состояния, ассоциированного с повышенной выработкой слюны, могут быть выбраны, например, из определения Скорости нестимулированного слюноотделения (uSFR), Шкалы средней обшей оценки изменений (GICS), Шкалы тяжести и частоты слюнотечения (DSFS), модифицированного Опросника оценки речевой моторики университета Radboud для паркинсонизма (mROMP), модифицированной Шкалы слюнотечения Тичера (mTDS), Шкалы влияния последствий слюнотечения (DIS), Коэффициента слюнотечения (DQ), Шкалы балльной оценки слюнотечения (DRS) и/или Шкалы оценки слюнотечения UPDRS.
[0045] В частных вариантах реализации по меньшей мере две из этих оценок и шкал могут быть объединены для определения эффективности ботулинического нейротоксина для лечения сиалореи или заболевания или состояния, ассоциированного с повышенной выработкой слюны.
[0046] В одном варианте реализации настоящего изобретения ботулинический нейротоксин для лечения сиалореи или заболевания или состояния, ассоциированного с повышенной выработкой слюны, используют у пациента, имеющего исходную выработку слюны, то есть скорость нестимулированного слюноотделения (uSFR) 0,1-1,6 г/мин. В предпочтительном варианте реализации ботулинический нейротоксин для лечения сиалореи или заболевания или состояния, ассоциированного с повышенной выработкой слюны, используют у пациента, имеющего исходную выработку слюны, то есть скорость нестимулированного слюноотделения (uSFR) более 0,3 г/мин. В другом варианте реализации ботулинический нейротоксин для лечения сиалореи или заболевания или состояния, ассоциированного с повышенной выработкой слюны, используют у пациента, имеющего исходный суммарный балл по шкале тяжести и частоты (DSFS) ≥6 и подуровень тяжести ≥2 и подуровень частоты ≥2. Как правило, определение баллов uSFR и DSFS хорошо известно специалисту в данной области. Согласно настоящему изобретению uSFR определяют по весу собранной в течение 5 минут слюны с использованием для сбора четырех впитывающих тампонов. Сбор слюны осуществляют путем помещения впитывающего материала в полость рта (например, четырех зубных валиков, систем Salivette® или тампонов Salimetrics Oral Swabs®) на 5 минут. Впитывающий материал впитывает слюну из закрытой полости рта, и прирост массы впитывающего материала за счет собранного количества слюны может быть определен путем измерения веса впитывающего материала до и после помещения его в полость рта. Повторение сбора и измерение количества выделенной в течение 5 минут слюны после 30-минутной паузы дает второе значение. Среднее обоих значений обеспечивает достоверность результатов измерений (за счет снижения внутрииндивидуальной вариабельности измерений) (Jongerius РН, van Limbeek J, Rotteveel JJ. Assessment of salivary flow rate: biologic variation and measure error. Laryngoscope. 2004; 114(10):1801-4).
[0047] В другом варианте реализации настоящего изобретения введение 100 Ед ботулинического нейротоксина снижает uSFR по меньшей мере на 25% по сравнению с исходным уровнем в течение 4 недель после введения. В предпочтительном воплощении введение 100 Ед ботулинического нейротоксина снижает uSFR по меньшей мере на 30% (в среднем) по сравнению с исходным уровнем в течение 4 недель после инъекции. В другом варианте реализации настоящего изобретения введение 100 Ед ботулинического нейротоксина снижает uSFR по меньшей мере на 22% (в среднем) по сравнению с исходным уровнем в течение 8 недель после введения. В предпочтительном воплощении введение 100 Ед ботулинического нейротоксина снижает uSFR по меньшей мере на 28% (медиана) по сравнению с исходным уровнем в течение 8 недель после инъекции.
[0048] В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения введение 100 Ед ботулинического нейротоксина улучшает балл по Шкале средней обшей оценки изменений (GICS) для слюнотечения, оцениваемый пациентом, по меньшей мере на +0,90 баллов по 7-балльной шкале лайкертовского типа по сравнению с исходным слюнотечением в течение 4 недель после введения. В предпочтительном варианте реализации введение 100 Ед ботулинического нейротоксина демонстрирует улучшение по Шкале средней обшей оценки изменений (GICS), по меньшей мере на +1,00 балл по сравнению с исходным слюнотечением в течение 4 недель после инъекции. В другом варианте реализации настоящего изобретения введение 100 Ед ботулинического нейротоксина улучшает слюнотечение, измеренное по Шкале средней обшей оценки изменений (GICS), по меньшей мере на +1,00 балл по сравнению с исходным слюнотечением в течение 8 недель после введения. В предпочтительном воплощении введение 100 Ед ботулинического нейротоксина улучшает слюнотечение, измеренное по Шкале средней обшей оценки изменений (GICS), по меньшей мере на +0,90 балла по сравнению с исходным уровнем в течение 12 недель после инъекции. Балл Шкалы средней обшей оценки изменений (GICS) определяют по шкале лайкертовского типа, на основании ответа на вопрос "По сравнению с вашим состоянием непосредственно перед последней инъекцией в слюнную железу, каково ваше общее впечатление о вашем состоянии сейчас в результате этого лечения?" со шкалой ответов от "-3, очень сильное ухудшение" до "+3, очень сильное улучшение" (Likert, Rensis (1932). "A Technique for the Measurement of Attitudes". Archives of Psychology. 140: 1-55)).
[0049] В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения введение 100 Ед ботулинического нейротоксина уменьшает средний суммарный балл по Шкале тяжести и частоты слюнотечения (DSFS) по меньшей мере на 0,90 балла по сравнению с исходным уровнем в течение 4 недель после введения. В предпочтительном варианте реализации введение 100 Ед ботулинического нейротоксина уменьшает средний суммарный балл по шкале тяжести и частоты (DSFS) по меньшей мере на 1,20 балла по сравнению с исходным уровнем в течение 4 недель после инъекции. В другом варианте реализации настоящего изобретения введение 100 Ед ботулинического нейротоксина уменьшает средний суммарный балл по Шкале тяжести и частоты слюнотечения (DSFS) по меньшей мере на 1,50 балла по сравнению с исходным уровнем в течение 8 недель после введения. Балл Шкалы тяжести и частоты слюнотечения (DSFS) определяется двумя суб-шкалами: 4-балльной шкалой Лайкерта для "частоты слюнотечения" и 5-балльной шкалой Лайкерта для "тяжести слюнотечения". DSFS является суммой двух этих суб-шкал. Оценка относится к периоду времени "за последнюю неделю". Максимально возможный балл - 9 (Thomas-Stonell N, Greenberg J. Three treatment approaches and clinical factors in the reduction of слюнотечение. Dysphagia. 1988; 3(2):73-8.).
Тяжесть слюнотечения
1 Сухость (полное отсутствие слюнотечения)
2 Легкое (мокрые только губы)
3 Умеренное (мокрые губы и подбородок)
4 Тяжелое (вытекающая слюна увлажняет одежду)
5 Массивное (мокрые руки, поднос и предметы)
Частота слюнотечения
1 Никогда
2 Изредка (не каждый день)
3 Часто (часть каждого дня)
4 Постоянно
[0050] В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения введение 100 Ед ботулинического нейротоксина снижает средний суммарный балл домена контроля слюнотечения модифицированного Опросника оценки речевой моторики университета Radboud для паркинсонизма (mROMP) по меньшей мере на 3,50 балла по сравнению с исходным уровнем в течение 4 недель после введения. В предпочтительном варианте реализации введение 100 Ед ботулинического нейротоксина снижает средний суммарный балл домена контроля слюнотечения модифицированного Опросника оценки речевой моторики университета Radboud для паркинсонизма (mROMP) по меньшей мере на 4,60 балла по сравнению с исходным уровнем в течение 4 недель после инъекции. В другом варианте реализации настоящего изобретения введение 100 Ед ботулинического нейротоксина снижает средний суммарный балл домена контроля слюнотечения модифицированного Опросника оценки речевой моторики университета Radboud для паркинсонизма (mROMP) по меньшей мере на 5,5 баллов по сравнению с исходным уровнем в течение 8 недель после введения. В предпочтительном варианте реализации введение 100 Ед ботулинического нейротоксина средний суммарный балл домена контроля слюнотечения модифицированного Опросника оценки речевой моторики университета Radboud для паркинсонизма (mROMP) по меньшей мере на 6,50 балла по сравнению с исходным уровнем в течение 8 недель после инъекции. Модифицированный Опросник оценки речевой моторики университета Radboud для паркинсонизма (mROMP) определен согласно оригинальному Опроснику ROMP [Kalf 2011, Arch. Phys. Med. Rehabil.], который представляет собой голландский опросник из 23 пунктов, состоящий из 5-балльных шкал Лайкерта в доменах речи, глотания и контроля слюнотечения. ROMP был модифицирован (mROMP) для внесения небольших изменений в формулировку, полученных в результате бесед с пациентами во время лингвистической валидации для английского языка США. Опросник mROMP теперь включает 24 пункта с четко различимыми вариантами ответа и периодом оценки в течение последних 7 дней.
[0051] В одном аспекте настоящего изобретения ботулинический нейротоксин представляет собой комплекс ботулинического нейротоксина. Из культур Clostridium botulinum можно получить комплексы массой, например, 450 кДа или 900 кДа. Комплекс клостридийного ботулинического нейротоксина по настоящему изобретению содержит нейротоксический компонент и нетоксичные белки. Вспомогательные белки окружают нейротоксический компонент, тем самым защищая его от разложения пищеварительными ферментами в желудочно-кишечном тракте, не добавляя ничего к токсическому эффекту.
[0052] В другом аспекте настоящего изобретения ботулинический нейротоксин является нейротоксическим компонентом комплекса ботулинического нейротоксина. Как правило, нейротоксический компонент имеет молекулярную массу 150 кДа. Нейротоксический компонент не содержит никаких других белковых компонентов комплекса клостридийного ботулинического нейротоксина.
[0053] Ботулинический нейротоксин по настоящему изобретению выбран из группы различных серотипов, включая ботулинический нейротоксин серотипа A (BoNT/A), ботулинический нейротоксин серотипа В (BoNT/B), ботулинический нейротоксин серотипа С1 (BoNT/C1), ботулинический нейротоксин серотипа D (BoNT/D), ботулинический нейротоксин серотипа Е (BoNT/E), ботулинический нейротоксин серотипа F (BoNT/F) или ботулинический нейротоксин серотипа G (BoNT/G). Ботулинический нейротоксин и, в частности, его легкую цепь и тяжелую цепь получают из одного из различных по антигенным свойствам серотипов ботулинических нейротоксинов, указанных выше. В одном аспекте указанная легкая и тяжелая цепь ботулинического нейротоксина представляет собой легкую и тяжелую цепь ботулинического нейротоксина, выбранного из группы, состоящей из: BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F или BoNT/G. В другом аспекте полинуклеотид, кодирующий указанный ботулинический нейротоксин по настоящему изобретению, содержит нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1 (BoNT/A), SEQ ID NO: 3 (BoNT/B), SEQ ID NO: 5 (BoNT/C1), SEQ ID NO: 7 (BoNT/D), SEQ ID NO: 9 (BoNT/E), SEQ ID NO: 11 (BoNT/F) или SEQ ID NO: 13 (BoNT/G). Кроме того, в одном аспекте представлен полинуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую аминокислотную последовательность, приведенную в любой из SEQ ID NO: 2 (BoNT/A), SEQ ID NO: 4 (BoNT/B), SEQ ID NO: 6 (BoNT/C1), SEQ ID NO: 8 (BoNT/D), SEQ ID NO: 10 (BoNT/E), SEQ ID NO: 12 (BoNT/F) или SEQ ID NO: 14 (BoNT/G). Кроме того, один аспект средств и способов по настоящему изобретению охватывает ботулинический нейротоксин, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 2 (BoNT/A), SEQ ID NO: 4 (BoNT/B), SEQ ID NO: 6 (BoNT/C1), SEQ ID NO: 8 (BoNT/D), SEQ ID NO: 10 (BoNT/E), SEQ ID NO: 12 (BoNT/F) и SEQ ID NO: 14 (BoNT/G).
[0054] В другом аспекте указанный полинуклеотид, кодирующий ботулинический нейротоксин по настоящему изобретению, представляет собой вариант вышеупомянутых полинукпеотидов, содержащий одну или более нуклеотидных замен, делеций и/или добавлений, которые в еще одном аспекте могут приводить к получению полипептида, имеющего одну или более аминокислотных замен, делеций и/или добавлений. Кроме того, вариант полинуклеотид а по изобретению в другом аспекте содержит вариант нуклеотидной последовательности, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98% или по меньшей мере на 99% идентичный нуклеотидной последовательности, приведенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13 или вариант нуклеотидной последовательности, который кодирует аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98% или, по меньшей мере на 99% аминокислотной последовательности, приведенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12 или 14. Используемый в настоящем документе термин "идентичный" относится к идентичности последовательности, характеризующейся определением количества идентичных аминокислот между двумя нуклеотидными последовательностями или двумя аминокислотными последовательностями, когда последовательности выровнены так, чтобы получить соответствие наивысшего порядка. Он может быть рассчитан с использованием опубликованных методов или методов, кодифицированных в компьютерных программах, таких как, например, BLASTP, BLASTN или FASTA (Altschul 1990, J Mol Biol 215, 403). Значения идентичности в процентах, в одном аспекте, рассчитывают по всей аминокислотной последовательности. Для сравнения различных последовательностей квалифицированному специалисту доступен ряд программ, основанных на различных алгоритмах. В этом контексте алгоритмы Нидлмана и Вунша или Смита и Уотермана дают особенно надежные результаты. Для осуществления выравнивания последовательностей могут использоваться программа PileUp (Higgins 1989, CABIOS 5, 151) или программы Gap и BestFit (Needleman 1970, J Mol Biol 48; 443; Smith 1981, Adv Appl Math 2, 482), которые являются частью пакета программного обеспечения GCG (Genetics Computer Group 1991, 575 Science Drive, Мэдисон, Висконсин, США, 53711). Значения идентичности последовательности, указанные выше в процентах (%), должны быть определены, в другом аспекте изобретения, с использованием программы GAP по всей области последовательности со следующими настройками: штраф за открытие гэпа: 50, штраф за продолжение гэпа: 3, среднее совпадение: 10,000 и среднее несовпадение: 0,000, которые, если не указано иное, всегда должны использоваться в качестве стандартных настроек для выравнивания последовательностей. В одном аспекте каждый из вышеупомянутых вариантов полинуклеотидов кодирует полипептид, сохраняющий один или несколько и, в другом аспекте, все биологические свойства соответствующего ботулинического нейротоксина, то есть BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F или BoNT/G. Специалистам в данной области понятно, что полная биологическая активность сохраняется только после протеолитической активации, даже если непроцессированный предшественник теоретически может выполнять некоторые биологические функции или быть частично активным. Термин "биологические свойства" в контексте настоящего описания относится к (а) связыванию рецептора, (b) интернализации, (с) транслокации через эндосомальную мембрану в цитозоль и/или (d) эндопротеолитическому расщеплению белков, участвующих в слиянии синаптической везикулярной мембраны. Анализы in vivo для оценки биологической активности включают анализ LD50 мыши и анализ гемидиафрагмы мыши ex vivo, как описано Pearce et al. (Pearce 1994, Toxicol. Appl. Pharmacol. 128: 69-77) и Dressler et al. (Dressler 2005, Mov. Disord. 20: 1617-1619, Keller 2006, Neuroscience 139: 629-637) или клеточный анализ, как описано в WO 2009/114748, WO 2014/207109 или WO 2013/049508. Биологическую активность обычно выражают в мышиных единицах (Ед). Используемая в настоящем документе 1 Ед. представляет собой количество нейротоксического компонента ботулинического нейротоксина, которое убивает 50% заранее определенной популяции мышей после внутрибрюшинной инъекции, то есть, т.е. внутрибрюшинную LD50 мыши. В дополнительном аспекте варианты полинуклеотидов могут кодировать ботулинические нейротоксины, имеющие улучшенные или измененные биологические свойства, например, они могут содержать сайты расщепления, которые улучшены для распознавания фермента или могут быть улучшены для связывания рецептора или любого другого свойства, указанного выше. Конкретным полезным способом определения биологической активности ботулинического нейротоксина является клеточный анализ, раскрытый, например, в WO 2009/114748, WO 2013/049508 или WO 2014/207109.
[0055] Кроме того, без привязки к конкретной теории, предполагается, что, в частности, композиция ботулинического нейротоксина, не содержащего комплексообразующих белков (Инкоботулинический нейротоксин А, Ксеомин®), то есть нейротоксического компонента ботулинического нейротоксина, свободного от каких-либо других белковых компонентов комплекса клостридийного ботулинического нейротоксина, по сравнению с другими ботулиническими нейротоксинами с комплексообразующими белками (Онаботулинический нейротоксин А, Ботокс®, Абоботулинический нейротоксин А, Диспорт®, Римаботулинический нейротоксин В, Миоблок® или другие с комплексообразующими белками), позволяет выполнить клинически обратимую, функциональную инактивацию холинергической передачи нервного импульса без нарушения внутриклеточной структуры слюнных желез и слюнных протоков. Применение нейротоксического компонента ботулинического нейротоксина, свободного от каких-либо других белковых компонентов комплекса клостридийного ботулинического нейротоксина, также не вызывает какого-либо физического повреждения ацинарных клеток, описанного при резекции подчелюстных слюнных желез у детей после инъекций ботулинического нейротоксина [Mosseri 2016, Otolaryngology-Head and Neck Surgery].
[0056] Обычно, блокада нервных окончаний ботулиническими нейротоксинами необратима; клинические эффекты, однако, носят временный характер, поскольку прорастают новые нервные окончания, вызывая образование новых связей. Комплексообразующие белки рассматривают в качестве биологически не активных для лечения соединений, и полагают, что они не играют никакой роли в эффективности ботулинических нейротоксинов, используемых во внутримышечных инъекциях для лечения спастичности, дистонии, гипергидроза, головной боли, депрессии, спазма мочевого детрузора или при эстетических показаниях, таких как межбровные складки или морщины.
[0057] Комплексообразующие белки представляют собой остатки клостридийных белков, которые происходят из бактерий Clostridium botulinum. Эти белки вырабатываются вместе с нейротоксическим компонентом ботулинических нейротоксинового белкового комплекса, и они играют фундаментальную роль в защите токсина в агрессивных средах (например, в кислой среде желудка), и помогают интернализации токсина через эпителиальный барьер кишечника. Комплексообразующие белки состоят из гемагглютининов и негемагглютининов и рассматриваются в качестве нетоксичных белков ботулинических нейротоксинового белкового комплекса. Сообщалось, что гемагглютинины (ГА) разрушают межклеточный эпителиальный барьер в кишечнике посредством непосредственного связывания Е-кадгерина [Fujinaga 2009, Toxicon [Sugawara et al. 2010 J. Cell Biol. [], [Ли 2014, Science . В слюнных железах секреторный эпителий, интеркалированный протоковый эпителий и поперечно-полосатый эпителий протоков развиваются из эктодермальных зародышевых линий, аналогично кишечному эпителии. Особый интерес в плотных контактах слюнных желез представляют члены семейства кадгеринов, которые играют роль в развитии слюнных желез, организации тканей и дифференцировке клеток. Эпителиальный (Е)-кадгерин является основной молекулой межклеточной адгезии в эпителиальных тканях и рассматривается как главный организатор эпителиального фенотипа. [Davies 2006, Developmental Cell]. В раннем морфогенезе Е-кадгерин и β-катенин, вероятно, участвуют в ремоделировании слюнных желез, тогда как во время дифференцировки клеток они образуют стабильные межклеточные контакты и могут сотрудничать с Rho ГТФазами в установлении и поддержании полярности слюнных клеток [(Baker 2010, Journal of Biomedicine and Biotechnology). Уникальные межклеточные структуры, такие как Е-кадгерины, также играют фундаментальную роль в поляризации эпителиальных клеток в кишечнике и слюнных железах. Таким образом, взаимодействие Е-кадгеринов с комплексообразующими белками ботулинических нейротоксинов мешает нормальной биологической активности слюнных желез. Исследователи Xu и Shan, например, продемонстрировали, что после введения BoNT/A Prosigne® Hengli® (Lanzhou Biochemical Co., Ганьсу, Китай) (т.е. ботулинического нейротоксина с комплексообразующими белками) в подчелюстные железы крыс, наблюдается отрицательная регуляция аквапорина (AQP5) на мембране железистых клеток, что может быть вторичным эффектом денервации (Xu et al. 2015 Journal of Dental Research, Shan et al. 2013 International Journal of Oral Science).
[0058] Для приготовления фармацевтического препарата, содержащего ботулинический нейротоксин, композиция нейротоксина может быть составлена различными способами в зависимости от желаемых целей применения, которые известны в данной области. Например, (биологически активный) ботулинический нейротоксин можно использовать в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями в виде фармацевтической композиции. Фармацевтически приемлемый носитель(-и) должен быть приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами препарата и не является вредным для реципиента. Используемый фармацевтический носитель может включать твердое вещество, гель или жидкость. Примерами твердых носителей являются лактоза, каолин, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Примерами жидких носителей являются глицерин, забуференный фосфатом физиологический раствор, вода, эмульсии, различные типы смачивающих агентов и тому подобное. Подходящие носители включают упомянутые выше и другие, хорошо известные в данной области, см., например, справочник Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания. В одном аспекте фармацевтическая композиция может быть растворена перед введением в разбавителе. Разбавитель также выбирают таким образом, чтобы он не влиял на биологическую активность продукта ботулинического нейротоксина. Примерами таких разбавителей являются дистиллированная вода или физиологический раствор. Кроме того, фармацевтическая композиция или состав может также включать другие носители или нетоксичные, нетерапевтические, неиммуногенные стабилизаторы и тому подобное. Таким образом, лекарственная форма ботулинического нейротоксина может быть, в одном аспекте, в жидком или лиофилизированном виде. В одном аспекте она может быть представлена с глицерином, белковыми стабилизаторами (HSA) или небелковыми стабилизаторами, такими как поливинилпирролидон (PVP), гиалуроновая кислота или свободные аминокислоты. В одном аспекте подходящие небелковые стабилизаторы раскрыты в WO 2005/007185 или WO 2006/020208. Подходящий состав для стабилизированного HSA состава, включающего ботулинический нейротоксин согласно настоящему изобретению, раскрыт, например, в патенте США 8398998 В2. Лекарственная форма ботулинического нейротоксина может быть использована для лечения различных заболеваний или расстройств у людей или животных в терапевтически эффективной дозе или в косметических целях.
ПРИМЕРЫ
[0059] Общая методика: Было проведено клиническое испытание, в котором за каждой из 4 последовательных инъекций следовал 16-недельный период наблюдения, то есть всего 4 последовательных цикла лечения. В конце каждого цикла лечения субъектов обследовали на пригодность для участия в следующем цикле. Первый цикл лечения (основной период [ОП]) проводили при двух разных дозах NT 201 (то есть ботулинического нейротоксина серотипа А без комплексообразующих белков, Инкоботулинотоксина А) (75 Ед. и 100 Ед.) в сравнении с плацебо. Субъекты были рандомизированы на соответствующее лечение в соотношении 2:2:1 (75 Е : 100 Е : плацебо). Инкоботулинотоксин А восстанавливали в физиологическом солевом растворе в концентрации 50 Ед/мл, и пациенты получали 30 Ед токсина в каждую околоушную железу и 20 Ед в каждую подчелюстную железу в группе, получавшей 100 Ед, и 22,5 Ед токсина в каждую околоушную железу и 15 Ед. в каждую подчелюстную железу в группе дозы 75 Ед. соответственно. В обеих дозовых группах общую дозу, предназначенную для каждой околоушной и подчелюстной железам, вводили путем инъекции в один участок соответствующей железы. За ОП следовали 3 последовательных цикла лечения дополнительного периода со слепым дозированием, где субъекты получали либо 75 Ед, либо 100 Ед NT 201 таким же образом, как и в MP. Субъектов, которые получали плацебо во время ОП, рандомизировали в соотношении 1:1 для получения 75 Ед. или 100 Ед NT 201 в течение дополнительного периода, так что общее соотношение рандомизации доз было 1:1. Результаты из ОП проведенного исследования показывают, что дозы как 75 Ед, так и 100 Ед достигают лечебных эффектов, имеющих клиническую значимость. Они обобщены ниже.
[0060] Пример 1: Результаты плацебо-контролируемого основного периода (uSFR)
В целом, 184 пациента с хронической причиняющий пациентам беспокойство сиалореей получили лечение в течение ОП исследования. Исследование имело две сопервичные конечные точки эффективности. Одной из сопервичных конечных точек эффективности было изменение Скорости нестимулированного слюноотделения (uSFR) от исходного уровня до недели 4 (см. в таблице 1 средние изменения во времени). Во все моменты времени uSFR значимо снижалась в обеих группах лечения NT 201, причем эффект был более выраженным в группе, получавшей дозу 100 Ед NT 201, как показано на Фигуре 1. На 4-й неделе статистически значимое превосходство над плацебо было показано для группы 100 Ед NT 201 (р=0,004). Средние значения uSFR в группе 75 Ед NT 201 с р-значениями менее 0,05 (таблица 1) были достигнуты через 8 и 12 недель (р-значения: 0,022 и 0,019 соответственно). Эффекты лечения, наблюдаемые в группах 100 Ед NT 201 и 75 Ед NT 201, можно считать клинически значимыми.
[0061]
[0062] Пример 2. Результаты плацебо-контролируемого основного периода (GICS)
Другой сопервичной конечной точкой эффективности было улучшение общей функциональной оценки субъектов, измеренной по Шкале средней обшей оценки изменений (GICS) на 4-й неделе. GICS - это 7-балльная шкала Лайкерта, заполняемая субъектами, отвечающими на вопрос "По сравнению с вашим состоянием непосредственно перед последней инъекцией в слюнную железу, каково ваше общее впечатление о вашем состоянии сейчас в результате этого лечения?". Группы обеих доз достигли улучшения. Статистически значимое различие в пользу группы, получавшей 100 Ед, по сравнению с плацебо наблюдалось на 4 неделе (р=0,002, таблица 2, Фиг. 2). Группа 75 Ед показала численно лучшие результаты по сравнению с плацебо на 4-й неделе, но разница немного не достигла статистической значимости (р=0,055). Тем не менее, значения р менее 0,05 были достигнуты в обеих группах доз на неделе 8 и неделе 12, а также на неделе 16 в группе 100 Ед, как показано на фигуре 2.
[0063]
[0064] Пример 3: Результаты плацебо-контролируемого основного периода (GICS)
Заранее определенный критерий ответа для конечной точки GICS, который следует рассматривать как клинически значимое улучшение слюнотечение, заключался в улучшении по крайней мере на один балл по шкале (минимальное улучшение). Результаты анализа респондеров для всех групп лечения представлены в Таблице 3 и на Фигуре 3.
[0065]
Частота ответов в группе плацебо была ниже, чем в обеих группах лечения NT 201 в течение основного периода. Она варьировалась от 28,6% (на неделе 8) до 48,6% на неделе 2. В двух группах, получавших NT 201, максимальная частота ответов GICS субъекта достигается на неделе 8: 68,1% в группе 75 Ед NT 201 и 76,4% в группе 100 Ед NT 201. Авторы настоящего изобретения считают эти показатели свидетельством клинической значимости для групп дозирования 75 Ед и 100 Ед NT 201.
[0066] Пример 4: Результаты плацебо-контролируемого основного периода (DSFS)
Была также оценена субъективная конечная точка Шкалы тяжести и частоты слюнотечения (DSFS). DSFS состоит из двух суб-шкал, 4-балльной шкалы Лайкерта для "частоты слюнотечения" и 5-балльной шкалы Лайкерта для "степени тяжести слюнотечения". Описательный анализ DSFS показал клинически значимое улучшение сиалореи в обеих группах лечения NT 201 по сравнению с отсутствием соответствующего улучшения в группе плацебо. Изменения среднего суммарного балла по сравнению с исходным уровнем с течением времени являются максимальными с улучшением величиной -1,89 в группе лечения 100 Ед на неделе 8, а затем -1,76 в группе лечения 75 Ед на неделе 12, как показано в таблице 4 и на Фигуре 4. Сравнение лечения с помощью модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) показывает значения р<0,05 для обеих групп NT 201 по сравнению с плацебо на неделе 4, 8 и 12.
[0067] Пример 5. Результаты плацебо-контролируемого основного периода (mROMP)
Наконец, оценивали балл модифицированного Опросника оценки речевой моторики университета Radboud для паркинсонизма (mROMP) с использованием суб-шкалы слюнотечения, которая включает в себя опросник из 9 пунктов 5-балльной шкалы Лайкерта. Обе группы лечения NT 201 показали лучшие результаты по эффективности по суб-шкале слюнотечения mROMP по сравнению с группой плацебо, как показано в Таблице 5 и на Фигуре 5. Средние изменения от исходного уровня достигают максимального улучшения величиной -6,58 в группе лечения 100 Ед на неделе 8 и -6,77 в группе лечения 75 Ед на неделе 12. Авторы изобретения пришли к выводу, что эффекты лечения, наблюдаемые в группах обеих доз, были выше, чем эффект плацебо, и эффекты NT 201 были достаточно последовательными по всем измерениям и робастными в течение всего наблюдения, чтобы подтвердить соответствующую клиническую значимость обеих доз.
[0068] Пример 6: Анализ по подгруппам результатов плацебо-контролируемого основного периода (mROMP)
Анализ подгрупп по этиологии показал, что у субъектов с сиалореей после инсульта в группе 100 Ед NT 201 наблюдалось более высокое среднее снижение uSFR, чем у субъектов с сиалореей, ассоциированной с болезнью Паркинсона или атипичным паркинсонизмом (Таблица 6).
[0069] Пример 7: Эффективность в 3 последовательных циклах лечения с 16-недельными интервалами
Результаты эффективности в 3 последовательных циклах лечения с 16-недельными интервалами дали доказательства дальнейшего улучшения сиалореи. Также оценивали изменение uSFR от исходного уровня исследования до всех моментов времени наблюдения после второй инъекции, и изменение от каждой инъекции (16, 32 и 48 недель после первой инъекции) до соответствующих моментов времени оценки (20, 36 и 52 недели после первой инъекции), а также до визитов окончания цикла/окончания исследования (32, 48 и 64 недели после первой инъекции) в каждом цикле.
Сводная статистика для uSFR в начальные моменты цикла дополнительного периода (ЕР) без контрольной группы плацебо показана в таблице 7. (Субъекты, рандомизированные в группу плацебо в ОП, были рандомизированы на тех же условиях в группу дозы 75 Ед или 100 Ед в соотношении рандомизации 1:1 на протяжении периода ЕР. Субъекты в группе дозы 75 Ед или 100 Ед в ОП сохраняли свою дозу в ЕР). Среднее значение uSFR в ЕР в обеих группах лечения NT 201 было самым высоким в исходный момент цикла 2 и самым низким в исходный момент цикла 4. Кроме того, среднее значение uSFR в исходный момент каждого цикла было немного выше в группе NT 201 75 Ед, чем в группе NT 201 100 Ед. Аналогичное улучшение сиалореи наблюдалось, когда показатели GICS, DSFS и mROMP были проанализированы для групп 100 Ед NT201 и 75 Ед NT201 в течение дополнительного периода.
Claims (12)
1. Применение ботулинического нейротоксина серотипа А для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, причем указанный ботулинический нейротоксин вводят инъекцией в околоушные железы и подчелюстные железы и при этом соотношение между дозами ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,45:1 до 1,7:1, причем ботулинический нейротоксин вводят в по меньшей мере двух последовательных циклах лечения и при этом есть интервал времени между двумя последовательными циклами лечения, составляющий от 10 до 20 недель, причем указанный ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в один участок каждой подчелюстной железы и в один участок каждой околоушной железы.
2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что общая доза указанного ботулинического нейротоксина, вводимого в околоушные железы и подчелюстные железы, составляет от 70 до 110 Ед.
3. Применение по любому из пп.1 или 2, характеризующееся тем, что указанный ботулинический нейротоксин вводят в водной композиции с концентрацией ботулинического нейротоксина в диапазоне от 45 до 55 Ед/мл.
4. Применение по любому из пп.1-3, характеризующееся тем, что указанный ботулинический нейротоксин вводят в количестве от 0,3 до 0,5 мл на каждый участок введения в подчелюстные железы и в количестве от 0,5 до 0,7 мл на каждый участок введения в околоушные железы.
5. Применение по любому из пп.1-4, характеризующееся тем, что ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в околоушную железу и подчелюстную железу с применением ультразвукового контроля или без применения ультразвукового контроля.
6. Применение по любому из пп.1-5, характеризующееся тем, что ботулинический нейротоксин вводят в околоушные железы и подчелюстные железы в по меньшей мере в 3 или по меньшей мере в 4 циклах лечения.
7. Применение по п.6, характеризующееся тем, что указанный интервал времени составляет от 12 до 20 недель, в частности от 14 до 18 недель, более конкретно 15, 16 или 17 недель.
8. Применение по любому из пп.1-7, характеризующееся тем, что указанный ботулинический нейротоксин представляет собой комплекс ботулинического нейротоксина.
9. Применение по любому из пп.1-8, характеризующееся тем, что указанный ботулинический нейротоксин является нейротоксическим компонентом комплекса ботулинического нейротоксина, причем указанный нейротоксический компонент не содержит никакого другого белкового компонента комплекса клостридийного ботулинического нейротоксина.
10. Применение по любому из пп.1-9, характеризующееся тем, что заболевание или состояние лечат у пациента с болезнью Паркинсона, прогрессирующим надъядерным параличом, кортикобазальной дегенерацией, мультисистемной атрофией, боковым амиотрофическим склерозом (БАС), церебральным параличом, инсультом, черепно-мозговой травмой (ЧМТ), гиперсаливацией, вызванной клозапином, синдромом Ретта, синдромом Ангельмана, эпилептической энцефалопатией, опухолями головного мозга, тотальной фаринголарингэктомией, супракрикоидной ларингэктомией и супраглоттической ларингэктомией, деменцией или умственной отсталостью.
11. Применение по п.10, характеризующееся тем, что заболевание или состояние лечат у пациента с инсультом.
12. Способ лечения заболевания или состояния, ассоциированного с сиалореей или повышенной выработкой слюны, у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества ботулинического нейротоксина серотипа А путем инъекции в околоушные железы и подчелюстные железы, причем соотношение между количеством ботулинического нейротоксина, вводимого в каждую из околоушных желез и каждую из подчелюстных желез, составляет от 1,45:1 до 1,7:1, причем ботулинический нейротоксин вводят в по меньшей мере двух последовательных циклах лечения и при этом есть интервал времени между двумя последовательными циклами лечения, составляющий от 10 до 20 недель, причем указанный ботулинический нейротоксин вводят путем инъекции в один участок каждой подчелюстной железы и в один участок каждой околоушной железы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17162719.3 | 2017-03-24 | ||
EP17162719 | 2017-03-24 | ||
PCT/EP2018/056850 WO2018172264A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-03-19 | Improved use of botulinum neurotoxin in the treatment of sialorrhea |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022122290A Division RU2022122290A (ru) | 2017-03-24 | 2018-03-19 | Улучшенное применение ботулинического нейротоксина в лечении сиалорреи |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019123259A RU2019123259A (ru) | 2021-04-26 |
RU2019123259A3 RU2019123259A3 (ru) | 2021-06-24 |
RU2778481C2 true RU2778481C2 (ru) | 2022-08-22 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BARBERO P. et al. Long-term follow-up of ultrasound-guided botulinum toxin-A injections for sialorrhea in neurological dysphagia. Journal of neurology, 2015, V. 262, N. 12, P. 2662-2667. PORTA M. et al. Treatment of sialorrhoea with ultrasound guided botulinum toxin type A injection in patients with neurological disorders. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2001, V. 70, N. 4, P. 538-540. * |
WILKEN B. et al. Successful treatment of drooling in children with neurological disorders with botulinum toxin A or B. Neuropediatrics, 2008, V. 39, N. 04, P. 200-204. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11529398B2 (en) | Use of botulinum neurotoxin in the treatment of sialorrhea | |
TWI519310B (zh) | 肉毒梭菌毒素治療之高頻率施用 | |
ES2329232T3 (es) | Tratamiento de trastornos y afecciones neuromusculares con un serotipo botulinico diferente. | |
JP4249802B2 (ja) | 神経筋疾患および症状を処置するためのボツリヌス毒素組み合わせ | |
Koussoulakos | Botulinum neurotoxin: the ugly duckling | |
EP2399601A1 (en) | Botulinum toxin therapy | |
US20120251574A1 (en) | Endopeptidase and Neurotoxin Combination Treatment of Multiple Medical Conditions | |
RU2778481C2 (ru) | Улучшенное применение ботулинического нейротоксина в лечении сиалореи | |
US20120251575A1 (en) | Endopeptidase Treatment of Involuntary Movement Disorders | |
US20220305095A1 (en) | High frequency application of botulinum toxin therapy | |
JP2011157331A (ja) | 高用量投与が可能なボツリヌス毒素製剤 |