RU2777622C1 - Injection composition containing a conjugate of filler with poly-l-lactic acid and filler with hyaluronic acid, and method of its preparation - Google Patents
Injection composition containing a conjugate of filler with poly-l-lactic acid and filler with hyaluronic acid, and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777622C1 RU2777622C1 RU2021121215A RU2021121215A RU2777622C1 RU 2777622 C1 RU2777622 C1 RU 2777622C1 RU 2021121215 A RU2021121215 A RU 2021121215A RU 2021121215 A RU2021121215 A RU 2021121215A RU 2777622 C1 RU2777622 C1 RU 2777622C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- plla
- filler
- mixture
- drying
- microcapsules
- Prior art date
Links
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims description 57
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims description 56
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 title claims description 56
- 238000002347 injection Methods 0.000 title description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 22
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 11
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001815 facial Effects 0.000 claims description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 claims description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002459 sustained Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 abstract 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 abstract 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 210000001179 Synovial Fluid Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 2
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940044614 Acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N Calcium silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 Lymph Anatomy 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-Acetylglucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 N-Acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000003996 polyglycerol polyricinoleate Substances 0.000 description 1
- 235000010958 polyglycerol polyricinoleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение касается инъекционного состава, который содержит конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой (далее обозначается "РLLА") и филлера с гиалуроновой кислотой (далее обозначается "HA") и содержит микрокапсулу РLLА-HA, и способа его приготовления.The present invention relates to an injectable composition that contains a conjugate of a poly-L-lactic acid filler (hereinafter referred to as "PLLA") and a hyaluronic acid filler (hereinafter referred to as "HA") and contains a PLLA-HA microcapsule, and a method for preparing the same.
Уровень техникиState of the art
В общем, филлер с поли-L-молочной кислотой (РLLА) представляет собой полимерное синтетическое вещество, имеющее биосовместимость и биоразрушаемость, в качестве опоры для микросфер. Кроме того, гиалуроновая кислота (HA) является биосинтетическим природным веществом, которое присутствует в больших количествах в коже животных и подобном, и филлер с гиалуроновой кислотой (HA) является веществом для увеличения лицевого объема без хирургии.In general, a poly-L-lactic acid (PLLA) filler is a polymeric synthetic substance having biocompatibility and biodegradability as a support for microspheres. In addition, hyaluronic acid (HA) is a biosynthetic natural substance that is abundant in animal skin and the like, and hyaluronic acid (HA) filler is a substance for increasing facial volume without surgery.
В обычных способах приготовления и использования РLLА, смесь РLLА в виде высушенного порошка с КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннитом подвергают сублимационной сушке, и высушенный РLLА смешивают с дистиллированной водой, получая суспензию, после чего полученную суспензию впрыскивают в тело. В результате, после 3-6 месяцев в теле производится коллаген, достигая увеличения объема.In conventional methods for preparing and using PLLA, a dried powder mixture of PLLA with CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol is freeze-dried, and the dried PLLA is mixed with distilled water to form a suspension, after which the resulting suspension is injected into the body. As a result, after 3-6 months collagen is produced in the body, achieving an increase in volume.
Однако в этом обычном способе есть ограничения в том, что дистиллированная вода и КМЦ компонент в инъекционной РLLА суспензии абсорбируются в тело в течение нескольких дней, поэтому увеличенный объем, который возникает сразу после инъекции суспензии РLLА в тело, исчезает, эффект увеличенного объема не может быть получен через несколько дней после инъекции и может постепенно обеспечиваться только после нескольких месяцев (3-6 месяцев).However, this conventional method has limitations in that the distilled water and the CMC component in the PLLA injection suspension are absorbed into the body within a few days, so the increased volume that occurs immediately after the injection of the PLLA suspension into the body disappears, the effect of the increased volume cannot be received a few days after injection and can only be gradually provided after several months (3-6 months).
Следовательно, требуется длительный период в несколько месяцев после инъекции в тело, пока получается коллаген. Однако этот период в несколько месяцев вызывает неудовлетворение и жалобы пациентов. Кроме того, разные типы филлеров и биоматериалов для восстановления ткани тела нужно дополнительно использовать, чтобы преодолевать этот неудобный недостаток.Therefore, a long period of several months is required after injection into the body while collagen is being produced. However, this period of several months causes dissatisfaction and complaints from patients. In addition, different types of fillers and biomaterials for body tissue repair need to be additionally used to overcome this inconvenient disadvantage.
Кроме того, обычный РLLА филлер имеет недостатком то, что вызывает узелки и гранулемы.In addition, conventional PLLA filler has the disadvantage of causing nodules and granulomas.
Кроме того, РLLА впрыскивают в виде разбавления дистиллированной водой. В этом случае, когда суспензию готовят с дистиллированной водой, концентрация суспензии снижается. По этой причине есть также проблема в том, что длительное время требуется для получения однородной суспензии.In addition, PLLA is injected as a dilution with distilled water. In this case, when the suspension is prepared with distilled water, the concentration of the suspension is reduced. For this reason, there is also a problem that a long time is required to obtain a uniform suspension.
Чтобы решить эту проблему, корейский патент №10-1852127 раскрывает способ приготовления конъюгата РLLА и HA.To solve this problem, Korean Patent No. 10-1852127 discloses a method for preparing a PLLA-HA conjugate.
Однако, так как потребительский запрос на филлеры быстро увеличивается и потребительские требования становятся более подробными и конкретными, существует необходимость в РLLА филлерах, имеющих улучшенный начальный объем и однородность суспензии по сравнению с предшествующим уровнем техники.However, as consumer demand for fillers increases rapidly and consumer requirements become more detailed and specific, there is a need for PLLA fillers having improved initial volume and suspension uniformity compared to the prior art.
ОписаниеDescription
Техническая проблемаTechnical problem
Соответственно, одной задачей настоящего изобретения является обеспечить конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой (РLLА) и филлера с гиалуроновой кислотой (HA), микрокапсулу конъюгата РLLА-HA, имеющую одинаковые частицы, и способ их приготовления.Accordingly, one object of the present invention is to provide a poly-L-lactic acid (PLLA) filler and hyaluronic acid (HA) filler conjugate, a PLLA-HA conjugate microcapsule having the same particles, and a method for preparing the same.
Техническое решениеTechnical solution
Согласно настоящему изобретению вышеуказанные и другие задачи могут быть выполнены путем обеспечения способа получения филлера, содержащего микрокапсулы РLLА-HA, включающего в себя (а) смешивание РLLА (поли-L-молочная кислота) с КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннитом, сублимационную сушку полученной смеси, измельчение высушенного продукта до определенного размера и стерилизацию полученного продукта с использованием гамма излучения с получением смеси РLLА, (b) смешивание HA (гиалуроновой кислоты) со сшивающим агентом БДДЭ (бутандиолдиглицидиловый эфир), загустевание полученной смеси, промывание геля фосфатным буфером, сбор сшитой HA с одинаковыми частицами и пропускание HA через сито с получением сшитой HA с одинаковыми частицами с получением HA смеси, (с) растворение РLLА смеси в органическом растворителе с получением масляной фазы (О), (d) добавление дистиллированной воды к сшитой HA с получением водной фазы (W), (е) смешивание масляной фазы (О) с водной фазой (W) с получением РLLА-HA эмульсии, и (f) распылительную сушку РLLА-HA эмульсии из этапа (е) с получением микрокапсулы.According to the present invention, the above and other objects can be accomplished by providing a process for preparing a filler containing PLLA-HA microcapsules, comprising (a) mixing PLLA (poly-L-lactic acid) with CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol, freeze-drying the resulting mixture , grinding the dried product to a certain size and sterilizing the resulting product using gamma radiation to obtain a mixture of PLLA, (b) mixing HA (hyaluronic acid) with a crosslinking agent BDDE (butanediol diglycidyl ether), thickening the resulting mixture, washing the gel with phosphate buffer, collecting the cross-linked HA with identical particles and passing HA through a sieve to obtain a cross-linked HA with identical particles to obtain an HA mixture, (c) dissolving the PLLA mixture in an organic solvent to obtain an oil phase (O), (d) adding distilled water to the cross-linked HA to obtain an aqueous phase (W), (e) mixing the oil phase (O) with the aqueous phase (W) to obtain PLLA-H A emulsion, and (f) spray drying the PLLA-HA emulsion from step (e) to obtain a microcapsule.
Применяемый здесь термин "поли-L-молочная кислота" (также называемая "PLLA" или "полиL-молочная кислота") представляет собой филлер, одобренный US FDA в отношении лечения лицевой липидной жесткости у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и содержит компонент, экстрагированный из таких растений, как сахарный тростник. Кроме того, гиалуроновая кислота (HA) представляет собой полимерный материал биологического происхождения, широко присутствующий в природе, и представляет собой полианионный мукополисахарид, который впервые изолировали из стекловидного тела глаз Мейер и Палмер в 1934.As used herein, "poly-L-lactic acid" (also referred to as "PLLA" or "polyL-lactic acid") is a US FDA-approved filler for the treatment of facial lipid stiffness in patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV), and contains a component extracted from plants such as sugar cane. In addition, hyaluronic acid (HA) is a polymeric material of biological origin, widely present in nature, and is a polyanionic mucopolysaccharide that was first isolated from the vitreous of the eye by Meyer and Palmer in 1934.
Применяемый здесь термин "гиалуроновая кислота" относится к линейному полисахариду, образованному из глюкуроновой кислоты и ацетилглюкозамина, и представляет собой глюкозаминогликан, присутствующий во внеклеточном матриксе (ВКМ), синовиальной жидкости суставов и основе, составляющей хрящи. Гиалуроновая кислота также играет критическую роль в качестве сигнальной молекулы в подвижности клеток, дифференциации клеток, лечении ран и метастазе рака. Ее важность в качестве синовиальной жидкости суставов дополнительно увеличивается благодаря особым вязкоупругим свойствам гиалуроновой кислоты и сшитой гиалуроновой кислоты. Также гиалуроновая кислота является биоматериалом, имеющим прекрасную биосовместимость, который может быть использован для восстановления тканей и для систем подачи лекарств, так как она не имеет проблем, связанных с иммунитетом. Гиалуроновая кислота и олигосахариды гиалуроновой кислоты имеют трехмерную структуру в растворе и, таким образом, способны образовывать широкий набор внутренних водородных связей, ограничивающих текучесть полимерных цепей и определенные реакции винтовой и свернутой спирали.As used herein, the term "hyaluronic acid" refers to a linear polysaccharide formed from glucuronic acid and acetylglucosamine, and is a glycosaminoglycan present in the extracellular matrix (ECM), synovial fluid of the joints, and cartilage matrix. Hyaluronic acid also plays a critical role as a signaling molecule in cell motility, cell differentiation, wound healing, and cancer metastasis. Its importance as a synovial fluid of the joints is further enhanced by the special viscoelastic properties of hyaluronic acid and cross-linked hyaluronic acid. Also, hyaluronic acid is a biomaterial having excellent biocompatibility, which can be used for tissue repair and drug delivery systems, since it does not have problems related to immunity. Hyaluronic acid and hyaluronic acid oligosaccharides have a three-dimensional structure in solution and thus are able to form a wide range of internal hydrogen bonds that limit polymer chain fluidity and certain helical and coiled helix reactions.
Гиалуроновая кислота обычно имеет молекулярную массу приблизительно от 1000 до 10000000 Да и имеет определенные физико-химические свойства и биологические функции, упомянутые выше.Hyaluronic acid typically has a molecular weight of about 1000 to 10,000,000 Da and has certain physicochemical properties and biological functions mentioned above.
Гиалуроновая кислота играет ключевую роль в гомеостазе клеточных тканей и смазке суставов, а также играет очень важную роль в текучести клеток, действии фактора роста и воспалительном ответе путем особого связывания определенных белков на поверхности клетки. Гиалуроновая кислота была разработана и используется в качестве медицинского компонента для восстановления ткани (замещение и восстановление человеческой ткани) в Корее и других странах и широко применяется в областях ухода за кожей, косметики и пластической хирургии.Hyaluronic acid plays a key role in cell tissue homeostasis and joint lubrication, and also plays a very important role in cell fluidity, growth factor action, and the inflammatory response by specifically binding certain proteins to the cell surface. Hyaluronic acid has been developed and used as a medical component for tissue repair (human tissue replacement and repair) in Korea and other countries, and has been widely applied in the fields of skin care, cosmetics and plastic surgery.
Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) используется в качестве носителя, и носитель настоящего изобретения не ограничивается КМЦ и может включать в себя, по меньшей мере, один носитель, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия, желатина, альбумина, коллагена, натрий гиалуроновой кислоты, декстрана, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, глицерина, сорбита и пропиленгликоля.Carboxymethylcellulose (CMC) is used as a carrier, and the carrier of the present invention is not limited to CMC and may include at least one carrier selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, gelatin, albumin, collagen, sodium hyaluronic acid, dextran, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, glycerin, sorbitol and propylene glycol.
Кроме того, используемый здесь носитель представляет собой маннит, но не ограничивается этим и может быть любым из обычно применяемых наполнителей и разбавителей, таких как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минерал, но не ограничивается этим.In addition, the carrier used here is mannitol, but is not limited to this, and can be any of the commonly used fillers and diluents, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum arabic, alginate, gelatin , calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, but not limited to methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or a mineral.
Диглицидиловый эфир бутандиола (БДДЭ) использовали в качестве сшивающего агента для гиалуроновой кислоты, но не ограничиваясь этим, и агент может быть выбран из группы, состоящей из дивинилсульфона (ДВС), диэтилкарбодиимида (ВКДИ) и полиэтиленгликоля (ПЭГ).Butanediol diglycidyl ether (BDDE) has been used as a crosslinking agent for hyaluronic acid, but is not limited to, and the agent can be selected from the group consisting of divinyl sulfone (DVS), diethylcarbodiimide (VKDI) and polyethylene glycol (PEG).
Более конкретно, сублимационная сушка на этапе (а) филлера настоящего изобретения, содержащего микрокапсулы РLLА-HA, включает в себя основную сублимационную сушку при от -60 до -100°С в течение от 12 до 24 часов и дополнительную сушку при от 15 до 25°С в течение от 5 до 10 дней. Размер измельченных частиц может быть в интервале от 30 мкм до 100 мкм, но не ограничивается этим.More specifically, the freeze drying in step (a) of the filler of the present invention containing PLLA-HA microcapsules includes a main freeze drying at -60 to -100° C. for 12 to 24 hours and an additional drying at 15 to 25 °C for 5 to 10 days. The size of the crushed particles may be in the range from 30 μm to 100 μm, but is not limited to this.
Кроме того, более конкретно, в филлере настоящего изобретения, содержащем микрокапсулы РLLА-HA, от 30 до 80 литров фосфатного буфера на этапе (b) используют со 100 граммами HA, и равномерные частицы получают путем пропускания смеси через сито 80-120 меш, но настоящее изобретение не ограничивается этим.In addition, more specifically, in the filler of the present invention containing PLLA-HA microcapsules, 30 to 80 liters of phosphate buffer in step (b) is used with 100 grams of HA, and uniform particles are obtained by passing the mixture through a sieve of 80-120 mesh, but the present invention is not limited to this.
Кроме того, более конкретно, когда филлер настоящего изобретения, содержащий микрокапсулы РLLА-HA, используют в качестве филлера для лица после этапа (f), от 15 до 25 мл дистиллированной воды можно смешивать с 10 мг микрокапсул, и когда филлер, содержащий микрокапсулы РLLА-HA, используют в качестве филлера для тела после этапа (f), от 25 до 35 см3 дистиллированной воды можно смешивать с 10 мг микрокапсул.In addition, more specifically, when the filler of the present invention containing PLLA-HA microcapsules is used as a facial filler after step (f), 15 to 25 ml of distilled water can be mixed with 10 mg of microcapsules, and when the filler containing PLLA-HA microcapsules -HA, used as a body filler after step (f), 25 to 35 cm 3 of distilled water can be mixed with 10 mg of microcapsules.
Преимущественные эффектыBeneficial Effects
Конъюгат РLLА-HA согласно настоящему изобретению готовят, используя способ приготовления микрокапсул, используя РLGА и HA. РLLА-HA равномерно располагается в форме эмульсии микрочастиц в суспензии, преимущественно предохраняя РLLА от агрегирования в одном месте и снижая образование гранулем.The PLLA-HA conjugate of the present invention is prepared using a microcapsule preparation method using PLGA and HA. PLLA-HA uniformly settles down in the form of an emulsion of microparticles in suspension, advantageously preventing PLLA from aggregating in one place and reducing granuloma formation.
Эффекты настоящего изобретения не ограничиваются указанными выше. Следует понимать, что эффекты настоящего изобретения включают в себя все эффекты, которые могут подразумеваться из конфигураций, описанных в подробном описании настоящего изобретения или формуле изобретения.The effects of the present invention are not limited to the above. It should be understood that the effects of the present invention include all effects that may be implied from the configurations described in the detailed description of the present invention or the claims.
Лучший вариант осуществленияBest Implementation
Предпочтительный вариант осуществления способа приготовления микрочастиц с замедленным высвобождением, содержащих конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой и филлера с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению, заданный, как описано выше, будет описан далее. Когда определено, что подробное описание связанной известной функции или конфигурации в последующем описании настоящего изобретения может излишне затемнять предмет настоящего изобретения, его подробное описание будет опущено. Кроме того, описанные ниже термины определяются при рассмотрении функций в настоящем изобретении и могут варьировать согласно интенциям пользователей или операторов, или прецедентов, и, соответственно, значение каждого термина следует интерпретировать на основании содержания настоящего описания.A preferred embodiment of the method for preparing sustained release microparticles containing a poly-L-lactic acid filler-hyaluronic acid filler conjugate of the present invention, defined as described above, will be described below. When it is determined that a detailed description of an associated known function or configuration in the following description of the present invention may unnecessarily obscure the subject matter of the present invention, the detailed description thereof will be omitted. In addition, the terms described below are defined when considering the functions in the present invention and may vary according to the intent of users or operators or use cases, and accordingly, the meaning of each term should be interpreted based on the contents of the present description.
Во-первых, в настоящем изобретении, чтобы приготовить конъюгат филлера поли-L-молочной кислоты (РLLА) и филлера гиалуроновой кислоты (HA), РLLА подвергают сублимационной сушке, HA сшивают, используя ВDDЕ, и сшитую HA вводят в пробирку с РLLА, смешивают, извлекают шприцем и затем используют для лечения.First, in the present invention, to prepare a conjugate of a poly-L-lactic acid (PLLA) filler and a hyaluronic acid (HA) filler, PLLA is freeze-dried, HA is cross-linked using BDDE, and the cross-linked HA is introduced into a PLLA tube, mixed , removed with a syringe and then used for treatment.
Применяемый здесь термин "поли-L-молочная кислота" (также называемая "PLLA" или "полиL-молочная кислота") представляет собой филлер, одобренный US FDA в отношении лечения лицевой липидной жесткости у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и содержит компонент, экстрагированный из таких растений, как сахарный тростник. Кроме того, гиалуроновая кислота (HA) представляет собой полимерный материал биологического происхождения, широко присутствующий в природе, и представляет собой полианионный мукополисахарид, который впервые изолировали из стекловидного тела глаз Мейер и Палмер в 1934.As used herein, "poly-L-lactic acid" (also referred to as "PLLA" or "polyL-lactic acid") is a US FDA-approved filler for the treatment of facial lipid stiffness in patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV), and contains a component extracted from plants such as sugar cane. In addition, hyaluronic acid (HA) is a polymeric material of biological origin, widely present in nature, and is a polyanionic mucopolysaccharide that was first isolated from the vitreous of the eye by Meyer and Palmer in 1934.
Гиалуроновая кислота распределена с различными молекулярными массами (от 1 до 10 миллионов Дальтон) почти во всех тканях, таких как кожа, мускулы, скелет, кровь, лимфа, плацента, глаза, хрящи и синовиальная жидкость животных, и наиболее широко распространена в тканях кожи среди всех тканей. Гиалуроновая кислота разработана и применяется в качестве медицинского компонента для восстановления тканей (замещение и восстановление человеческих тканей) в Корее и других странах, и широко используется областях ухода за кожей, косметики и пластической хирургии.Hyaluronic acid is distributed with various molecular weights (from 1 to 10 million Daltons) in almost all tissues, such as skin, muscles, skeleton, blood, lymph, placenta, eyes, cartilage and synovial fluid of animals, and is most widely distributed in skin tissues among all fabrics. Hyaluronic acid has been developed and applied as a medical component for tissue repair (replacement and repair of human tissues) in Korea and other countries, and is widely used in the fields of skin care, cosmetics and plastic surgery.
Кроме того, термин "конъюгат", используемый в настоящем изобретении, означает простую смесь филлера с поли-L-молочной кислотой и филлера с гиалуроновой кислотой, а не особый тип физического или химического объединения.In addition, the term "conjugate" as used in the present invention means a simple mixture of a poly-L-lactic acid filler and a hyaluronic acid filler, and not a specific type of physical or chemical combination.
Пример 1. Приготовление порошка РLLА смеси (поли-L-молочной кислоты)Example 1 Preparation of PLLA Blend Powder (poly-L-lactic acid)
Чтобы приготовить РLLА смесь, сначала готовили РLLА (поли-L-молочная кислота), имеющую молекулярную массу приблизительно 150000 кДа (килодальтон). КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннит смешивали с РLLА с последующей сублимационной сушкой. Сублимационную сушку выполняли путем основной сублимационной сушки от -60 до -100°С в течение 12-24 часов и дополнительной сушки при 15-25°С в течение 5-10 дней.To prepare the PLLA mixture, PLLA (poly-L-lactic acid) having a molecular weight of approximately 150,000 kDa (kilodaltons) was first prepared. CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol were mixed with PLLA followed by freeze drying. Freeze drying was performed by basic freeze drying from -60 to -100°C for 12-24 hours and additional drying at 15-25°C for 5-10 days.
Высушенную РLLА смесь измельчали до размера в интервале от 30 мкм до 100 мкм (уместно 50 мкм), используя верхнюю мешалку, и подвергали стерилизации гамма лучами, получая порошок РLLА смеси.The dried PLLA mixture was pulverized to a size in the range of 30 µm to 100 µm (suitably 50 µm) using an overhead mixer and subjected to gamma ray sterilization to obtain PLLA mixture powder.
Пример 2. Приготовление эмульсии О/WExample 2 Preparation of an O/W emulsion
Чтобы приготовить эмульсию масла в воде (О/W), РLLА смесь, приготовленную в примере 1, перемешивали со смесью масла среднецепного триглицерида (СЦТ) и ПГПР (полирицинолеат полиглицерина) в качестве эмульгатора, получая прозрачную масляную фазу (О).To prepare an oil in water (O/W) emulsion, the PLLA mixture prepared in Example 1 was mixed with a mixture of medium chain triglyceride (MCT) oil and PHPR (polyglycerol polyricinoleate) as an emulsifier to obtain a clear oil phase (O).
Водную фазу (W) для инкапсулирования масляной фазы готовили следующим образом.An aqueous phase (W) to encapsulate the oil phase was prepared as follows.
Сначала HA, имеющую молекулярную массу приблизительно 2 миллиона кДа, смешивали с БДДЭ (диглицидиловый эфир бутандиола) в качестве сшивающего агента в заданном отношении, и застывшую HA промывали фосфатным буфером. Фосфатный буфер использовали в количестве от 30 до 80 литров (годится 50 литров) на 100 грамм HA.First, HA having a molecular weight of approximately 2 million kDa was mixed with BDDE (butanediol diglycidyl ether) as a crosslinking agent in a predetermined ratio, and the congealed HA was washed with phosphate buffer. Phosphate buffer was used in an amount of 30 to 80 liters (50 liters is good) per 100 grams of HA.
Промытую HA пропускали через сито 80-120 меш, имеющее равномерный размер, получая сшитую HA с однородными частицами. В этом случае, оптимальный размер отверстий сита может быть 100 меш.The washed HA was passed through a uniform sized 80-120 mesh sieve to obtain crosslinked HA with uniform particles. In this case, the optimum sieve opening size may be 100 mesh.
Дистиллированную воду добавляли к сшитой HA и затем перемешивали при 9400 об/мин, используя гомогенизатор, в течение 5 минут. Этот материал дополнительно гомогенизировали при 14000 об/мин, используя гомогенизатор, в течение 5 минут, получая водную фазу (W).Distilled water was added to the crosslinked HA and then stirred at 9400 rpm using a homogenizer for 5 minutes. This material was further homogenized at 14,000 rpm using a homogenizer for 5 minutes to obtain an aqueous phase (W).
Затем масляную фазу (О) смешивали с водной фазой (W) с последующим перемешиванием при 400 об/мин в мешалке в течение 5 минут и гомогенизировали, используя гомогенизатор (5 минут, 20000 об/мин), получая эмульсию О/W.Then, the oil phase (O) was mixed with the aqueous phase (W), followed by stirring at 400 rpm in a mixer for 5 minutes, and homogenized using a homogenizer (5 minutes, 20,000 rpm) to obtain an O/W emulsion.
Пример 3. Приготовление микрокапсул, используя распылительную сушкуExample 3 Preparation of Microcapsules Using Spray Drying
Микрокапсулы в виде порошка готовили из О/W эмульсии, приготовленной в примере 2, используя распылительную сушилку (распылительная сушилка Eyela SD-1000, Eyela, Токио, Япония). Более конкретно, температуру подаваемого воздуха устанавливали 130±5°С, температуру выходящего воздуха доводили до 80±5°С, вращательный распылитель регулировали на 10×10 кПа, скорость дутья устанавливали 0,80 м3/мин, и скорость насоса устанавливали 1,0 мл/мин.Powdered microcapsules were prepared from the O/W emulsion prepared in Example 2 using a spray dryer (Eyela SD-1000 spray dryer, Eyela, Tokyo, Japan). More specifically, the inlet air temperature was set to 130±5°C, the outlet air temperature was adjusted to 80±5°C, the rotary atomizer was adjusted to 10×10 kPa, the blowing speed was set to 0.80 m 3 /min, and the pump speed was set to 1, 0 ml/min.
Микрокапсулы, приготовленные с помощью указанного способа, впрыскивали в пробирку и затем стерилизовали гамма лучами еще раз, и замораживали при -20°С.The microcapsules prepared by this method were injected into a test tube and then sterilized with gamma rays again and frozen at -20°C.
Настоящее изобретение отличается тем, что эмульсия с микрокапсулами РLLА-HA О/W может быть использована сразу после введения в нее инъекционной воды. Более конкретно, когда готовили филлер для лица, 15-25 мл дистиллированной воды смешивали с 10 мг микрокапсул, тогда как при приготовлении филлера для тела 25-35 см3 дистиллированной воды смешивали с 10 мг микрокапсул.The present invention is characterized in that the PLLA-HA O/W microcapsule emulsion can be used immediately after injecting water into it. More specifically, when preparing a facial filler, 15-25 ml of distilled water was mixed with 10 mg of microcapsules, while when preparing a body filler, 25-35 cm 3 of distilled water was mixed with 10 mg of microcapsules.
Эмульсию с микрокапсулами РLLА-HA О/W полностью микронизировали и гомогенизировали во время процесса получения, решая, тем самым, обычные проблемы, в которых требуется формировать суспензию и позволять суспензии отстаиваться в течение 2 часов или больше перед применением после подмешивания воды для инъекции, а частицам РLLА агломерировать в композиции.The emulsion with PLLA-HA O/W microcapsules was completely micronized and homogenized during the preparation process, thereby solving the usual problems in which it is required to form a suspension and allow the suspension to settle for 2 hours or more before use after admixing water for injection, and PLLA particles to agglomerate in the composition.
Как описано выше, настоящее изобретение отличается тем, что длительное время, затрачиваемое для формирования начального объема во время инъекции, которое является недостатком обычных РLLА филлеров (например, такие продукты, как Sculptra), может быть сокращено на 6-8 недель или больше, и настоящее изобретение основано на комбинации со сшитой гиалуроновой кислотой, чтобы минимизировать образование гранулем, которые являются другим недостатком обычных РLLА филлеров, и агрегация РLLА существенно снижается даже после недостаточного времени смешения или длительного хранения путем образования тонких частиц.As described above, the present invention is characterized in that the long time taken to form the initial volume at the time of injection, which is a disadvantage of conventional PLLA fillers (for example, products such as Sculptra), can be reduced by 6-8 weeks or more, and the present invention is based on the combination with cross-linked hyaluronic acid to minimize the formation of granulomas, which is another disadvantage of conventional PLLA fillers, and PLLA aggregation is significantly reduced even after insufficient mixing time or long-term storage by forming fine particles.
Описание настоящего изобретения приведено только для иллюстрации, и специалисты в данной области техники будут понимать, что различные модификации, дополнения и замены возможны без отклонения от объема и сущности изобретения, описанного в формуле изобретения. Поэтому следует понимать, что варианты осуществления, описанные выше, являются иллюстративными и не ограничивающими во всех отношениях. Например, компонент, описанный как единый элемент, может быть выполнен отдельным образом, и, аналогично, компоненты, описанные как раздельные, также могут быть выполнены в объединенной форме.The description of the present invention is for illustrative purposes only, and those skilled in the art will appreciate that various modifications, additions, and substitutions are possible without departing from the scope and spirit of the invention as described in the claims. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are illustrative and not restrictive in all respects. For example, a component described as a single element may be embodied in a separate manner, and similarly, components described as separate may also be embodied in a combined form.
Объем настоящего изобретения задается формулой изобретения, приведенной ниже, и все изменения или модификации, производимые из смысла и объема пунктов формулы изобретения и их эквивалентов, следует понимать как попадающие в объем настоящего изобретения.The scope of the present invention is defined by the claims below, and all changes or modifications made from the meaning and scope of the claims and their equivalents should be understood as falling within the scope of the present invention.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0151389 | 2019-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2777622C1 true RU2777622C1 (en) | 2022-08-08 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009018546A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of applying an injectable filler |
| KR20170116465A (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | 주식회사 지씨에스 | Manufacture method for combination of Poly L lactic acid dermal filler and hyaluronic acid dermal filler |
| KR20180130344A (en) * | 2017-05-29 | 2018-12-07 | 주식회사 휴메딕스 | A method for manufacturing microspheres and microspheres made by the same |
| RU2017119805A (en) * | 2014-11-13 | 2018-12-14 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Dermal Filler Based on Crosslinked Hyaluronic Acid and Carboxymethyl Cellulose as a Lubricant |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009018546A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of applying an injectable filler |
| RU2017119805A (en) * | 2014-11-13 | 2018-12-14 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Dermal Filler Based on Crosslinked Hyaluronic Acid and Carboxymethyl Cellulose as a Lubricant |
| KR20170116465A (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | 주식회사 지씨에스 | Manufacture method for combination of Poly L lactic acid dermal filler and hyaluronic acid dermal filler |
| KR20180130344A (en) * | 2017-05-29 | 2018-12-07 | 주식회사 휴메딕스 | A method for manufacturing microspheres and microspheres made by the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6691168B2 (en) | Preparation and / or formulation of proteins crosslinked by polysaccharides | |
| JP7368940B2 (en) | In situ crosslinkable polysaccharide compositions and uses thereof | |
| EP3865156B1 (en) | Sustained-release injection formulation comprising conjugate of poly-l-lactic acid filler and hyaluronic acid filler and bioactive materials, and preparation method thereof | |
| ES2248817T3 (en) | PROCEDURE FOR PREPARATION OF RETICULATED PARTICLES OF HYDROSOLUBBLE POLYMERS, THE PARTICLES OBTAINED AND THEIR USE. | |
| US9822223B2 (en) | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid | |
| CN105126166A (en) | Injection amphiphilic-microsphere-containing hyaluronic acid mixed gel and preparation method thereof | |
| WO1999031167A1 (en) | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained | |
| KR20170123099A (en) | Dermal Filler Composition Containing Polycaprolactone And Hyaluronic Acid | |
| Doppalapudi et al. | Biodegradable natural polymers | |
| KR20140059238A (en) | Injectable filler | |
| US11400182B2 (en) | Injectable formulation containing a poly l lactic acid filler and a hyaluronic acid filler conjugate and a method for preparing the same | |
| Houacine et al. | Potential of natural biomaterials in nano-scale drug delivery | |
| KR20210121020A (en) | Hydrogel composition encapsulating solid particles | |
| CN114099771A (en) | Gradient injection containing mixed polymer microspheres | |
| RU2777622C1 (en) | Injection composition containing a conjugate of filler with poly-l-lactic acid and filler with hyaluronic acid, and method of its preparation | |
| CN113877000B (en) | Microsphere composition for injection and application thereof | |
| RU2777623C1 (en) | Injectable composition with suspended release containing a conjugate of a filler with poly-l-lactic acid, a filler with hyaluronic acid and a bioactive material, and a method for its preparation | |
| RU2777621C1 (en) | Delayed-release injection composition containing a conjugate of a filler with poly-l-lactic acid and a filler with hyaluronic acid, and method for production thereof |