RU2777623C1 - Injectable composition with suspended release containing a conjugate of a filler with poly-l-lactic acid, a filler with hyaluronic acid and a bioactive material, and a method for its preparation - Google Patents
Injectable composition with suspended release containing a conjugate of a filler with poly-l-lactic acid, a filler with hyaluronic acid and a bioactive material, and a method for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777623C1 RU2777623C1 RU2021121221A RU2021121221A RU2777623C1 RU 2777623 C1 RU2777623 C1 RU 2777623C1 RU 2021121221 A RU2021121221 A RU 2021121221A RU 2021121221 A RU2021121221 A RU 2021121221A RU 2777623 C1 RU2777623 C1 RU 2777623C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- plla
- filler
- poly
- mixture
- emulsion
- Prior art date
Links
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims description 57
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims description 56
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 title claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 33
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 11
- -1 polyphosphoester Substances 0.000 claims description 10
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 claims description 6
- 230000001815 facial Effects 0.000 claims description 6
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims description 6
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 claims description 4
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 claims description 4
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 claims description 2
- 102400001277 Atriopeptin-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 101710044881 GHRH Proteins 0.000 claims description 2
- 102100003313 GHRL Human genes 0.000 claims description 2
- 101700010630 GHRL Proteins 0.000 claims description 2
- 102000038586 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 claims description 2
- 101710040537 TNF Proteins 0.000 claims description 2
- 229960005356 Urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- 108010034646 atrial natriuretic factor prohormone (103-126) Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 claims description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 claims description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- 229920000071 poly(4-hydroxybutyrate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002459 sustained Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 abstract 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 abstract 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 210000001179 Synovial Fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 2
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010958 polyglycerol polyricinoleate Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YHPMNQOQULEBNK-CJPQEGFPSA-N (4R,5S,6R)-2,4,5,6-tetrahydroxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound O[C@@H]1C=C(O)C(=O)[C@H](O)[C@H]1O YHPMNQOQULEBNK-CJPQEGFPSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 1
- 229940036592 ANTHELMINTICS Drugs 0.000 description 1
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 ANTIEPILEPTICS Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 229940033495 ANTIMALARIALS Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940044614 Acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N Calcium silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940066493 Expectorants Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002456 HOTAIR Polymers 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 Lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 MUSCLE RELAXANTS Drugs 0.000 description 1
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 229940083876 Muscle relaxants FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-Acetylglucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 N-Acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 102000030951 Phosphotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N Tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940019336 antithrombotic Enzymes Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003996 polyglycerol polyricinoleate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение касается инъекционного состава с замедленным высвобождением, содержащего биоразрушаемую полимерную двойную микрокапсулу, которая содержит конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой (далее обозначается "РLLА") и филлера с гиалуроновой кислотой (далее обозначается "HA") и способного регулировать скорость высвобождения РLLА, и способа его приготовления.The present invention relates to a sustained release injectable formulation comprising a biodegradable polymeric double microcapsule that contains a conjugate of a poly-L-lactic acid filler (hereinafter referred to as "PLLA") and a hyaluronic acid filler (hereinafter referred to as "HA") and is capable of controlling the release rate PLLA, and how it is prepared.
Уровень техникиState of the art
В общем, филлер с поли-L-молочной кислотой (РLLА) представляет собой полимерное синтетическое вещество, имеющее биосовместимость и биоразрушаемость, в качестве опоры для микросфер. Кроме того, гиалуроновая кислота (HA) является биосинтетическим природным веществом, которое присутствует в больших количествах в коже животных и подобном, и филлер с гиалуроновой кислотой (HA) является веществом для увеличения лицевого объема без хирургии.In general, a poly-L-lactic acid (PLLA) filler is a polymeric synthetic substance having biocompatibility and biodegradability as a support for microspheres. In addition, hyaluronic acid (HA) is a biosynthetic natural substance that is abundant in animal skin and the like, and hyaluronic acid (HA) filler is a substance for increasing facial volume without surgery.
В обычных способах приготовления и использования РLLА, смесь РLLА в виде высушенного порошка с КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннитом подвергают сублимационной сушке, и высушенный РLLА смешивают с дистиллированной водой, получая суспензию, после чего полученную суспензию впрыскивают в тело. В результате, после 3-6 месяцев в теле производится коллаген, достигая увеличения объема.In conventional methods for the preparation and use of PLLA, a mixture of PLLA in the form of a dried powder with CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol is freeze-dried, and the dried PLLA is mixed with distilled water to obtain a suspension, after which the resulting suspension is injected into the body. As a result, after 3-6 months collagen is produced in the body, achieving an increase in volume.
Однако в этом обычном способе есть ограничения в том, что дистиллированная вода и КМЦ компонент в инъекционной РLLА суспензии абсорбируются в тело в течение нескольких дней, поэтому увеличенный объем, который возникает сразу после инъекции суспензии РLLА в тело, исчезает, эффект увеличенного объема не может быть получен через несколько дней после инъекции и может постепенно обеспечиваться только после нескольких месяцев (3-6 месяцев).However, this conventional method has limitations in that the distilled water and the CMC component in the PLLA injection suspension are absorbed into the body within a few days, so the increased volume that occurs immediately after the injection of the PLLA suspension into the body disappears, the effect of the increased volume cannot be received a few days after injection and can only be gradually provided after several months (3-6 months).
Следовательно, требуется длительный период в несколько месяцев после инъекции в тело, пока получается коллаген. Однако этот период в несколько месяцев вызывает неудовлетворение и жалобы пациентов. Кроме того, разные типы филлеров и биоматериалов для восстановления ткани тела нужно дополнительно использовать, чтобы преодолевать этот неудобный недостаток.Therefore, a long period of several months is required after injection into the body while the collagen is produced. However, this period of several months causes dissatisfaction and complaints from patients. In addition, different types of fillers and biomaterials for body tissue repair need to be additionally used to overcome this inconvenient disadvantage.
Кроме того, обычный РLLА филлер имеет недостатком то, что вызывает узелки и гранулемы.In addition, conventional PLLA filler has the disadvantage of causing nodules and granulomas.
Кроме того, РLLА впрыскивают в виде разбавления дистиллированной водой. В этом случае, когда суспензию готовят с дистиллированной водой, концентрация суспензии снижается. По этой причине есть также проблема в том, что длительное время требуется для получения однородной суспензии.In addition, PLLA is injected as a dilution with distilled water. In this case, when the suspension is prepared with distilled water, the concentration of the suspension is reduced. For this reason, there is also a problem that a long time is required to obtain a homogeneous suspension.
Чтобы решить эту проблему, корейский патент №10-1852127 раскрывает способ приготовления конъюгата РLLА и HA.To solve this problem, Korean Patent No. 10-1852127 discloses a method for preparing a PLLA-HA conjugate.
Однако, так как потребительский запрос на филлеры быстро увеличивается и потребительские требования становятся более подробными и конкретными, существует необходимость в РLLА филлерах, имеющих улучшенный начальный объем и однородность суспензии по сравнению с предшествующим уровнем техники.However, as consumer demand for fillers increases rapidly and consumer requirements become more detailed and specific, there is a need for PLLA fillers having improved initial volume and suspension uniformity compared to the prior art.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Патентный документpatent document
(патентный документ 1) Корейский патент № 10-1852127(Patent Document 1) Korean Patent No. 10-1852127
ОписаниеDescription
Техническая проблемаTechnical problem
Соответственно, одной задачей настоящего изобретения является обеспечить конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой (РLLА) и филлера с гиалуроновой кислотой (HA), двойную микрокапсулу с замедленным высвобождением конъюгата РLLА-HA, имеющую высокое содержание конъюгата, способную стабильно высвобождать лекарство в течение длительного периода времени и содержащую одинаковые частицы, которые легко применять, и способ их приготовления.Accordingly, one object of the present invention is to provide a poly-L-lactic acid (PLLA) filler and hyaluronic acid (HA) filler conjugate, a PLLA-HA conjugate sustained-release dual microcapsule having a high conjugate content, capable of stably releasing drug for a long period of time and containing the same particles that are easy to use, and the way they are prepared.
Техническое решениеTechnical solution
Согласно настоящему изобретению вышеуказанные и другие задачи могут быть выполнены путем обеспечения способа получения филлера, содержащего двойные микрокапсулы РLLА-HA, включающего в себя (а) смешивание РLLА (поли-L-молочная кислота) с КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннитом, сублимационную сушку полученной смеси, измельчение высушенного продукта до определенного размера и стерилизацию полученного продукта с использованием гамма излучения с получением смеси РLLА, (b) смешивание HA (гиалуроновой кислоты) со сшивающим агентом БДДЭ (бутандиолдиглицидиловый эфир), загустевание полученной смеси, промывание геля фосфатным буфером, сбор сшитой HA с одинаковыми частицами и пропускание HA через сито с получением сшитой HA с одинаковыми частицами с получением HA смеси, (с) гомогенизацию основного материала для сердцевины (W1), содержащего биоактивный материал, РLLА смесь, полученную на этапе (а), биоразрушаемый полимер и органический растворитель, с получением первичной эмульсии (W1/О), (d) добавление дистиллированной воды к сшитой HA с получением вспомогательного материала стенки (W2), (е) смешивание первичной эмульсии (W1/О) с вспомогательным материалом стенки (W2) с получением РLLА-HA W/О/W эмульсии и (f) распылительную сушку РLLА-HA W/О/W эмульсии с получением двойной микрокапсулы.According to the present invention, the above and other objects can be accomplished by providing a method for producing a filler containing PLLA-HA double microcapsules, comprising (a) mixing PLLA (poly-L-lactic acid) with CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol, freeze-drying the obtained mixture, grinding the dried product to a certain size and sterilizing the resulting product using gamma radiation to obtain a mixture of PLLA, (b) mixing HA (hyaluronic acid) with a crosslinking agent BDDE (butanediol diglycidyl ether), thickening the resulting mixture, washing the gel with phosphate buffer, collecting the crosslinked HA with identical particles and passing HA through a sieve to obtain a cross-linked HA with identical particles to obtain HA mixture, (c) homogenization of the base material for the core (W 1 ) containing bioactive material, PLLA mixture obtained in step (a), biodegradable polymer and an organic solvent to form a primary emulsion (W 1 /O), (d) adding distilled water to the cross-linked HA to form a wall assist material (W 2 ), (e) mixing the primary emulsion (W 1 /O) with the wall assist material (W 2 ) to form a PLLA-HA W/O/W emulsion, and (f ) spray drying PLLA-HA W/O/W emulsion to obtain a double microcapsule.
В настоящем изобретении испарение растворителя двойной эмульсии использовали, чтобы приготовить филлер, содержащий двойные микрокапсулы РLLA-HA. Это будет кратко описано. Когда водный раствор (фазу водного раствора), в котором растворен белок или водорастворимое лекарство, добавляют в органический растворитель (фазу органического растворителя), в котором растворен PLA (или PLGA), и водная фаза и фаза органического растворителя не смешиваются вместе и между ними происходит разделение фаз, эмульсия, в которой мелкие капли (дисперсионная фаза) фазы водного раствора диспергированы в фазе органического растворителя (непрерывная фаза), получает при приложении энергии ко всей системе, используя гомогенизатор, вихревую мешалку или ультразвуковую дробилку. Когда первичную эмульсию, полученную таким образом, снова добавляют во вторичный водный раствор, образуется двойная эмульсия, в которой фаза органического растворителя, содержащая первичный водный раствор в виде дисперсной фазы, снова диспергирована во вторичном водном растворе. Другими словами, в конечной эмульсии водный раствор является непрерывной фазой, капли органического растворителя, в котором растворен PLA (или PLGA), являются дисперсной фазой, и некоторое число водных капель, в которых растворено лекарство, диспергированы. Когда органический растворитель удаляют из полученной двойной эмульсионной системы при нагреве или пониженном давлении, водный раствор, в котором растворено лекарство в твердых частицах PLA (или PLGA), диспрегирован, и, когда эти частицы подвергают сублимационной сушке, вода удаляется и получаются микрочастицы, в которых твердое лекарство диспергировано в твердом теле (PLA или PLGA).In the present invention, evaporation of the double emulsion solvent was used to prepare a filler containing PLLA-HA double microcapsules. This will be briefly described. When an aqueous solution (aqueous solution phase) in which a protein or a water-soluble drug is dissolved is added to an organic solvent (organic solvent phase) in which PLA (or PLGA) is dissolved, and the aqueous phase and the organic solvent phase are not mixed together and a phase separation, an emulsion in which fine droplets (dispersion phase) of an aqueous solution phase are dispersed in an organic solvent phase (continuous phase) is obtained by applying energy to the entire system using a homogenizer, a vortex mixer or an ultrasonic crusher. When the primary emulsion thus obtained is again added to the secondary aqueous solution, a double emulsion is formed in which the organic solvent phase containing the primary aqueous solution as a dispersed phase is again dispersed in the secondary aqueous solution. In other words, in the final emulsion, the aqueous solution is the continuous phase, the organic solvent droplets in which PLA (or PLGA) is dissolved are the dispersed phase, and a number of water droplets in which the drug is dissolved are dispersed. When the organic solvent is removed from the obtained double emulsion system under heating or reduced pressure, the aqueous solution in which the drug is dissolved in the PLA (or PLGA) solid particles is dispersed, and when these particles are freeze-dried, the water is removed and microparticles are obtained in which the solid drug is dispersed in a solid body (PLA or PLGA).
Инкапсуляция может сильно улучшать функциональность или физиологическую активность сердцевинного материала и защищать сердцевинный материал от внешней окружающей среды, такой как свет, кислород или влага, которые могут воздействовать на сердцевинный материал путем высвобождения сердцевинного материала с постоянной скоростью в определенных внешних условиях.Encapsulation can greatly improve the functionality or physiological activity of the core material and protect the core material from external environments such as light, oxygen or moisture that can attack the core material by releasing the core material at a constant rate under certain environmental conditions.
Применяемый здесь термин "двойная микрокапсула" относится к микрокапсуле, имеющей микроразмер 1000 мкм или меньше и включающей в себя сердцевинный материал, защищенный материалом двойной стенки. Эта двойная микрокапсула может быть приготовлена с помощью нескольких способов, одним из которых является распылительная сушка. Распылительная сушка представляет собой способ получения двойных микрокапсул путем распыления мелких капель растворителя, в котором растворен материал капсулы, в горячем воздухе, чтобы быстро высушить их. Распылительная сушка способна производить много двойных микрокапсул за короткое время и получать двойные микрокапсулы путем распылительной сушки суспензии, такой как эмульсия. Способ приготовления двойных микрокапсул не ограничивается распылительной сушкой, и двойные микрокапсулы могут быть приготовлены с использованием подходящего способа специалистами в данной области техники.The term "double microcapsule" as used herein refers to a microcapsule having a microsize of 1000 µm or less and including a core material protected by a double wall material. This double microcapsule can be prepared in several ways, one of which is spray drying. Spray drying is a method for producing double microcapsules by spraying small drops of a solvent in which the capsule material is dissolved in hot air to dry them quickly. Spray drying is capable of producing many double microcapsules in a short time and obtaining double microcapsules by spray drying a suspension such as an emulsion. The method for preparing double microcapsules is not limited to spray drying, and double microcapsules can be prepared using a suitable method by those skilled in the art.
Применяемый здесь термин "сердцевинный материал" относится к раствору, эмульсии, маслу, порошку или подобному, в которых растворено полезное вещество, такое как биоактивный материал, и не ограничивается какой-либо конкретной формой. В настоящем варианте осуществления биоактивный материал используется в качестве сердцевинного материала, но настоящее изобретение не ограничивается этим, и это может надлежащим образом изменяться и применяться по необходимости.The term "core material" as used herein refers to a solution, emulsion, oil, powder or the like in which a beneficial substance such as a bioactive material is dissolved and is not limited to any particular form. In the present embodiment, the bioactive material is used as the core material, but the present invention is not limited to this, and this may be appropriately changed and applied as needed.
Применяемый здесь термин "материал стенки" относится к материалу в форме тонкого слоя, который покрывает сердцевинный материал, защищая сердцевинный материал. Любой материал может использоваться в качестве материала стенки без ограничения, пока он способен поддерживать стабильность активных компонентов, таких как негликозидные полифенолы, которые нестабильны во внешних условиях, и предохраняет их от превращения в другие вещества и производные посредством энзимов, кислот, кислорода в воздухе, света и тепла. Кроме того, материал стенки может подразделяться на первичный материал стенки, вторичный материал стенки и подобное, и в настоящем изобретении образуется двойная микрокапсула, включающая в себя первичный материал стенки и вторичный материал стенки.As used herein, the term "wall material" refers to a material in the form of a thin layer that covers the core material, protecting the core material. Any material can be used as a wall material without limitation, as long as it is able to maintain the stability of active components such as non-glycoside polyphenols, which are unstable under external conditions, and prevent them from being converted into other substances and derivatives by enzymes, acids, oxygen in the air, light. and warmth. In addition, the wall material can be classified into a primary wall material, a secondary wall material, and the like, and in the present invention, a double microcapsule including a primary wall material and a secondary wall material is formed.
Применяемый здесь термин "поли-L-молочная кислота" (также называемая "PLLA" или "поли-L-молочная кислота") представляет собой филлер, одобренный US FDA в отношении лечения лицевой липидной жесткости у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и содержит компонент, экстрагированный из таких растений, как сахарный тростник. Кроме того, гиалуроновая кислота (HA) представляет собой полимерный материал биологического происхождения, широко присутствующий в природе, и представляет собой полианионный мукополисахарид, который впервые изолировали из стекловидного тела глаз Мейер и Палмер в 1934.As used herein, "poly-L-lactic acid" (also referred to as "PLLA" or "poly-L-lactic acid") is a US FDA-approved filler for the treatment of facial lipid stiffness in human immunodeficiency virus (HIV) infected patients. , and contains a component extracted from plants such as sugar cane. In addition, hyaluronic acid (HA) is a polymeric material of biological origin, widely present in nature, and is a polyanionic mucopolysaccharide that was first isolated from the vitreous of the eye by Meyer and Palmer in 1934.
Применяемый здесь термин "гиалуроновая кислота" относится к линейному полисахариду, образованному из глюкуроновой кислоты и ацетилглюкозамина, и представляет собой глюкозаминогликан, присутствующий во внеклеточном матриксе (ВКМ), синовиальной жидкости суставов и основе, составляющей хрящи. Гиалуроновая кислота также играет критическую роль в качестве сигнальной молекулы в подвижности клеток, дифференциации клеток, лечении ран и метастазе рака. Ее важность в качестве синовиальной жидкости суставов дополнительно увеличивается благодаря особым вязкоупругим свойствам гиалуроновой кислоты и сшитой гиалуроновой кислоты. Также гиалуроновая кислота является биоматериалом, имеющим прекрасную биосовместимость, который может быть использован для восстановления тканей и для систем подачи лекарств, так как она не имеет проблем, связанных с иммунитетом. Гиалуроновая кислота и олигосахариды гиалуроновой кислоты имеют трехмерную структуру в растворе и, таким образом, способны образовывать широкий набор внутренних водородных связей, ограничивающих текучесть полимерных цепей и определенные реакции винтовой и свернутой спирали.As used herein, the term "hyaluronic acid" refers to a linear polysaccharide formed from glucuronic acid and acetylglucosamine, and is a glycosaminoglycan present in the extracellular matrix (ECM), joint synovial fluid, and cartilage matrix. Hyaluronic acid also plays a critical role as a signaling molecule in cell motility, cell differentiation, wound healing, and cancer metastasis. Its importance as a synovial fluid of the joints is further enhanced by the special viscoelastic properties of hyaluronic acid and cross-linked hyaluronic acid. Also, hyaluronic acid is a biomaterial having excellent biocompatibility, which can be used for tissue repair and drug delivery systems, since it does not have problems related to immunity. Hyaluronic acid and hyaluronic acid oligosaccharides have a three-dimensional structure in solution and thus are able to form a wide range of internal hydrogen bonds that limit polymer chain fluidity and certain helical and coiled helix reactions.
Гиалуроновая кислота обычно имеет молекулярную массу приблизительно от 1000 до 10000000 Да и имеет определенные физико-химические свойства и биологические функции, упомянутые выше.Hyaluronic acid typically has a molecular weight of about 1000 to 10,000,000 Da and has certain physicochemical properties and biological functions mentioned above.
Гиалуроновая кислота играет ключевую роль в гомеостазе клеточных тканей и смазке суставов, а также играет очень важную роль в текучести клеток, действии фактора роста и воспалительном ответе путем особого связывания определенных белков на поверхности клетки. Гиалуроновая кислота была разработана и используется в качестве медицинского компонента для восстановления ткани (замещение и восстановление человеческой ткани) в Корее и других странах и широко применяется в областях ухода за кожей, косметики и пластической хирургии.Hyaluronic acid plays a key role in cell tissue homeostasis and joint lubrication, and also plays a very important role in cell fluidity, growth factor action, and the inflammatory response by specifically binding certain proteins to the cell surface. Hyaluronic acid has been developed and used as a medical component for tissue repair (human tissue replacement and repair) in Korea and other countries, and has been widely applied in the fields of skin care, cosmetics and plastic surgery.
Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) используется в качестве носителя, и носитель настоящего изобретения не ограничивается КМЦ и может включать в себя, по меньшей мере, один носитель, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия, желатина, альбумина, коллагена, натрий гиалуроновой кислоты, декстрана, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, глицерина, сорбита и пропиленгликоля.Carboxymethylcellulose (CMC) is used as a carrier, and the carrier of the present invention is not limited to CMC and may include at least one carrier selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, gelatin, albumin, collagen, sodium hyaluronic acid, dextran, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, glycerin, sorbitol and propylene glycol.
Кроме того, используемый здесь носитель представляет собой маннит, но не ограничивается этим и может быть любым из обычно применяемых наполнителей и разбавителей, таких как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минерал, но не ограничивается этим.In addition, the carrier used here is mannitol, but is not limited to this, and can be any of the commonly used fillers and diluents, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum arabic, alginate, gelatin , calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, but not limited to methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or a mineral.
Диглицидиловый эфир бутандиола (БДДЭ) использовали в качестве сшивающего агента для гиалуроновой кислоты, но не ограничиваясь этим, и агент может быть выбран из группы, состоящей из дивинилсульфона (ДВС), диэтилкарбодиимида (ДКДИ) и полиэтиленгликоля (ПЭГ).Butanediol diglycidyl ether (BDDE) has been used as a crosslinking agent for hyaluronic acid, but is not limited to, and the agent can be selected from the group consisting of divinyl sulfone (DVS), diethylcarbodiimide (DKDI), and polyethylene glycol (PEG).
Более конкретно, биоактивный материал, включенный в основной сердцевинный материал (W1), в настоящем изобретении включает в себя физиологически активное вещество, соль, изомер, сложный эфир, простой эфир или другие его производные, противораковые агенты, противогрибковые агенты, анальгетики, психиатрические агенты, изменяющие сознание агенты, такие как анестетики или гипнотики, нестероидные противовоспалительные агенты, противогельминты, лекарства от угрей, антиангинальные агенты, антиаритмические агенты, антиастматические агенты, антибактериальные агенты, агенты против доброкачественной гипертрофии простаты, антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетики, противорвотные, антиэпилептики, агенты против подагры, антигипертонические агенты, противовоспалительные агенты, антималярийные, агенты от мигрени, антимускариновые агенты, антиопухолевые агенты, агенты от ожирения, агенты против остеопороза, антипаркинсоновские агенты, антипролиферативные агенты, антипротозойные агенты, антищитовидные агенты, антикашлевые агенты, агенты против недержания мочи, антивирусные агенты, транквилизаторы, подавители аппетита, бета-блокаторы, сердечные инотропные агенты, химиотерапевтические лекарства, усилители восприятия, контрацептивы, кортикостероиды, Сох-2 ингибиторы, диуретики, агенты улучшения дисфункции эрекции, отхаркивающие, желудочно-кишечные агенты, антагонисты рецепторов гистамина, иммунодепрессанты, кератолитики, липидные регулирующие агенты, ингибиторы лейкотриена, макролиды, мускульные релаксанты, нейролептики, питательные агенты, опиоидные анальгетики, ингибиторы протеазы и успокаивающие, но не ограничивается этим.More specifically, the bioactive material included in the main core material (W 1 ) in the present invention includes a physiologically active substance, salt, isomer, ester, ether or other derivatives thereof, anticancer agents, antifungal agents, analgesics, psychiatric agents mind-altering agents such as anesthetics or hypnotics, nonsteroidal anti-inflammatory agents, anthelmintics, acne drugs, antianginal agents, antiarrhythmic agents, antiasthmatic agents, antibacterial agents, anti-benign prostatic hypertrophy agents, anticoagulants, antidepressants, antidiabetics, antiemetics, antiepileptics, agents antigout, antihypertensive agents, anti-inflammatory agents, antimalarials, migraine agents, antimuscarinic agents, antitumor agents, antiobesity agents, antiosteoporosis agents, antiparkinsonian agents, antiproliferative agents, antiprotozoal agents, antithyroid agents, antitussive agents, urinary incontinence agents, antiviral agents, tranquilizers, appetite suppressants, beta-blockers, cardiac inotropic agents, chemotherapeutic drugs, perception enhancers, contraceptives, corticosteroids, Cox-2 inhibitors, diuretics, erectile dysfunction improving agents, expectorants , gastrointestinal agents, histamine receptor antagonists, immunosuppressants, keratolytics, lipid regulating agents, leukotriene inhibitors, macrolides, muscle relaxants, neuroleptics, nutritional agents, opioid analgesics, protease inhibitors, and sedatives.
Более конкретно, биоактивный материал согласно настоящему изобретению может включать в себя, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из гормона роста человека, гормона высвобождения гормона роста, пептида высвобождения гормона роста, костного морфогенетического белка, инсулина, стероида, атриопептина-III, моноклонального антитела, ТNF, интерферона, фактора активации макрофага, фактора стимуляции колонии, фактора дегенерации опухоли, фактора эпидермического роста, эритропоетина, фактора активации пласминогена ткани и урокиназы. Более конкретно, биоактивный материал может включать в себя, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из фактора эпидермического роста (ЕGF), ТGF-бета, Smad 2, 3 и ERK (внеклеточная, регулирующая сигнал киназа).More specifically, the bioactive material of the present invention may include at least one selected from the group consisting of human growth hormone, growth hormone releasing hormone, growth hormone releasing peptide, bone morphogenetic protein, insulin, steroid, atriopeptin- III, monoclonal antibody, TNF, interferon, macrophage activating factor, colony stimulating factor, tumor degeneration factor, epidermal growth factor, erythropoietin, tissue plasminogen activating factor, and urokinase. More specifically, the bioactive material may include at least one selected from the group consisting of epidermal growth factor (EGF), TGF-beta, Smad 2, 3, and ERK (extracellular signal-regulating kinase).
Кроме того, биоразрушаемый полимер в настоящем изобретении может включать в себя, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из полидиоксанона, поли-(ε-капролактона), поли(молочной-со-гликолевой кислоты), полилактид-со-ε-капролактона, поли-L-лактида, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, полигидроксивалериановой кислоты, полифосфоэфира, полиэтиленоксид-полимолочной кислоты, полиэтиленоксид-полимолочной-со-гликолевой кислоты, полиэтиленосид-поли-ε-кпролактона, поли-4-гидроксибутирата, хитозана и гидроксиапатита кальция.In addition, the biodegradable polymer in the present invention may include at least one component selected from the group consisting of polydioxanone, poly-(ε-caprolactone), poly(lactic-co-glycolic acid), polylactide-co- ε-caprolactone, poly-L-lactide, polylactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxyvaleric acid, polyphosphoester, polyethylene oxide-polylactic acid, polyethylene oxide-polylactic-co-glycolic acid, polyethylene oxide-poly-ε-cprolactone, poly-4-hydroxybutyrate, chitosan and calcium hydroxyapatite.
Более конкретно, сублимационная сушка на этапе (а) филлера настоящего изобретения, содержащего двойные микрокапсулы РLLА-HA, включает в себя основную сушку при от -60 до -100°С в течение от 12 до 24 часов и дополнительную сушку при от 15 до 25°С в течение от 5 до 10 дней. Размер измельченных частиц может быть в интервале от 30 мкм до 100 мкм, но не ограничивается этим.More specifically, the freeze drying in step (a) of the filler of the present invention containing PLLA-HA double microcapsules includes main drying at -60 to -100°C for 12 to 24 hours and additional drying at 15 to 25 °C for 5 to 10 days. The size of the crushed particles may be in the range from 30 μm to 100 μm, but is not limited to this.
Кроме того, более конкретно, в филлере настоящего изобретения, содержащем двойные микрокапсулы РLLА-HA, от 30 до 80 литров фосфатного буфера на этапе (b) используют со 100 граммами HA, и равномерные частицы получают путем пропускания смеси через сито 80-120 меш, но не ограничиваясь этим.In addition, more specifically, in the filler of the present invention containing PLLA-HA double microcapsules, 30 to 80 liters of phosphate buffer in step (b) is used with 100 grams of HA, and uniform particles are obtained by passing the mixture through a sieve of 80-120 mesh, but not limited to this.
Кроме того, более конкретно, когда филлер настоящего изобретения, содержащий двойные микрокапсулы РLLА-HA, используют в качестве филлера для лица после этапа (f), от 15 до 25 мл дистиллированной воды можно смешивать с 10 мг двойных микрокапсул, и когда филлер, содержащий двойные микрокапсулы РLLА-HA, используют в качестве филлера для тела после этапа (f), от 25 до 35 см3 дистиллированной воды можно смешивать с 10 мг двойных микрокапсул.In addition, more specifically, when the filler of the present invention containing PLLA-HA double microcapsules is used as a facial filler after step (f), 15 to 25 ml of distilled water can be mixed with 10 mg of double microcapsules, and when the filler containing PLLA-HA double microcapsules used as a body filler after step (f), 25 to 35 cm 3 of distilled water can be mixed with 10 mg of double microcapsules.
Преимущественные эффектыBeneficial Effects
Двойную микрокапсулу с замедленным высвобождением, содержащую конъюгат РLLА-HA согласно настоящему изобретению, готовят, используя испарение растворителя двойной эмульсии (W/О/W), обычно применяемое для получения микрочастиц с использованием РLА или РLСА, что минимизирует потери исходного объема из-за HA путем непрерывного высвобождения компонентов в течение длительного периода времени, а не его мгновенного высвобождения, и сильно улучшает легкость применения путем содержания биоактивных материалов, таких как факторы роста, в виде дисперсных фаз внутри РLLА.A sustained release double microcapsule containing the PLLA-HA conjugate of the present invention is prepared using double emulsion solvent evaporation (W/O/W) commonly used to prepare microparticles using PLA or PLCA, which minimizes initial volume loss due to HA by continuously releasing components over a long period of time rather than instantaneously releasing it, and greatly improves ease of use by containing bioactive materials such as growth factors as dispersed phases within PLLA.
Кроме того, РLLА-HA равномерно располагается в форме эмульсии микрочастиц в суспензии, преимущественно предохраняя РLLА от агрегирования в одном месте и снижая образование гранулем.In addition, PLLA-HA is evenly distributed in the form of an emulsion of microparticles in suspension, advantageously preventing PLLA from aggregating in one place and reducing the formation of granulomas.
Эффекты настоящего изобретения не ограничиваются указанными выше. Следует понимать, что эффекты настоящего изобретения включают в себя все эффекты, которые могут подразумеваться из конфигураций, описанных в подробном описании настоящего изобретения или формуле изобретения.The effects of the present invention are not limited to the above. It should be understood that the effects of the present invention include all effects that may be implied from the configurations described in the detailed description of the present invention or the claims.
Лучший вариант осуществленияBest Implementation
Предпочтительный вариант осуществления способа приготовления микрочастиц с замедленным высвобождением, содержащих конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой и филлера с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению, заданный, как описано выше, будет описан далее. Когда определено, что подробное описание связанной известной функции или конфигурации в последующем описании настоящего изобретения может излишне затемнять предмет настоящего изобретения, его подробное описание будет опущено. Кроме того, описанные ниже термины определяются при рассмотрении функций в настоящем изобретении и могут варьировать согласно интенциям пользователей или операторов, или прецедентов, и, соответственно, значение каждого термина следует интерпретировать на основании содержания настоящего описания.A preferred embodiment of the method for preparing sustained release microparticles containing a poly-L-lactic acid filler-hyaluronic acid filler conjugate of the present invention, defined as described above, will be described below. When it is determined that a detailed description of an associated known function or configuration in the following description of the present invention may unnecessarily obscure the subject matter of the present invention, the detailed description thereof will be omitted. In addition, the terms described below are defined when considering the functions in the present invention and may vary according to the intentions of users or operators or use cases, and accordingly, the meaning of each term should be interpreted based on the contents of the present description.
Во-первых, в настоящем изобретении, чтобы приготовить конъюгат филлера поли-L-молочной кислоты (РLLА) и филлера гиалуроновой кислоты (HA), РLLА подвергают сублимационной сушке, HA сшивают, используя ВDDЕ, и сшитую HA вводят в пробирку с РLLА, смешивают, извлекают шприцем и затем используют для лечения.First, in the present invention, to prepare a conjugate of a poly-L-lactic acid (PLLA) filler and a hyaluronic acid (HA) filler, PLLA is freeze-dried, HA is cross-linked using BDDE, and the cross-linked HA is introduced into a PLLA tube, mixed , removed with a syringe and then used for treatment.
Применяемый здесь термин "поли-L-молочная кислота" (также называемая "PLLA" или "полиL-молочная кислота") представляет собой филлер, одобренный US FDA в отношении лечения лицевой липидной жесткости у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и содержит компонент, экстрагированный из таких растений, как сахарный тростник. Кроме того, гиалуроновая кислота (HA) представляет собой полимерный материал биологического происхождения, широко присутствующий в природе, и представляет собой полианионный мукополисахарид, который впервые изолировали из стекловидного тела глаз Мейер и Палмер в 1934.As used herein, "poly-L-lactic acid" (also referred to as "PLLA" or "polyL-lactic acid") is a US FDA-approved filler for the treatment of facial lipid stiffness in patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV), and contains a component extracted from plants such as sugar cane. In addition, hyaluronic acid (HA) is a polymeric material of biological origin, widely present in nature, and is a polyanionic mucopolysaccharide that was first isolated from the vitreous of the eye by Meyer and Palmer in 1934.
Гиалуроновая кислота распределена с различными молекулярными массами (от 1 до 10 миллионов Дальтон) почти во всех тканях, таких как кожа, мускулы, скелет, кровь, лимфа, плацента, глаза, хрящи и синовиальная жидкость животных, и наиболее широко распространена в тканях кожи среди всех тканей. Гиалуроновая кислота разработана и применяется в качестве медицинского компонента для восстановления тканей (замещение и восстановление человеческих тканей) в Корее и других странах, и широко используется областях ухода за кожей, косметики и пластической хирургии.Hyaluronic acid is distributed with various molecular weights (from 1 to 10 million Daltons) in almost all tissues, such as skin, muscles, skeleton, blood, lymph, placenta, eyes, cartilage and synovial fluid of animals, and is most widely distributed in skin tissues among all fabrics. Hyaluronic acid has been developed and applied as a medical component for tissue repair (replacement and repair of human tissues) in Korea and other countries, and is widely used in the fields of skin care, cosmetics and plastic surgery.
Кроме того, термин "конъюгат", используемый в настоящем изобретении, означает простую смесь филлера с поли-L-молочной кислотой и филлера с гиалуроновой кислотой, а не особый тип физического или химического объединения.In addition, the term "conjugate" as used in the present invention means a simple mixture of a poly-L-lactic acid filler and a hyaluronic acid filler, and not a specific type of physical or chemical combination.
Пример 1. Приготовление порошка РLLА смеси (поли-L-молочной кислоты)Example 1 Preparation of PLLA Blend Powder (Poly-L-Lactic Acid)
Чтобы приготовить РLLА смесь, сначала готовили РLLА (поли-L-молочная кислота), имеющую молекулярную массу приблизительно 150000 кДа (килодальтон). КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннит смешивали с РLLА с последующей сублимационной сушкой. Сублимационную сушку выполняли путем основной сублимационной сушки от -60 до -100°С в течение 12-24 часов и дополнительной сушки при 15-25°С в течение 5-10 дней.To prepare the PLLA mixture, PLLA (poly-L-lactic acid) having a molecular weight of approximately 150,000 kDa (kilodaltons) was first prepared. CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol were mixed with PLLA followed by freeze drying. Freeze drying was performed by basic freeze drying from -60 to -100°C for 12-24 hours and additional drying at 15-25°C for 5-10 days.
Высушенную РLLА смесь измельчали до размера в интервале от 30 мкм до 100 мкм (уместно 50 мкм), используя верхнюю мешалку, и подвергали стерилизации гамма лучами, получая порошок РLLА смеси.The dried PLLA mixture was pulverized to a size in the range of 30 µm to 100 µm (suitably 50 µm) using an overhead mixer and subjected to gamma ray sterilization to obtain PLLA mixture powder.
Пример 2. Приготовление эмульсии W/О/WExample 2 Preparation of W/O/W emulsion
Множественную эмульсию воды в масле в воде (W/О/W) готовили с помощью следующей двухстадийной процедуры.A water-in-oil-in-water (W/O/W) multiple emulsion was prepared using the following two-step procedure.
5 мМ раствор фосфатного буфера, в котором растворяли биоактивный материал в концентрации 5 мг/мл, смешивали с основным сердцевинным материалом (W1), РLLА смесью, приготовленной в примере 1, биоразрушаемым полимером, СЦТ (среднецепной триглицерид) маслом и ПГПР (полирицинолеат полиглицерина) в качестве эмульгатора с последующим перемешиванием, получая масляную фазу (О), и данную масляную фазу гомогенизировали, получая W1/О эмульсию в качестве первичной эмульсии.A 5 mM phosphate buffer solution, in which the bioactive material was dissolved at a concentration of 5 mg/ml, was mixed with the main core material (W 1 ), the PLLA mixture prepared in Example 1, the biodegradable polymer, MCT (medium chain triglyceride) oil and PGPR (polyglycerol polyricinoleate ) as an emulsifier followed by stirring to obtain an oil phase (O), and this oil phase was homogenized to obtain a W 1 /O emulsion as the primary emulsion.
Чтобы приготовить W/О/W эмульсию, вторичный материал стенки (W2) для инкапсуляции W1/О эмульсии готовили следующим образом.To prepare the W/O/W emulsion, the secondary wall material (W 2 ) to encapsulate the W 1 /O emulsion was prepared as follows.
Сначала HA, имеющую молекулярную массу приблизительно 2 миллиона кДа, смешивали с БДДЭ (диглицидиловый эфир бутандиола) в качестве сшивающего агента в заданном отношении, и застывшую HA промывали фосфатным буфером. Фосфатный буфер использовали в количестве от 30 до 80 литров (годится 50 литров) на 100 грамм HA.First, HA having a molecular weight of approximately 2 million kDa was mixed with BDDE (butanediol diglycidyl ether) as a crosslinking agent in a predetermined ratio, and the congealed HA was washed with phosphate buffer. Phosphate buffer was used in an amount of 30 to 80 liters (50 liters is good) per 100 grams of HA.
Промытую HA пропускали через сито 80-120 меш, имеющее равномерный размер, получая сшитую HA с однородными частицами. В этом случае, оптимальный размер отверстий сита может быть 100 меш.The washed HA was passed through a uniform sized 80-120 mesh sieve to obtain crosslinked HA with uniform particles. In this case, the optimal sieve opening size may be 100 mesh.
Дистиллированную воду добавляли к сшитой HA и затем перемешивали при 9400 об/мин, используя гомогенизатор, в течение 5 минут. Этот материал дополнительно гомогенизировали при 14000 об/мин, используя гомогенизатор, в течение 5 минут, получая вторичный материал стенки (W2).Distilled water was added to the crosslinked HA and then stirred at 9400 rpm using a homogenizer for 5 minutes. This material was further homogenized at 14,000 rpm using a homogenizer for 5 minutes to obtain secondary wall material (W 2 ).
Затем 25% (масс./масс.) W1/О эмульсии смешивали с 75% (масс./масс.) вторичного материала стенки (W2) с последующим перемешиванием при 400 об/мин в мешалке в течение 5 минут и гомогенизировали, используя гомогенизатор (5 минут, 20000 об/мин), получая эмульсию РLLА-HA W/О/W.Then, 25% (w/w) W 1 /O of the emulsion was mixed with 75% (w/w) recycled wall material (W 2 ), followed by mixing at 400 rpm in a stirrer for 5 minutes and homogenized, using a homogenizer (5 minutes, 20,000 rpm) to obtain a PLLA-HA W/O/W emulsion.
Пример 3. Приготовление двойных микрокапсул, используя распылительную сушкуExample 3 Preparation of Double Microcapsules Using Spray Drying
Микрокапсулы в виде порошка готовили из W/О/W эмульсии, приготовленной в примере 2, используя распылительную сушилку (распылительная сушилка Eyela SD-1000, Eyela, Токио, Япония). Более конкретно, температуру подаваемого воздуха устанавливали 130±5°С, температуру выходящего воздуха доводили до 80±5°С, вращательный распылитель регулировали на 10×10 кПа, скорость дутья устанавливали 0,80 м3/мин, и скорость насоса устанавливали 1,0 мл/мин.Powdered microcapsules were prepared from the W/O/W emulsion prepared in Example 2 using a spray dryer (Eyela SD-1000 spray dryer, Eyela, Tokyo, Japan). More specifically, the inlet air temperature was set to 130±5°C, the outlet air temperature was adjusted to 80±5°C, the rotary atomizer was adjusted to 10×10 kPa, the blowing speed was set to 0.80 m 3 /min, and the pump speed was set to 1, 0 ml/min.
Двойные микрокапсулы, приготовленные с помощью указанного способа, впрыскивали в пробирку и затем стерилизовали гамма лучами еще раз, и замораживали при -20°С.Double microcapsules prepared using this method were injected into a test tube and then sterilized with gamma rays again, and frozen at -20°C.
Настоящее изобретение отличается тем, что эмульсия с двойными микрокапсулами РLLА-HA W/О/W может быть использована сразу после введения в нее инъекционной воды. Более конкретно, когда готовили филлер для лица, 15-25 мл дистиллированной воды смешивали с 10 мг двойных микрокапсул, тогда как при приготовлении филлера для тела 25-35 см3 дистиллированной воды смешивали с 10 мг двойных микрокапсул.The present invention is characterized in that the PLLA-HA W/O/W double microcapsule emulsion can be used immediately after injecting water into it. More specifically, when preparing a facial filler, 15-25 ml of distilled water was mixed with 10 mg of double microcapsules, while when preparing a body filler, 25-35 cm 3 of distilled water was mixed with 10 mg of double microcapsules.
Эмульсию с двойными микрокапсулами РLLА-HA W/О/W полностью микронизировали и гомогенизировали во время процесса получения, решая, тем самым, обычные проблемы, в которых требуется формировать суспензию и позволять суспензии отстаиваться в течение 2 часов или больше перед применением после подмешивания воды для инъекции, а частицам РLLА агломерировать в композиции.The PLLA-HA W/O/W double microcapsule emulsion was completely micronized and homogenized during the preparation process, thus solving the usual problems in which it is required to form a suspension and allow the suspension to settle for 2 hours or more before use after mixing water for injection, and PLLA particles to agglomerate in the composition.
Как описано выше, настоящее изобретение отличается тем, что длительное время, затрачиваемое для формирования начального объема во время инъекции, которое является недостатком обычных РLLА филлеров (например, такие продукты, как Sculptra), может быть сокращено на 6-8 недель или больше, и настоящее изобретение основано на комбинации со сшитой гиалуроновой кислотой, чтобы минимизировать образование гранулем, которые являются другим недостатком обычных РLLА филлеров, и агрегация РLLА существенно снижается даже после недостаточного времени смешения или длительного хранения путем образования тонких частиц.As described above, the present invention is characterized in that the long time taken to form the initial volume at the time of injection, which is a disadvantage of conventional PLLA fillers (for example, products such as Sculptra), can be reduced by 6-8 weeks or more, and the present invention is based on the combination with cross-linked hyaluronic acid to minimize the formation of granulomas, which is another disadvantage of conventional PLLA fillers, and PLLA aggregation is significantly reduced even after insufficient mixing time or long-term storage by forming fine particles.
Кроме того, двойные микрокапсулы с замедленным высвобождением настоящего изобретения находятся в форме, в которой биоактивный материал, связанный с образованием коллагена, содержится в РLLА в виде биоразрушаемой полимерной частицы и отличается непрерывным высвобождением фактора формирования коллагена, когда она разрушается в теле, тем самым сильно снижая время, требуемое для формирования коллагена и увеличения объема после лечения филлером.In addition, the sustained-release double microcapsules of the present invention are in a form in which the collagen-forming bioactive material is contained in PLLA as a biodegradable polymer particle, and is characterized by continuously releasing the collagen-forming factor when it is broken down in the body, thereby greatly reducing the time required for collagen formation and volume expansion after filler treatment.
Описание настоящего изобретения приведено только для иллюстрации, и специалисты в данной области техники будут понимать, что различные модификации, дополнения и замены возможны без отклонения от объема и сущности изобретения, описанного в формуле изобретения. Поэтому следует понимать, что варианты осуществления, описанные выше, являются иллюстративными и не ограничивающими во всех отношениях. Например, компонент, описанный как единый элемент, может быть выполнен отдельным образом, и, аналогично, компоненты, описанные как раздельные, также могут быть выполнены в объединенной форме.The description of the present invention is for illustrative purposes only, and those skilled in the art will appreciate that various modifications, additions, and substitutions are possible without departing from the scope and spirit of the invention as described in the claims. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are illustrative and not restrictive in all respects. For example, a component described as a single element may be embodied in a separate manner, and similarly, components described as separate may also be embodied in a combined form.
Объем настоящего изобретения задается формулой изобретения, приведенной ниже, и все изменения или модификации, производимые из смысла и объема пунктов формулы изобретения и их эквивалентов, следует понимать как попадающие в объем настоящего изобретения.The scope of the present invention is defined by the claims below, and all changes or modifications made from the meaning and scope of the claims and their equivalents should be understood as falling within the scope of the present invention.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0151423 | 2019-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2777623C1 true RU2777623C1 (en) | 2022-08-08 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009018546A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of applying an injectable filler |
| KR20170116465A (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | 주식회사 지씨에스 | Manufacture method for combination of Poly L lactic acid dermal filler and hyaluronic acid dermal filler |
| KR20180130344A (en) * | 2017-05-29 | 2018-12-07 | 주식회사 휴메딕스 | A method for manufacturing microspheres and microspheres made by the same |
| RU2017119805A (en) * | 2014-11-13 | 2018-12-14 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Dermal Filler Based on Crosslinked Hyaluronic Acid and Carboxymethyl Cellulose as a Lubricant |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009018546A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of applying an injectable filler |
| RU2017119805A (en) * | 2014-11-13 | 2018-12-14 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Dermal Filler Based on Crosslinked Hyaluronic Acid and Carboxymethyl Cellulose as a Lubricant |
| KR20170116465A (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | 주식회사 지씨에스 | Manufacture method for combination of Poly L lactic acid dermal filler and hyaluronic acid dermal filler |
| KR20180130344A (en) * | 2017-05-29 | 2018-12-07 | 주식회사 휴메딕스 | A method for manufacturing microspheres and microspheres made by the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3865156B1 (en) | Sustained-release injection formulation comprising conjugate of poly-l-lactic acid filler and hyaluronic acid filler and bioactive materials, and preparation method thereof | |
| US9205046B2 (en) | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels | |
| CA2703807C (en) | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels | |
| Ruan et al. | Progress in the application of sustained-release drug microspheres in tissue engineering | |
| NO309256B1 (en) | Collagen preparation for controlled release of active substances, process for their preparation, and use of the preparation | |
| US20220064436A1 (en) | Gradient Injection Comprising a Mixture of Polymer Microspheres | |
| EP3851130B1 (en) | Injection formulation containing poly-l-lactic acid filler and hyaluronic acid filler conjugate, and method for preparing same | |
| RU2777623C1 (en) | Injectable composition with suspended release containing a conjugate of a filler with poly-l-lactic acid, a filler with hyaluronic acid and a bioactive material, and a method for its preparation | |
| CN113877000B (en) | Microsphere composition for injection and application thereof | |
| RU2777622C1 (en) | Injection composition containing a conjugate of filler with poly-l-lactic acid and filler with hyaluronic acid, and method of its preparation | |
| ES2946077T3 (en) | Sustained-release injectable preparation containing poly-L-lactic acid filler conjugate and hyaluronic acid filler and manufacturing method thereof | |
| Snežana et al. | Polymeric matrix systems for drug delivery | |
| JP7493796B2 (en) | Ultra-compressed pharmaceutical formulations | |
| RU2777621C1 (en) | Delayed-release injection composition containing a conjugate of a filler with poly-l-lactic acid and a filler with hyaluronic acid, and method for production thereof | |
| Chakraborty et al. | Silk fibroin: A smart biomaterial for long term and targeted nanotherapeutics |